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    重庆时时彩怎么造假: 一种丹红注射液双效浓缩过程在线检测方法.pdf

    摘要
    申请专利号:

    重庆时时彩单双窍门 www.4mum.com.cn CN201410135322.7

    申请日:

    2014.04.04

    公开号:

    CN103913433A

    公开日:

    2014.07.09

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 授权|||实质审查的生效IPC(主分类):G01N 21/359申请日:20140404|||公开
    IPC分类号: G01N21/359(2014.01)I; G01N21/3577(2014.01)I; G01N5/04; G01N30/02 主分类号: G01N21/359
    申请人: 浙江大学; 山东丹红制药有限公司
    发明人: 金叶; 吴永江; 刘雪松; 苏晓涛; 刘象银; 陆世海; 刘林军; 王臣臣
    地址: 310027 浙江省杭州市西湖区浙大路38号
    优先权:
    专利代理机构: 杭州求是专利事务所有限公司 33200 代理人: 张法高;赵杭丽
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201410135322.7

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2017.01.25|||2014.08.06|||2014.07.09

    法律状态类型:

    授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明提供一种丹红注射液浓缩过程在线检测方法,通过设计近红外在线检测装置,在线采集丹红注射液浓缩液的近红外透射光谱,并收集浓缩液样本,采用烘干称重法和高效液相色谱法分别测得浓缩液样本中各质控指标信息,剔除异常光谱,选择近红外光谱建模波段和预处理方法,使用多元校正算法建立各质控指标定量模型,并采用各模型评价指标考察模型性能,将已建模型用于在线分析浓缩过程中各质控指标的变化趋势。本发明将近红外在线分析技术引入到丹红注射液的浓缩过程,实现对各质控指标(丹参素、原儿茶醛、羟基红花黄色素A、迷迭香酸、丹酚酸B和含水率)的实时监测,有利于提高丹红注射液浓缩过程的质量控制水平,充分保证产品质量稳定、可靠。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  一种丹红注射液双效浓缩过程在线检测方法,其特征在于,通过以下步骤实现:
    (1)设计近红外在线检测装置
    该装置包括第一阀门(1)、第二阀门(2)、第三阀门(3)、第四阀门(4)、浓缩设备一效加热室(5)、浓缩设备一效蒸发室(6)、浓缩设备二效加热室(5’)、浓缩设备二效蒸发室(6’)、循环总管旁路(7)、微型磁力驱动齿轮泵(8)、过滤器(9)、流通池(10)、光纤探头(11)、取样管(12)、近红外光谱仪(13)、一效循环总管(14)、二效循环总管(14’)和蒸汽管路,浓缩设备一效加热室(5)通过一效循环总管(14)连接浓缩设备一效蒸发室(6),浓缩设备二效加热室(5’)通过二效循环总管(14’)连接浓缩设备二效蒸发室(6’),浓缩设备一效蒸发室(6)通过蒸汽管路(15)连接浓缩设备一效加热室(5’),循环总管旁路(7)以循环支路形式连接在浓缩设备一效加热室(5)和浓缩设备一效蒸发室(6)之间的一效循环总管(14)上,第一阀门(1)、第二阀门(2)、微型磁力驱动齿轮泵(8)、过滤器(9)、流通池(10)以串联方式连接在循环总管旁路(7)上,流通池(10)通过光纤探头(11)连接近红外光谱仪(13),第三阀门(3)、第四阀门(4)和取样管(12)串联并以支路形式连接在循环总管旁路(7)上,靠近流通池(10);
    (2)在线采集近红外透射光谱及浓缩液样本
    浓缩开始后,打开第一阀门(1)和第二阀门(2),连通循环管路(7),浓缩液通过微型磁力驱动齿轮泵(8)进入过滤器(9),滤除杂质后到达流通池(10),近红外光谱仪(13)在线采集流通池内浓缩液的近红外光谱,取样时,打开第三阀门(3),待浓缩液充满取样管(12)后关闭第三阀门(3),打开第四阀门(4),收集浓缩液样本用于测定各项质控指标,流通池(10)及循环管路中水沉液流速控制在120 mL/min,过滤精度为60微米;
    其中近红外光谱范围为4500 cm-1~12000 cm-1,扫描次数为32次,分辨率为8 cm-1,以空气为参比;
    (3)检测浓缩液样本中各质控指标:质控指标为丹参素、原儿茶醛、羟基红花黄色素A、迷迭香酸、丹酚酸B和含水率,
    (a)采用高效液相色谱法测定丹参素、原儿茶醛、羟基红花黄色素A、迷迭香酸和丹酚酸B;浓缩液样本于1500 r/min高速离心机中离心10分钟,再稀释成不同倍数,0.45 μm微孔滤膜过滤,取续滤液用于液相分析;
    色谱条件:Agilent eclipse C18分析柱,250                                                4.6 mm, 5 μm;流速1 mL/min;柱温35 ℃;进样量5 μL;流动相:A为甲醇,B为0.5%甲酸水溶液(v/v),梯度洗脱程序为:0~20 min,A:9%→39%;20~36 min,A:39%→47%;36~39 min,A:47%→90%;39~45 min,A:90%;检测波长:0~13 min,280 nm;13~21 min,403 nm;21~45 min,280 nm;
    (b)烘干称重法测定含水率:称定烘干至恒重的称量瓶,两次烘干后重量差异小于5 mg,记X0,量取1 mL浓缩液至扁形瓶,称重(X1),于105 ℃烘干至恒重,取出置干燥器内冷却30 min,迅速称重(X2),按下述公式计算含水率:
    ;
    (4)剔除异常光谱:
    计算原始近红外光谱的马氏距离,并使用肖维勒准则剔除异常光谱,若测量值Xi(1≤i≤n)的残差满足∣Vi∣>Wnσ则Xi被视为异常数据,予以剔除,其中,Vi为残差,σ为标准差,Wn可查表得到;
    (5)选择近红外光谱建模波段和预处理方法:
    采用一阶导数法、Norris导数滤波、减去一条直线和标准正态变量变换法对光谱预处理,用于消除基线漂移、噪音、固体颗粒大小、表面散射及光程变化等对近红外光谱的影响,丹参素、羟基红花黄色素A、迷迭香酸和丹酚酸B模型的光谱预处理方法是:一阶导数、标准正态变量变换和Norris导数滤波处理;原儿茶醛模型的光谱预处理方法是:一阶导数和减去一条直线;含水率模型的光谱预处理方法是:一阶导数;
    丹参素、原儿茶醛、羟基红花黄色素A、迷迭香酸、丹酚酸B和含水率模型的建模波段为5446.2~6101.9 cm-1和7498.2~9403.6 cm-1;
    (6)使用多元校正算法建立各质控指标模型,并采用各模型评价指标考察模型性能:
    采用偏最小二乘回归法建立各质控指标模型,模型评价指标包括:模型评价指标包括相关系数(R)、校正集均方根误差(RMSEC)、校正集相互验证均方根误差(RMSECV)、校正集相对偏差(RSEC),相对分析误差(RPD),当R值接近于1,RMSEC值小于RMSECV值,且两者尽可能小,RSEC小于20%,RPD≥3时,说明所建模型具有好的稳定性和预测精度,可用于丹红注射液浓缩过程的在线检测;
    (7)将已建模型用于在线分析丹红注射液双效浓缩过程中各质控指标的变化趋势:
    在线采集丹红注射液浓缩液的近红外光谱图,将光谱数据输入到校正模型中,经过计算实时得知浓缩液中各质控指标的信息。

    2.  根据权利要求1所述的一种丹红注射液双效浓缩过程在线检测方法,其特征在于,步骤(2)所述的光谱和浓缩液样品在线采集分三个阶段:第一阶段,将丹参、红花药材水提得到的提取液通过真空先后引入一效蒸发室(6)和二效蒸发室(6’)中,直至放液结束,过程中每隔5分钟在线采集近红外光谱,每隔20分钟从取样口取样;第二阶段,将二效蒸发室(6’)中的浓缩液抽入一效蒸发室(6)中,过程中每隔2.5分钟在线采集近红外光谱,每隔5分钟从取样口取样;第三阶段,浓缩液全部转移至一效蒸发室(6)后,每隔30秒在线采集近红外光谱,每隔2分钟从取样口取样,直至药液密度达到1.27~1.28g/ml,浓缩过程结束。

    3.  根据权利要求1所述的一种丹红注射液双效浓缩过程在线检测方法,其特征在于,步骤(a)中标准曲线绘制:分别称取丹参素、原儿茶醛、羟基红花黄色素A、迷迭香酸和丹酚酸B对照品,使用甲醇-0.5%甲酸,v/v, 50:50的流动相稀释,制成单一成分对照品储备液,将储备液等比稀释,配成不同浓度的工作液,在上述色谱条件下进样分析,以色谱峰面积Y对进样浓度X进行线性回归,测得丹参素、原儿茶醛、羟基红花黄色素A、迷迭香酸和丹酚酸B的线性范围分别为9.84~147.6,1.13~22.68,3.74~37.41,4.83~57.98,52.80~1056 μg/mL,相关系数R值均大于0.9998。

    4.  根据权利1要求所述的一种丹红注射液双效浓缩过程在线检测方法,其特征在于:步骤(6)采用偏最小二乘回归法建立各质控指标模型,全局模型为浓缩液样本不按浓度分类,全部用于建模,局部模型为使用主成分分析方法将浓缩液样本按照浓度高低分成两类,按照类别分别建立各质控指标的局部模型,当全局模型性能不佳时,可使用局部模型以提高模型性能和预测能力。

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