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    新重庆时时彩开奖走势: 一种磷酸特地唑胺的制备方法.pdf

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    一种 磷酸 特地 制备 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN201510380253.0

    申请日:

    2015.07.02

    公开号:

    CN106317114A

    公开日:

    2017.01.11

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07F 9/6558申请日:20150702|||公开
    IPC分类号: C07F9/6558 主分类号: C07F9/6558
    申请人: 南京优科制药有限公司; 南京优科生物医药研究有限公司; 南京优科生物医药集团股份有限公司
    发明人: 李上; 车晓明; 赵赞赞; 朱素华; 薛峪泉; 张峰
    地址: 210046 江苏省南京市经济技术开发区恒竞路28号
    优先权:
    专利代理机构: 代理人:
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201510380253.0

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2018.11.20|||2017.05.10|||2017.01.11

    法律状态类型:

    授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明公开了一种磷酸特地唑胺的制备方法,具体包括:以N?[3?氟?4?[6?(2?甲基?2H?四唑?5?基)?3?吡啶基]苯基]氨基甲酸苄酯为起始原料,在R1?O?M、1,3?二甲基?3,4,5,6?四氢?2?嘧啶酮存在下,与R?缩水甘油丁酸酯反应,再用POCl3磷酸酯化得到磷酸特地唑胺粗品,用碱溶液调pH值为7~9将其转换为盐,再用盐酸调pH值至1~2得到精制品磷酸特地唑胺。本发明具有反应条件温和,成本较低,操作简便,副反应较少,收率高,反应重现性好,经济环保且适于工业化生产的优点。

    权利要求书

    1.一种磷酸特地唑胺的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:(a) 将化合物 (II) 溶于有机溶剂,在0~30°C条件下,加入1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮和R1-O-M,与R-缩水甘油丁酸酯反应得到化合物 (III),其中所述的R1选自C1-6烷基,M选自碱金属;(b) 向化合物 (III) 中加入有机溶剂,在0~15°C,三乙胺存在下,与三氯氧磷反应得到化合物 (I) 粗品;(c) 向化合物 (I) 粗品中加入碱溶液,调节反应液pH值为7~9得到化合物 (I) 的盐,再用盐酸调节反应液pH值至1~2得到化合物 (I)。2.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。3.根据权利要求2所述的磷酸特地唑胺的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂选自四氢呋喃。4.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的制备方法,其特征在于,步骤 (a) 中所述的R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基,M选自锂、钠、钾、铷或铯。5.根据权利要求4所述的磷酸特地唑胺的制备方法,其特征在于,步骤 (a) 中所述的R1选自叔丁基,M选自锂、钠或钾。6.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的制备方法,其特征在于,步骤 (a) 中所述的化合物 (II)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮、R1-O-M和R-缩水甘油丁酸酯的摩尔比为1:1~2:1~6:1~2。7.根据权利要求6所述的磷酸特地唑胺的制备方法,其特征在于,步骤 (a) 中所述的化合物 (II)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮、R1-O-M和R-缩水甘油丁酸酯的摩尔比为1:2:1.2~5:1.1。8.根据权利要求1所述的磷酸特地唑胺的制备方法,其特征在于,步骤 (c) 中所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸氢铵。9.根据权利要求8所述的磷酸特地唑胺的制备方法,其特征在于,步骤 (c) 中所述的碱选自碳酸氢钠或碳酸氢铵。

    说明书

    一种磷酸特地唑胺的制备方法

    技术领域

    本发明涉属于药物合成领域,具体涉及一种磷酸特地唑胺的制备方法。

    背景技术

    磷酸特地唑胺 (Tedizolid phosphate) 是由卡毕斯特制药公司 (Cubist) 研制的一种噁唑烷酮类抗生素,于2014年6月10日获得FDA批准上市,商品名为Sivextro,用于治疗金黄色葡萄球菌和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。磷酸特地唑胺是恶唑烷酮类抗生素,通过与细菌核糖体50S亚基结合,抑制细菌蛋白质合成,发挥抗菌作用,与其它类别的抗生素之间不易产生交叉耐药,同首个恶唑烷酮类抗生素利奈唑胺相比,疗效更好、安全性更高。

    磷酸特地唑胺,化学名为((5R)-3-(4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧-5-噁唑烷基)甲基磷酸酯,其结构如式 (I) 所示:

    关于磷酸特地唑胺的合成方法,文献报道的方法主要有:

    专利CN1894242和《European Journal of Medicinal Chemistry》2011年第46期第1027~1039页均公开了包括stille偶联和磷酸酯化反应的路线,由于偶联反应中剧毒的有机锡试剂参与反应,存在环境污染的重大隐患,不宜工业化生产。

    专利CN102177156针对有机锡试剂污染的问题进行了改进,通过suzuki偶联、噁唑啉酮成环、磷酸酯化得到磷酸特地唑胺粗品、调pH精制得到磷酸特地唑胺成品。但是,令人遗憾的是,该路线存在以下问题:(1) 噁唑啉酮成环反应中使用的有机碱双三甲基硅基胺基锂(LiHMDS) 极易吸湿,对水要求苛刻,造成噁唑啉酮成环反应收率和杂质谱不稳定,反应溶剂四氢呋喃需要重蒸,操作繁琐;同时LiHMDS需要低温和液氮保存,通常将其保存于四氢呋喃中密闭冷藏,成本较高。(2) 精制过程中,用甲醇钠、氢氧化钠调节溶液pH值为碱性,再用盐酸调为酸性得到磷酸特地唑胺。但是,磷酸特地唑胺粗品在调pH值过程中,遇强碱如甲醇钠、氢氧化钠不稳定,磷酸酯键易断裂水解。因此,该专利路线需要进一步优化。

    针对问题 (1) 噁唑啉酮成环反应步骤LiHMDS存在的缺陷,申请人通过大量尝试,换用不同的碱,如无机碱、金属烷基化合物或碱金属醇盐,其中所述的无机碱选自钠氢、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯,所述的金属烷基化合物选自正丁基锂或叔丁基锂,所述的碱金属醇盐选自甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁基醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇钠,最后,申请人发现用碱金属醇盐做碱,成本低,操作简便,副反应较少,反应重现性好,适用于工业化生产。

    针对问题 (2) 精制过程中磷酸特地唑胺遇强碱易分解的缺点,申请人换用较弱的碱调溶液的pH值,所述的碱选自碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、碳酸铵或碳酸氢铵,最后,申请人发现用碳酸氢钠或碳酸氢铵调溶液pH值,反应条件温和,收率提高,得到的产品纯度在99.5%以上,适于工业生产。

    发明内容

    本发明的目的在于针对现有技术的缺陷,提供一种新的磷酸特地唑胺的合成方法,该方法具有反应条件温和,成本较低,操作简便,副反应较少,收率高,反应重现性好,经济环保且适于工业化生产的优点。

    本发明涉及一种磷酸特地唑胺的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:

    (a) 将化合物 (II) 溶于有机溶剂,在0~30°C条件下,加入1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮和R1-O-M,与R-缩水甘油丁酸酯反应得到化合物 (III),其中所述的R1选自C1-6烷基,M选自碱金属;

    (b) 向化合物 (III) 中加入有机溶剂,在0~15°C,三乙胺存在下,与三氯氧磷反应得到化合物 (I) 粗品;

    (c) 向化合物 (I) 粗品中加入碱溶液,调节反应液pH值为7~9得到化合物 (I) 的盐,再用盐酸调节反应液pH值至1~2得到化合物 (I)。

    本发明优选方案,所述的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈,进一步优选四氢呋喃。

    本发明优选方案,步骤 (a) 中所述的R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基,M选自锂、钠、钾、铷或铯,更进一步,所述的R1优选叔丁基,M优选锂、钠或钾。

    本发明优选方案,步骤 (a) 中所述的化合物 (II)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮、R1-O-M和R-缩水甘油丁酸酯的摩尔比为1:1~2:1~6:1~2,优选1:2:1.2~5:1.1,进一步优选1:2:1.2:1.1、1:2:2:1.1、1:2:3:1.1、1:2:4:1.1或1:2:5:1.1。

    本发明优选方案,步骤 (c) 中所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢铵,进一步优选碳酸氢钠或碳酸氢铵。

    本发明优选方案,步骤 (a) 将化合物 (II) 溶于四氢呋喃,0~30°C,在1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮和R1-O-M存在下,与R-缩水甘油丁酸酯反应15小时,用质量-体积浓度为10%的氯化铵溶液淬灭,减压浓缩,加入甲醇,搅拌0.5小时,抽滤,用甲醇洗涤滤饼,45 ~50°C真空干燥得到化合物 (III),其中R1选自叔丁基,M选自钠、钾或锂。

    本发明优选方案,步骤 (b) 向化合物 (III) 中加入四氢呋喃,在0~15°C,三乙胺存在下,加入三氯氧磷的四氢呋喃溶液,搅拌反应2小时。加入纯化水淬灭反应,滴加完毕后继续保持0~15°C搅拌15小时,抽滤,依次用水、丙酮洗涤,45 ~50°C真空干燥得到化合物 (I) 粗品。

    本发明优选方案,步骤 (c) 向化合物 (I) 粗品中加入碱溶液,调节反应液pH值为7~9,加热至40~45°C搅拌0.5小时,加入丙酮,析出固体,冷却至0~5°C,抽滤,用丙酮洗涤得到化合物 (I) 的盐,将化合物 (I) 的盐溶于乙醇,升温至40~45°C,用2mol/L的盐酸溶液调反应液pH值至1~2,搅拌0.5小时,冷却至0~5°C,抽滤,依次用纯化水、丙酮洗涤,45 ~50°C真空干燥得到化合物 (I),其中所述的碱选自碳酸氢钠或碳酸氢铵,碳酸氢钠溶液的质量-体积浓度为5%,碳酸氢铵溶液的质量-体积浓度为10%。

    相比现有技术,本发明具有如下有益的效果:

    (1) 噁唑啉酮成环反应步骤,用碱金属醇盐替代LiHMDS,原料成本降低,反应溶剂不需要重蒸,反应重现性好,收率较高,经济环保,适于工业化生产;

    (2) 用较弱的碱碳酸氢钠或碳酸氢铵调节反应液的pH值,避免磷酸酯键断裂水解,反应条件更加温和,收率提高,得到的化合物 (I) HPLC纯度在99.5%以上。

    本发明说明书和权利要求书中的术语定义:

    “C1-6烷基”,是指1~6个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基,优选1~4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。

    “碱金属”是指锂、钠、钾、铷、铯或钫。

    “质量-体积浓度”,即质量浓度,是指单位体积混合物中某组分的质量,单位为Kg/L。

    具体实施方式

    下面结合具体的实施例,对本发明的技术方案做进一步的说明。

    本发明中,化合物的结构是通过核磁共振 (NMR) 或 (和) 质谱 (MS) 来确定的。NMR位移 (δ) 以10-6 (ppm) 的单位给出。NMR的测定是用Bruker AV 600和Bruker AV 400核磁共振光谱仪,测试溶剂为氘代二甲基亚砜 (DMSO-d6),内标为四甲基硅烷 (TMS)。

    MS的测定使用Waters 6540 Q-TOF LC/MS。

    HPLC的测定使用戴安U3000-DAD液相色谱仪,色谱柱:Waters Sunfire 150×4.6 mm,3.5μM,手性色谱柱:大赛璐CHIRAPAK AD-H 250 × 4.6mm,5μM。

    实施例1:(5R)-3-(4-(6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-3-吡啶基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑啉-2-酮 (III) 的制备

    方案一:以叔丁醇钾做碱

    向反应釜中加入四氢呋喃 (20 L) 和N-[3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-3-吡啶基]苯基]氨基甲酸苄酯化合物 (II) (1 Kg,2.47 mol),20~30°C搅拌均匀后,加入1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮 (DMPU,0.63 Kg,4.94 mol,2倍当量) 和叔丁醇钾 (0.33 Kg,2.96 mol,1.2倍当量),加入R-缩水甘油丁酸酯 (0.39 Kg,2.72 mol,1.1倍当量),0~30°C反应15小时。反应结束后,加入质量-体积浓度为10%的氯化铵溶液 (1 Kg /10 L) 淬灭反应,减压浓缩,将残留物加入甲醇 (10 L) 中,搅拌0.5小时得抽滤,滤饼用甲醇洗涤,45~50°C真空干燥得到白色固体状的(5R)-3-(4-(6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-3-吡啶基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑啉-2-酮化合物 (III) (0.83 Kg,收率:91%)。

    方案二:以叔丁醇钠做碱

    向反应釜中加入四氢呋喃 (20 L) 和N-[3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-3-吡啶基]苯基]氨基甲酸苄酯化合物 (II) (1Kg,2.47 mol),20 ~30°C搅拌均匀后,依次加入1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮 (DMPU,0.63 Kg,4.94 mol,2倍当量),叔丁醇钠 (1.18 Kg,12.36 mol,5倍当量),加入R-缩水甘油丁酸酯 (0.39 Kg,2.72 mol,1.1倍当量),0~30°C反应15小时。反应结束后,加入质量-体积浓度为10%的氯化铵溶液 (1 Kg /10 L) 淬灭反应,减压浓缩,将残留物加入甲醇 (10 L) 中,搅拌0.5小时得抽滤,滤饼用甲醇洗涤,45 ~50°C真空干燥得到白色固体状的(5R)-3-(4-(6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-3-吡啶基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑啉-2-酮化合物 (III) (0.86 Kg,收率:94%)。

    方案三:以叔丁醇锂做碱

    向反应釜中加入四氢呋喃 (20 L) 和N-[3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-3-吡啶基]苯基]氨基甲酸苄酯化合物 (II) (1 Kg,2.47 mol),0 ~30°C搅拌均匀后,依次加入1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮 (DMPU,0.63 Kg,4.94 mol,2倍当量),叔丁醇锂 (0.396 Kg,4.94 mol,2倍当量),加入R-缩水甘油丁酸酯 (0.39 Kg,2.72 mol,1.1倍当量),0 ~30°C反应15小时。反应结束后,加入质量-体积浓度为10%的氯化铵溶液 (1 Kg /10 L) 淬灭反应,减压浓缩,将残留物加入甲醇 (10 L) 中,搅拌0.5小时得抽滤,滤饼用甲醇洗涤,45 ~50°C真空干燥得到白色固体状的(5R)-3-(4-(6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-3-吡啶基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑啉-2-酮化合物 (III) (0.87 Kg,收率:95%)。

    化合物 (III) 的结构确认数据:

    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.58(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.93(m, 1H), 4.14(m, 1H), 4.49(s, 3H), 4.78(m, 1H), 5.26(m, 1H), 7.54(m, 1H), 7.78-7.70(m, 2H), 8.23-8.19(m, 2H), 8.95(s, 1H).

    13C NMR (100 MHz,DMSO-d6)δ39.8, 46.0, 61.6, 73.5, 105.4, 114.1, 118.6, 122.1, 131.0, 131.7, 137.2, 140.6, 145.1, 149.5, 154.4, 160.6, 158.2, 163.9.

    MS m/z: 370.8 [M+H]+。

    实施例2:(5R)-3-(4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧-5-噁唑烷基)甲基磷酸酯 (I) 粗品的制备

    向反应釜中加入四氢呋喃 (30 L) 和 (5R)-3-(4-(6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-3-吡啶基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑啉-2-酮化合物 (III) (1.5 Kg,4.05 mol),搅拌均匀后,加入三乙胺 (1.23 Kg,12.15 mol,3倍当量),0~15°C下向反应釜中滴加三氯氧磷 (1.86 Kg,12.15 mol,3倍当量) 的四氢呋喃 (12 L) 溶液,滴加完毕后,继续保持温度0~15°C搅拌2小时,加入纯化水 (25 L) 淬灭反应,0~15°C搅拌15小时,抽滤,滤饼依次用纯化水、丙酮洗涤,45~50°C真空干燥得到淡黄色固体状的(5R)-3-(4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧-5-噁唑烷基)甲基磷酸酯化合物 (I) 粗品 (1.55 Kg,收率:85%)。

    实施例3:(5R)-3-(4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧-5-噁唑烷基)甲基磷酸酯 (I) 的制备

    方案一:碱为碳酸氢钠

    向反应瓶中加入(5R)-3-(4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧-5-噁唑烷基)甲基磷酸酯 (I) 粗品 (0.8 Kg) ,用质量-体积浓度为5%的碳酸氢钠溶液 (0.4 Kg/8 L) 调节反应液pH值为7~9,加热至40~45°C搅拌0.5小时,滴加丙酮 (16 L),滴加完毕后降温至0~5°C,搅拌20分钟,抽滤得到磷酸特地唑胺钠盐,将其溶于乙醇 (16 L) 中,加热至40~45°C,用2 mol/L的盐酸溶液 (4 L) 调节反应液pH值为1~2,降温至0~5°C,抽滤,滤饼依次用纯化水、丙酮洗涤,45~50°C真空干燥得到(5R)-3-(4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧-5-噁唑烷基)甲基磷酸酯 (I) (0.76 Kg,收率为95%,HPLC纯度:99.5%,ee值>99%)。

    方案二:碱为碳酸氢铵

    向反应瓶中加入(5R)-3-(4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧-5-噁唑烷基)甲基磷酸酯 (I) 粗品 (0.6 Kg) ,用质量-体积浓度为10%的碳酸氢铵溶液 (0.4 Kg/4 L) 调节反应液pH值为7~9,加热至40~45°C搅拌0.5小时,滴加丙酮 (12 L),滴加完毕后降温至0~5°C,搅拌20分钟,抽滤得到磷酸特地唑胺钠盐,将其溶于乙醇 (12 L) 中,加热至40~45°C,用2 mol/L的盐酸溶液 (5 L) 调节反应液pH值为1~2,降温至0~5°C,抽滤,滤饼依次用纯化水、丙酮洗涤,45~50°C真空干燥得到(5R)-3-(4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-3-吡啶基)-3-氟苯基)-2-氧-5-噁唑烷基)甲基磷酸酯 (I) (0.58 Kg,收率为96%,HPLC纯度:99.6%,ee值>99%)。

    化合物 (I) 结构确认数据:

    1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 3.91(m, 1H), 4.07(m, 1H), 4.13(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.46(s, 3H), 4.95(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.67(m, 1H), 8.15(m, 1H), 8.18(m, 1H), 8.90(s, 1H), 9.99(br,s, 2H).

    13C NMR (150 MHz,DMSO-d6) δ40.1, 46.1, 65.8, 71.8, 105.8, 114.4, 119.1, 122.4, 131.2, 131.9, 137.4, 140.6, 145.4, 149.7, 154.2, 159.6, 164.2.

    MS m/z:451.09[M+H]+.

    应当说明的是,以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用于限制本发明的范围,凡在本发明的原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等,均应包含在本发明的?;し段е?。

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