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    一种 阿德福韦 制备 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN201510369297.3

    申请日:

    2015.06.29

    公开号:

    CN106317115A

    公开日:

    2017.01.11

    当前法律状态:

    驳回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的驳回 IPC(主分类):C07F 9/6561申请公布日:20170111|||实质审查的生效IPC(主分类):C07F 9/6561申请日:20150629|||公开
    IPC分类号: C07F9/6561 主分类号: C07F9/6561
    申请人: 天津市亨必达化学合成物有限公司
    发明人: 李惠龙; 张智强; 王凯; 李连启; 李果; 任晓峰; 赵钊; 宋金津; 杨昕
    地址: 301708 天津市武清区黄花店镇瑞达道1号
    优先权:
    专利代理机构: 北京志霖恒远知识产权代理事务所(普通合伙) 11435 代理人: 郭栋梁
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201510369297.3

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2019.03.15|||2017.02.08|||2017.01.11

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的驳回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明公开了一种阿德福韦的制备方法,将9?[2?(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤加入到HBr水溶液中,加热进行反应,冷却后调节pH为2~3.5,有白色固体析出即得白色阿德福韦。本发明的有益效果:9?[2?(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的水解过程中省去了有机溶剂蒸馏的工序,并减少反应时间,缩短工时;将三甲基碘硅烷,三甲基溴硅烷或者三甲基氯硅烷用HBr水溶液取代,每公斤成本降低近100?400元。去除了二类溶剂乙腈,降低污染和溶剂残留对药品质量的影响;三甲基溴硅烷极易分解,易对人体造成伤害。用HBr取代后降低对工人危害性。

    权利要求书

    1.一种阿德福韦的制备方法,以9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤为原料,
    其特征在于:将9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤加入到HBr水溶液中,加热进
    行反应式如下的反应,冷却后加入水,调节pH为2~3.5,有白色固体析出即得白色阿德
    福韦,

    2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]
    腺嘌呤与HBr水溶液的质量比为1:2~5。
    3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]
    腺嘌呤与HBr水溶液的质量比为1:3。
    4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法,其特征在于:所述HBr水溶液的
    质量浓度为40~48%。
    5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:所述HBr水溶液的质量浓度为48%。
    6.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法,其特征在于:加热温度为80~100℃。
    7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于:加热温度为90℃。
    8.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于:加热反应时间为4~8小时。
    9.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于:冷却至25~35℃加入水。
    10.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于:调节pH时保持温度为45℃以下。

    说明书

    一种阿德福韦的制备方法

    技术领域

    本发明涉及一种阿德福韦的制备方法,属于药物化学领域。

    背景技术

    阿德福韦(PMEA,2)是一种核苷类抗病毒药物,化学名为9-(2磷-酸甲氧基)乙基腺嘌呤,
    临床研究表明其对乙型肝炎病毒(HBV)有着显著的抑制作用。

    目前制备阿德福韦(PMEA)的方法:

    1、利用9-(2-羟乙基)腺嘌呤或其N6-苯甲?;苌?,以DMF为溶剂,氢化钠为催
    化剂经缩合反应后,后用三甲基碘硅烷进行水解,经离子交换柱层析得到产物阿德福韦。


    2、用2-乙酰氧基乙氧基氯甲烷和亚磷酸三乙酯进行Arbuzov反应,经离子色谱分离
    提纯和卤代后,再与腺嘌呤缩合,硅胶色谱柱分离条件下分离得到产物阿德福韦。


    查阅文献,其他的合成路线和上面两种路线并无大的差别。均是采用不同的方法合成
    9-(2-二乙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤,再用三甲基碘硅烷,三甲基溴硅烷或者三甲基氯硅
    烷在乙腈、正丁腈、氯苯等有机溶剂中水解的到阿德福韦。

    而三甲基碘硅烷,三甲基溴硅烷或者三甲基氯硅烷价格昂贵、腐蚀性大、操作需要进
    行严格的防护、并且反应中用到的溶剂CH3CN为二类溶剂。另外用三甲基氯硅烷反应时
    间较长,在丁腈中20h,氯苯中10小时。时间太长不适合工业化生产。

    发明内容

    本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷,提供了一种阿德福韦的制备方法。该方
    法使用的试剂价格低廉、毒性小、易于操作。

    为了解决上述技术问题,本发明提供了如下的技术方案:

    一种阿德福韦的制备方法,以9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤为原料,将
    9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤加入到HBr水溶液中,加热进行反应式如下的反
    应,冷却后加入水,调节pH为2~3.5,有白色固体析出即得白色阿德福韦


    为了使阿德福韦的产率更高,上述方案中优选的是,9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙
    基]腺嘌呤与HBr水溶液的质量比为1:2~5。当比值大于1:2时,原料水解不完全,且不
    利于固体溶解,小于1:5时,收率会明显降低。

    优选地,9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤与HBr水溶液的质量比为1:3。

    上述任一方案中优选的是,所述HBr水溶液的质量浓度为40~48%。

    上述任一方案中优选的是,所述HBr水溶液的质量浓度为48%。

    为了使原料能够彻底反应、提供产率,上述方案中优选的是,加热温度为80~100℃。
    优选地,加热温度为90℃。当温度低于80℃,反应缓慢;而溶液很难加热超过100℃;
    为90℃,产率最高。

    为了使原料能够彻底反应、提高产率,上述任一方案中优选的是,加热反应时间为4~
    8小时。利于提高产物的产率和收率。优选地,加热反应时间为5小时。

    上述任一方案中优选的是,冷却至25~45℃加入水,调节pH时保持温度为45℃以下。
    之所以限定温度,是由于在中和过程中pH不断升高,较高的pH条件下温度升高会使PMEA
    分解。

    上述任一方案中优选的是,调节pH为2.5。此时,产物的纯度最高。调节pH是为了
    让PMEA从溶液中析出。

    上述任一方案中优选的是,调节pH值时可根据公知常识选择酸碱试剂。优选为用50%
    的氢氧化钠调节pH,更利于产物的析出,提高产率。

    为了使阿德福韦更多的析出,上述任一方案中优选的是,有白色固体析出后继续搅拌
    3~6小时,优选为4小时。

    本发明的有益效果:

    1、9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的水解过程中省去了有机溶剂蒸馏的工序,
    并减少反应时间,缩短工时。

    2、将三甲基碘硅烷,三甲基溴硅烷或者三甲基氯硅烷用HBr水溶液取代,每公斤成
    本降低近100-400元。

    3、去除了二类溶剂乙腈,降低污染和溶剂残留对药品质量的影响。

    4、三甲基溴硅烷极易分解,易对人体造成伤害。用HBr取代后降低对工人危害性。

    附图说明

    图1是本发明实施例4产物的HPLC测定纯度后结果的截图;

    图2是本发明实施例4产物的核磁谱图。

    具体实施方式

    以下对本发明的优选实施例进行说明,应当理解,此处所描述的优选实施例仅用于说
    明和解释本发明,并不用于限定本发明。

    本发明使用的9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤购自天津药物研究院药业有限
    责任公司。HBr水溶液购自齐鲁石化,NaOH购自天津渤?;ぜ殴?。

    实施例1:一种阿德福韦的制备方法

    将20g 9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤加入到100g浓度为48%的HBr水溶液中,搅
    拌升温到90℃,反应5h。TLC检测反应完全,停止反应。溶液冷却至室温加入水,保持温度在45℃
    以下,用50%的氢氧化钠中和至pH≈2.5。有大量白色固体析出,继续搅拌4h,抽滤、干燥得白色
    PMEA。HPLC测定纯度:99.0%收率:83%。产物的核磁数据如下:1HNMR(D2O)δ:8.37(s,1H,2-H),
    8.35(s,1H,8-H),4.49(t,2H,J=6.0Hz,1’-H),3.86(t,2H,J=6.0Hz,2’–H),3.51(d,2H,J=
    9.0Hz,OCH2P)。

    实施例2:一种阿德福韦的制备方法

    将20g 9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤加入到100g浓度为48%的HBr水溶液中,搅
    拌升温到80℃,反应8h。TLC检测反应完全,停止反应。溶液冷却至室温加入水,保持温度在45℃
    以下,用50%的氢氧化钠中和至pH≈2.5。有大量白色固体析出,继续搅拌4h,抽滤、干燥得白色
    PMEA。HPLC测定纯度:98.7%收率:81%。

    实施例3:一种阿德福韦的制备方法

    将20g 9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤加入到80g浓度为48%的HBr水溶液中,搅
    拌升温到90℃,反应5h。TLC检测反应完全,停止反应。溶液冷却至室温加入水,保持温度在45℃
    以下,用50%的氢氧化钠中和至pH≈2.5。有大量白色固体析出,继续搅拌4h,抽滤、干燥得白色
    PMEA。HPLC测定纯度:99.4%收率:85%。

    实施例4:一种阿德福韦的制备方法

    将20g 9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤加入到60g浓度为48%的HBr水溶液中,搅
    拌升温到90℃,反应5h。TLC检测反应完全,停止反应。溶液冷却至室温加入水,保持温度在45℃
    以下,用50%的氢氧化钠中和至pH≈2.5。有大量白色固体析出,继续搅拌4h,抽滤、干燥得白色
    PMEA。HPLC测定纯度:99.6%收率:86%。

    实施例5:一种阿德福韦的制备方法

    将20g 9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤加入到40g浓度为48%的HBr水溶液中,搅
    拌升温到90℃,反应5h。TLC检测反应完全,停止反应。溶液冷却至室温加入水,保持温度在45℃
    以下,用50%的氢氧化钠中和至pH≈2.5。有大量白色固体析出,继续搅拌4h,抽滤、干燥得白色
    PMEA。HPLC测定纯度:99.1%收率:83%。

    实施例6:一种阿德福韦的制备方法

    将20g 9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤加入到40g浓度为48%的HBr水溶液中,搅
    拌升温到90℃,反应5h。TLC检测反应完全,停止反应。溶液冷却至室温加入水,保持温度在45℃
    以下,用50%的氢氧化钠中和至pH≈3.5。有大量白色固体析出,继续搅拌4h,抽滤、干燥得白色
    PMEA。HPLC测定纯度:98.5%收率80%。

    实施例7:一种阿德福韦的制备方法

    将20g 9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤加入到40g浓度为40%的HBr水溶液中,搅
    拌升温到90℃,反应4h。TLC检测反应完全,停止反应。溶液冷却至室温加入水,保持温度在45℃
    以下,用50%的氢氧化钠中和至pH≈2。有大量白色固体析出,继续搅拌3h,抽滤、干燥得白色
    PMEA。HPLC测定纯度:98.3%收率78%。

    实施例8:一种阿德福韦的制备方法

    将20g 9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤加入到100g浓度为48%的HBr水溶液中,搅
    拌升温到100℃,反应5h。TLC检测反应完全,停止反应。溶液冷却至室温加入水,保持温度在
    45℃以下,用50%的氢氧化钠中和至pH≈2.5。有大量白色固体析出,继续搅拌6h,抽滤、干燥得
    白色PMEA。HPLC测定纯度:98.3%收率78%。

    最后应说明的是:以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,尽
    管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,对于本领域的技术人员来说,其依然可以
    对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡
    在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的
    ?;し段е?。

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