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    重庆时时彩网络投注站: 一种(S)1二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)1二茂铁基乙基二甲胺的合成方法.pdf

    摘要
    申请专利号:

    重庆时时彩单双窍门 www.4mum.com.cn CN201310733810.3

    申请日:

    2013.12.26

    公开号:

    CN103772441A

    公开日:

    2014.05.07

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 专利实施许可合同备案的注销IPC(主分类):C07F 17/02合同备案号:2018990000154让与人:浙江中山化工集团股份有限公司受让人:响水中山生物科技有限公司解除日:20181127|||专利实施许可合同备案的生效IPC(主分类):C07F 17/02合同备案号:2018990000154让与人:浙江中山化工集团股份有限公司受让人:响水中山生物科技有限公司发明名称:一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法申请日:20131226申请公布日:20140507授权公告日:20160817许可种类:普通许可备案日期:20180613|||授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07F 17/02申请日:20131226|||公开
    IPC分类号: C07F17/02 主分类号: C07F17/02
    申请人: 浙江中山化工集团股份有限公司
    发明人: 王涛; 杨华春; 李娟; 陈璐; 林炳安
    地址: 313100 浙江省湖州市长兴县经济开发区太湖大道2303号
    优先权:
    专利代理机构: 杭州华鼎知识产权代理事务所(普通合伙) 33217 代理人: 胡根良
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201310733810.3

    授权公告号:

    ||||||||||||

    法律状态公告日:

    2018.12.21|||2018.07.06|||2016.08.17|||2014.06.04|||2014.05.07

    法律状态类型:

    专利实施许可合同备案的生效、变更及注销|||专利实施许可合同备案的生效、变更及注销|||授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明属于有机合成技术领域,公开了一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法,以拆分外消旋1-二茂铁基乙基二甲胺获取了能用于合成催化剂配体的有用构型(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺后,剩余的废弃物(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺为原料,酯化水解成(S)-二茂铁乙醇,再经Mitsunobu反应构型反转得(R)-二茂铁乙醇,最后酯化、胺化“一锅法”获取了高纯度的手性(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺。本发明不仅操作过程简便,反应时间短,反应条件温和,最主要的是变废为宝,将反应中产生的大量副产物转化为有用物质,实现了资源的合理利用,为环保做出了一定的贡献。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法,其特征在于:其合成步骤依次包括:
    步骤一、以(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺为原料,在有机溶剂和酸酐作用下,得到S构型的酯,然后在碱性环境下水解得到(S)-1-二茂铁基乙醇;
    步骤二、在偶氮化合物、磷化物和羧酸作用下,生成R构型的酯,然后在碱性环境下水解得到(R)-1-二茂铁基乙醇;
    步骤三、在碱性有机溶剂中,加入催化剂和醋酸酐,在0~30℃下反应2~8h后,加入溶剂和二甲胺水溶液,继续反应10~17h,得到(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺。

    2.  如权利要求1所述的一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法,其特征在于:所述步骤一中,水解反应使用的碱性溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液。

    3.  如权利要求1所述的一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法,其特征在于:所述步骤二中,偶氮化合物为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酰二哌啶或四甲基偶氮二羧酰胺,磷化物为三苯基膦,羧酸为甲酸、醋酸或苯甲酸,R构型的酯为与羧酸相对应的(R)-1-二茂铁基乙基羧酸酯。

    4.  如权利要求1所述的一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法,其特征在于:所述步骤三中,催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、4-二甲氨基吡啶、三辛基甲基氯化铵或苄基三乙基氯化铵。

    5.  如权利要求1所述的一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法,其特征在于:其合成步骤依次包括:
    步骤一、将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、醋酸酐和有机溶剂加入三口烧瓶中,加热反应1~5h,随后加入甲醇、四氢呋喃和碱性溶液,于室温下搅拌反应5h,停止反应,加入大量去离子水,得到(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物;
    步骤二、将步骤一得到的(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物加入另一个三口烧瓶中,并加入四氢呋喃、三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯,于室温下搅拌反应13h,升温到40℃下反应3h,得到(S)-1-二茂铁基乙基醋酸酯,然后加入四氢呋喃和氢氧化钠,于室温下搅拌反应12h,得到(R)-1-二茂铁基乙醇;
    步骤三、将步骤二得到的(R)-1-二茂铁基乙醇溶于三乙胺,加入醋酸酐和4-二甲氨基吡啶,于常温下搅拌反应3h,加入甲醇和二甲胺水溶液反应12h,得到红棕色油状液体,即为目标产物(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺。

    6.  如权利要求5所述的一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法,其特征在于:所述步骤一中,将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、醋酸酐和有机溶剂加入三口烧瓶中,加热反应1~5h,反应结束之后,旋蒸出过量的醋酸酐和有机溶剂,随后加入甲醇、四氢呋喃、氢氧化钠和去离子水进行反应。

    7.  如权利要求6所述的一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法,其特征在于:所述步骤一中,有机溶剂为甲苯和醋酸的混合物,将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、醋酸酐、甲苯和醋酸加入三口烧瓶中,加热到80℃反应5h,反应结束之后,旋蒸出过量的醋酸酐和有机溶剂,随后加入甲醇、四氢呋喃、氢氧化钠和去离子水进行反应。

    8.  如权利要求6所述的一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法,其特征在于:所述步骤一中,有机溶剂为乙醚,将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、醋酸酐和乙醚加入三口烧瓶中,加热回流1h, 反应结束之后,旋蒸出过量的醋酸酐和有机溶剂,随后加入甲醇、四氢呋喃、氢氧化钠和去离子水进行反应。

    9.  如权利要求5所述的一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法,其特征在于:所述步骤一中,有机溶剂为乙醚,将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、醋酸酐和乙醚加入三口烧瓶中,加热回流1h,随后加入甲醇、四氢呋喃、氢氧化钠和去离子水进行反应。

    说明书

    说明书一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法
    技术领域
    本发明属于有机合成技术领域,涉及一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法。
    背景技术
    手性二茂铁双膦配体是不对称氢化反应的催化剂重要配体之一,在工业不对称氢化反应中应用广泛。(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺是合成该双膦配体的重要中间体,是当前国内外在不对称催化配体合成领域的焦点。
    当前,主要通过手性拆分的方法,从外消旋体中分离得到(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺,在此分离过程还产生大量(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺酒石酸盐,通常都被作为废弃物处理,不仅给环境造成压力,还大大地浪费了资源。所以,采用合适的方法途径将其转化为目标产物,不仅为环保做了重大贡献,更实现了资源的优化,休现了可持续发展理念。
    发明内容
    木发明的目的是提供一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法,该合成方法是手性拆分获取(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺,省去了废渣的处理,更是变废为宝,充分利用资源。在S构型到R构型的转化过程操作简单,使用的原料和试剂廉价易得。同时,有效处理拆分分离后得到的非目标产物S构型副产物的方法,并最终将其转化为目标产物,提高了手性拆分获取目标物的收率。
    为解决技术问题,本发明采用如下技术方案:
    一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法,其合成步骤依次包括:
    步骤一、以(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺为原料,在有机溶剂和酸酐作用下,得到S构型的酯,然后在碱性环境下水解得到(S)-1-二茂铁基乙醇;
    步骤二、在偶氮化合物、磷化物和羧酸作用下,生成R构型的酯,然后在碱性环境下水解得到(R)-1-二茂铁基乙醇;
    步骤三、在碱性有机溶剂中,加入催化剂和醋酸酐,在0~30℃下反应2~8h后,加入溶剂和二甲胺水溶液,继续反应10~17h,得到(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺。
    其工艺路线如下所示:

    优选的,所述步骤一中,水解反应使用的碱性溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液。
    优选的,所述步骤二中,偶氮化合物为偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酰二哌啶(ADDP)或四甲基偶氮二羧酰胺(TMAD),磷化物为三苯基膦(PPh3),羧酸为甲酸、醋酸或苯甲酸,R构型的酯为与羧酸相对应的(R)-1-二茂铁基乙基羧酸酯。
    优选的,所述步骤三中,催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基硫酸氢铵、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三辛基甲基氯化铵或苄基三乙基氯化铵(TEBA)。
    优选的,该种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲 胺的合成方法,其合成步骤依次包括:
    步骤一、将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、醋酸酐和有机溶剂加入三口烧瓶中,加热反应1~5h,随后加入甲醇、四氢呋喃和碱性溶液,于室温下搅拌反应5h,停止反应,加入大量去离子水,得到(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物;该步骤经过酯化反应和水解反应得到S构型二茂铁基乙醇。
    步骤二、将步骤一得到的(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物加入另一个三口烧瓶中,并加入四氢呋喃、三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯,于室温下搅拌反应13h,升温到40℃下反应3h,得到(S)-1-二茂铁基乙基醋酸酯,然后加入四氢呋喃和氢氧化钠,于室温下搅拌反应12h,得到(R)-1-二茂铁基乙醇;其中,四氢呋喃(THF)是一种杂环有机化合物,属于醚类,是芳香族化合物呋喃的完全氢化产物,在化学反应和萃取时用做一种中等极性的非质子溶剂;三苯基膦(PPh3)是磷化氢的三苯取代物;偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)是一种脂肪族偶氮化合物,DEAD和PPh3是Mitsunobu反应(光延反应)中的试剂,其中DEAD是活性试剂,用作氢的接受体,而PPh3则为氧的接受体,反应后生成键能高的P=O键。
    步骤三、将步骤二得到的(R)-1-二茂铁基乙醇溶于三乙胺,加入醋酸酐和4-二甲氨基吡啶,于常温下搅拌反应3h,加入甲醇和二甲胺水溶液反应12h,得到红棕色油状液体,即为目标产物(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺。其中,三乙胺(Et3N)和二甲胺((CH3)2NH)作为溶剂;4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为一种万能超亲核?;呋?。
    优选的,所述步骤一中,将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、醋酸酐和有机溶剂加入三口烧瓶中,加热反应1~5h,反应结束之后,旋蒸出过量的醋酸酐和有机溶剂,随后加入甲醇、四氢呋喃、氢氧化钠和去离子水进行反应。
    优选的,所述步骤一中,有机溶剂为甲苯和醋酸的混合物,将(S)-1-二茂 铁基乙基二甲胺、醋酸酐、甲苯和醋酸加入三口烧瓶中,加热到80℃反应5h,反应结束之后,旋蒸出过量的醋酸酐和有机溶剂,随后加入甲醇、四氢呋喃、氢氧化钠和去离子水进行反应。
    优选的,所述步骤一中,有机溶剂为乙醚,将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、醋酸酐和乙醚加入三口烧瓶中,加热回流1h,反应结束之后,旋蒸出过量的醋酸酐和有机溶剂,随后加入甲醇、四氢呋喃、氢氧化钠和去离子水进行反应。
    优选的,所述步骤一中,有机溶剂为乙醚,将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、醋酸酐和乙醚加入三口烧瓶中,加热回流1h,随后加入甲醇、四氢呋喃、氢氧化钠和去离子水进行反应。
    本发明具有以下有益效果:本发明公开了(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法,并且该方法操作简单,各原料和试剂廉价易得,适合工业化处理废弃的(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺。省去了废渣的处理,更是变废为宝,充分利用资源。同时,有效处理拆分分离后得到的非目标产物S构型副产物的方法,并最终将其转化为目标产物,提高了手性拆分获取目标物的收率。
    具体实施方式
    本发明一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法实施例1,其合成步骤依次包括:
    步骤一、将1.0g(3.88mmol)(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、3.96g(38.8mmol)醋酸酐、10ml甲苯和2ml醋酸加入装有温度计,回流冷凝管的三口烧瓶中,室温搅拌混合后,于80℃下反应5h,反应结束之后,旋蒸出过量的醋酸酐和甲苯,随后加入15ml甲醇,30ml四氢呋喃(THF)、1.6g(40mmol)氢氧化钠(NaOH)和30ml去离子水(H2O),于室温下搅拌反应5h,停止反应,浓缩溶剂后加入 大量去离子水(H2O),得到(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物;过滤烘干称重,得到的(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物为0.65g,纯度95.3%,ee值为95%,收率为72.8%。其中,ee为对映体过量(enantiomeric excess),手性分子的两个对映体中,各对映体都把平面偏振光旋转到一定的角度,其数值相同但方向相反,这种性质称为光学活性,化合物样品的对映体组成可用术语“对映体过量(enantiomeric excess)”或“e.e.%”来描述。它表示一个对映体对别一个对映体的过量,通常用百分数表示,即光学纯度(e.e.值)。
    步骤二、将步骤一得到的0.65g(2.82mmol)(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物加入另一个三口烧瓶中,并加入10ml四氢呋喃(THF)和2.96g(11.28mmol)三苯基膦(PPh3),并滴加2.2g(12.69mmol)偶氮二甲酸二乙酯(DEAD),于室温下搅拌反应13h,升温到40℃下反应3h,得到(S)-1-二茂铁基乙基醋酸酯,然后加入10ml四氢呋喃(THF)和0.40g(10mmol)氢氧化钠(NaOH),于室温下搅拌反应12h,得到(R)-1-二茂铁基乙醇;得到的(R)-1-二茂铁基乙醇为0.63g,纯度96.7%,ee值98%,收率98%。
    步骤三、将步骤二得到的0.63g(2.74mmol)(R)-1-二茂铁基乙醇溶于0.32g三乙胺(Et3N),加入2.79g(27.4mmol)醋酸酐和0.02g(0.164mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP),于常温下搅拌反应3h,加入10ml甲醇和0.56g质量分数为33%的二甲胺((CH3)2NH)水溶液反应12h,得到红棕色油状液体,即为目标产物(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺。得到的(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺为0.55g,纯度为98%,手性分析ee值为98%,收率为78%。
    本发明一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法实施例2,其合成步骤与实施例1基本相似,区别在于:步骤一中,将1.0g(3.88mmol)(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、2.6g(25.5mmol)醋酸酐、10ml 乙醚加入装有温度计、回流冷凝管的三口烧瓶中,室温搅拌混合后,加热回流1h,反应结束之后,旋蒸出过量的醋酸酐和乙醚,随后加入甲醇、四氢呋喃(THF)、氢氧化钠(NaOH)和去离子水(H2O)进行反应。该步骤得到的(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物纯度为96.1%,ee值97%,收率为72.5%。
    本发明一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法实施例3,其合成步骤与实施例1基本相似,区别在于:步骤一中,将1.0g(3.88mmol)(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、2.6g(25.5mmol)醋酸酐、10ml乙醚加入装有温度计、回流冷凝管的三口烧瓶中,室温搅拌混合后,加热回流1h,随后加入甲醇、四氢呋喃(THF)、氢氧化钠(NaOH)和去离子水(H2O)进行反应。该步骤得到的(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物纯度为97.1%,ee值98%,收率为76.3%。
    本发明一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法实施例4,其合成步骤与实施例1基本相似,区别在于:步骤一中,将1.0g(3.88mmol)(S)-1-二茂铁基乙基乙基二甲胺、2.6g(25.5mmol)醋酸酐、10ml乙醚加入装有温度计、回流冷凝管的三口烧瓶中,室温搅拌混合后,加热回流1h,随后加入15ml甲醇、30ml四氢呋喃(THF)和2.68g(19.4mmol)碳酸钾(K2CO3),于室温下搅拌反应5h,停止反应,浓缩溶剂后加入大量去离子水(H2O),得到(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物。该步骤得到的(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物纯度为98.0%,ee值96%,收率为76.0%。
    以上所述仅为本发明的具体实施例,但本发明的技术特征并不局限于此,任何本领域的技术人员在本发明的领域内,所作的变化或修饰皆涵盖在本发明的专利范围之中。

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