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    重庆时时彩本金一百: 具有抗肿瘤活性的大黄素季鏻盐及其制备方法.pdf

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    具有 肿瘤 活性 黄素 季鏻盐 及其 制备 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN201410062686.7

    申请日:

    2014.02.22

    公开号:

    CN103936788A

    公开日:

    2014.07.23

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07F 9/54申请日:20140222|||公开
    IPC分类号: C07F9/54; A61P35/00; A61P35/02 主分类号: C07F9/54
    申请人: 福州大学
    发明人: 王文峰; 郝宪宵; 姜美红; 谢捷明
    地址: 350108 福建省福州市闽侯县上街镇大学城学园路2号福州大学新区
    优先权:
    专利代理机构: 福州元创专利商标代理有限公司 35100 代理人: 蔡学俊
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201410062686.7

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2016.03.30|||2014.08.20|||2014.07.23

    法律状态类型:

    授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    一类大黄素季鏻盐,所述的大黄素季鏻盐如式(I)或式(II)所示:???;其中式(I)中n=3、4、5;式(II)中n=3或5;式(II)中C8H17为直链烃基。其制备方法为大黄素与Br(CH2)nBr在K2CO3存在下发生Williamsom醚化反应,所得产物溴烷基大黄素衍生物再与三苯基膦或三辛基膦发生亲核取代反应生成如式(I)或式(II)所示的季鏻盐。本发明的大黄素季鏻盐合成方法简单,对白血病、淋巴癌癌细胞具有较强抑制作用,其抗癌活性比大黄素高40倍,具有制备抗癌药物的应用前景。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  一类大黄素季鏻盐,其特征在于:所述的大黄素季鏻盐如式(I)或式(II)所示:
                                                        
      ;
    其中式(I)中n= 3、4、5;式(II)中n=3或5;式(II)中C8H17为直链烃基。

    2.  一种如权利要求1所述的大黄素季鏻盐的制备方法,包括以下步骤:
    大黄素与Br(CH2)nBr在K2CO3存在下发生Williamsom醚化反应,生成如式(III)所示的溴烷基大黄素衍生物
    (III);
    溴烷基大黄素衍生物与三苯基膦发生亲核取代反应生成如式(I)所示的季鏻盐,与三辛基膦发生亲核取代则分别生成如式(II)所示的季鏻盐。

    3.  如权利要求2所述的大黄素季鏻盐的制备方法,其特征在于具体的步骤如下:
    (1)  取大黄素溶解于丙酮中,加入无水碳酸钾,加热至回流,在回流的状态下慢慢滴加Br(CH2)nBr;其中大黄素:无水碳酸钾:Br(CH2)nBr的物质的量的比为1:1:1;
    回流2-3h,冷却至室温,旋蒸除去溶剂后,加入水搅拌30min,抽滤,得到黄色粉末粗产品,经硅胶柱层析分离得到亮黄色固体,其为如式(III)所示的溴烷基大黄素衍生物;
    (2)取步骤(1)所得的溴烷基大黄素衍生物溶解于乙二醇单甲醚,控温100℃,待全部溶解后加入同物质的量的三苯基磷或三辛基膦,反应2h;冷至室温,将溶剂乙二醇单甲醚旋干,通过硅胶柱层析分离经梯度洗脱得到黄色固体;为如式(I)或如式(II)所示的季鏻盐;所述的梯度洗脱顺序:二氯甲烷;二氯甲烷:乙醇(v/v)=100:1; 二氯甲烷:乙醇(v/v)=50:1; 二氯甲烷:乙醇(v/v)=20:1。

    4.  如权利要求1所述的大黄素季鏻盐在制备治疗癌症疾病药物的应用。

    说明书

    说明书具有抗肿瘤活性的大黄素季鏻盐及其制备方法
    技术领域
    本发明涉及一类具有抗癌功能的大黄素季鏻盐的合成,更具体的涉及5种具有抗癌活性的大黄素季鏻盐及其制备方法。 
    背景技术
    大黄素是中药大黄、虎杖等的有效活性成分,因具有平面结构和醌式结构而具有广谱抗癌活性。但是大黄素对多数癌细胞的抑制活性不足以直接成药(IC50约30-80μM),因此对大黄素进行化学修饰势所必然。早期发明人曾在大黄素的6位进行化学修饰,发现引入长碳链季铵盐可以大大提高大黄素的抗癌活性。但是季鏻盐,特别是亲脂性季鏻盐是否也能提高大黄素的抗癌活性是尚未见之于报道的研究领域。 
    发明内容
    一类大黄素季鏻盐,其特征在于:所述的大黄素季鏻盐如式(I)或式(II)所示:
                                                        ;
    其中式(I)中n= 3、4、5;式(II)中n=3或5;式(II)中C8H17为直链烃基。
    其制备方法,包括以下步骤:
    a)      大黄素与Br(CH2)nBr在K2CO3存在下发生Williamsom醚化反应,生成如式(III)所示的溴烷基大黄素衍生物;其中n视最后产物而定;
    (III);
    b)      溴烷基大黄素衍生物与三苯基膦发生亲核取代反应生成如式(I)所示的季鏻盐,与三辛基膦发生亲核取代则成如式(II)所示的季鏻盐。
    合成路线如下式所示:

    具体的步骤如下:
    (1)  取大黄素溶解于丙酮中,加入无水碳酸钾,加热至回流,在回流的状态下慢慢滴加Br(CH2)nBr;其中大黄素:无水碳酸钾:Br(CH2)nBr的物质的量的比为1:1:1?;亓?-3h,冷却至室温,旋蒸除去溶剂后,加入水搅拌30min,抽滤,得到黄色粉末粗产品,经硅胶柱层析分离得到亮黄色固体,其为如式(III)所示的溴烷基大黄素衍生物;
    (2)取步骤(1)所得的溴烷基大黄素衍生物溶解于乙二醇单甲醚,控温100℃,待全部溶解后加入同物质的量的三苯基膦或三辛基膦,反应2h;冷至室温,将溶剂乙二醇单甲醚旋干,通过硅胶柱层析分离经梯度洗脱得到黄色固体;为如式(I)或如式(II)所示的季鏻盐;所述的梯度洗脱顺序:二氯甲烷;二氯甲烷:乙醇(v/v)=100:1; 二氯甲烷:乙醇(v/v)=50:1; 二氯甲烷:乙醇(v/v)=20:1。
    以上所述的大黄素季鏻盐在制备治疗癌症疾病药物的应用。
    本发明涉及的几种亲脂性大黄素季鏻盐合成方法简单,测试了它们对白血病、淋巴癌癌细胞的抑制作用,结果表明这些大黄素季鏻盐确实能很好地抑制这2种癌细胞的活性。因此亲脂性大黄素季鏻盐具有成为抗癌药物的应用前景。
    具体实施方式
    为了使本发明所述的内容更加便于理解,下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明,但是本发明不仅限于此。
    实施例 1
    {3-[(4,5-二羟基-7-甲基-9,10-蒽醌-2-基)氧基]丙基}三苯基溴化鏻(3a)的合成
    取1.6g (5.8mmol)大黄素溶解于120ml丙酮中,加入800mg (5.8mmol)无水碳酸钾,在回流的状态下慢慢滴加0.59ml (5.8mmol)1,3-二溴丙烷,回流2h。冷至室温后,旋蒸除去溶剂后加入100ml水搅拌30min,抽滤,得到黄色粉末粗产品。经硅胶柱层析分离得到亮黄色固体3-溴丙基大黄素(2a)813mg,产率34.8%。3-溴丙基大黄素(2a)的表征数据如下: 
    1H NMR(400MHz, CDCl3) 12.34(s, 1H, -OH), 12.14(s, 1H, -OH), 7.66(s, 1H, Ar-H), 7.40(d, J=2.4Hz, 1H, Ar-H), 7.12(s, 1H, Ar-H), 6.73(d, J=2.4Hz, 1H, Ar-H), 4.28(t, J=5.6Hz, 2H, ArOCH2CH2CH2Br), 3.64(t, J=5.6Hz, 2H, ArOCH2CH2CH2Br), 2.48(s, 3H, ArCH3); 2.41(t, J=5.6Hz, 2H, ArOCH2CH2CH2Br); ESI-MS m/z 389.09 [M-H]-.
    在三口烧瓶中加入3-溴丙基大黄素(2a)100mg(0.26mmol)和15ml乙二醇单甲醚溶剂,控温100°C。待原料全部溶解之后加入约67mg(0.26mmol)的三苯基膦,反应2h,冷却至室温。将溶剂乙二醇单甲醚旋干,通过硅胶柱层析经梯度洗脱得到黄色固体54mg(3a, 0.083 mmol),产率31.9%。洗脱顺序:先用二氯甲烷,然后二氯甲烷:乙醇(v/v)=100:1→50:1→20:1。产物表征数据如下:
    m.p. 98-99°C;1H NMR(400MHz, CDCl3):12.27(s, 1H, Ar-OH), 12.13(s, 1H, Ar-OH), 7.95-7.90(m, 6H, P(C6H5)3), 7.84-7.82(m, 3H, P(C6H5)3), 7.76-7.72(m, 6H, P(C6H5)3), 7.62(d, J=0.4Hz, 1H, Ar-H), 7.21(d, J=2.0Hz, 1H, Ar-H), 7.09(s, 1H, Ar-H), 6.68(d, J=2.0Hz, 1H, Ar-H), 4.52(t, J=6.0Hz, 2H, ArOCH2(CH2)2P), 4.23((m, 2H, ArO(CH2)2CH2P), 2.46(s, 3H, Ar-CH3); 2.32(m, 2H, ArOCH2CH2CH2P), ESI-MS 573.26(M-Br)+; 元素分析C36H30BrO5P﹒2H2O计算值:C 62.71, H 4.97; 实验值:C 62.33, H 5.08.
    实施例 2
    {4-[(4,5-二羟基-7-甲基-9,10-蒽醌-2-基)氧基]丁基}三苯基溴化鏻(3b)的合成
    取1.6g (5.8mmol)大黄素溶解于120ml丙酮中,加入800mg (5.8mmol)无水碳酸钾,在回流的状态下慢慢滴加0.72ml (5.8mmol)的1,4-二溴丁烷,回流3h。冷至室温,旋蒸除去溶剂后,加入100ml水搅拌30min,抽滤,得到黄色粉末粗产品,硅胶柱层析分离得到亮黄色固体4-溴丁基大黄素(2b)801mg,产率33.1%。4-溴丁基大黄素(2b)的表征数据如下: 
    1H NMR (400MHz, CDCl3), δ: 12.34(s, 1H, Ar-OH), 12.15(s, 1H, Ar-OH), 7.66(s, 1H, Ar-H), 7.38(d, J=2.4Hz, 1H, Ar-H), 7.12(s, 1H, Ar-H), 6.70(d, J=2.4Hz, 1H, Ar-H), 4.17(t, J=4.8Hz, 2H, ArOCH2CH2CH2CH2Br), 3.66 (t, J=6.4Hz, 2H, ArOCH2CH2CH2CH2Br), 2.42(s, 3H, Ar-CH3), 1.97(m, 2H, CH2CH2CH2CH2Br), 1.87(m, 2H, CH2CH2CH2CH2Br).  
    在三口烧瓶中加入4-溴丁基大黄素(2b) 100mg(0.25mmol), 溶解于15ml乙二醇单甲醚,控温100°C。待原料全部溶解后加入64mg(0.25mmol)三苯基膦,反应3h。冷至室温,将乙二醇单甲醚旋干,通过硅胶柱层析经梯度洗脱得到黄色固体57mg,产率34.2%。洗脱顺序:先用二氯甲烷,然后二氯甲烷:乙醇(v/v)=100:1→50:1→20:1。产物表征数据如下:
    m.p. 214-217°C;1H NMR(400MHz, CDCl3):12.30(s, 1H, Ar-OH), 12.13(s, 1H, Ar-OH), 7.90-7.81(m, 9H, P(C6H5)3), 7.76-7.71(m, 6H, P(C6H5)3), 7.63(d, J=0.8Hz, 1H, Ar-H), 7.21(d, J=2.4Hz, 1H, Ar-H), 7.09(d, J=0.8Hz, 1H, Ar-H), 6.64(d, J=2.4Hz, 1H, Ar-H), 4.22(t, J=6.4Hz, 2H, ArOCH2(CH2)3P), 3.94((m, 2H, ArO(CH2)3CH2P), 2.47(s, 3H, Ar-CH3), 2.35(m, 2H, ArOCH2CH2C2H4P), 1.93(m, 2H, ArOC2H4CH2CH2P); ESI-MS 587.50(M-Br)+; 元素分析C37H32BrO5P·2.5H2O计算值:C 62.37, H 5.23; 实验值:C 62.63, H 5.69.
    实施例 3
    {5-[(4,5-二羟基-7-甲基-9,10-蒽醌-2-基)氧基]戊基}三苯基溴化鏻(3c)的合成
    取1.6g (5.8mmol)大黄素溶解于120ml丙酮中,加入800mg (5.8mmol)无水碳酸钾,在回流的状态下慢慢滴加0.80ml (5.8mmol)的1,5-二溴戊烷,回流3h,冷至室温,旋蒸除去溶剂后加入100ml水搅拌30min,抽滤,得到黄色粉末粗产品,硅胶柱层析分离得到亮黄色固体5-溴戊基大黄素(2c)807mg,产率32.6%。产物结构经1H NMR、质谱、熔点确定。中间产物5-溴戊基大黄素(2c)的表征数据如下: 
    1H NMR(400MHz, CDCl3) 12.31(s, 1H, Ar-H), 12.13(s, 1H, Ar-H), 7.63(s, 1H, Ar-H), 7.36(d, J=2.4Hz, 1H, Ar-OH), 7.09(s, 1H, Ar-H), 6.67(d,J=2.4Hz, 1H, Ar-H), 4.13(t, J=6.4Hz, 2H, ArOCH2(CH2)4Br), 3.43(t, J=6.4Hz, 2H, ArO(CH2)4CH2Br), 2.47(s, 3H, Ar-CH3); 1.91(m, 4H, ArOCH2(CH2)2(CH2)2Br), 1.60(m, 2H, ArO(CH2)3CH2CH2Br); ESI-MS m/z 417.36 [M-H]-
    在三口烧瓶中加入实施案例3合成的5-溴戊基大黄素(2c)100mg(0.24mmol),溶解于15ml乙二醇单甲醚??匚?00°C,待原料溶解后加入62mg(0.24mmol)三苯基膦,反应3h,冷至室温后将乙二醇单甲醚旋干,通过硅胶柱层析经梯度洗脱分离得到黄色固体55mg,产率33.7%。洗脱顺序:先用二氯甲烷,然后二氯甲烷:乙醇(v/v)=100:1→50:1→20:1。产物表征数据如下:
    m.p. 119-121°C;1H NMR(400MHz, CDCl3):12.30(s, 1H, Ar-OH), 12.15(s, 1H, Ar-OH), 7.94-7.88(m, 6H, P(C6H5)3), 7.83-7.80(m, 3H, P(C6H5)3), 7.74-7.71(m, 6H, P(C6H5)3), 7.63(s, 1H, Ar-H), 7.23(d, J=2.0Hz, 1H, Ar-H), 7.09(s, 1H, Ar-H), 6.59(d, J=2.0Hz, 1H, Ar-H), 4.08(t, J=4.0Hz, 2.0H, ArOCH2(CH2)4PPh3), 3.97(m, 2.0H, ArO(CH2)4CH2P), 2.47(s, 3H, Ar-CH3), 1.92(m, 4H, ArOCH2CH2CH2CH2CH2P), 1.76(m, 2H, ArOCH2CH2CH2CH2CH2P);ESI-MS 601.57(M-Br)+; 元素分析C38H34BrO5P·3H2O,计算值:C 62.05, H 5.48 实验值:C 61.98, H 5.75.
    实施例4
    {3-[(4,5-二羟基-7-甲基-9,10-蒽醌-2-基)氧基]丙基}三辛基溴化鏻(3d)
    在三口烧瓶中加入实施案例1制备的3-溴丙基大黄素(2a)100mg(0.26mmol),溶解于15ml乙二醇单甲醚溶剂??匚露?00°C,待原料溶解之后加入0.11ml(0.26mmol)三辛基膦。反应2h,冷至室温后将溶剂乙二醇单甲醚旋干,通过硅胶柱层析经梯度洗脱分离得到黄色胶状固体约29mg,产率15%。洗脱顺序:先用二氯甲烷,然后二氯甲烷:乙醇(v/v)=100:1→50:1→20:1。产物表征数据如下:
    1H NMR(400MHz), CDCl3)12.34(s, 1H, Ar-OH), 12.15(s, 1H, Ar-OH), 7.64(s, 1H, Ar-H), 7.34(s, 1H, Ar-H), 7.11(s, 1H, Ar-H), 6.68(s, 1H, Ar-H), 4.19-4.07(m, 10H, ArOCH2CH2CH2P(CH2C7H15)3, 2.47-2.42(m, 8H, ArOCH2CH2CH2P(CH2CH2C6H13)3), 2.20(s, 3H, Ar-CH3), 1.72-1.28(m, 30H, P(CH2CH2C5H10CH3)3, 0.89(t, J=6.8Hz, 9H, P(C7H14CH3)3);ESI-MS 681.58(M-Br-)+;元素分析C42H66BrO5P·3.5H2O计算值: C 61.15, H 8.92,实验值:C 61.21, H 9.07.
    实施例5
    {5-[(4,5-二羟基-7-甲基-9,10-蒽醌-2-基)氧基]戊基}三辛基溴化鏻(3e)
    在三口烧瓶中加入实施案例3制备的5-溴戊基大黄素(2c)100mg(0.26mmol),溶解于15ml乙二醇单甲醚溶剂??匚露?00°C,待原料溶解之后加入0.11ml(0.26mmol)三辛基磷。反应2h,冷至室温后将溶剂乙二醇单甲醚旋干,通过硅胶柱层析经梯度洗脱分离得到黄色黄色胶状固体约33mg,产率16.1%。洗脱顺序:先用二氯甲烷,然后二氯甲烷:乙醇(v/v)=100:1→50:1→20:1。。产物表征数据如下:
    1H NMR(400MHz), CDCl3)12.33(s, 1H, Ar-OH), 12.11(s, 1H, Ar-OH), 7.64(s, 1H, Ar-H), 7.32(s, 1H, Ar-H), 7.11(s, 1H, Ar-H), 6.70(s, 1H, Ar-H), 4.34-4.24(m, 6H, P((CH2C7H15)3), 4.11(m, 4H, ArOCH2C3H6CH2P), 2.48-2.44(m, 10H, ArOCH2CH2CH2CH2CH2P(CH2CH2C6H13)3), 2.20(s, 3H, Ar-CH3), 1.71-1.29(m, 32H, ArOC2H4CH2C2H4P(CH2CH2C5H10CH3)3, 0.89(t, J=6.8Hz, 9H, P(C7H14CH3)3);ESI-MS 709.50(M-Br-)+; 元素分析C44H70BrO5P·3.5H2O计算值: C 61.96, H 9.10, 实验值:C 62.21, H 9.52.
    实施案例6:大黄素季鏻盐抗癌活性测试
    将白血病HL60和淋巴瘤Molt-4癌细胞的细胞密度调整为1.5×105/ml,接种于96孔培养板,每孔100μl,置37°C, 5%CO2培养箱中培养24h;移去旧培养基,加入受试衍生物,每孔100μL,另设空白对照组,每组设6个复孔。药物作用72h后,吸弃含药培养基,于每孔中加入无血清、无酚红1640培养基100μL,再加入MTT溶液10μL,继续孵育4h,终止培养;小心吸弃96孔板孔内上清液,每孔加入150μL DMSO,振荡10min,于490nm波长处在酶标仪上测定各孔光吸收值(OD值),计算半数抑制浓度IC50值。结果如表1所示。

           由表1可见,在大黄素母核上无论引入三苯基型季鏻盐(3a-3c)还是引入三辛基型季鏻盐(3d-3e),得到的大黄素季鏻盐的抗癌活性都明显高于先导物大黄素??拱┗钚宰詈玫?b比大黄素母体的活性约高40倍,具有成为抗癌药物的潜力。这些大黄素季鏻盐的结构有如下共同点:(1)具有不受pH控制的正电荷;(2)具有多条长碳链或者多个苯环等亲脂性基团。这种结构使得大黄素季鏻盐容易利用癌细胞较高的跨膜电位跨越脂溶性的细胞膜进入线粒体。大黄素具有醌式结构,容易从线粒体呼吸链上捕获电子,转移给O2后即产生活性氧(ROS),从而诱导癌细胞凋亡。 

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