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    重庆时时彩是黑彩: 一种微波辅助炔基修饰钌Ⅱ配合物的制备方法及其应用.pdf

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    一种 微波 辅助 修饰 配合 制备 方法 及其 应用
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    摘要
    申请专利号:

    CN201210433440.7

    申请日:

    2012.11.02

    公开号:

    CN103788134A

    公开日:

    2014.05.14

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 专利权人的姓名或者名称、地址的变更IPC(主分类):C07F 15/00变更事项:专利权人变更前:广东药学院变更后:广东药科大学变更事项:地址变更前:510006 广东省广州市广州大学城外环东路280号变更后:510000 广东省广州市海珠区宝岗光汗育街40号|||授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07F 15/00申请日:20121102|||公开
    IPC分类号: C07F15/00; C09K11/06; A61K31/695; A61K31/555; A61P35/00; C12Q1/68; G01N21/64; H01G9/20 主分类号: C07F15/00
    申请人: 广东药学院
    发明人: 梅文杰; 王淇
    地址: 510006 广东省广州市广州大学城外环东路280号
    优先权:
    专利代理机构: 代理人:
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201210433440.7

    授权公告号:

    |||||||||

    法律状态公告日:

    2019.04.19|||2019.01.01|||2014.06.11|||2014.05.14

    法律状态类型:

    专利权人的姓名或者名称、地址的变更|||授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明公开了一种含炔基钌(II)配合物及其合成的方法和应用。本发明采用微波辅助方法制备得到含炔基钌(II)配合物的结构通式如(I)所示。本发明含炔基钌(II)配合物在抑制肿瘤细胞作用方面存在很好的结果。本发明含炔基钌(II)配合物具有较强的荧光发射,与DNA相互作用的荧光变化明显、结合力强,在DNA荧光诊断探针与太阳能电池材料方面的有着潜在的应用价值。因此,本发明含炔基钌(II)配合物可以用于制备预防或治疗癌症的药物,另外,可用于DNA荧光诊断探针以及用于太阳能电池与光敏剂。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  式(I)的钌(II)配合物

    其中,式中R为任选自以下基团,氢,三甲基硅基,碳原子数为1~6的烷基或碳原子为1~6的取代烷基,苯基或取代苯基,吡啶基或取代吡啶基,呋喃基或取代呋哺基,吡咯基或取代吡咯基,噻唑或取代噻唑基;所述烷基、苯基、吡啶基、呋哺基、噻唑、吡咯的取代基任选自羟基、硝基、卤素、氨基、羧基、氰基、巯基、碳原子数为3~8的环烷基、SO3H、碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为2~6的链烯基、碳原子为2~6的链炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、CO2R’、CONR’R’、COR’、SO2R’R’、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N=NR’、NR’R’或三氟(C1-C6)烷基;其中,所述R’选自H、碳原子数为1~6的烷基或苯基;式中R取代的乙炔基位置可以位于苯环的邻位、间位、对位,优选苯环的对位;式中的L任选自各种可以和金属钌配位的含氮原子的杂环化合物与多杂环化合物,包括所述化合物的外消旋体与光学异构体,优选联吡啶与邻菲罗啉及其光学异构体;式中Y为酸根离子,优选高氯酸根、六氟磷酸根、氯酸根;式中n为使钌(II)配合物及其光学异构体整体呈电中性的酸根离子的数目,为正整数。

    2.  权利要求1所述化合物的合成方法,所述方法包括如下步骤:
    (1)cis-Ru(L)2Cl2与X-BrPIP在氩气?;は录尤确从?,反应毕,冷却至室温,加水稀释,过滤除去不溶物,滤液中加入过量的含Y离子的酸或盐,静置过夜,得到[Ru(L)2(X-BrPIP)]Yn;其中,L任选自各种可以和金属钌配位的代氮原子的杂环化合物与多杂环化合物,包括所述化合物的外消旋体与光学异构体,优选联吡啶与邻菲罗啉及它们的光学异构体;Y为酸根离子,优选高氯酸根、氯酸根、六氟磷酸根;n为使钌(II)配合物及其光学异构体整体呈电中性的酸根离子的数目,为正整数;X-BrPIP为
    (2)将步骤(1)中制备得到的[Ru(L)2(X-BrPIP)]Yn,加入到微波反应器中,一定溶剂溶解,氩气?;は?,加入钯催化剂与铜催化剂,放入微波反应器中微波辅助加热反应, 反应结束后,过滤除去不溶物,得到反应液;
    其中,R为任选自以下基团,氢,三甲基硅基,碳原子数为1~6的烷基或碳原子为1~6的取代烷基,苯基或取代苯基,吡啶基或取代吡啶基,呋喃基或取代呋喃基,吡咯基或取代吡咯基,噻唑或取代噻唑基;所述烷基、苯基、吡啶基、呋哺基、噻唑、吡咯的取代基任选自羟基、硝基、卤素、氨基、羧基、氰基、巯基、碳原子数为3~8的环烷基、SO3H、碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为2~6的链烯基、碳原子为2~6的链炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、CO2R’、CONR’R’、COR’、SO2R’R’、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N=NR’、NR’R’或三氟(C1-C6)烷基;其中,所述R’选自H、碳原子数为1~6的烷基或苯基;
    (3)上述得到的反应液,柱层析纯化,乙腈洗脱,收集棕红色第二色带,旋干,真空干燥,即得目标化合物。

    3.  权利要求2所述的制备方法,其特征在于步骤(2)中,所述微波辅助加热的温度为110℃~150℃,反应时间为10min~40min。

    4.  权利要求2所述的制备方法,其特征在于步骤(2)中,所述使用的溶剂为乙腈。

    5.  权利要求2所述的制备方法,其特征在于步骤(3)中,所述柱层析为中性氧化铝柱层析。

    6.  权利要求1的式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的应用。

    7.  权利要求1的式(I)化合物作为DNA荧光诊断探针以及作为太阳能电池与光敏剂的应用。

    8.  药物组合物,包含权利要求1的式(I)化合物以及一种或多种可药用赋形剂。

    9.  权利要求8的组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的应用。

    说明书

    说明书一种微波辅助炔基修饰钌(Ⅱ)配合物的制备方法及其应用
    技术领域
    本发明涉及药物化学、分子生物学以及分子材料学领域,具体涉及一种炔基修饰钌(II)配合物的制备方法及其作为一种新型配合物在抑制肿瘤细胞作用方面的优势、DNA荧光诊断探针、太阳能电池材料方面的应用。 
    背景技术
    钌配合物作为抗肿瘤药物的研究成为近年来药物化学研究、化学生物学、生物无机化学等领域的研究热点之一。例如,Clarke等人综述了钌配合物的抗癌活性,特别是抗转移活性(Chem.Rev.,1999,99,2511);Sava在《Metal Compounds in Cancer Therapy(癌症治疗中的金属化合物)》(Chapman和Hall著,S P Fricker编辑,伦敦,1994,65-91)中综述了钌配合物的抗转移活性。随着对钌配合物研究的深入各种带不同基团的配体也被合成表征出来,我们就药物分析筛选的角度参考其它抗肿瘤药物设计合成所考虑的因素,设计合成了一系列含有炔基修饰的钌配合物。 
    有大量文献报道在药物分子设计以及合成中引入炔基以增强其活性,研究发现引入这类基团在活性与结合强弱方面有自己的优势。常见的药物有雌二醇、脱氧尿苷、维A酸、抗真菌的呋喃酮衍生物以及各种嘧啶核苷衍生物类药物中都可以看到炔基修饰的设计。 
    张迎春等人曾经报道过含有稀二炔类高效抗肿瘤抗生素的研究,就是因为具有烯二炔环这一独特结构这类药物才会有很强的抗肿瘤作用,这可能和这一特殊的结果在进入细胞上得优势造成的。(World Notes on Antibiotics,2008,Vol.29,No.l) 
    S.Ramachandra等人在研究钌配合物作为半导体材料时,设计合成并表征了7种带炔基修饰的钌多吡啶化合物,这也为炔基修饰钌配合物的进一步在医药领域研究应用做了基础的理论研究与探索,证明了这类化合物在合成上的可能性,特别是Ru(bpy)2-EPIP、Ru(bpy)2-TMS-EPIP的合成与表征对我们要合成的化合物有很好的指导意义。(Inorg.Chem.2011,50,1581-1591)而熊兴泉等对以Pd催化偶联反应的研究也为炔基的引入提出了很好的方向。(华侨大学学报,2011,Vol.32,No.2)靳玄烨等人在研究钯催化合成嘧啶核苷衍生物时提出了一种完整的适用普遍炔基基团引入的方法,为炔基在钌配合物的引进奠定了基础。(Chin.J.Org.Chem.,VOl,29,2009,NO.1,44~54) 
    在具有抗肿瘤活性的金属配合物中,钌配合物受到了广泛的关注,国际上普遍认为,钌和钌配合物属于低毒性,容易吸收并在体内很快排泄,将成为最有前途的抗癌药物之一。钌配合物与顺铂钌配合物作为制备抗肿瘤药物的应用已经发展研究了很长时间,在一些领域方 面也日趋成熟完善,甚至已有部分药物分子进入临床阶段,作为其中的一种的多吡啶与菲罗啉钌配合物也有自己在抗肿瘤应用的优势与应用。 
    我们设计合成了炔基修饰的多吡啶钌配合物,主要有以下几个创新:一是炔基的引入,这是一类新的钌配合物、采用的是新的合成方法对研究推进钌配合物的进一步发展有很大的指导意义,并且炔基的引入可能会促进药物分子跨膜吸收的作用、加大药物进入细胞的几率、对增加药效降低药物毒副作用方面有较大的研究价值与研究意义;二是分子的全面系统的设计,此次对于炔基修饰的多吡啶钌配合物研究我们除了应用三类炔基基团外还研究了不同异构体的影响,对配合物的前提分别使用了外消旋化合物、左旋化合物以及右旋化合物,以研究不同构型的选择性和药物不同性质。除此之外对于钌配合物的种类也进行了扩大除了多吡啶类我们也研究了菲啰啉类,充实了炔基修饰钌配合物的研究基础?;褂兄匾囊坏憔褪俏颐钦獯紊先不氖笛槭怯锰继寂剂从χ蠸ongashira反应借助微波合成仪来完成的,这一制备方法与技术在国内目前还是全新的。 
    在临床诊断和治疗方面,高灵敏度,高选择性,快速以及低成本检测生物体内氨基酸是非常重要的。近年来,金属纳米材料以其独特的物理化学性能,已被广泛地应用于生物分子检测领域,金属钌配合物以其良好的稳定性和光电效应,已经成为一种理想的传感发光材料,我们相信钌的配合物通过结合金纳米来制备成光化学传感器,在制备临床荧光诊断探针方便可能有巨大的优势和待开发的潜力。 
    金属钌配合物发光效率高,寿命长,而且其发光波长在可见光区内,有利于生物检测,方法简单,可发展成为一种新型生物探针传感器。 
    国内已有报道利用联吡啶钌配合物([Ru(II)(bpy)3]2+·6H2O,进行荧光探针的制备,DNA分子光开关钌配合物[Ru(phen)2(dppz)]2+的报道就又是一个钌配合物探针的伟大应用。钌(II)多吡啶配合物具有优良的化学稳定性、氧化还原性、激发态反应活性、非放射性和适当的激发态寿命,但能作为核酸分子光开关能够进行DNA检测探针的钌化合物却相当有限。钌(II)配合物在DNA识别、DNA错配的检测、DNA定量分析、DNA蛋白质的键合标记及新型光电器件等方面具有非常重要的应用前景。 
    传统能源,如石油、天然气和煤的储量有限,因此发展可再生能源成为世界关注的焦点之一。太阳能光伏电池可以直接将太阳能转换为电能.为能源的再生提供了直接的和清洁的途径,而不同新型可作为太阳能电池的分子设计也成了当下急需解决的问题。 
    炔基修饰多吡啶钌配合物是一种含有2个氮原子的杂环化合物,其独特的电子结构和光电性能使得该类化合物具有良好的荧光性质和导电性能。近年来,国内外在利用此类分子进行设计和合成光电功能材料及光电器件的研究时也取得了重大进展。到目前为止.多联吡啶 钌配合物由于具有宽的可见光吸收、好的稳定性和合适的氧化电位被公认为是最好的光敏剂,能使太阳光转为电能的总效率超过10%。此外,炔基修饰多吡啶钌配合物以其良好的热稳定性而成为耐高温有机发光材料的研制重点之一,在有机太阳能电池等领域的研究就是一个很好的例子。 
    除了可能作为太阳能电池设计外,炔基修饰多吡啶钌配合物还可以作为光敏剂使用。近年来已涌现出大批的新颖染料,其中包括钌配合物染料、纯有机染料和金属卟啉染料等。在这些染料之中,多吡啶钌配合物由于其热力学稳定性好、光化学光物理信息丰富、激发态反应活性高和寿命长及发光性能良好等特性,目前已成为最有前景的敏化剂。 
    发明内容
    本发明目的在于根据现有钌配合物的发展,提供一种炔基修饰的钌(II)化合物及其合成方法和应用。根据现有文献报道以及炔基基团对肿瘤细胞的高亲和作用,我们预言炔基修饰的多吡啶钌配合物可能在抗肿瘤方面有其特殊的优势,因此设计合成一系列化合物。所制备得到的目标化合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的应用;作为DNA荧光诊断探针以及作为太阳能电池与光敏剂中的应用;包含目标化合物以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的应用。 
    本发明上述目的通过以下技术方案予以实现: 
    一种如下式(I)所示的炔基修饰钌(II)配合物及其光学异构体: 

    其中,式中R为任选自以下基团,氢,三甲基硅基,碳原子数为1~6的烷基或碳原子为1~6的取代烷基,苯基或取代苯基,吡啶基或取代吡啶基,呋喃基或取代呋喃基,吡咯基或取代吡咯基,噻唑或取代噻唑基;式中的L任选自各种可以和金属钌配位的代氮原子的杂环化合物与多杂环化合物,包括所述化合物的外消旋体与光学异构体,优选联吡啶与邻菲罗啉及它们的光学异构体;式中R取代的乙炔基位置可以位于苯环的邻位、间位或者对位,优选苯环的对位;式中Y为酸根离子,优选高氯酸根、氯酸根、六氟磷酸根;式中n为使钌(II)配合物及其光学异构体整体呈电中性的酸根离子的数目,为正整数,例如1,2,3,4,5,6,7等。 
    上述烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑、吡咯的取代基任选自羟基、硝基、卤素、氨基、羧基、氰基、巯基、碳原子数为3~8的环烷基、SO3H、碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为2~6的链烯基、碳原子为2~6的链炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、CO2R’、CONR’R’、COR’、SO2R’R’、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N=NR’、NR’R’或三氟(C1-C6)烷基;其中,所述R’选自H、碳原子数为1~6的烷基或苯基。 
    上述式(I)化合物的合成方法包括如下步骤: 
    (1)cis-Ru(L)2Cl2与X-BrPIP在氩气?;は录尤确从?,反应毕,冷却至室温,加水稀释,过滤除去不溶物,滤液中加入过量的含Y离子的酸或盐,静置过夜,得到[Ru(L)2(X-BrPIP)]Yn;其中,L任选自各种可以和金属钌配位的代氮原子的杂环化合物与多杂环化合物,包括所述化合物的外消旋体与光学异构体,优选联吡啶与邻菲罗啉及它们的光学异构体;Y为酸根离子,优选高氯酸根、氯酸根、六氟磷酸根;n为使钌(II)配合物及其光学异构体整体呈电中性的酸根离子的数目,为正整数,例如1,2,3,4,5,6,7等;X-BrPIP为
    (2)将步骤(1)中制备得到的[Ru(L)2(X-BrPIP)]Yn,加入到微波反应器中,一定溶剂溶解,氩气?;は?,加入钯催化剂与铜催化剂,放入微波反应器中微波辅助加热反应。反应结束后,过滤除去不溶物,得到反应液; 
    其中,R为任选自以下基团,氢,三甲基硅基,碳原子数为1~6的烷基或碳原子为1~6的取代烷基,苯基或取代苯基,吡啶基或取代吡啶基,呋哺基或取代呋喃基,吡咯基或取代吡咯基,噻唑或取代噻唑基;所述烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑、吡咯的取代基任选自羟基、硝基、卤素、氨基、羧基、氰基、巯基、碳原子数为3~8的环烷基、SO3H、碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为2~6的链烯基、碳原子为2~6的链炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、CO2R’、CONR’R’、COR’、SO2R’R’、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N=NR’、NR’R’或三氟(C1-C6)烷基;其中,所述R’选自H、碳原子数为1~6的烷基或苯基; 
    (3)上述得到的反应液,柱层析纯化,乙腈洗脱,收集棕红色第二色带,旋干,真空干燥,即得目标化合物。 
    上述方法的步骤(2)中,所述微波辅助加热的温度为110℃~150℃,反应时间为10min~40min,所述溶剂为乙腈;步骤(3)中,所述柱层析为中性氧化铝柱层析。 
    制备炔基修饰外消旋钌(II)化合物的技术路线如下: 

    上述路线中,R为任选自以下基团,氢,三甲基硅基,碳原子数为1~6的烷基或碳原子为1~6的取代烷基,苯基或取代苯基,吡啶基或取代吡啶基,呋喃基或取代呋喃基,吡咯基或取代吡咯基,噻唑或取代噻唑基;所述烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑、吡咯的取代基任选自羟基、硝基、卤素、氨基、羧基、氰基、巯基、碳原子数为3~8的环烷基、SO3H、碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为2~6的链烯基、碳原子为2~6的链炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、CO2R’、CONR’R’、COR’、SO2R’R’、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N=NR’、NR’R’或三氟(C1-C6)烷基;其中,所述R’选自H、碳原子数为1~6的烷基或苯基;R取代的乙炔基位置可以位于苯环的邻位、间位、对位,优选苯环的对位;L任选自各种可以和金属钌配位的代氮原子的杂环化合物与多杂环化合物,包括所述化合物的外消旋体与光学异构体,优选联吡啶与邻菲罗啉及它们的光学异构体;Y为酸根离子,优选高氯酸根、氯酸根、六氟磷酸根;n为使钌(II)配合物及其光学异构体整体呈电中性的酸根离子的数目,为正整数,例如1,2,3,4,5,6,7等。 
    制备炔基修饰手性钌(II)化合物的技术路线如下: 

    上述路线中,R为任选自以下基团,氢,三甲基硅基,碳原子数为1~6的烷基或碳原子为1~6的取代烷基,苯基或取代苯基,吡啶基或取代吡啶基,呋喃基或取代呋喃基,吡咯基或取代吡咯基,噻唑或取代噻唑基;所述烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑、吡咯的取代基任选自羟基、硝基、卤素、氨基、羧基、氰基、巯基、碳原子数为3~8的环烷基、SO3H、碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为2~6的链烯基、碳原子为2~6的链炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、CO2R’、CONR’R’、COR’、SO2R’R’、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-N=NR’、NR’R’或三氟(C1-C6)烷基;其中,所述R’选自H、碳原子数为1~6的烷基或苯基;R取代的乙炔基位置可以位于苯环的邻位、间位、对位,优选苯环的对位;L任选自各种可以和金属钌配位的代氮原子的杂环化合物与多杂环化合物,包括所述化合物的外消旋体与光学异构体,优选联吡啶与邻菲罗啉及它们的光学异构体;Y为酸根离子,优选高氯酸根、氯酸根、六氟磷酸根;n为使钌(II)配合物及其光学异构体整体呈电中性的酸根离子的数目,为正整数,例如1,2,3,4,5,6,7等。 
    附图说明
    图1是配合物A-[Ru(bpy)2(p-BEPIP)](ClO4)2的荧光发射图。 
    图2是配合物[Ru(phen)2(p-BEPIP)](ClO4)2的荧光发射光谱图,其中横坐标为发射波长,纵坐标为相对荧光强度。 
    图3是配合物[Ru(phen)2(p-BEPIP)](ClO4)2与不同浓度小牛胸腺DNA相互作用的荧光变化光谱图,其中横坐标为发射波长,纵坐标为相对荧光强度。 
    图4是配合物[Ru(bpy)2(p-BEPIP)](ClO4)2的ESI-MS。 
    图5是配合物[Ru(bpy)2(p-BEPIP)](ClO4)2的1H NMR。 
    图6是配合物[Ru(phen)2(p-BEPIP)](ClO4)2的ESI-MS。 
    图7是配合物[Ru(phen)2(p-BEPIP)](ClO4)2的1H NMR。 
    具体实施方式
    现将参考下述非限制性实施例对本发明进行描述。 
    [Ru(bpy)2(p-BrPIP)]2+指: 

    [Ru(bpy)2(p-BEPIP)]2+指: 

    [Ru(bpy)2(p-TEPIP)]2+指: 

    [Ru(bpy)2(p-EPIP)]2+指: 

    Λ-[Ru(bpy)2(p-BrPIP)]2+指: 

    Δ-[Ru(bpy)2(p-BrPIP)]2+指: 

    p-BEPIP指:
    p-TEPIP指:
    p-EPIP指:
    bpy指的是联吡啶,phen指的是邻菲罗啉,Py指的是吡啶,p-代表对位。 
    实施例1 
    起始钌络合物cis-[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O可参照文献所述方法制备得到:J.Liu,W.J.Mei,L.J.Lin,K.C.Zheng,H.Chao,F.C.Yun,L.N.Ji,Inorg.Chim.Acta(2004,357,285)。 
    配体p-BrPIP的合成可参照下述文件所述的制备方法得到:J.Liu,W.J.Mei,L.J.Lin,K.C.Zheng,H.Chao,F.C.Yun,L.N.Ji,Inorg.Chim.Acta(2004,357,285);B.P.Sullivan,D.J.Salmon,T.J.Meyer,Inorg.Chem.,(1978,17,3334);W.J.Mei,Y.Z.Ma,J.Liu,J.C.Chen,K.C.Zheng,L.N.Ji,J.H.Yao,Trans.Met.Chem.(2006,31,277)。 
    [Ru(bpy)2(p-BrPIP)](ClO4)2的合成 
    于50ml三颈瓶中投入cis-[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O(105mg,0.2mmol),p-BrPIP(113mg, 0.3mmol),30ml乙二醇和水混合溶剂(体积比为9:1),通氩气10min,在氩气?;は?20℃加热回流6小时,反应毕,冷却至室温,加水45ml稀释,过滤除去不溶物,得深红色滤液,滤液中加入过量的高氯酸钠,静置过夜,产生大量橙红色沉淀,过滤得沉淀,分别用水,乙醚洗涤数次后,真空干燥器中干燥,得到橙黄色固体。粗产品乙腈溶解,过200-300目中性氧化铝柱,乙腈淋洗下主红色组分,减压旋干溶剂,得到棕红色固体,产率65%。ESI-MS(inCH3CN,m/z):789.2([M-H]+,计算值:788.1);1H NMR(in DMSO-d6,δ/ppm)9.06(d,J=8.3Hz,2H),8.86(d,J=8.1Hz,2H),8.82(d,J=8.1Hz,2H),8.26(d,J=8.0Hz,2H),8.19-8.22(t,J=8.0Hz,2H),8.10(t,J=8.0Hz,2H),8.04(d,J=5.3,2H),7.91(dd,J=8.3Hz,2H),7.88-7.81(m,2H),7.60(dd,J=3.8,4H),7.60-7.56(m,2H),7.38-7.30(m,2H). 
    [Ru(phen)2(p-BrPIP)](ClO4)2的合成方法类似于[Ru(bpy)2(p-BrPIP)](ClO4)2的合成。 
    实施例2微波合成炔基修饰外消旋的目标化合物 
    [Ru(bpy)2(p-BEPIP)](ClO4)2的微波辅助合成 
    取[Ru(bpy)2(p-BrPIP)](ClO4)2120mg,加入到30ml的微波反应管中,加入20ml无水乙腈以及搅拌子,氩气?;は?,加入苯乙炔(0.14ml,1.25mmol),钯催化剂与铜催化剂,密闭后放入微波反应器中110℃微波辐射反应15min,反应毕,过滤除去杂质,减压旋干。粗产品用乙腈溶解,过200-300目中性氧化铝柱,乙腈淋洗,收集棕红色第二色带,减压旋干得到棕红色固体,产率89.2%。ESI-MS(in CH3CN,m/z)如图4所示:809.3([M+H]+,计算值:808.2); 1H NMR(in DMSO-d6,δ/ppm)9.04(d,J=8.2Hz,2H),8.89(d,J=8.2Hz,2H),8.85(d,J=8.2Hz,2H),8.41(d,J=8.0Hz,2H),8.22(t,J=8.0Hz,2H),8.11(t,J=8.0Hz,2H),7.93(d,J=4.3Hz,2H),7.88(d,J=5.6,2H),7.84(dd,J=8.2Hz,2H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.64-7.62(m,4H),7.62-7.61(t,2H),7.61-7.58(t,2H),7.49-7.43(m,1H),7.41-7.34(t,2H),如图5所示。 
    [Ru(phen)2(p-BEPIP)](ClO4)2的微波辅助合成 
    实验方法类似于[Ru(bpy)2(p-BEPIP)](ClO4)2的微波辅助合成,将 
    [Ru(bpy)2(p-BrPIP)](ClO4)2替换为[Ru(phen)2(p-BrPIP)](ClO4)2,产率为51.4%。ESI-MS(inCH3CN,m/z)如图6所示:857.3([M+H]+,计算值:856.2);1H NMR(in DMSO-d6,δ/ppm)9.04(d,J=8.1Hz,2H),8.83-8.71(d,J=8.3,4H),8.44(d,J=8.4,2H),8.39(s,4H),8.12(ddd,J=10.2,5.3,1.2Hz,4H),7.88(d,J=4.5Hz,2H),7.78(ddd,J=8.5,5.3,3.5Hz,4H),7.72(d,J=4.9Hz,2H),7.70(t,J=4.9Hz,2H),7.63-7.56(d,J=5.2Hz,2H),7.46(t,J=5.0Hz,2H),如图7所示。 
    同样的方法利用微波辅助制备得到其它炔基修饰的外消旋钌配合物。通过质谱与核磁共振氢谱分析手段确认得到的样品即为目标化合物,且纯度良好。 
    实施例3微波合成炔基修饰手性的目标化合物 
    手性钌配合物Λ-[Ru(bpy)2(p-BrPIP)]2+、Δ-[Ru(bpy)2(p-BrPIP)]2+可参照文献所述方法:Chen T.,Mei W.-J.*,Wong Y.-S.,Liu J.,Liu Y.,Xie H.-S.and Zheng W.-J.*,Med.Chem.Commun.(2010,1,73)制备得到。 
    A-[Ru(bpy)2(p-BEPIP)](ClO4)2的微波辅助合成 
    取A-[Ru(bpy)2(p-BrPIP)](ClO4)2120mg,加入到30ml的微波反应管中,加入20ml无水乙腈以及搅拌子,氩气?;は?,加入苯乙炔(0.14ml,1.25mmol),钯催化剂与铜催化剂,密闭后放入微波反应器中110℃微波辐射反应15min。反应毕,过滤除去不溶物,滤液用乙腈过200-300目的氧化铝柱纯化得到目标产物。产率为89.2%。ESI-MS(in CH3CN,m/z):809.3([M+H]+,计算值:808.2);1H NMR(in DMSO-d6,δ/ppm)9.07(d,J=8.1Hz,2H),8.90(d,J=8.2Hz,2H),8.86(d,J=8.2Hz,2H),8.41(d,J=8.3Hz,2H),8.29-8.18(m,2H),8.12(t,J=7.4Hz,2H),7.98(d,J=4.4Hz,2H),7.88(t,J=6.9Hz,4H),7.78(d,J=7.9Hz,2H),7.61(dd,J=12.5,5.7Hz,6H),7.47(dd,J=4.8,1.7Hz,3H),7.37(t,J=6.5Hz,2H)。 
    Δ-[Ru(bpy)2(p-BEPIP)](ClO4)2的微波辅助合成 
    实验方法类似于Λ-[Ru(bpy)2(p-BEPIP)](ClO4)2的微波辅助合成,将Λ-[Ru(bpy)2(p-BrPIP)](ClO4)2替换为Δ-[Ru(bpy)2(p-BrPIP)](ClO4)2,产率为51.4%。ESI-MS(inCH3CN,m/z):809.1([M+H]+,计算值:808.2) 
    同样的方法利用微波合成制备得到其它炔基修饰的手性钌配合物。通过质谱与核磁共振氢谱分析手段确认得到的样品即为目标化合物,且纯度良好。 
    炔基修饰钌配合物的应用 
    实施例4含乙炔基钌(II)化合物体外抗肿瘤活性 
    化合物体外抗肿瘤活性用IC50值(50%细胞生长抑制所需要的浓度)来评定:将细胞按一定密度接种于含10%小牛血清的RPMI1640培养基(内含适量青、链霉素和谷氨酰胺)的96孔板中,5%CO2,37℃条件下培养24小时后,换用不同浓度受试药物(用PBS配制成1μg/mL工作液,使用时按需要用培养基稀释)的新鲜培养基,继续培养48小时;然后每孔加入50μL预冷50%三氯乙酸(TCA,终浓度为10%),静置5分钟后,蒸馏水洗涤5次,空气干燥,加入100μLMTT染液,染色处理10min,1%醋酸溶液洗涤细胞4次,除去未结合染料,空气干燥,最后加入150μL10mmol/L Tris溶液,充分混匀后,酶标仪在490nm波长下测定OD值。每个样品每个浓度平行实验6次,取平均值。 
    采用上述实验方案,选用MCF-7乳腺腺癌上皮细胞系试验了多种本发明的化合物,结果显示本发明的IC50(μM)值均低于50,在肿瘤疾病的临床治疗中具有潜在的工业应用价值。 
    表1配合物对MCF-7细胞增殖抑制的影响 

    实施例5乙炔基钌(II)化合物的荧光发射光谱 
    5.1称取10mgΛ-[Ru(bpy)2(p-BEPIP)](ClO4)用10mLDMSO溶解配制成1mg/mL的溶液,取少量加到平底表面皿中放在干燥箱中慢慢干燥溶剂,采用荧光倒置显微镜测试化合物的荧光发射图,结果如图1所示,制备得到的化合物具有较强的荧光发射。 
    5.2配制4μM的所制备得到的[Ru(phen)2(p-BEPIP)](ClO4)2溶液,荧光分光光度计样品池中加入3.0mL配合物溶液,460nm左右光源激发配合物溶液,记录500-750nm范围内配合物的荧光发射光谱,结果如图2所示,配合物有较强的荧光发射; 
    5.3按照5.2方法,每相隔5min用微量进样器向样品池中[Ru(phen)2(p-BEPIP)](ClO4)2溶液加入2μL小牛胸腺DNA溶液,使小牛胸腺DNA与配合物的浓度比按一定的比例递增,检测其荧光发射光谱的变化,直至饱和,结果如图3所示,随着小牛胸腺DNA的不断加入,配合物的荧光强度呈剂量性增大,根据公式:[DNA]/(εa-εb)=[DNA]/(εb-εf)+1/Kb-1(εb-εf),式中[DNA]代表DNA的浓度,εa,εf和εb分别代表在各DNA浓度的,游离的和与DNA键合饱和的配合物的摩尔吸光系数。由拟合直线与y轴相交的截距计算结合常数Kb得1.54X108M-1。 
    结果显示乙炔基钌(II)化合物具有较强的荧光发射,与小牛胸腺DNA结合力强,相互作用后荧光变化比较明显,在DNA荧光诊断探针与太阳能电池材料方面的有着潜在的应用价值。 

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    本文标题:一种微波辅助炔基修饰钌Ⅱ配合物的制备方法及其应用.pdf
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