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    重庆时时彩怎么能中奖: 增强免疫耐受的可植入的医疗装置及其制造与植入方法.pdf

    关 键 词:
    增强 免疫 耐受 植入 医疗 装置 及其 制造 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN201280047650.0

    申请日:

    2012.10.10

    公开号:

    CN103841934A

    公开日:

    2014.06.04

    当前法律状态:

    驳回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):A61F 13/00申请公布日:20140604|||实质审查的生效IPC(主分类):A61F 13/00申请日:20121010|||公开
    IPC分类号: A61F13/00 主分类号: A61F13/00
    申请人: 安皮奥制药股份有限公司
    发明人: D.巴-奥
    地址: 美国科罗拉多州
    优先权: 2011.10.10 US 61/545,465
    专利代理机构: 北京市柳沈律师事务所 11105 代理人: 刘国军
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201280047650.0

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2017.03.22|||2014.11.19|||2014.06.04

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的驳回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及具有一个或多个表面与一种或多种二酮哌嗪类(DKPs)接触的可植入的医疗装置。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  一种制备植入受试者的可植入的医疗装置的方法,其包括将所述装置与二酮哌嗪(DKP)接触。

    2.  如权利要求1所述的方法,其中所述的DKP包含下式:

    其中:
    R1和R2,可以相同或不同,各为:
    (a)氨基酸的侧链,其中该氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基异丁酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、羟赖氨酸、组氨酸、精氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、苯丙氨酸、对-氨基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲状腺氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸、青霉胺或鸟氨酸;然而条件是,当R1为天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链时,那么R2不能为赖氨酸或鸟氨酸的侧链,并且当R1为赖氨酸或鸟氨酸的侧链时,R2不能为天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链;
    (b)R1是-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-,并且其与邻近的环氮形成脯氨酸或羟脯氨酸,R2是-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-,并且其与邻近的环氮形成脯氨酸或羟脯氨酸,或R1和R2各自独立地为-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-,并且它们均与邻近的环氮形式脯氨酸或羟脯氨酸;或
    (c)氨基酸的侧链的衍生物,其中该氨基酸为(a)中的一个,并且该衍生的侧链具有:
    (i)被-NHR3或-N(R3)2基团所替代的-NH2基团,其中各R3可以独立地为取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基;
    (ii)被-O-PO3H2或-OR3基团所替代的OH基团,其中各R3可以独立地为取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基;
    (iii)被-COOR3基团所替代-COOH基团,其中各R3可以独立地为取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基;
    (iv)被-CON(R4)2基团所替代的-COOH基团,其中各R4可以独立地为H或取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基;
    (v)被-S-S-CH2-CH(NH2)-COOH或-S-S-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH所替代的-SH基团;
    (vi)被-CH(NH2)-或-CH(OH)-基团所替代的-CH2-基团;
    (vii)被-CH2-NH2或-CH2-OH基团所替代的-CH3基团;和/或
    (viii)连接至碳原子上的H,其被卤素所替代;或
    其生理学上可接受的盐。

    3.  如权利要求2所述的方法,其中R1,R2或这二者都是天冬氨酸或谷氨酸的侧链,或者天冬氨酸或谷氨酸的侧链的衍生物,其中所述-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代。

    4.  如权利要求3所述的方法,其中R1为天冬氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的天冬氨酸的侧链的衍生物,并且R2为丙氨酸的侧链。

    5.  如权利要求3所述的方法,其中R1为天冬氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的天冬氨酸的侧链的衍生物,并且R2是酪氨酸的侧链。

    6.  如权利要求3所述的方法,其中R1为谷氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的谷氨酸的侧链的衍生物,并且R2是丙氨酸的侧链。

    7.  如权利要求3所述的方法,其中R1为谷氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的谷氨酸的侧链的衍生物,并且R2是酪氨酸的侧链。

    8.  如权利要求3所述的方法,其中R1为天冬氨酸或谷氨酸的侧链,并且R2为丙氨酸的侧链。

    9.  如权利要求3所述的方法,其中R1为天冬氨酸或谷氨酸的侧链,并且R2为酪氨酸的侧链。

    10.  如权利要求2所述的方法,其中R1和R2均为疏水性侧链或疏水性侧链衍生物。

    11.  如权利要求10所述的方法,其中:
    (a)R1和R2,可以相同或不同,各为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链;
    (b)R1是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸,并且R2是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸;或
    (c)R1为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链,并且R2为-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸。

    12.  如权利要求11所述的方法,其中R1为甘氨酸的侧链,并且R2为亮氨酸的侧链。

    13.  如权利要求11所述的方法,其中R1是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸,并且R2是苯丙氨酸的侧链。

    14.  如权利要求11所述的方法,其中R1是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸,并且R2是丙氨酸的侧链。

    15.  如权利要求2所述的方法,其中R1、R2或这二者都是甲硫氨酸的侧链、精氨酸的侧链或这些侧链的衍生物。

    16.  如权利要求15所述的方法,其中R1为甲硫氨酸的侧链,并且R2为精氨酸的侧链。

    17.  如权利要求1所述的方法,其中该可植入的医疗装置选自移植物、导管、支架、假体、乳房植入物、泵、管、针、杆、螺钉、矫形器、板和起搏器。

    18.  如权利要求17所述的方法,其中所述支架选自心脏支架、动脉支架和节育支架。

    19.  如权利要求17所述的方法,其中所述假体选自人造髋关节、人造膝关节和人造踝关节。

    20.  如权利要求17所述的方法,其中所述泵是胰岛素泵。

    21.  如权利要求1所述的方法,其中可植入的医疗装置是由选自金属、钢、钛、玻璃、聚合物、塑料和陶瓷的材料构成。

    22.  如权利要求1所述的方法,其中将所述的DKP附着至所述可植入的 医疗装置的表面。

    23.  如权利要求1所述的方法,其中将所述DKP浸渍到所述可植入的医疗装置的表面。

    24.  如权利要求1所述的方法,其中将所述DKP涂覆在所述可植入的医疗装置的表面上。

    25.  如权利要求1所述的方法,其中将所述可植入的医疗装置与包含DKP的溶液接触,其中所述溶液附着至可植入的医疗装置。

    26.  如权利要求22至25中任一项所述的方法,其中所述DKP的量为约1μM至约500μM。

    27.  如权利要求22至25中任一项所述的方法,其中所述DKP的量为约50μM至约100μM。

    28.  如权利要求1至25中任一项所述的方法,其中暴露于机体的所述可植入的医疗装置表面的DKP浓度为约1ng/cm2到约200ng/cm2。

    29.  如权利要求1至25中任一项所述的方法,其中暴露于机体的所述可植入的医疗装置表面的DKP浓度为约50ng/cm2。

    30.  一种包括将医疗装置植入到受试者的植入医疗装置的方法,其中所述装置的表面包含DKP。

    31.  如权利要求30的方法,其中所述的DKP包含下式:

    其中:
    R1和R2,可以相同或不同,各为:
    (a)氨基酸的侧链,其中该氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基异丁酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、羟赖氨酸、组氨酸、精氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、苯丙氨酸、对-氨基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲状腺氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸、青霉胺或鸟氨酸;然而条件是,当R1为天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链时,那么R2不能为赖氨酸或鸟氨酸的侧链,并且当R1为赖氨酸或鸟氨 酸的侧链时,R2不能为天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链;
    (b)R1是-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-,并且其与邻近的环氮形成脯氨酸或羟脯氨酸,R2是-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-,并且其与邻近的环氮形成脯氨酸或羟脯氨酸,或R1和R2各自独立地为-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-,并且它们均与邻近的环氮形式脯氨酸或羟脯氨酸;或
    (c)氨基酸的侧链的衍生物,其中该氨基酸为(a)中的一个,并且该衍生的侧链具有:
    (i)被-NHR3或-N(R3)2基团所替代的-NH2基团,其中各R3可以独立地为取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基;
    (ii)被-O-PO3H2或-OR3基团所替代的OH基团,其中各R3可以独立地为取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基;
    (iii)被-COOR3基团所替代的-COOH基团,其中各R3可以独立地为取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基;
    (iv)被-CON(R4)2基团所替代的-COOH基团,其中各R4可以独立地为H或取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基;
    (v)被-S-S-CH2-CH(NH2)-COOH或-S-S-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH所替代的-SH基团;
    (vi)被-CH(NH2)-或-CH(OH)-基团所替代的-CH2-基团;
    (vii)被-CH2-NH2或-CH2-OH基团所替代的-CH3基团;和/或
    (viii)连接至碳原子上的H,其被卤素所替代;或
    其生理学上可接受的盐。

    32.  如利要求31所述的方法,其中R1,R2或这二者都是天冬氨酸或谷氨酸的侧链,或者天冬氨酸或谷氨酸的侧链的衍生物,其中所述-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代。

    33.  如权利要求32所述的方法,其中R1为天冬氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的天冬氨酸的侧链的衍生物,并且R2为丙氨酸的侧链。

    34.  如权利要求32所述的方法,其中R1为天冬氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的天冬氨酸的侧链的衍生物,并且R2是酪氨酸的侧链。

    35.  如权利要求32所述的方法,其中R1为谷氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的谷氨酸的侧链的衍生物,并且R2是丙氨酸的侧链。

    36.  如权利要求32所述的方法,其中R1为谷氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的谷氨酸的侧链的衍生物,并且R2是酪氨酸的侧链。

    37.  如权利要求32所述的方法,其中R1为天冬氨酸或谷氨酸的侧链,并且R2为丙氨酸的侧链。

    38.  如权利要求32所述的方法,其中R1为天冬氨酸或谷氨酸的侧链,并且R2为酪氨酸的侧链。

    39.  如权利要求31所述的方法,其中R1和R2均为疏水性侧链或疏水性侧链衍生物。

    40.  如权利要求39所述的方法,其中:
    (a)R1和R2,可以相同或不同,各为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链;
    (b)R1是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸,并且R2是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸;或
    (c)R1为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链,并且R2为-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸。

    41.  如权利要求40所述的方法,其中R1为甘氨酸的侧链,并且R2为亮氨酸的侧链。

    42.  如权利要求40所述的方法,其中R1是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸,并且R2是苯丙氨酸的侧链。

    43.  如权利要求40所述的方法,其中R1是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸,并且R2是丙氨酸的侧链。

    44.  如权利要求31所述的方法,其中R1、R2或这二者都是甲硫氨酸的侧链、精氨酸的侧链或这些侧链的衍生物。

    45.  如权利要求40所述的方法,其中R1为甲硫氨酸的侧链,并且R2为精氨酸的侧链。

    46.  如权利要求30所述的方法,其中该可植入的医疗装置选自移植物、导管、支架、假体、乳房植入物、泵、管、针、杆、螺钉、矫形器、板和起搏器。

    47.  如权利要求46所述的方法,其中所述支架选自心脏支架、动脉支架和节育支架。

    48.  如权利要求46所述的方法,其中所述假体选自人造髋关节、人造膝关节和人造踝关节。

    49.  如权利要求46所述的方法,其中所述泵是胰岛素泵。

    50.  如权利要求30所述的方法,其中可植入的医疗装置是由选自金属、钢、钛、玻璃、聚合物、塑料和陶瓷的材料构成。

    51.  如权利要求30所述的方法,其中所述的DKP附着至所述可植入的医疗装置的表面。

    52.  如权利要求30所述的方法,其中所述DKP浸渍到所述可植入的医疗装置的表面。

    53.  如权利要求30所述的方法,其中所述DKP涂覆在所述可植入的医疗装置的表面上。

    54.  如权利要求30所述的方法,其中将所述可植入的医疗装置与包含DKP的溶液接触,其中所述溶液附着至可植入的医疗装置。

    55.  如权利要求51至54中任一项所述的方法,其中所述DKP的量为约1μM至约500μM。

    56.  如权利要求51至54中任一项所述的方法,其中所述DKP的量为约50μM至约100μM。

    57.  如权利要求30至54中任一项所述的方法,其中暴露于机体的所述植入医疗装置表面的DKP浓度为约1ng/cm2到约200ng/cm2。

    58.  如权利要求30至54中任一项所述的方法,其中暴露于机体的所述可植入的医疗装置表面的DKP浓度为约50ng/cm2。

    59.  如权利要求1-58中所述的方法,其中所述受试者是哺乳动物。

    60.  如权利要求59所述的方法,其中所述哺乳动物是人。

    61.  如权利要求1-60中所述的方法,其中DKP的存在增加了受试者对 该装置的免疫耐受。

    62.  一种可植入的医疗装置,其中所述装置的表面包含DKP。

    63.  如权利要求62所述的装置,其中所述DKP包含下式:

    其中:
    R1和R2,可以相同或不同,各为:
    (a)氨基酸的侧链,其中该氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基异丁酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、羟赖氨酸、组氨酸、精氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、苯丙氨酸、对-氨基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲状腺氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸、青霉胺或鸟氨酸;然而条件是,当R1为天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链时,那么R2不能为赖氨酸或鸟氨酸的侧链,并且当R1为赖氨酸或鸟氨酸的侧链时,R2不能为天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链;
    (b)R1是-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-,并且其与邻近的环氮形成脯氨酸或羟脯氨酸,R2是-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-,并且其与邻近的环氮形成脯氨酸或羟脯氨酸,或R1和R2各自独立地为-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-,并且它们均与邻近的环氮形式脯氨酸或羟脯氨酸;或
    (c)氨基酸的侧链的衍生物,其中该氨基酸为(a)中的一个,并且该衍生的侧链具有:
    (i)被-NHR3或-N(R3)2基团所替代的-NH2基团,其中各R3可以独立地为取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基;
    (ii)被-O-PO3H2或-OR3基团所替代的OH基团,其中各R3可以独立地为取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基;
    (iii)被-COOR3基团所替代的-COOH基团,其中各R3可以独立地为取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基 或杂芳基;
    (iv)被-CON(R4)2基团所替代的-COOH基团,其中各R4可以独立地为H或取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基;
    (v)被-S-S-CH2-CH(NH2)-COOH或-S-S-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH所替代的-SH基团;
    (vi)被-CH(NH2)-或-CH(OH)-基团所替代的-CH2-基团;
    (vii)被-CH2-NH2或-CH2-OH基团所替代的-CH3基团;和/或
    (viii)连接至碳原子上的H,其被卤素所替代;或
    其生理学上可接受的盐。

    64.  如利要求63所述的装置,其中R1,R2或这二者都是天冬氨酸或谷氨酸的侧链,或者天冬氨酸或谷氨酸的侧链的衍生物,其中所述-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代。

    65.  如权利要求64所述的装置,其中R1为天冬氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的天冬氨酸的侧链的衍生物,并且R2为丙氨酸的侧链。

    66.  如权利要求64所述的装置,其中R1为天冬氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的天冬氨酸的侧链的衍生物,并且R2是酪氨酸的侧链。

    67.  如权利要求64所述的装置,其中R1为谷氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的谷氨酸的侧链的衍生物,并且R2是丙氨酸的侧链。

    68.  如权利要求64所述的装置,其中R1为谷氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的谷氨酸的侧链的衍生物,并且R2是酪氨酸的侧链。

    69.  如权利要求64所述的装置,其中R1为天冬氨酸或谷氨酸的侧链,并且R2为丙氨酸的侧链。

    70.  如权利要求64所述的装置,其中R1为天冬氨酸或谷氨酸的侧链,并且R2为酪氨酸的侧链。

    71.  如权利要求63所述的装置,其中R1和R2均为疏水性侧链或疏水性侧链衍生物。

    72.  如权利要求71所述的装置,其中:
    (a)R1和R2,可以相同或不同,各为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链;
    (b)R1是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸,并且R2是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸;或
    (c)R1为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链,并且R2为-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸。

    73.  如权利要求72所述的装置,其中R1为甘氨酸的侧链,并且R2为亮氨酸的侧链。

    74.  如权利要求72所述的装置,其中R1是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸,并且R2是苯丙氨酸的侧链。

    75.  如权利要求72所述的装置,其中R1是-CH2-CH2-CH2-,并且其与邻近的氮原子形成脯氨酸,并且R2是丙氨酸的侧链。

    76.  如权利要求63所述的装置,其中R1、R2或这二者都是甲硫氨酸的侧链、精氨酸的侧链或这些侧链的衍生物。

    77.  如权利要求76所述的装置,其中R1为甲硫氨酸的侧链,并且R2为精氨酸的侧链。

    78.  如权利要求62所述的装置,其中该可植入的医疗装置选自移植物、导管、支架、假体、乳房植入物、泵、管、针、杆、螺钉、矫形器、板和起搏器。

    79.  如权利要求62所述的装置,其中可植入的医疗装置是由选自金属、钢、钛、玻璃、聚合物、塑料和陶瓷的材料构成。

    80.  如权利要求62所述的装置,其中所述的DKP附着至所述可植入的医疗装置的表面。

    81.  如权利要求62所述的装置,其中所述DKP浸渍到所述可植入的医疗装置的表面。

    82.  如权利要求62所述的装置,其中所述DKP涂覆在所述可植入的医疗装置的表面上。

    83.  如权利要求62所述的装置,其中将所述可植入的医疗装置与包含DKP的溶液接触,其中所述溶液附着至可植入的医疗装置。

    84.  如权利要求80至83中任一项的装置,其中所述DKP的量为约1μM至约500μM。

    85.  如权利要求80至83中任一项的装置,其中所述DKP的量为约50μM至约100μM。

    86.  如权利要求62至83中任一项的装置,其中暴露于机体的所述可植入的医疗装置表面的DKP浓度为约1ng/cm2到约200ng/cm2。

    87.  如权利要求62至83中任一项的装置,其中暴露于机体的所述可植入的医疗装置表面的DKP浓度为约50ng/cm2。

    说明书

    说明书增强免疫耐受的可植入的医疗装置及其制造与植入方法
    相关申请的交叉引用
    根据35U.S.C.§119(e),本申请要求于2011年10月10日提交的美国临时专利申请No.61/545,465的优先权。美国临时专利申请No.61/545,465公开的内容在此全部引入本文作为参考。
    技术领域
    本发明涉及将可植入医疗装置的一个或多个表面与一种或多种二酮哌嗪类化合物(DKP)接触。
    发明背景
    将医疗装置植入患者身体可触发患者体内的异常免疫反应,这对于植入物的相容性是一种威胁,并可能导致装置故障。对于患者,这可能意味着较长的炎症期,较高的感染风险,和组织增生,其可能引起并发症及不适。这些效应延缓了患者的康复,且往往意味着进一步的医学干预。
    发明内容
    本发明提供一种制备用于植入受试者的可植入的医疗装置的方法,其包括将该装置与DKP接触。
    本发明进一步提供将一种包括将医疗装置植入到受试者体的植入医疗装置的方法,其中所述装置的表面包含DKP。
    在一个方面,该方法包括含下式的DKP

    其中:
    R1和R2,可以相同或不同,各为:
    (a)氨基酸的侧链,其中该氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基异丁酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、羟赖氨酸、组氨酸、精氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、苯丙氨酸、对-氨基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲状腺氨酸(thyroxine)、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸、青霉胺(penicillamine)或鸟氨酸;然而条件是,当R1为天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链时,那么R2不能为赖氨酸或鸟氨酸的侧链,并且当R1为赖氨酸或鸟氨酸的侧链时,R2不能为天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链;
    (b)R1是-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-,并且其与邻近的环氮形成脯氨酸或羟脯氨酸,R2是-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-,并且其与邻近的环氮形成脯氨酸或羟脯氨酸,或R1和R2各自独立地为-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-,并且它们与邻近的环氮形式脯氨酸或羟脯氨酸;或
    (c)氨基酸的侧链的衍生物,其中该氨基酸为(a)中的一个,并且该衍生的侧链具有:
    (i)被-NHR3或-N(R3)2基团所替代的-NH2基团,其中各R3可以独立地为取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基;
    (ii)被-O-PO3H2或-OR3基团所替代的OH基团,其中各R3可以独立地为取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基;
    (iii)被-COOR3基团所替代的-COOH基团,其中各R3可以独立地为取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基;
    (iv)被-CON(R4)2基团所替代的-COOH基团,其中各R4可以独立地为H或取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基;
    (v)被-S-S-CH2-CH(NH2)-COOH或-S-S-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH所替代的-SH基团;
    (vi)被-CH(NH2)-或-CH(OH)-基团所替代的-CH2-基团;
    (vii)被-CH2-NH2或-CH2-OH基团所替代的-CH3基团;和/或
    (viii)连接至碳原子上的H,其被卤素所取代;或
    其生理学上可接受的盐。
    可植入的医疗装置可以选自移植物(graft)、导管(catheter)、支架(stent)、假体(prosthetic)、乳房植入物(breast implant)、泵(pump)、管(tube)、针(pin)、杆(rod)、螺钉(screw)、矫形器(brace)、板(plate)和起搏器(pace maker)。在一个方面,该支架可以选自心脏支架、动脉支架和节育支架。在另一个方面,所述假体可以选自人造髋关节、人造膝关节和人造踝关节。在另一个方面,所述泵可以是胰岛素泵。在另一个方面,该可植入的医疗装置由选自金属、钢、钛、玻璃、聚合物、塑料和陶瓷的材料组成。
    在一个方面,DKP附着在所述可植入的医疗装置的表面。在另一个方面,DKP浸渍到所述可植入的医疗装置的表面。在另一个方面,DKP涂覆在所述可植入的医疗装置的表面。在另一个方面,该可植入的医疗装置与包含DKP的溶液接触,其中所述溶液附着至该装置上。
    在一些实施方案中,附着在可植入的医疗装置的表面上的或浸渍到所述可植入的医疗装置的表面上的或涂敷在所述可植入的医疗装置的表面上的DKP的量可为约1μM至约500μM。在另一个方面,所述量可在约50μM至约100μM。
    在一些实施方案中,暴露于机体的可植入的医疗装置表面上的DKP浓度为约1ng/cm2至约200ng/cm2。在另一个方面,暴露于机体的可植入的医疗装置表面上的DKP浓度为约50ng/cm2。
    这些方法的受试者可以是哺乳动物,包括人类。
    在一些实施方案中,DKP的存在增加了受试者对该装置的免疫耐受。
    本发明的另一个实施方案涉及一种可植入的医疗装置,其中所述装置的表面包含DKP。在一个方面,该装置包括含下式的DKP

    其中:
    R1和R2,可以相同或不同,各为:
    (a)氨基酸的侧链,其中该氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基异丁酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、羟赖氨酸、组氨酸、精氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、苯丙氨酸、对-氨基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲状腺氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸、青霉胺或鸟氨酸;然而条件是,当R1为天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链时,那么R2不能为赖氨酸或鸟氨酸的侧链,并且当R1为赖氨酸或鸟氨酸的侧链时,R2不能为天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链;
    (b)R1是-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-,并且其与邻近的环氮形成脯氨酸或羟脯氨酸,R2是-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-,并且其与邻近的环氮形成脯氨酸或羟脯氨酸,或R1和R2各自独立地为-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-,并且它们与邻近的环氮形式脯氨酸或羟脯氨酸;或
    (c)氨基酸的侧链的衍生物,其中该氨基酸为(a)中的一个,并且该衍生的侧链具有:
    (i)被-NHR3或-N(R3)2基团所替代的-NH2基团,其中各R3可以独立地为取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基;
    (ii)被-O-PO3H2或-OR3基团所替代的OH基团,其中各R3可以独立地为取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基;
    (iii)被-COOR3基团所替代的-COOH基团,其中各R3可以独立地为取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基;
    (iv)被-CON(R4)2基团所替代的-COOH基团,其中各R4可以独立地为H或取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基;
    (v)被-S-S-CH2-CH(NH2)-COOH或-S-S-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH所替代的-SH基团;
    (vi)被-CH(NH2)-或-CH(OH)-基团所替代的-CH2-基团;
    (vii)被-CH2-NH2或-CH2-OH基团所替代的-CH3基团;和/或
    (viii)连接至碳原子上的H,其被卤素所替代;或
    其生理学上可接受的盐。
    装置可以选自移植物、导管、支架、假体、乳房植入物、泵、管、针、杆、螺钉、矫形器、板和起搏器?;乖诹硪桓龇矫?,该装置是由选自金属、钢、钛、玻璃、聚合物、塑料和陶瓷的材料组成。
    在一个方面,该DKP附着到装置的表面。在另一个方面,该DKP浸渍到该装置的表面。在另一个方面,该DKP涂覆在该装置的表面?;乖诹硪桓龇矫?,该装置与包含DKP的溶液接触,其中将所述溶液附着到装置上。
    在一些实施方案中,附着在装置的表面上的或DKP浸渍到装置的表面上的或涂覆到该装置的表面上的DKP的量可为约1μM至约500μM。在另一个方面,DKP量可为约50μM至约100μM。
    在一些实施方案中,暴露于机体的可植入的医疗装置表面的DKP浓度为约1ng/cm2至约200ng/cm2。在另一个方面,暴露于机体的可植入的医疗装置表面的DKP浓度为约50ng/cm2。
    发明详述
    本发明涉及将可植入医疗装置的一个或多个表面与一种或多种二酮哌嗪类化合物(DKP)接触(如通过涂布、浸渍等)。DKP可以抑制受试者对植入的医疗装置的免疫应答,并且可被称为免疫调节的DKP。通过将DKP引入可植入的装置表面,可减少对这些装置免疫应答相关的问题(装置故障和患者并发症)。不受理论的束缚,将可植入的医疗装置用DKP涂覆或将其与DKP接触,认为DKP的存在增加了受试者对装置的免疫耐受。
    本发明的多种实施方案包括一种通过将装置与DKP接触制备可植入受试者的医疗装置的方法。另一个实施方案是一种用于植入医疗装置的方法,其是将医疗装置植入到受试者体内,其中所述装置的表面包含DKP。本发明的另一个实施方案是可植入的医疗装置,其中所述装置的表面包含DKP。
    为了增加可植入的医疗装置和/或用于植入的医疗装置的免疫耐受,将该装置和/或装置的表面与本发明具有以下通式的二酮哌嗪(DKP)接触:

    1(I)
    其中:
    R1和R2,可以相同或不同,各为:
    (a)氨基酸的侧链,其中该氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基异丁酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、羟赖氨酸、组氨酸、精氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、苯丙氨酸、对-氨基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲状腺氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸、青霉胺或鸟氨酸;然而条件是,当R1为天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链时,那么R2不能为赖氨酸或鸟氨酸的侧链,并且当R1为赖氨酸或鸟氨酸的侧链时,R2不能为天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链;
    (b)R1是-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-,并且其与邻近的环氮形成脯氨酸或羟脯氨酸,R2是-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-,并且其与邻近的环氮形成脯氨酸或羟脯氨酸,或R1和R2各自独立地为-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-,并且它们与邻近的环氮形式脯氨酸或羟脯氨酸;或
    (c)氨基酸的侧链的衍生物,其中该氨基酸为(a)中的一个,并且该衍生的侧链具有:
    (i)被-NHR3或-N(R3)2基团所替代的-NH2基团,其中各R3可以独立地为取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基;
    (ii)被-O-PO3H2或-OR3基团所替代的OH基团,其中各R3可以独立地为取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基;
    (iii)被-COOR3基团所替代的-COOH基团,其中各R3可以独立地为取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基;
    (iv)被-CON(R4)2基团所替代的-COOH基团,其中各R4可以独立地为H或取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或杂芳基;
    (v)被-S-S-CH2-CH(NH2)-COOH或-S-S-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH所替代的-SH基团;
    (vi)被-CH(NH2)-或-CH(OH)-基团所替代的-CH2-基团;
    (vii)被-CH2-NH2或-CH2-OH基团所替代的-CH3基团;和/或
    (viii)连接至碳原子上的H,其被卤素所替代;或
    其生理学上可接受的盐。
    “被替代”是指,当在氨基酸的侧链的结构式出现时,所述特定基团被其他特定基团所替换。例如,异亮氨酸的侧链结构式为-CH-CH(CH3)-CH2-CH3。如果该末端-CH3基团被-CH2-OH基团替代,那么所得到的衍生异亮氨酸侧链的结构式就是-CH(CH3)-CH2-CH2-OH。作为另一个实例,丙氨酸的侧链的结构式为-CH3。如果该氢原子中的一个被氯原子替代,那么所得到的衍生丙氨酸的侧链就是-CH2-Cl。注意甘氨酸的侧链是-H,并且如果该H被氯(或其它卤素)原子替代,所得到的侧链就是-Cl,该氯原子连接在环碳上(例如,R1=-Cl)。
    优选的是如下二酮哌嗪类,其中R1,R2或这二者都是天冬氨酸或谷氨酸的侧链,或是侧链的-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代的衍生物,其中R3和R4如上所定义。在这组化合物中,最优选的是如下二酮哌嗪类,其包括天冬氨酸和丙氨酸的侧链(Asp-Ala DKP或DA-DKP)、谷氨酸和丙氨酸的侧链(Glu-Ala DKP或EA-DKP),酪氨酸和天冬氨酸的侧链(Tyr-Asp DKP或YD-DKP),酪氨酸和谷氨酸的侧链(Tyr-Glu DKP或YE-DKP)和这四种二酮哌嗪类的天冬氨酸或谷氨酸的侧链的衍生物,其中这些衍生物中的-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所替代,其中R3和R4如上所定义。
    此外,优选的是如下二酮哌嗪类,其中R1和R2二者都为疏水性侧链(例如苯丙氨酸的侧链)或疏水性侧链衍生物?!笆杷圆嗔囱苌铩笔侵秆苌牟嗔?其为疏水性)。具体地,优选的是如下二酮哌嗪类,其中R1和/或R2可以相同或不同,R1和R2各为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链,和/或R1和/或R2为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸。这组化合物中,最优选的是包含甘氨酸和亮氨酸(Gly-Leu DKP或GL-DKP)、脯氨酸和苯丙氨酸(Pro-Phe DKP或PF-DKP)、以及丙氨酸和脯氨酸(Ala-Pro DKP或AP-DKP)侧链的二酮哌嗪类化合物。
    此外优选的二酮哌嗪类如下,其中R1、R2或这二者为甲硫氨酸的侧链、 精氨酸的侧链或这些侧链的衍生物。这组中最优选的是R1为甲硫氨酸的侧链并且R2为精氨酸的侧链的二酮哌嗪化合物(Met-Arg DKP或MR-DKP)。
    氨基酸的“侧链”是指连接到上面列出的所有氨基酸的共同NH2-CH-COOH骨架上的氨基酸部分。例如,甘氨酸的侧链为-H,丙氨酸的侧链为-CH3,以及丝氨酸的侧链为-CH2OH。
    “疏水性”是指侧链或侧链衍生物在生理pH不带电并且被水性溶液排斥。
    “烷基”是指含有1-10个,优选1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃?!暗图锻榛笔侵负?-6个碳原子的饱和的直链或支链烃。
    “环烷基”是指含有至少一个环的饱和环烃,每个环含有至少三个碳原子。优选地,该环烷基含有一个4-8个碳原子的环。
    “杂环烷基”是指至少一个环的一个或多个环碳原子被O、S或N替代的环烷基。
    “芳基”是指具有至少一个芳香环(例如苯基)的芳香基团。
    “烷基芳基”是指H被芳基替代的低级烷基(例如-CH2-C6H5或-CH3CH(C6H5)CH3)。
    “芳基烷基”是指H被低级烷基替代的芳基(例如-C6H4-CH3)。
    “杂芳基”是指至少一个环的一个或多个环碳原子被O、S或N替代的芳基。
    “取代的”是指所述部分被选自以下的一个或多个取代基所取代:-OH、NH2、-SH、-COOH和/或卤素原子。
    “卤素”是指氯、氟、溴或碘。优选的是氯或溴。
    制备二酮哌嗪类的方法是本领域中所熟知的,并且这些方法可以用来合成本发明的二酮哌嗪类。参见例如美国专利号4,694,081、5,817,751、5,990,112、5,932,579和6,555,543,美国专利申请公开号2004/0024180,PCT申请WO96/00391和WO97/48685,以及Smith等人,Bioorg.Med.Chem.Letters,8,2369-2374(1998),这些文献完整公开内容在此引入作为参考。
    例如,二酮哌嗪类能够通过首先合成二肽类来制备。该二肽类能够通过本领域中熟知的方法使用L-氨基酸、D-氨基酸或D-和L-氨基酸的组合来合成。优选的是固相肽合成方法。当然,二肽也能够从大量的来源市售获得,包括DMI Synthesis Ltd.,Cardiff,UK(委托合成),Sigma-Aldrich,St.Louis, MO(主要地委托合成),Phoenix Pharmaceuticals,Inc.,Belmont,CA(委托合成),Fisher Scientific(委托合成)和Advanced ChemTech,Louisville,KY.
    所述二肽被合成或买到之后,环化形成二酮哌嗪。这能够通过许多种技术来完成。例如,美国专利申请公开号2004/0024180描述了环化二肽的方法。简而言之,将所述二肽在有机溶剂中加热并通过蒸馏除去水。优选地,该有机溶剂为与水的低沸共沸物,例如乙腈、烯丙醇、苯、苯甲醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、乙酸丁酯、四氯化碳、氯苯、氯仿、环己胺、1,2-二氯乙烷、二乙基乙缩醛、二甲基乙缩醛、乙酸乙酯、庚烷、甲基异丁基甲酮、3-戊醇、甲苯和二甲苯。所述温度取决于环化发生的反应速度和所用的共沸剂的类型。反应优选在50-200℃进行,更优选80-150℃?;坊⑸膒H范围能够被本领域技术人员容易地的确定。有利的是,PH为2-9,优选3-7。当所述二肽的一个或两个氨基酸在其侧链上具有或衍生为具有羧基时(例如天冬氨酸或谷氨酸),所述二肽优选按照美国专利号6,555,543所述的进行环化。简而言之,将侧链羧基仍然被?;ぷ诺母枚脑谥行蕴跫录尤?。通常,将该二肽在约80℃至约180℃加热,优选在约120℃。所述溶剂为中性溶剂。例如,所述溶剂可以包括醇(例如丁醇、甲醇、乙醇、和高级醇,但不为苯酚)和共沸共溶剂(例如甲苯、苯或二甲苯)。优选地,所述醇为丁-2-醇,并且所述共沸共溶剂为甲苯。加热一直持续到反应完全,并且该时间能够凭经验确定。通常,所述二肽通过回流约8至24小时,优选约18小时来环化。最后,将所述?;せ糯痈枚哙荷贤殉?。若这样做,应该避免使用强酸(无机酸,例如硫酸或盐酸)、强碱(碱金属碱(alkaline bases),例如氢氧化钾或氢氧化钠)和强还原剂(例如氢化铝锂),以保持最终化合物的手性。
    在固相树脂上制备的二肽能够通过一步进行环化并从树脂上释放。参见例如美国专利号5,817,751。例如,将附有N-烷基化二肽的树脂悬浮于有乙酸(例如1%)或三乙胺(例如4%)存在的甲苯或甲苯/乙醇中。通常,优选碱性环化条件,因为它们具有更快的环化时间。
    为了制备式I氨基酸的侧链被衍生的二酮哌嗪,在二肽的合成中可以使用氨基酸衍生物,该二肽能够被衍生化和/或该二酮哌嗪类能够被衍生化,其如本领域所知。参见例如上述所引用的参考文献。
    环化二肽和制备二酮哌嗪类的其他方法是本领域已知的,并且能够用于对本发明操作中有用的二酮哌嗪类的制备中。参见例如上述引用的参考文 献。此外,适用于本发明中的很多二酮哌嗪类能够按照如下所述由蛋白和肽制备。此外,在本发明操作中使用的二酮哌嗪类能够从例如DMISynthesis Ltd.,Cardiff,UK(委托合成)市售可得。
    式I的二酮哌嗪类除包括能够通过改变单一手性中心、轴或表面的构型得到之外,还包括所有可能的立体异构体?;痪浠八?,式I和II的二酮哌嗪类包括所有可能的非对映体和所有的光学异构体(对映体)。
    本发明二酮哌嗪类的生理学上可接受的盐也可以在本发明操作中使用。生理学上可接受的盐包括常规的非毒性盐,例如从无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)衍生的盐,从有机酸(例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、水杨酸、草酸、抗坏血酸等)衍生的盐,或从碱(例如药学上可接受的金属阳离子的或从N,N-二苄基乙二胺、D-葡糖胺或乙二胺衍生的有机阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)衍生的盐。这些盐通过常规的方法制备,例如通过用酸中和所述化合物的游离碱形式。
    已发现,适用于本发明的二酮哌嗪类出现在含有白蛋白、免疫球蛋白和促红细胞生成素的一些市售可得的静脉给予的药物组合物中。在这些药物制剂中出现的二酮哌嗪类是通过制备这些药物组合物中常用的加热步骤来形成。加热导致蛋白的两个N-末端和/或两个C-末端氨基酸断裂和环化,从而形成二酮哌嗪类。
    因此,在本发明中使用的二酮哌嗪类化合物能够通过加热白蛋白、免疫球蛋白、促红细胞生成素和其他蛋白及肽的溶液进行制备。例如制备白蛋白、免疫球蛋白、促红细胞生成素或其他蛋白质或肽的中性pH磷酸盐缓冲液溶液。优选地,该溶液为浓溶液(例如,约100至500mM)以实现N-末端和/或C-末端氨基酸的质子化。将该溶液在60℃加热约2小时至几天,优选约4天,以形成二酮哌嗪类。优选地应当避免蛋白变性。这能够通过缩短时间和/或通过加入辛酸或N-乙?;彼岣髟?.02M来实现。
    本发明使用的二酮哌嗪类也能够通过将白蛋白、免疫球蛋白、促红细胞生成素或其他蛋白或肽的溶液与能从该蛋白或肽切断两个N-末端氨基酸的酶(例如二肽基肽酶)或能从该蛋白或肽切断两个C-末端氨基酸的酶(羧肽酶)接触进行制备。适合的二肽基肽酶和羧肽酶为市售的,例如购自sigma。该反应在pH6至pH8中进行,优选在缓冲液例如磷酸盐缓冲液中进行,温度 足够高使加速该反应但不够高到使蛋白变性(例如,37℃)。
    大量的蛋白和肽的氨基酸序列是已知的,并且能够使用任一方法选择具有期望的N-末端和/或C-末端序列的蛋白或肽以得到期望的二酮哌嗪(类)化合物。此外,具有期望序列的肽也能够用熟知的方法来合成并使用。
    该二酮哌嗪类化合物能够从含有它们的溶液中包括从含有白蛋白、免疫球蛋白和促红细胞生成素的市售药物组合物中纯化,其通过熟知的方法例如分子筛析色谱法(例如Centricon过滤)、亲合色谱法(例如使用在珠粒上附有针对期望的二酮哌嗪类化合物的一种或多种抗体或针对截短的蛋白或肽的一种或多种抗体的柱子)、阴离子交换或阳离子交换。纯化的二酮哌嗪类化合物能够使用或并入到上述药学组合物中。
    本发明的DA-DKP的组合物可从含DA-DKP的溶液,包括从市售的药物组合物制备,该药物组合物包含白蛋白,如人血清白蛋白,其通过熟知的方法,如超滤、色谱(分子筛析色谱法(例如,Centricon过滤)、亲合色谱法(例如使用在珠粒上附有针对期望的二酮哌嗪类化合物的一种或多种抗体或针对截短的蛋白或肽的一种或多种抗体的柱子)、阴离子交换或阳离子交换、蔗糖梯度离心法、色谱法、盐析或超声处理,这将除去溶液中的部分或全部白蛋白。纯化的二酮哌嗪类能够使用或并入到上述药学组合物中。
    使用超滤作为分离方法,可将人血清白蛋白的组合物通过具有分子量截留的超滤膜,以保留白蛋白同时使DA-DKP进入所得的滤液或级分。该滤液可包含具有分子量小于约50kDa、小于约40kDa、小于30kDa、小于约20kDa、小于约10kDa、小于约5kDa、约小于3kDa的组分。优选地,该滤液包含具有分子量小于约5kDa(也称为“<5000MW”)的组分。<5000MW级分或滤液含有DA-DKP,其在二肽天冬氨酸-丙氨酸从白蛋白裂解后形成,随后环化成二酮哌嗪化合物。
    本发明的可植入的医疗装置是可植入受试者的装置。例如,这种装置可以是移植物、导管、支架、假体、植入物(例如乳房植入物)、泵、管、针、杆、螺钉、矫形器、板或起搏器。支架可包括但不限于心脏支架和动脉支架(例如用于扩大的动脉和提高血流量),以及节育支架。假体可以包括但不限于人造髋关节、人造膝关节或人造踝关节。泵可包括但不限于胰岛素泵。
    本发明的可植入的医疗装置可由一种或多种不同的材料组成,例如,该 材料可以是金属、钢、钛、玻璃、聚合物、塑料或陶瓷。
    本发明的二酮哌嗪类化合物能够被附着于、浸渍到或涂覆在可植入的医疗装置的表面。例如,可植入的医疗装置可以与含有DKP溶液接触,其中将该溶液附着于或浸渍到或涂覆在可植入的医疗装置。附着到或涂覆在可植入的医疗装置的表面的DKP的浓度在约1μM、约5μM、约10μM、约20μM、约30μM、约40μM、约50μM、约60μM、约70μM、约80μM、约90μM、约100μM、约110μM、约120μM、约130μM、约140μM、约150μM、约160μM、约170μM、约180μM、约190μM或约200μM较低端点范围内。此外,附着或涂覆在可植入的医疗装置的表面上的DKP的浓度可以约500μM、约475μM、约450μM、约425μM、约400μM、约375μM、约350μM、约325μM、约320μM、约310μM、约300μM、约290μM、约280μM、约270μM、约260μM、约250μM、约240μM、约230μM、约220μM或约210μM的较高端点范围内。
    在本发明的另一个实施例中,暴露于人体的医疗装置表面的DKP浓度在植入时可以在约1ng/cm2、约5ng/cm2、约10ng/cm2、约15ng/cm2、约20ng/cm2、约25ng/cm2、约30ng/cm2、约35ng/cm2、约40ng/cm2、约45ng/cm2、约50ng/cm2、约55ng/cm2、约60ng/cm2、约65ng/cm2、约70ng/cm2、约75ng/cm2、约80ng/cm2、约85ng/cm2,约90ng/cm2、约95ng/cm2或约100ng/cm2的较低端点范围内。优选地,暴露于人体的医疗装置表面的DKP浓度在植入时为约50ng/cm2。此外,暴露于人体的医疗装置表面的DKP浓度在植入时可在约200ng/cm2、约195ng/cm2、约190ng/cm2、约185ng/cm2、约180ng/cm2、约175ng/cm2、约170ng/cm2、约165ng/cm2、约160ng/cm2、约155ng/cm2、约150ng/cm2、约145ng/cm2、约140ng/cm2、约135ng/cm2、约130ng/cm2、或约125ng/cm2的较高端点范围内。
    本发明的受试者可以是哺乳动物,例如兔、山羊、狗、猫、马或人。优选地,所述受试者是人。
    如本文所用,“一”或“一个”指一或多。
    如本文所用,“包括”和“包含”包括其范围内的所有限制术语,如“基本上由......组成”和”由......组成”作为本发明的替代实施方案在本文中由“包括”或“包含”表征。对于使用“基本上由......组成”,这个短语限制指定的步骤和材料的范围和那些非实质性影响本发明所公开的基础和新颖性特征的步骤和材 料。
    其它方面,通过参考下列非限制性实施例,本发明相对那些本领域技术的优势和新颖性特征将变得显而易见。提供下面的实验结果用于说明本发明,而不旨在限制本发明的范围。
    实施例
    实施例1:
    该实施例显示了提取的矫形外科装置生物膜的分析结果,以确定二酮哌嗪的存在是否与细菌定植相关。细菌利用小分子量的N-?;咚堪彼崮邗ズ投哙阂⑸锬さ男纬珊偷鹘诰渖?。通过人血清白蛋白N-末端氨基酸的裂解和环化形成的天冬氨酸、丙氨酸-二酮哌嗪(DA-DKP)先前已被证明对记忆而不是初始T淋巴细胞具有免疫调节作用。
    方法:本研究经过科学研究与伦理审查委员会(IRB)批准。入组22例正在进行内固定取出术的患者。取出的矫形外科装置用甲醇/甲酸铵剥离表面生物膜。收集<3kD MW的材料,并使用阴离子交换高压液相色谱和负电喷雾电离质谱分析二酮哌嗪含量。
    结果:33例患者年龄为6到91岁,平均年龄为54岁。其中15个男性和18个女性。临床实验室报告显示10例装置的培养结果呈阳性。其中5例的主要生物体是金黄色葡萄球菌(Staphylococcus)。3例中有1例还分离出拟杆菌(Bacteroides)和链球菌(Streptococcus)。在所有33例中可检测的DA-DKP平均含量为120ng/ml。相对于培养结果呈阴性的装置的检测结果(1.78-34.7ng/ml),培养结果呈阳性的装置的检测为较高含量DA-DKP(9.75-235ng/ml)。此外,从骨髓炎患者分离出的装置的DA-DKP含量为3,063ng/ml。(参见表1)。
    结论:DA-DKP在矫形外科植入物生物膜形成中是一种重要的免疫调节剂。在提取的矫形外科装置生物膜中发现DA-DKP的存在,表明生理上机体对可能与炎症/排斥反应的存在相关的植入装置产生耐受。
    表1:DA-DKP量的研究

    实施例2
    从气管插管分离并表征肽和蛋白质。本实施例的结果进一步表明,当将可植入的医疗装置植入受试者体内时,DKP在可植入的医疗装置(例如气管插管)上形成。在这些插管上存在的DKP有助于受试者耐受该插管。这再次证明在植入之前用DPK涂覆可植入的医疗装置(如气管插管),增加了受试者对插管的免疫耐受和/或降低了受试者的炎症反应。
    将取自进行机械通气的患者的伤口的气管插管收集到无菌生物危害袋中,并立即送到创伤研究实验室。作为不存在生物膜的对照,使用的气管插管取自仅用于手术过程中使用几个小时的手术患者。
    方法
    生物膜和/或黏液从气管插管的近侧端剥离,将其放置在含有1-2ml由60%甲醇和50mM40%甲酸铵组成的缓冲液的层析无菌离心管中,在涡流器上使用移液管和搅拌棒充分洗涤。所述生物膜从气管插管剥离后,将沉积物离心沉淀并冷冻用于日后细菌含量分析。收集生物膜上清液用于蛋白质和大分子量宽肽(large molecular width peptides)的分析。生物膜上清液的等分试样被放置在一个超滤离心柱(Vivaspin500,3,000MWCO,Sartorius,Hannover,Germany)用于离心(15,000×g)。收集滤液用于<3kD分子量肽的分析。
    采用高效液相色谱(HPLC,Waters,Milford,MA,USA)-耦合正电喷射离子飞行时间质谱(+ESI-TOF MS,Micromass,UK)测定含有高分子量物质的上清液,每份上清液用dH2O以1:10稀释,各取10μL样品注入YMC-PACK蛋白-PR。色谱柱(YMC-PACK Protein-PR,150×4.6mm,5u),柱温50℃(Waters,Milford,MA,USA),用水/0.1%三氟乙酸(A)和乙腈/0.1%TFE(B)为流动相,线性梯度洗脱20分钟。HPLC分流比为1:20(V:V),注入到扫描范围为500-3500m.z、锥孔电压30伏特、离子源温度和载气温度分别为100℃和250℃的质谱检测器中。白蛋白(分子标物)保留时间为8.15分钟,观测到1100至2500m/z的分子离子峰分别代表+44和+26离子。用MaxEnt1(Micromass,UK)软件解析不带电荷的母离子质量。然后对母离子质量进行质谱积分,并计算各物质的相对比例。
    将50μl分子量<3000-Da的生物膜上清液的各个过滤级分,分别注入高效液相色谱(HPLC,2795system,Waters,MA)-质谱(LCT-TOF,Micromass,UK) 并进行含量测定。色谱柱:离子交换柱(Supelcosil,SAX1250mm x4.6mm,Supelco),线性梯度洗脱,流速1ml/min,以体积比为70:30的甲醇/水和25mM醋酸铵(Sigma Aldrich,St.Lois,MO)溶液为流动相。HPLC分流比为1:20(V:V),注入到扫描范围为80-1000m/z、锥孔电压30eV、离子源温度和载气温度分别为100℃和250℃的负离子电喷雾质谱检测器中。DA-DKP,作为一种分子标物,通过检测质荷比为185的离子峰测定其含量,该离子峰仅比DA-DKP少一质子(-H+)。保留时间为5.8分钟,可通过积分峰面积确定其含量。同人工合成的DA-DKP(DMI Synthesis,Newport,Wales)的标准曲线相比较,DA-DKP在该浓度范围(5000ng/ml,1000ng/ml,200ng/ml,40ng/ml,8ng/ml)内呈现良好的线性关系,相关系数R2=0.99998。
    超过100个气管插管的DKP浓度由上述方法检测,结果如表2所示。在表2中DKP的浓度([DKP])已经按加入的溶解生物膜的体积调整。下列内容显示在表2中:
    编号#:受试者标识号
    性别:受试者性别,男性(M)或女性(F)
    年龄:受试者年龄
    [DKP]ng/ml:DKP浓度(ng/ml)已按加入的溶解生物膜的体积调整
    细菌鉴定:气管插管检测到的细菌类型
    植入天数:气管插管植入受试者天数
    蛋白质鉴定:气管插管中测定的蛋白质
    AIS:损伤评分/指数,1分=轻伤,2分=中度,3分=严重,4分=非常严重,5分=极度严重,6分=最大,9分=未作详细规定。
    ISS:损伤严重度评分,评估创伤严重程度及关联外伤后死亡率、发病率和住院时间。
    GCS:Glascow昏迷评分/指数-神经评分,用以帮助评估中枢神经系统状态,并用于受试者的创伤和心理功能的严重程度的评估。
    GOS:Glascow预后评分/指数(R=康复:L=长期急症护理;1分=死;5分=恢复良好)5分是创伤性脑损伤患者某些点复元。
    表2:气管插管中DKP浓度




    虽然对本发明各种实施例进行了详细描述,但显而易见的是本领域技术人员将容易想到对这些实施例进行修改和调整。但应特别理解,这样的修改和调整是在本发明的范围内,如所列的示例性的权利要求。

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    本文标题:增强免疫耐受的可植入的医疗装置及其制造与植入方法.pdf
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