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    重庆时时彩单网: 一种制备氟苯尼考晶体的新型制备方法.pdf

    摘要
    申请专利号:

    重庆时时彩单双窍门 www.4mum.com.cn CN201811650327

    申请日:

    20181231

    公开号:

    CN109553556A

    公开日:

    20190402

    当前法律状态:

    实质审查的生效

    有效性:

    审中

    法律详情: 实质审查的生效
    IPC分类号: C07C315/06;C07C317/32 主分类号: C07C315/06;C07C317/32
    申请人: 京山瑞生制药有限公司
    发明人: 张治国;徐相雨;钟旭辉;周国朝
    地址: 431800 湖北省荆门市京山县经济开发区人民大道
    优先权:
    专利代理机构: 33212 代理人: 李亦慈
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201811650327

    授权公告号:

    法律状态公告日:

    20190426

    法律状态类型:

    实质审查的生效

    摘要

    本发明公开了一种制备氟苯尼考晶体的新型制备方法,包括在反应釜内,加入溶剂四氢呋喃,将氟苯尼考原粉溶于四氢呋喃中,配制成浓度为30mg/ml?80mg/ml的四氢呋喃溶液,在另一反应釜内,配制反溶剂水溶液等步骤。本发明采用了反溶剂法重结晶得到氟苯尼考超微粉的方法,有两大优点,一是采用含透明质酸钠/乙醇的水溶液,具有特别优良的超微效果,二是采用了对冲射流出口,更加强化了液滴之间的碰撞,有利于液滴的破碎,有利于实现超微化效果。

    权利要求书

    1.一种制备氟苯尼考晶体的新型制备方法,其特征在于,包括以下步骤: 1).在反应釜(2)内,加入溶剂四氢呋喃,将氟苯尼考原粉溶于四氢呋喃中,配制成氟苯尼考的四氢呋喃溶液,其中氟苯尼考的浓度为30mg/ml-80mg/ml; 2).在另一反应釜(2)内,配制反溶剂水溶液,其中包含乙醇浓度为1-5%;包含透明质酸钠0.1-0.5%; 3).将反溶剂水溶液开启强力搅拌,控制在温度-20-0℃的条件下,通过高压输送泵(3)将氟苯尼考的四氢呋喃溶液,快速泵入反溶剂水溶液中,强力搅拌30min-60min,得到氟苯尼考混悬液; 4).将该混悬液进行固液分离,干燥后即可得到氟苯尼考结晶粉末产品。 2.根据权利要求1所述的制备氟苯尼考晶体的新型制备方法,其特征在于,所述的反溶剂水溶液与氟苯尼考的四氢呋喃溶液的体积比为5-50:1。 3.根据权利要求1所述的制备氟苯尼考晶体的新型制备方法,其特征在于,所述的氟苯尼考的四氢呋喃溶液是通过高压输送泵(3)快速泵入反溶剂水溶液的液面下方。 4.根据权利要求1所述的制备氟苯尼考晶体的新型制备方法,其特征在于,所述的高压输送泵(3)采用了对冲式射流出口(1)。 5.根据权利要求4所述的制备氟苯尼考晶体的新型制备方法,其特征在于,所述的对冲式射流出口(1)流速大于3米/秒。 6.根据权利要求1或2或3或4或5所述的制备氟苯尼考晶体的新型制备方法,其特征在于,所述方法制备了氟苯尼考结晶粉末产品,粒径D90小于900nm。 7.根据权利要求6所述的制备氟苯尼考晶体的新型制备方法,其特征在于,所述方法制备了氟苯尼考结晶粉末产品,粒径D90为100-500nm。

    说明书


    一种制备氟苯尼考晶体的新型制备方法
    技术领域


    本发明属于有机化学技术领域,具体涉及一种制备氟苯尼考晶体的新型制备方
    法。


    背景技术


    氟苯尼考(Florfenicol)中文名称:氟洛芬;氟苯尼考;氟甲砜霉素,是在八十年代
    后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药。


    与同类的氯霉素和甲砜霉素相比,氟苯尼考具有抗菌谱广、吸收好、体内分布广、
    安全高效等特点,而且无潜在的致再生障碍性贫血、致畸、致癌和致突变作用,特别是氯霉
    素由于有严重的致再生障碍性贫血的不良反应而禁用于食品动物,因此在食品动物疾病防
    治上,氟苯尼考具有广阔的应用前景。但是氟苯尼考难溶于水,在水中的溶解度仅为1350μ
    g/ml,这不仅影响氟苯尼考的口服吸收,而且进一步影响其生物利用度。


    药物的溶解度是影响着药物的溶出速度的关键因素,而药物的溶出速度对药物的
    生物利用度有一定的影响,所以,药物的溶解度是其生物利用度的影响因素。氟苯尼考水溶
    性极差,造成药物在动物体内的吸收及生物利用度很低。普通的市售水溶性氟苯尼考含量
    加入水室温搅拌后基本不溶,加热到80℃后才能发生溶解,而且降温后有较多晶体析出。


    为了解决氟苯尼考水中难溶的问题,研究人员从溶剂入手,推出了很多氟苯尼考
    注射液及口服专用溶剂。这虽在一定程度上改善了其溶解性,但在使用中仍存在一些问题。
    如溶解过程中若有水存在,氟苯尼考将会析出。而且注射液由于应用不方便,在规?;?br>场中难以大规模应用。且目前大部分注射液都以有机溶剂二甲基甲酰胺和丙二醇等配制,
    容易引起局部刺激及毒性反应,安全性不可靠。


    目前制备氟苯尼考超微粉已经成为行业发展趋势,但是氟苯尼考产品易于结晶,
    非常难以得到超微粉产物。行业常见的超微粉碎设备不仅效率低,而且得到的微粉一般粒
    径都大于20微米以上。因此目前开发合适的氟苯尼考超微粉结晶粉末方法将极大推动相关
    行业的发展。


    发明内容


    本发明所要解决的技术问题是:提供一种制备氟苯尼考晶体的新型制备方法。


    本发明是通过以下的技术方案来实现的:


    本发明公开了一种制备氟苯尼考晶体的新型制备方法,其特征在于,包括以下步
    骤:


    1).在反应釜内,加入溶剂四氢呋喃,将氟苯尼考原粉溶于四氢呋喃中,配制成氟
    苯尼考的四氢呋喃溶液,其中氟苯尼考的浓度为30mg/ml-80mg/ml;


    2).在另一反应釜内,配制反溶剂水溶液,其中包含乙醇浓度为1-5%;包含透明质
    酸钠0.1-0.5%;


    3).将反溶剂水溶液开启强力搅拌,控制在温度-20-0℃的条件下,通过高压输送
    泵将氟苯尼考的四氢呋喃溶液,快速泵入反溶剂水溶液中,强力搅拌30min-60min,得到氟
    苯尼考混悬液;


    4).将该混悬液进行固液分离,干燥后即可得到氟苯尼考结晶粉末产品。


    作为进一步的改进,本发明所述的反溶剂水溶液与氟苯尼考的四氢呋喃溶液的体
    积比为5-50:1。


    作为进一步的改进,本发明所述的氟苯尼考的四氢呋喃溶液是通过高压输送泵快
    速泵入反溶剂水溶液的液面下方。


    作为进一步的改进,本发明所述的高压输送泵采用了对冲式射流出口。


    作为进一步的改进,本发明所述的对流式射流出口流速大于3米/秒。


    作为进一步的改进,本发明所述方法制备了氟苯尼考结晶粉末产品,粒径D90小于
    900nm。


    作为进一步的改进,本发明所述方法制备了氟苯尼考结晶粉末产品,粒径D90为
    100-500nm。


    本发明的有益效果:本发明采用了反溶剂法重结晶得到氟苯尼考超微粉的方法。
    方法效果有两大优点。


    (1)我们发现采用含透明质酸钠/乙醇的水溶液,具有特别优良的超微效果。一方
    面,乙醇大大降低了水溶液的表面张力,使得液滴更容易破碎,可以更易析出,而且乙醇的
    加入可以使得水溶液具有特别低的冰点,能大幅度降低析出晶体的温度,第二方面,透明质
    酸钠的加入能提高析出结晶的稳定性,具有特别优良的分散稳定效果,得到超细纳米晶体,
    并不易聚并。


    (2)本发明所述的氟苯尼考的四氢呋喃溶液是通过高压输送泵快速泵入反溶剂水
    溶液的液面下方,采用了对冲式射流出口并且出口管处流速大于3米/秒。一般常规反溶剂
    重结晶方法中都是慢慢滴加溶液,我们发现效果不好。而采用高压泵送,快速加入液面下
    方,效果优良。而流速大于3米/秒,可以有效控制流体流动处于完全发展的高速湍流状态,
    有利于实现超微效果。采用了对冲射流出口,更加强化了液滴之间的碰撞,有利于液滴的破
    碎,有利于实现超微化效果。


    这种新型方法的应用是本发明得以实现氟苯尼考超微粉制备的核心和关键技术。
    本发明所述方法制备了氟苯尼考结晶粉末产品,粒径D90小于900nm,优选为100-400nm,都
    远高于传统方法和文献报道。


    附图说明


    图1基于文丘里效应的喷射混合器的结构示意图;


    其中,1对冲式射流出口;2反应釜;3高压输送泵。


    具体实施方式


    下面通过具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明:


    实施例1


    (1)在反应釜2内,加入溶剂四氢呋喃,将氟苯尼考原粉溶于四氢呋喃中,配制成氟
    苯尼考的四氢呋喃溶液,其中氟苯尼考的浓度为30mg/ml。


    (2)在另一反应釜2内,配制反溶剂水溶液,其中包含乙醇浓度为5%;包含透明质
    酸钠0.5%。


    (3)步骤2的反溶剂水溶液开启强力搅拌,控制在温度-20℃的条件下,通过高压输
    送泵3将氟苯尼考的四氢呋喃溶液,快速泵入反溶剂水溶液的液面下方,采用了对冲式射流
    出口1并且出口管处流速大于3米/秒。继续强力搅拌60min。得到氟苯尼考混悬液。其中反溶
    剂水溶液与氟苯尼考的四氢呋喃溶液的体积比为5:1。本发明将文丘里喷射管应用到重结
    晶工艺中,并把管道入口放入液面以下,同时侧面口子可以实现釜内空气与液体充分混合,
    实现液滴破碎,对冲式射流出口1,就是管道出口相对,这样出口的高速流体互相碰撞,得到
    破碎小液滴,分散到更大的体系中,从而得到超微细晶体。上面的对冲式射流出口1是射流
    进入,并实现气体混合吸入,下方的对冲式射流出口1是浸入液面,重复混合。


    (4)将该混悬液进行固液分离,干燥后即可得到氟苯尼考结晶粉末产品。所得氟苯
    尼考结晶粉末产品,粒径D90为400nm。


    实施例2


    (1)在反应釜2内,加入溶剂四氢呋喃,将氟苯尼考原粉溶于四氢呋喃中,配制成氟
    苯尼考的四氢呋喃溶液,其中氟苯尼考的浓度为80mg/ml。


    (2)在另一反应釜2内,配制反溶剂水溶液,其中包含乙醇浓度为1%;包含透明质
    酸钠0.1%。


    (3)步骤2的反溶剂水溶液开启强力搅拌,控制在温度0℃的条件下,通过高压输送
    泵3将氟苯尼考的四氢呋喃溶液,快速泵入反溶剂水溶液的液面下方,采用了对冲式射流出
    口1并且出口管处流速大于3米/秒。继续强力搅拌30min。得到氟苯尼考混悬液。其中反溶剂
    水溶液与氟苯尼考的四氢呋喃溶液的体积比为50:1。


    (4)将该混悬液进行固液分离,干燥后即可得到氟苯尼考结晶粉末产品。所得氟苯
    尼考结晶粉末产品,粒径D90为890nm。


    实施例3


    (1)在反应釜2内,加入溶剂四氢呋喃,将氟苯尼考原粉溶于四氢呋喃中,配制成氟
    苯尼考的四氢呋喃溶液,其中氟苯尼考的浓度为50mg/ml。


    (2)在另一反应釜2内,配制反溶剂水溶液,其中包含乙醇浓度为3%;包含透明质
    酸钠0.3%。


    (3)步骤2的反溶剂水溶液开启强力搅拌,控制在温度-10℃的条件下,通过高压输
    送泵3将氟苯尼考的四氢呋喃溶液,快速泵入反溶剂水溶液的液面下方,采用了对冲式射流
    出口1并且出口管处流速大于3米/秒。继续强力搅拌60min。得到氟苯尼考混悬液。其中反溶
    剂水溶液与氟苯尼考的四氢呋喃溶液的体积比为25:1。


    (4)将该混悬液进行固液分离,干燥后即可得到氟苯尼考结晶粉末产品。所得氟苯
    尼考结晶粉末产品,粒径D90为140nm。


    最后,还需要注意的是,以上列举的仅是本发明的具体实施例子。显然,本发明不
    限于以上实施例子,还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直
    接导出或联想到的所有变形,均应认为是本发明的?;し段?。


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    一种 制备 氟苯尼考 晶体 新型 方法
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