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    买重庆时时彩药犯法吗: 一种维莫德吉中间体的合成方法及应用.pdf

    摘要
    申请专利号:

    重庆时时彩单双窍门 www.4mum.com.cn CN201811653569

    申请日:

    20181230

    公开号:

    CN109456255A

    公开日:

    20190312

    当前法律状态:

    公开

    有效性:

    审中

    法律详情: 公开
    IPC分类号: C07D213/26;C07D213/40 主分类号: C07D213/26;C07D213/40
    申请人: 南京天越星生物技术有限公司
    发明人: 吴学平;李德建
    地址: 210033 江苏省南京市栖霞区仙林街道纬地路9号F6栋1015室
    优先权:
    专利代理机构: 32206 代理人: 顾进
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201811653569

    授权公告号:

    法律状态公告日:

    20190312

    法律状态类型:

    公开

    摘要

    本发明涉及一种维莫德吉中间体的合成方法及应用,属于有机合成领域,具体的涉及中间体2?(2?氯?5?硝基苯基)吡啶(即化合物A)的制备过程,包括以下步骤:在溶剂中,化合物1与1,3?二氨基丙烷在对甲苯磺酸、Pd(OAc)2以及氧气下进行反应,得到化合物A,本发明操作简化了工艺,从而降低了工业成本,适合大规模工业化生产。

    权利要求书

    1.一种维莫德吉中间体的合成方法,其特征在于:包括以下步骤:在溶剂中,化合物1与1,3-二氨基丙烷在对甲苯磺酸、Pd(OAc)2以及氧气下进行反应,得到化合物A, 2.根据权利要求1所述的一种维莫德吉中间体的合成方法,其特征在于:所述化合物1与1,3-二氨基丙烷、对甲苯磺酸、Pd(OAc)2的摩尔比为1∶1~1.5∶1~1.2∶0.05~0.12。 3.根据权利要求2所述的一种维莫德吉中间体的合成方法,其特征在于:所述化合物1与1,3-二氨基丙烷、对甲苯磺酸、Pd(OAc)2的摩尔比为1∶1.3∶1∶0.1。 4.根据权利要求1所述的一种维莫德吉中间体的合成方法,其特征在于:所述溶剂为四氢呋喃。 5.根据权利要求1所述的一种维莫德吉中间体的合成方法,其特征在于:所述溶剂与化合物1的体积质量比为5-20ml/g。 6.一种如权利要求1-5制备的维莫德吉中间体在维莫德吉生产过程中的应用,其特征在于:步骤如下: 1)在溶剂中,化合物A在氢气以及钯碳的作用下反应,得到化合物B, 2)在溶剂中,化合物B与2-氯-4-(甲基磺?;?苯甲酰氯在碱性条件下反应,得到维莫德吉, 7.根据权利要求6所述的应用,其特征在于:所述步骤1)中溶剂为异丙醇、甲醇或乙醇。 8.根据权利要求6所述的应用,其特征在于:所述步骤1)中化合物A与钯碳的质量比为106∶1,钯碳中钯含量为5%。 9.根据权利要求6所述的应用,其特征在于:所述步骤2)中化合物B与2-氯-4-(甲基磺?;?苯甲酰氯、碱的摩尔比为1∶1∶1~2。 10.根据权利要求6所述的应用,其特征在于:所述步骤2)中所述碱为碳酸钠、碳酸钾或三乙胺;所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或氯仿。

    说明书


    一种维莫德吉中间体的合成方法及应用
    技术领域


    本发明涉及一种维莫德吉中间体的合成方法及应用,属于有机合成领域。


    背景技术


    维莫德吉(Vismodegib)为罗氏的基因技术公司(Genetech)开发的Hedgehog通路
    抑制剂,能够通过结合并抑制7次跨膜蛋白Smoothened(Smo),从而阻止信号传导,用于治疗
    反复发作局部晚期基底细胞癌或者无法用手术治疗或放射治疗的转移性基底细胞癌,化学
    名称是2-氯-N-(4-氯-3-(2-毗咤基)苯基)-4-(甲基磺酞基)苯甲酞胺,结构式如下:






    现有技术如W02006028958及CN101072755A公开了维莫德吉的制备方法,但是制备
    路线存在各种缺陷,不利于工业化生产。寻找一种新的维莫德吉制备方法是十分必要的。


    发明内容


    本发明针对现有技术中存在的不足,提供了一种维莫德吉中间体的合成方法及应
    用,以解决现有技术中存在的问题。


    为实现上述目的,本发明采用的技术方案如下:


    一种维莫德吉中间体的合成方法,包括以下步骤:在溶剂中,化合物1与1,3-二氨
    基丙烷在对甲苯磺酸、Pd(OAc)
    2以及氧气下进行反应,得到化合物A,






    作为本发明的一种改进,所述化合物1与1,3-二氨基丙烷、对甲苯磺酸、Pd(OAc)
    2
    的摩尔比为1∶1~1.5∶1~1.2∶0.05~0.12。


    作为本发明的一种改进,所述化合物1与1,3-二氨基丙烷、对甲苯磺酸、Pd(OAc)
    2
    的摩尔比为1∶1.3∶1∶0.1。


    作为本发明的一种改进,所述溶剂为四氢呋喃。


    作为本发明的一种改进,所述溶剂与化合物1的体积质量比为5-20ml/g。


    作为本发明的一种改进,制备的维莫德吉中间体在维莫德吉生产过程中的应用,
    其特征在于:步骤如下:


    1)在溶剂中,化合物A在氢气以及钯碳的作用下反应,得到化合物B,






    2)在溶剂中,化合物B与2-氯-4-(甲基磺?;?苯甲酰氯在碱性条件下反应,得到
    维莫德吉,






    作为本发明的一种改进,所述步骤1)中溶剂为异丙醇、甲醇或乙醇。所述溶剂为异
    丙醇。


    作为本发明的一种改进,所述步骤1)中化合物A与钯碳的质量比为106∶1,钯碳中
    钯含量为5%。


    作为本发明的一种改进,所述步骤2)中化合物B与2-氯-4-(甲基磺?;?苯甲酰
    氯、碱的摩尔比为1∶1∶1~2。


    作为本发明的一种改进,所述步骤2)化合物B与2-氯-4-(甲基磺?;?苯甲酰氯及
    碱的摩尔比为1∶1∶1.5。


    作为本发明的一种改进,所述步骤2)中所述碱为碳酸钠、碳酸钾或三乙胺;所述碱
    为碳酸钠;所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或氯仿;所述溶剂为二氯甲烷。


    由于采用了以上技术,本发明较现有技术相比,具有的有益效果如下:


    本发明是通过一步操作得到维莫德吉中间体2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(即化合
    物A),简化了工艺操作,从而降低了工业成本,该方法收率高、操作简便、适于工业化生产。


    具体实施方式


    下面用实施例来进一步说明本发明,但本发明并不受其限制。下列实施例中未注
    明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。


    实施例1


    化合物A的制备






    在氧气氛围下,反应瓶加入1,3-二氨基丙烷,(9.6g,0.13mol)、化合物1(19.96g,
    0.1mol)、对甲苯磺酸(17.2g,0.1mol)溶于四氢呋喃(100ml)中,加入Pd(OAc)
    2(2.2g,
    0.01mol),反应液加热回流至结束,后将反应液降至室温并减压浓缩,浓缩物用水稀释,采
    用乙酸乙酯萃取,用饱和Na
    2S
    2O
    3溶液洗涤乙酸乙酯层。无水硫酸钠干燥有机层,后过滤浓
    缩,浓缩物采用柱层析色谱纯化(己烷-乙酸乙酯),得化合物A(22.23g,收率95%)。


    实施例2


    化合物A的制备


    在氧气氛围下,反应瓶加入1,3-二氨基丙烷,(96g,1.3mol)、化合物1(199.6g,
    1mol)、对甲苯磺酸(172g,1mol)溶于四氢呋喃(1L)中,加入Pd(OAc)
    2(22g,0.1mol),反应液
    加热回流至结束,后将反应液降至室温并减压浓缩,浓缩物用水稀释,采用乙酸乙酯萃取,
    用饱和Na
    2S
    2O
    3溶液洗涤乙酸乙酯层。无水硫酸钠干燥有机层,后过滤浓缩,浓缩物采用柱层
    析色谱纯化(己烷-乙酸乙酯),得化合物A(225.3g,收率96%)。


    实施例3


    化合物B的制备






    向高压反应釜中加入化合物A(22.23g,0.095mol)、异丙醇(150ml)、5%钯碳
    (0.21g),氮气置换3次后,充氢气(0.5MPa),加热至80℃,反应2h,反应结束后,降至室温,过
    滤反应液,滤液浓缩至干,得化合物B(18.47g,收率95%)。


    实施例4


    维莫德吉的制备






    向反应瓶中加入二氯甲烷(150ml)、化合物B(18.47g,0.09mol)、无水碳酸钠
    (14.3g,0.14mol),室温下,将2-氯-4-(甲基磺?;?苯甲酰氯(22.78g,0.09mol)溶于二氯
    甲烷中(50ml),滴加至上述反应瓶中,滴毕,室温反应至完成,加入冰水,搅拌20分钟后,分
    液,有机相水洗3次,有机相减压浓缩至干,利用90%乙醇(80ml)进行重结晶,过滤干燥得维
    莫德吉(34.88g,92%)。


    上述实施例仅为本发明的优选技术方案,而不应视为对于本发明的限制,本发明
    的?;し段вσ匀ɡ蠹窃氐募际醴桨?,包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等
    同替换方案为?;し段?。


    关 键 词:
    一种 维莫德吉 中间体 合成 方法 应用
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