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    重庆时时彩啥时开奖: 一种索非布韦中间体及其制备方法.pdf

    关 键 词:
    一种 索非布韦 中间体 及其 制备 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN201510989051.6

    申请日:

    2015.12.24

    公开号:

    CN105348320A

    公开日:

    2016.02.24

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07F 9/24申请日:20151224|||公开
    IPC分类号: C07F9/24; C07H19/10; C07H1/00 主分类号: C07F9/24
    申请人: 江苏阿尔法药业有限公司
    发明人: 石利平; 蔡进; 陈峻青; 吉民; 龚仕荣; 万新强; 徐春涛
    地址: 223800江苏省宿迁市生态化工科技产业园燕山路9号
    优先权:
    专利代理机构: 南京知识律师事务所32207 代理人: 张铂
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201510989051.6

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2018.01.02|||2016.03.23|||2016.02.24

    法律状态类型:

    授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明提供了一种索非布韦中间体及其制备方法。所述中间体具有如下结构:或。该中间体通过将4-三氟甲氧基苯酚与(S)-2-苯氧基-氯-磷?;被嵋毂シ从χ票傅玫?。在制备索非布韦的过程中,具有良好的拆分效果,整体反应收率高,适合工业化生产。

    权利要求书

    1.一种索非布韦的中间体,具有如下结构:或。2.一种如权利要求1所述索非布韦的中间体的制备方法,其特征在于以(S)-2-苯氧基-氯-磷?;被嵋毂プ魑鹗荚?,在碱作用下与4-三氟甲氧基苯酚反应,得到外消旋(S)-2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷?;被鵠丙酸异丙酯。3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于所述碱为三乙胺。4.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于反应温度为0~10℃。5.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于反应溶剂选自二氯甲烷和/或甲基异丙基醚。

    说明书

    一种索非布韦中间体及其制备方法

    技术领域

    本发明属于医药化工领域,具体涉及一种索非布韦中间体((S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧
    基-苯氧基)-苯氧基-磷?;被鵠丙酸异丙酯和(S)-2-[(R)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷
    ?;被鵠丙酸异丙酯)及其制备方法。

    背景技术

    丙型病毒性肝炎,简称为丙型肝炎、丙肝,是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引
    起的病毒性肝炎,主要经输血、针刺、吸毒等传播,据世界卫生组织统计,全球HCV的感
    染率约为3%,估计约1.8亿人感染了HCV,每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎
    呈全球性流行,可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌
    (HCC)。未来20年内与HCV感染相关的死亡率(肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡)将继续
    增加,对患者的健康和生命危害极大,已成为严重的社会和公共卫生问题。

    索非布韦(又译为索氟布韦,英文名Sofosbuvir,商品名Sovaldi)是吉利德公司开发用
    于治疗慢性丙肝的新药,于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国
    上市,2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市?;刮丛谥泄?br />市。是FDA批准的2013年最为重磅的药物。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治
    疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝,该药物联合聚乙二醇干扰素和利
    巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90%;针对2型丙肝,该药物联合利巴韦林的
    SVR为89%-95%;针对3型丙肝,该药物联合利巴韦林的SVR为61%-63%。

    《N-[(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基-p-苯基-5′-尿苷?;鵠-l-丙氨酸1-甲基乙基酯
    及其制备方法》(CN102459299A)一文公开了索非布韦的合成方法,以L-丙氨酸异丙酯盐
    酸盐为原料。首先二氯磷酸-4-硝基苯酯和苯酚进行反应,然后与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐进
    行反应,反应过程中以三乙胺作碱。反应完毕后经过处理得到粗产物,然后粗产物进行色谱
    分离,得到的产物约为约1:1的非对映体混合物,然后经过拆分可以得到手性的(S)-2-
    [(4-硝基-苯氧基)-苯氧基-磷?;被鵠丙酸异丙酯。该方法以4-硝基苯酚为原料,该原料属
    于易爆物质,五氟苯酚价格比较昂贵,并且反应温度很低(-78℃)。工业化生产陈本较高,
    并且存在生产安全隐患。

    《一种3,5-二苯甲?;?2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法》
    (CN103804446A)一文公开了一种索非布韦的合成方法,将L-丙氨酸异丙酯或其酸式盐与
    二氯磷酸苯酯反应得到(S)-2-苯氧基-氯-磷?;被嵋毂?,再与4-三氟甲基苯酚反应,
    得到外消旋(S)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷?;被鵠丙酸异丙酯后,拆分得到(S)-2-
    [(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷?;被鵠丙酸异丙酯;最后与(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基
    脲苷在空间位阻大的有机碱作用下反应,得到3,5-二苯甲?;?2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-
    γ-内酯。该法以4-三氟甲基苯酚作为离去基团,拆分效率较低,只有25%。

    发明内容

    本发明提供了一种索非布韦中间体((S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷
    ?;被鵠丙酸异丙酯和(S)-2-[(R)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷?;被鵠丙酸异丙
    酯)及其制备方法,。该中间体通过以4-三氟甲氧基苯酚作为离去基团与(S)-2-苯氧基-氯-磷
    ?;被嵋毂シ从χ票傅玫?。利用拆分该中间体在制备索非布韦的过程中,具有良好
    的拆分效果好,整体反应收率高,适合工业化生产。

    本发明具体技术方案如下:

    一种索非布韦的中间体,具有如下结构:


    本发明还公开了上述索非布韦的中间体的制备方法,以(S)-2-苯氧基-氯-磷?;被?br />丙酸异丙酯作为起始原料,在碱作用下与4-三氟甲氧基苯酚反应,得到外消旋(S)-2-[(4-三氟
    甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷?;被鵠丙酸异丙酯,即(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯
    氧基-磷?;被鵠丙酸异丙酯和(S)-2-[(R)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷?;被鵠丙酸
    异丙酯。

    上述制备方法,所述碱优选三乙胺,反应溶剂选自二氯甲烷和/或甲基异丙基醚。优
    选反应温度为0~10℃。更优选在5℃及以下反应,反应时间一般控制在12-24小时即可。
    可进一步包括精制步骤:加入冷水洗涤,然后用饱和食盐水洗涤,减压浓缩有机溶剂,真空
    干燥后直接用于下步的拆分,而不需要进行柱层析提纯。

    得到本发明所述外消旋(S)-2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷?;被鵠丙酸异丙
    酯后,可通过拆分再与(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷在空间位阻大的有机碱作用下反应,得
    到索非布韦。

    上述拆分过程具体为常温下将外消旋2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷?;被鵠
    丙酸异丙酯溶于醚类和/或烷烃类溶剂,然后降温至在-50~-10℃,析出(S)-2-[(S)-(4-三氟甲
    氧基-苯氧基)-苯氧基-磷?;被鵠丙酸异丙酯。所述醚类溶剂选自甲基异丙基醚、甲基叔丁
    基醚中的一种或几种;所述烷烃类溶剂选自C5-C7的直链或支链的饱和或不饱和烷烃???br />进一步包括精制步骤:将反应液冷却到-20℃后,在-20℃下搅拌,然后趁冷过滤,用冷却的
    石油醚洗涤,得到的产品为高纯度的(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷?;被鵠丙
    酸异丙酯。

    所述空间位阻大的有机碱选自叔丁基氯化镁、叔丁基醇钠、叔丁基醇钾、叔丁基
    锂、六甲基二硅基胺锂或六甲基二硅基胺钠。上述反应优选在室温下反应,所述室温为本领
    域公知常识,通常指20±5℃,一般控制反应时间为48小时??山徊桨ň撇街瑁航?br />反应猝灭后,用甲基叔丁基醚萃取后,经干燥后,减压蒸馏得到的粗产物用快速柱层析
    (200-300目GF254硅胶,溶剂为10-15%乙酸乙酯/石油醚),蒸干溶剂后得到胶状产物。

    本发明所述的起始原料(S)-2-苯氧基-氯-磷?;被嵋毂タ梢圆慰?br />CN103804446A公开的方法制备得到,具体的,向L-丙氨酸异丙酯盐酸盐与二氯磷酸苯酯的
    混合溶液中加入三乙胺,保持温度为-20~-5℃,加完后在0~15℃下反应,得到(S)-2-苯氧
    基-氯-磷?;被嵋毂?。

    本发明整体反应路线如下:


    本发明方法优点:

    该中间体通过4-三氟甲氧基苯酚与(S)-2-苯氧基-氯-磷?;被嵋毂シ从χ票傅玫?。
    该中间体在制备索非布韦的过程中,具有良好的拆分效果,达39%。整体反应收率高,适合
    工业化生产。

    具体实施方式

    以下通过实施例说明本发明的具体工艺步骤,但不受实施例限制。

    在本发明中所使用的术语,除非另有说明,一般具有本领域普通技术人员通常理解
    的含义。

    下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解,这些实施例只是
    为了举例说明本发明,而非以任何方式限制本发明的范围。

    在以下实施例中,未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。

    实施例1(S)-2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷?;被鵠丙酸异丙酯(±)的制备

    氮气?;は?,在圆底烧瓶中加入7.95g(47.4mmol)L-丙氨酸异丙酯盐酸盐,10.0g(47.4
    mmo)二氯磷酸苯酯,和工业级二氯甲烷100mL,降到-10℃,并在此温度下充分搅拌,然
    后慢慢滴加13.2mL三乙胺(95mmol)的二氯甲烷30mL溶液,保持温度不要高于-5℃,滴
    加完毕,慢慢恢复到室温,并在室温下搅拌12-24小时;然后降温至0℃,加入8.01g4-三
    氟甲氧基苯酚(45.0mmol),然后慢慢滴加6.28mL三乙胺的二氯甲烷30mL溶液,保持温
    度不要高于5℃,滴加完毕,慢慢恢复到室温,并在室温下搅拌12-24h;加入冷水,搅拌后
    分层,有机层用饱和食盐水洗涤,有机层用10gMg2SO4搅拌干燥。过滤后浓缩有机层,然
    后加入甲苯,减压蒸干得到粗品18.3g,粗品无需继续纯化直接用于下步拆分,收率93%。

    实施例2(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷?;被鵠丙酸异丙酯的制备

    氮气?;は?,将11g(S)-2-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷?;被鵠丙酸异丙酯(±)加
    入到甲基叔丁基醚18mL中,然后加入石油醚50mL,降温至-20℃,在此温度搅拌12-24
    h。趁冷过滤,固体用-20℃的石油醚洗涤,得到(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-
    磷?;被鵠丙酸异丙酯,进一步用石油醚重结晶得到高纯度的(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯
    氧基)-苯氧基-磷?;被鵠丙酸异丙酯,干燥后得到产物4.3g,收率39%。1H-NMR
    (CDCl3-d6,500MHz)δ(ppm):1.23(d,3H,J=2.4Hz,-CH3),1.25(d,3H,J=2.4Hz,-CH3),
    1.41(d,3H,J=6.9Hz,-CH3),3.89-3.93(m,1H),4.08-4.19(m,1H),4.98-5.05(m,1H),7.19-
    7.25(m,3H),7.35-7.38(m,4H),7.63-7.68(m,4H);13CNMR(CDCl3,125MHz,)δ(ppm):20.9,
    21.1,21.5,21.6,50.8,69.5,120.3,120.5,120.8,120.9,122.5,125.6,125.8,127.3,127.5,127.8,
    128.9,129.6,150.6,150.8,153.5,153.8,172.9,173.0;MS(ES-)m/e:(M+)448.1;Mp:65-66℃。

    实施例33,5-二苯甲?;?2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯(索非布韦)的制备

    氮气?;は?,将100mg(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(0.38mmol)和无水四氢呋喃1mL
    加入反应瓶,降到0℃,然后慢慢滴加叔丁基氯化镁的1.3M溶液(0.6mL,0.8mmol)。搅拌
    30min后,加入280mg(S)-2-[(S)-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯氧基-磷?;被鵠丙酸异丙酯
    (0.61mmol)?;旌衔镌谑椅孪陆涟?8h,然后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭?;旌衔?br />在乙酸乙酯(30mL)和水之间分配。合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥并浓缩。使用0-
    4%甲醇/二氯甲烷梯度法对残渣进行层析,得到白色固体85.6mg,收率为38%。1H-NMR
    (CDCl3-d6,500MHz)δ(ppm):8.63(br,1H),7.47(d,1H),7.28-7.32(m,2H),7.26-7.18(m,
    3H),6.18(br,1H),5.70(d,1H),5.02(s,1H),4.51-4.55(m,2H),4.11(d,1H),3.95-3.99(m,3H),
    3.77(br,1H),1.39(d,3H),1.37(d,3H),1.24(d,6H);MS(EI)m/e:(M+)530.2。

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