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    重庆时时彩计划高手: 一种预测/检测药品稳定性的方法和系统及其应用.pdf

    关 键 词:
    一种 预测 检测 药品 稳定性 方法 系统 及其 应用
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    摘要
    申请专利号:

    CN201611064634.9

    申请日:

    2016.11.28

    公开号:

    CN106771015A

    公开日:

    2017.05.31

    当前法律状态:

    实审

    有效性:

    审中

    法律详情: 实质审查的生效IPC(主分类):G01N 33/15申请日:20161128|||公开
    IPC分类号: G01N33/15 主分类号: G01N33/15
    申请人: 上海景泽生物技术有限公司
    发明人: 付德丽; 杨军; 吕佳泽; 邱永锋
    地址: 201908 上海市宝山区罗新路50号-1
    优先权:
    专利代理机构: 上海一平知识产权代理有限公司 31266 代理人: 马莉华;刘妍珺
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201611064634.9

    授权公告号:

    |||

    法律状态公告日:

    2017.06.23|||2017.05.31

    法律状态类型:

    实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明公开了预测/检测药品稳定性的方法和系统,所述药品为多肽类液体药品,采用流变仪检测所述药品粘度随温度的变化,获得转折温度,以此判断药品稳定性。本发明的系统,包括用于检测所述药品粘度随温度的变化曲线的流变仪;用于基于所述变化曲线获得转折温度的数据处理单元,将所述转折温度与数据库中的数据进行比对,获得所述药品的稳定性测试结果;和显示所述药品的稳定性测试结果的数据显示单元。本发明的方法和系统,可以在短时间内对药品进行考察,预测/检测其稳定性,与药品在25℃中放置了三个月后SEC??HPLC检测稳定性后所得到的结果完全一致。本发明的方法和系统用于处方筛选,能够大大降低单抗处方开发所需的时间成本。

    权利要求书

    1.一种预测/检测药品稳定性的方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
    (i)提供待测药品,所述药品为多肽类液体药品;
    (ii)采用流变仪检测所述药品粘度随温度的变化,获得转折温度;
    (iii)基于步骤(ii)获得的转折温度判断药品稳定性。
    2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述方法还包括步骤(iv):将步骤(iii)获得
    的药品稳定性结果与药品在25℃加速试验箱中放置三个月前后SEC-HPLC检测结果进行对
    比,从而对判断结果进行验证。
    3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述多肽类液体药品为蛋白类液体制剂。
    4.如权利要求1或3所述的方法,其特征在于,所述蛋白类液体制剂为单抗液体制剂。
    5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述流变仪的起始扫描温度为0-50℃;和/或
    所述流变仪的剪切速率为0-200l/s;和/或
    所述流变仪的升温速率为1-20℃/min;和/或
    所述流变仪的流变仪夹具与样品平板之间的间隙为100-500μm。
    6.一种实施权利要求1所述预测/检测药品稳定性的方法的系统,其特征在于,所述系
    统包括:
    (a)流变仪,所述流变仪用于检测所述药品粘度随温度的变化曲线,所述药品为多肽类
    液体药品;
    (b)数据处理单元,所述数据处理单元用于基于所述变化曲线获得转折温度,将所述转
    折温度与数据库中的数据进行比对,获得所述药品的稳定性测试结果;
    (c)数据显示单元,用于显示所述药品的稳定性测试结果。
    7.如权利要求6所述的系统,其特征在于,所述流变仪的起始扫描温度为0-50℃;和/或
    所述流变仪的剪切速率为0-200l/s;和/或
    所述流变仪的升温速率为1-20℃/min;和/或
    所述流变仪的流变仪夹具与样品平板之间的间隙为100-500μm。
    8.如权利要求5所述的系统,其特征在于,所述多肽类液体药品为蛋白类液体制剂,较
    佳地,所述蛋白类液体制剂为单抗液体制剂。
    9.如权利要求1所述的系统的应用,其特征在于,用于筛选多肽类液体药品。
    10.如权利要求9所述的应用,其特征在于,所述多肽类液体药品为蛋白类液体制剂,较
    佳地,所述蛋白类液体制剂为单抗液体制剂。

    说明书

    一种预测/检测药品稳定性的方法和系统及其应用

    技术领域

    本发明涉及生物技术领域,涉及一种预测/检测药品稳定性的方法和系统及其应
    用,具体地涉及一种利用流变仪短时间内考察药品稳定性的方法及其在单抗处方筛选中应
    用。

    背景技术

    如今,生物制药行业已成为制药领域争夺市场的制高点,包括单抗、重组蛋白、疫
    苗、血液制品、多肽药物以及生物提取物等。而单抗作为其中的代表,更是众多制药企业致
    力研发的对象。单抗药物通常被制成水针剂或者粉针剂,后者是在前者不稳定的情况下被
    考虑的剂型。无论是哪种,其成分均是由单抗主药和其他一些具有?;ぷ饔玫母吓渲贫?br />成的,添加辅料的目的主要是尽可能地维持制剂的稳定性。

    制剂稳定性是指制剂保持物理、化学、生物学和微生物学性质的能力,通过稳定性
    试验考察药物在不同环境条件下(如温度、湿度、光线等)的制剂特性随时间变化的规律,以
    认识和预测制剂的稳定性趋势。药物的稳定性试验方法有三种:长期试验、加速试验和影响
    因素试验。在产品的正式稳定性考察中,通常采用前面两种,长期试验即将样品在接近实际
    贮存条件的环境下贮存,按时取样,根据考察结果制定样品的有效期。同时,为了能在较短
    时间内预测产品在常温条件下的质量稳定情况,以便及时通过改进处方、生产工艺或包装
    条件来提高药品质量稳定性,通?;嵬浇屑铀偈匝?。即便是加速试验,它所需的最短时
    间也长达三个月,而通常,在药物研究的初期,基于对药品的不了解,需做大量的小试试验
    来逐步认识药品的特性,在这个过程中,同样需要大量的稳定性试验来初步筛选不稳定的
    处方,这个时候,普通的加速试验就会显得非常的耗时而低效。影响因素试验是处方开发阶
    段所普遍使用的一种稳定性预测方法,所需时间比加速试验短,但是具体所需时间因样品
    而异,短至数周,长至一两个月;而且用该方法进行处方筛选,通常只能预测单因素(比如氧
    化、冻融、搅拌)对样品的稳定性,并不能预测综合稳定性。如若各种因素同时考察,则会造
    成检测项目和待检样品数量繁多,或者是实验设计和分析异常复杂的情况。

    目前,本领域尚需开发短时间内预测/检测药品稳定性的方法,加速制剂筛选,快
    速评价制剂。

    发明内容

    本发明的目的在于提供一种利用流变仪短时间内预测/检测多肽类液体药品稳定
    性的方法和系统及其应用。

    本发明的第一方面,提供一种预测/检测药品稳定性的方法,所述方法包括以下步
    骤:

    (i)提供待测药品,所述药品为多肽类液体药品;

    (ii)采用流变仪检测所述药品粘度随温度的变化,获得转折温度;

    (iii)基于步骤(ii)获得的转折温度判断药品稳定性。

    在另一优选例中,所述转折温度是采用流变仪测得的粘度急剧上升的转折点对应
    的温度,所述转折点为二阶导数顶点、onset点或目测点。

    在另一优选例中,所述方法还包括步骤(iv):将步骤(iii)获得的药品稳定性结果
    与药品在25℃加速试验箱中放置三个月前后SEC-HPLC检测结果进行对比,从而对判断结果
    进行验证。

    在另一优选例中,所述多肽类液体药品为蛋白类液体制剂。

    在另一优选例中,所述蛋白类液体制剂为单抗液体制剂。

    在另一优选例中,所述单抗液体制剂包含:

    (i)浓度为25mg/ml-180mg/ml的抗VEGF单克隆抗体;

    (ii)10-40mM的组氨酸缓冲体系;

    (iii)100-250mM的抗体稳定剂;

    (iv)0-15mM的第二稳定剂,以及

    (v)0-0.1wt%的表面活性剂。

    其中,所述制剂的pH为5-8,较佳为5.4-7.7。

    在另一优选例中,所述组氨酸缓冲体系包含组氨酸和盐酸组氨酸。

    在另一优选例中,所述抗体稳定剂为海藻糖、蔗糖、山梨醇、乳糖、精氨酸或其组
    合。

    在另一优选例中,所述第二稳定剂为甲硫氨酸、硫代硫酸盐或其组合。

    在另一优选例中,所述表面活性剂为吐温20、吐温80、泊洛沙姆188或其组合。

    在另一优选例中,所述流变仪的起始扫描温度为0-50℃。

    在另一优选例中,所述流变仪的剪切速率为0-200 1/s。

    在另一优选例中,所述流变仪的升温速率为1-20℃/min。

    在另一优选例中,所述流变仪的流变仪夹具与样品平板之间的间隙为100-500μm。

    本发明的第二方面,提供一种实施第一方面所述预测/检测药品稳定性的方法的
    系统,包括:

    (a)流变仪,所述流变仪用于检测所述药品粘度随温度的变化曲线,所述药品为多
    肽类液体药品;

    (b)数据处理单元,所述数据处理单元用于基于所述变化曲线获得转折温度,将所
    述转折温度与数据库中的数据进行比对,获得所述药品的稳定性测试结果;

    (c)数据显示单元,用于显示所述药品的稳定性测试结果。

    在另一优选例中,所述流变仪的起始扫描温度为0-50℃。

    在另一优选例中,所述流变仪的剪切速率为0-200 1/s。

    在另一优选例中,所述流变仪的升温速率为1-20℃/min。

    在另一优选例中,所述流变仪的流变仪夹具与样品平板之间的间隙为100-500μm。

    在另一优选例中,所述多肽类液体药品为蛋白类液体制剂。

    在另一优选例中,所述蛋白类液体制剂为单抗液体制剂。

    在另一优选例中,所述单抗液体制剂包含:

    (i)浓度为25mg/ml-180mg/ml的抗VEGF单克隆抗体;

    (ii)10-40mM的组氨酸缓冲体系;

    (iii)100-250mM的抗体稳定剂;

    (iv)0-15mM的第二稳定剂,以及

    (v)0-0.1wt%的表面活性剂。

    其中,所述制剂的pH为5-8,较佳为5.4-7.7。

    在另一优选例中,所述组氨酸缓冲体系包含组氨酸和盐酸组氨酸。

    在另一优选例中,所述抗体稳定剂为海藻糖、蔗糖、山梨醇、乳糖、精氨酸或其组
    合。

    在另一优选例中,所述第二稳定剂为甲硫氨酸、硫代硫酸盐或其组合。

    在另一优选例中,所述表面活性剂为吐温20、吐温80、泊洛沙姆188或其组合。

    本发明的第三方面,提供第一方面所述的系统的应用,用于筛选多肽类液体药品。

    在另一优选例中,所述多肽类液体药品为蛋白类液体制剂。

    在另一优选例中,所述蛋白类液体制剂为单抗液体制剂。

    在另一优选例中,所述单抗液体制剂包含:

    (i)浓度为25mg/ml-180mg/ml的抗VEGF单克隆抗体;

    (ii)10-40mM的组氨酸缓冲体系;

    (iii)100-250mM的抗体稳定剂;

    (iv)0-15mM的第二稳定剂,以及

    (v)0-0.1wt%的表面活性剂。

    其中,所述制剂的pH为5-8,较佳为5.4-7.7。

    在另一优选例中,所述抗体稳定剂为海藻糖、蔗糖、山梨醇、乳糖、精氨酸或其组
    合。

    在另一优选例中,所述组氨酸缓冲体系包含组氨酸和盐酸组氨酸。

    在另一优选例中,所述第二稳定剂为甲硫氨酸、硫代硫酸盐或其组合。

    在另一优选例中,所述表面活性剂为吐温20、吐温80、泊洛沙姆188或其组合。

    本发明提供的在短时间内考察制剂稳定性的方法,利用流变仪的温度扫描功能,
    试图在样品的粘度随温度扫描曲线中找到一个明显的转折点,来作为样品稳定性的判定指
    标,并以此来在短时间内筛选出稳定较好的样品。且利用该方法筛选出来的结果,与药品在
    25℃中放置三个月后SEC-HPLC检测稳定性后所得到的结果完全一致。本发明中采用流变仪
    可以在短时间内考察药品稳定性,用于处方筛选,可以加速制剂筛选,快速评价制剂,大大
    降低了处方开发所需的时间成本。

    本发明提到的上述特征,或下文实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所
    揭示的所有特征可与任何组合物形式并用,说明书中所揭示的各个特征,可以被任何提供
    相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明,所揭示的特征仅为均等或相
    似特征的一般性例子。限于篇幅,在此不再一一累述。

    附图说明

    图1为采用流变仪检测样品1粘度随温度变化图。

    具体实施方式

    本申请的发明人经过广泛而深入地研究,首次研发出一种利用流变仪短时间内考
    察药品稳定性的方法。在样品的粘度随温度扫描曲线中找到一个明显的转折点,作为样品
    稳定性的判定指标,并以此来在短时间内筛选出稳定性较好的样品。且利用该方法筛选出
    来的结果,被证实与药品在25℃中放置三个月后SEC-HPLC检测稳定性后所得到的结果完全
    一致。本发明中采用流变仪可以在短时间内考察药品稳定性,用于处方筛选,大大降低了单
    抗处方开发所需的时间成本,在此基础上,完成了本发明。

    下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明
    而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条
    件如Sambrook等人,分子克?。菏笛槭沂植?New York:Cold Spring Harbor Laboratory
    Press,1989)中所述的条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和
    份数是重量百分比和重量份数。

    除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意
    义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中
    所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

    通用方法

    流变仪检测

    采用流变仪分析样本的稳定性,进行粘度随温度变化扫描,找到急剧上升的转折
    点(onset点),每组样品分别检测两次后取平均值,该平均值即为在本发明中表征样品稳定
    性的指标。

    试验中进入流变仪的扫描粘度随温度变化的功能,并设定一系列参数,主要包括:

    (i)起始扫描温度为0-50℃;

    (ii)剪切速率为0-200 1/s;

    (iii)升温速率为1-20℃/min;

    (iv)流变仪夹具与样品平板之间的间隙为100-500μm。

    实施例1

    按表1所示组分与含量配制制剂。

    图1为样品1的流变仪扫描曲线,其中,通过小三角符号连接起来的为典型的用流
    变仪扫描的粘度随温度变化的曲线,记做曲线1;通过小方块连接起来的为曲线1的二阶导
    数曲线,记做曲线2;第三条为系统生成曲线1的Onset值时,自动生成的辅助曲线。

    在转折温度的取点时,分别可采用曲线1的目测转折值、曲线2的顶点值以及经分
    析后系统自动生成的Onset值。为了减少人为误差,取值时尽量选择后两者。图中显示值为
    第二次检测样品1的Onset值,与第一次检测样品的Onset值取平均值,得到样品1的转折温
    度。

    表1

    抗VEGF单克隆抗体
    132.1mg/ml
    组氨酸盐
    20mM
    海藻糖
    80mg/ml
    吐温20
    0.06%
    甲硫氨酸
    10
    pH
    6.7
    转折温度1
    72.083
    转折温度2(如图1)
    72.766
    转折温度平均值
    72.424

    实施例2

    按表2所示组分与含量配制制剂。

    表2

    抗VEGF单克隆抗体
    129.2mg/ml
    组氨酸盐
    20mM
    海藻糖
    80mg/ml
    吐温20
    0.06%
    甲硫氨酸
    10
    pH
    5.5
    转折温度1
    68.834
    转折温度2
    68.596
    转折温度平均值
    68.715

    实施例3

    按表3所示组分与含量配制制剂。

    表3

    抗VEGF单克隆抗体
    142.4mg/ml
    组氨酸盐
    20mM
    海藻糖
    80mg/ml
    吐温20
    0.06%
    甲硫氨酸
    0
    pH
    5.4
    转折温度1
    69.847
    转折温度2
    66.822
    转折温度平均值
    68.334

    实施例4

    按表4所示组分与含量配制制剂。

    表4



    实施例5

    按表5所示组分与含量配制制剂。

    表5

    抗VEGF单克隆抗体
    132.6mg/ml
    组氨酸盐
    20mM
    海藻糖
    80mg/ml
    吐温20
    0.06%
    甲硫氨酸
    0
    pH
    6.2
    转折温度1
    70.638
    转折温度2
    72.609
    转折温度平均值
    71.623

    实施例6

    按表6所示组分与含量配制制剂。

    表6



    实施例7

    按表7所示组分与含量配制制剂。

    表7

    抗VEGF单克隆抗体
    135.4mg/ml
    组氨酸盐
    20mM
    海藻糖
    80mg/ml
    吐温20
    0.06%
    甲硫氨酸
    0
    pH
    6.1
    转折温度1
    70.085
    转折温度2
    68.007
    转折温度平均值
    69.046

    实施例8

    按表8所示组分与含量配制制剂。

    表8

    抗VEGF单克隆抗体
    145.5mg/ml
    组氨酸盐
    20mM
    海藻糖
    80mg/ml
    吐温20
    0.06%
    甲硫氨酸
    10
    pH
    6.2
    转折温度1
    69.335
    转折温度2
    69.336
    转折温度平均值
    69.335

    对比例

    加速稳定性试验

    将实施例1-8的8组样品放在25℃的加速稳定性试验箱中,三个月后各取样一支进
    行SEC-HPLC检测,检测方法如下:

    1.色谱条件

    色谱柱:TSKgel G3000SWXL

    流速:0.5ml/min

    波长:280nm

    柱温:25℃

    流动相:200mmol/L NACL+25mmol/L磷酸盐,pH6.0

    2.空白:流动相

    3.过程:取样品直接注入色谱仪,记录色谱图,按面积归一法计算结果。

    测得的T=0时的SEC结果以及在25℃中放置3个月后的SEC结果。

    表9示出八组样品用流变仪测得的转折温度以及用SEC-HPLC

    表9八组样品流变仪检测结果和SEC-HPLC检测结果比较


    从表9中由流变仪测得的转折温度数值可以看出,所配制的几组制剂样品的稳定
    性有差异,其中第5组样品转折温度最高,稳定性最好。

    从T=0时的SEC纯度结果来看,稳定性越差的样品,纯度越高(比如2、3组,几组样
    品的纯度差异主要与制剂处方有关),但是从稳定性的角度来看,3个月的时间,稳定性差的
    样品纯度下降了6%左右,而稳定性好的样品(5组)仅仅下降了0.08%。

    从检测结果可知,用流变仪扫描出来的转折温度所表征的稳定性,与样品在25℃
    中存放3个月前后检测的SEC稳定性结果完全一致:转折温度越高,样品稳定性越好,样品纯
    度下降速率越缓慢。这说明,流变仪完全可以作为一种在短时间内考察多肽类,特别是蛋
    白,更特别是单抗的稳定性的工具。通常,对于同一种药品配制成的液体制剂,转折温度越
    高,稳定性越好。

    采用流变仪检测样品,从开始升温扫描到扫描结束所需的时间通常为几分钟至
    1.5小时。如,按照本发明的升温速率范围1-20℃/min,转折温度70℃左右,若往后推10℃
    (即80℃)作为终止温度的话,那么每个样品从开始升温扫描到扫描结束所需的时间为4-80
    分钟。具体地,升温速率设置为10℃/min,每个样品则只需8分钟即可得图谱。再加上操作过
    程中降温与上样的时间,每个样品至多12分钟??杉?,采用流变仪可以在短时间内考察多肽
    类,特别是蛋白,更特别是单抗的稳定性。

    在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独
    引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可
    以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范
    围。

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