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    怎么下载重庆时时彩: 含有树枝状化合物结构的新化合物以及制备和用途.pdf

    摘要
    申请专利号:

    重庆时时彩单双窍门 www.4mum.com.cn CN201510019037.3

    申请日:

    2015.01.14

    公开号:

    CN104774336A

    公开日:

    2015.07.15

    当前法律状态:

    实审

    有效性:

    审中

    法律详情: 实质审查的生效IPC(主分类):C08G 83/00申请日:20150114|||公开
    IPC分类号: C08G83/00; A61K31/7042; A61K31/65; A61P15/00 主分类号: C08G83/00
    申请人: 韩冰
    发明人: 韩冰; 高扬
    地址: 130021吉林省长春市朝阳区富锦路1266号
    优先权: 2014100158369 2014.01.14 CN
    专利代理机构: 代理人:
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201510019037.3

    授权公告号:

    |||

    法律状态公告日:

    2017.01.04|||2015.07.15

    法律状态类型:

    实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明公开了含有树枝状化合物的新化合物以及其制备方法和用途。该含有树枝状化合物结构的新化合物可以在人或动物的非体外受精即正常生育过程中调控生育子代性别的能力。本发明的含有树枝状大分子化合物结构的新化合物在动物中使用后,可以在正常生育过程中,使父代生出更多的雄性。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  如下式所示的结构中含有树枝状化合物的新化合物,其结构如下:dendrimer 代表树枝状高分子,drug代表蒽环类药物,


    2.  权利要求1的化合物,其结构优选

    其中化合物中的R1、R2、R3、R4、R5各自独立为CH3、CH2OH、H、OH、或OCH3, R6为CH3、H、OH、COCH2OH、CH2OH、OCH3、COCH3,R7、R8各自独立为H、OH、CH3、 OCH3、COCH3或OR9,其中R9为吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡啶基、呋喃基。

    3.  权利要求2的化合物,其分别为:
    1)R1、R2为H,R3、R4和R5均为OH,R6为COCH3,R7为CH3,R8为OH;
    2)R1为OCH3,R2为H,R3、R4和R5均为OH,R6为COCH3,R7为CH3,R8为OH;
    3)R1为OCH3,R2为H,R3、R4和R5均为OH,R6为COCH2OH,R7为CH3,R8为 OR9,R9为吡喃基;
    4)R1为OCH3,R2为H,R3、R4和R5均为OH,R6为COCH2OH,R7为CH3,R8为 OH。

    4.  权利要求1的化合物的结构中的

    代表以S-S为内核的m代树枝状大分子分解后的半个m代树枝状大分子,其中m 代树枝状大分子为高度枝化的m代树枝状大分子,其中m为树枝状大分子的代数, m取0-50之间的整数以及0.5的倍数。

    5.  如权利要求1-4本发明所发明的化合物的制备方法,其特征在于:
    1)将以S-S为核心的树枝状大分子Gm,其中m为树枝状大分子的代数,m取0-50 之间的整数以及0.5的倍数,Gm在维生素C、二硫苏糖醇或是亚硫酸氢钠的催化 下分解为带有SH健活性的半个树枝状大分子Gm的A;
    2)一倍摩尔的化合物B与一倍摩尔的蒽环类抗生素化合物在0-25度的有机试剂 中反应1-48小时得到一倍摩尔的化合物C;
    3)一倍摩尔的化合物C与一倍摩尔的化合物A在0-20度的溶剂中过夜搅拌反应, 化合物C与半个树枝状化合物A的内核的巯基反应,反应得到含树枝状大分子和 蒽环类抗生素化合物的化合物D;
    4)将制备所得的化合物D在真空干燥箱中冻干24-96小时,得到最终产品备用; 反应所述结构如下:
    树枝状大分子化合物Gm:


    其中所述化学步骤2-3选用溶剂选自:石油醚、苯、甲苯、吡啶、四氢呋喃、三 氟乙酸、氯仿、四氯化碳、3-(2-吡啶二巯基)丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、磷酸 三(2-氯乙基)酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二 甲基甲酰胺、N,N'-二环己基碳二亚胺中、甲醚、乙醚、一种试剂或多种试剂联 用。

    6.  权利要求1所述的化合物中结构中含有蒽环类化合物,该蒽环类化合物优选 阿霉素、洋红霉素、表阿霉素、吡柔比星、柔红霉素、伊达比星、阿柔比星、阿 克拉霉素。

    7.  根据权利要求1,优选如下结构:

    其中

    表示为以羟基为结尾的半个聚酰胺-胺树枝状大分子,n一般为2J,其中J为0-30 之间的整数。

    8.  权利要求1-7的化合物的用途,本发明的化合物的用途为在人或动物的非体 外受精即正常生育过程中调控生育子代性别。

    9.  权利要求1-7的化合物的用途,该发明的化合物可以使人或动物在正常受精 后生育较多的雄性和较少的雌性,正常生育子代的雄性比雌性为1:1,使用该化 合物后为3:1以上。

    说明书

    说明书含有树枝状化合物结构的新化合物以及制备和用途
    技术领域
    本发明公开了含有树枝状化合物的新化合物以及其制备方法和用途。该含有 树枝状化合物结构的新化合物可以在人或动物的非体外受精即正常生育过程中 调控生育子代性别的能力。本发明的含有树枝状大分子化合物结构的新化合物在 动物中使用后,可以在正常生育过程中,使父代生出更多的雄性。
    背景技术
    目前,尚未有一种合适有效的方法能在胎生的哺乳动物体内的性交过程中直 接筛选下一代的性别。在面临人口急剧膨胀和许多濒临绝迹物种的课题,科学家 们希望可以调控性别,然而体外受精调控性别,目前仅依据于高倍显微镜下观察 形态、XY精子的染色、或是通过电泳,流式细胞仪等仪器或技术手段分离XY 精子,操作过程中不仅伤害了精子,而且操作繁冗,无法高效且耗时耗力,成功 率低。本发明人发明了一种全新的含有树枝状大分子化合物结构的新化合物,可 以使精子在体内不受损伤地得到筛选,即该树枝状化合物可以使人或动物在非体 外受精即正常生育过程中调控生育子代性别的能力。
    本发明制备的这种含有树枝状化合物结构的新化合物可以在哺乳动物性交 过后最大程度地阻止X精子与卵子的结合,间接促使Y精子与卵子结合,具有 在哺乳动物生殖领域中的自然生育过程中调控性别的能力??梢韵拗芚精子与 卵子结合的化合物,该化合物安全高效,在动物实验中体现了积极的效果,不仅 有效地控制了雌性动物的出生率,也有效地提高了雄性动物的出生率。该发明的 化合物可以使正常生育子代的雄性比雌性为1:1调高至3:1以上。
    发明内容
    本发明的内容如下:
    本发明公开了下式I所示的蒽环类药物偶联的树枝状化合物,其结构如下: dendrimer代表树枝状高分子,drug代表蒽环类药物,

    具体为

    化合物的结构中的

    代表以S-S为内核的m代树枝状大分子分解后的半个m代树枝状大分子,其中 m代树枝状大分子为高度枝化的m代树枝状大分子,其中m为树枝状大分子的 代数,m取0-50之间的整数以及0.5的倍数。其中化合物中的R1、R2、R3、R4、 R5各自独立为H、OH、CH3、CH2OH、或OCH3,R6为H、OH、CH3、CH2OH、 OCH3、COCH3或COCH2OH,R7、R8各自独立为H、OH、CH3、OCH3、COCH3 或OR9,其中R9为吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、或吡喃基。当本发明化 合物的R1、R2、R3、R4各自独立为H、OH、或OCH3,R5为OH,R6为H、 OH、COCH3或COCH2OH,R7、R8各自独立为OH、CH3、OCH3、COCH3。 当本发明化合物的R1为H或OCH3,R2为H,R3、R4和R5均为OH,R6为 COCH3或COCH2OH,R7、R8各自独立为OH、CH3或OR9;其中R9为吡喃 基。其分别为:
    1)R1、R2为H,R3、R4和R5均为OH,R6为COCH3,R7为CH3,R8为 OH;
    2)R1为OCH3,R2为H,R3、R4和R5均为OH,R6为COCH3,R7为CH3, R8为OH;
    3)R1为OCH3,R2为H,R3、R4和R5均为OH,R6为COCH2OH,R7为 CH3,R8为OR9,R9为吡喃基;
    4)R1为OCH3,R2为H,R3、R4和R5均为OH,R6为COCH2OH,R7为 CH3,R8为OH。
    1)将以S-S为核心的树枝状大分子Gm(商购),其中m为树枝状大分子 的代数,m取0-50之间的整数以及0.5的倍数,Gm在维生素C、二硫苏糖醇或 是亚硫酸氢钠的催化下分解为带有SH健活性的半个树枝状大分子Gm的A;
    2)一倍摩尔的化合物B(商购)与一倍摩尔的蒽环类抗生素化合物(商购) 在0-25度,PH7-8.5的有机试剂中反应1-48小时得到一倍摩尔的化合物C;
    3)一倍摩尔的化合物C与一倍摩尔的化合物A在0-20度的溶剂中过夜搅 拌反应,化合物C与半个树枝状化合物A的内核的巯基反应,反应得到含树枝 状大分子和蒽环类抗生素化合物的化合物D;
    4)将制备所得的化合物D在真空干燥箱中冻干24-96小时,得到最终产品 备用;
    反应所述结构如下
    树枝状大分子化合物Gm:

    化合物A:

    化合物B:

    化合物C:

    化合物D:

    其中所述化学步骤2-3选用溶剂选自:三氟乙酸、氯仿、四氯化碳、乙醚、石油 醚、苯、甲苯、吡啶、四氢呋喃、3-(2-吡啶二巯基)丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、 磷酸三(2-氯乙基)酯、甲醚、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、 N,N-二甲基甲酰胺、N,N'-二环己基碳二亚胺中的一种试剂或多种试剂联用。本 发明所述的蒽环类抗生素化合物选自蒽环类抗生素,阿霉素、洋红霉素、表阿霉 素、吡柔比星、柔红霉素、伊达比星、阿柔比星、阿克拉霉素。本发明的化合物 优选如下结构:

    其中

    表示为以羟基为结尾的半个聚酰胺-胺树枝状大分子,n一般为2J,其中J为0-30 之间的整数。本发明的化合物更优选如下结构:


    本发明的化合物的用途为在人或动物的非体外受精即正常生育过程中调控生育 子代性别。该发明的化合物可以使人或动物在正常受精后生育较多的雄性和较少 的雌性,正常生育子代的雄性比雌性为1:1,使用该化合物后为3:1。
    本发明化合物的反应方程式如下:

    ↓催化还原为


    目前,尚未有一种合适有效的方法能在胎生的哺乳动物体内的性交过程中直 接筛选下一代的性别。在面临人口急剧膨胀和许多濒临绝迹物种的课题,科学家 们希望可以调控性别,然而体外受精调控性别,目前仅依据于高倍显微镜下观察 形态、XY精子的染色、或是通过电泳,流式细胞仪等仪器或技术手段分离XY 精子,操作过程中不仅伤害了精子,而且操作繁冗,无法高效且耗时耗力,成功 率低。本发明人发明了一种全新的含有蒽环类抗生素结构的树枝状大分子化合物, 可以使精子在体内不受损伤地得到筛选,即该树枝状化合物可以使人或动物在非 体外受精即正常生育过程中调控生育子代性别的能力。
    本发明制备的这种含有蒽环类抗生素结构的树枝状化合物可以在哺乳动物 性交过后最大程度地阻止X精子与卵子的结合,间接促使Y精子与卵子结合, 具有在哺乳动物生殖领域中的自然生育过程中调控性别的能力??梢韵拗芚精 子与卵子结合的化合物,该化合物安全高效,在动物实验中体现了积极的效果, 不仅有效地控制了雌性动物的出生率,也有效地提高了雄性动物的出生率。该发 明的化合物可以使正常生育子代的雄性比雌性为1:1调高至3:1以上。
    附图说明:
    图1实施例1的核磁共振图谱结果见图1。
    图2实施例2的核磁共振图谱结果见图2。
    具体实施方式
    下面具体实施例对本发明作进一步详细说明,但本发明不仅仅局限以下实施 例。
    制备实施例如下:
    实施例1
    1)将以S-S为核心的树枝状大分子聚酰胺-胺A(以羟基为结尾)(商购于sigma), 20摄氏度在亚硫酸氢钠(商购于sigma)的催化下24小时在二氯甲烷,甲醇和 水的混合液(1:1:3)溶液中还原分解为带有SH健活性的半个树枝状大分子;
    2)1摩尔的化合物B(商购于sigma)与1摩尔的蒽环类抗生素化合物(商购于 sigma)在20度,PH8的二甲基亚砜和甲醇的混合有机试剂中反应24小时得到 1摩尔的化合物C;
    3)1摩尔的化合物C与步骤一得到的1摩尔的化合物A在5度的乙醇和水混合 溶液溶剂中过夜50rpm搅拌反应,化合物C与半个树枝状化合物A的内核的巯 基反应,反应得到含树枝状大分子和蒽环类抗生素化合物的化合物D;
    4)将制备所得的化合物D在真空干燥箱中冻干48小时,得到最终产品,可以 溶解于水备用;
    反应方程式如下:

    ↓在亚硫酸氢钠催化还原为



    实施例2
    1)将以S-S为核心的树枝状大分子聚酰胺-胺A(以羟基为结尾)(商购于sigma), 20摄氏度在维生素C(商购于sigma)的催化下12小时在二甲基亚砜,甲醇和 水的混合液(1:2:5)溶液中还原分解为带有SH健活性的半个树枝状大分子;
    2)2摩尔的化合物B(商购于sigma)与2摩尔的蒽环类抗生素化合物(商购于 sigma)在15度,PH8.5的有机试剂中反应48小时得到2摩尔的化合物C;
    3)2摩尔的化合物C与步骤一反应得到的2摩尔的化合物A在0度的溶剂中过 夜100rpm搅拌反应,化合物C与半个树枝状化合物A的内核的巯基反应,反应 得到含树枝状大分子和蒽环类抗生素化合物的化合物D;
    4)将制备所得的化合物D在真空干燥箱中冷冻冻干48小时,得到最终产品备 用;
    反应方程式如下:

    ↓在维生素C催化还原为




    效果实验如下:
    将实施例1-2制备的冻干样品以及柔红霉素和多柔比星均称量相同重量,用 蒸馏水溶液配置成15mg/100ml的物用药组,以蒸馏水作对照组,考察本发明化 合物对性别的调控。
    对小鼠生育调控性别的实验:
    实验动物及分组
    购买用于动物实验的7周龄NIH小鼠,雌雄分开后正常饲养2周后用于实 验,以此来适应实验的环境,小鼠自由取食、饮水,每天更换新鲜水,每周更换 垫料1次。经观察鼠的食料量为5g/(每只每天)。按随机分组的方法将实验动 物分为5组,分别为对照组和4个用药组,每组各40只NIH雌性小鼠,分为用 药组4组:具体为实施例1-2组以及柔红霉素组和多柔比星组。以及空白对照组 1组。
    动物模型的建立
    固定小鼠,将用药组4组所有雌鼠的阴道口均滴入3滴对应药物的药物水溶 液,浓度均为15mg/100ml,分别为实施例1,实施例2,多柔比星,柔红霉素的 水溶液。对照组用蒸馏水滴入。而后立即将雄鼠与雌鼠同笼2天,其中雄鼠和雌 鼠比例为1:1,即每组均放入40只雄鼠,2天后分笼。雌鼠饲养2个月,正常喂 养,注意收集每组新生育小鼠,以免被成年鼠所伤。2月后统计小鼠数目及性别。 实验结果
    实验结果见表1:
    表1各组的新生育小鼠的性别及数目

    通过实验数据可以清晰地看出,实施例组有效地控制了生育子代的性别,雄 雌比例从正常组的1:1变化为3:1以上。
    将新生育小鼠各组随机取出10只正常培养20天后,进行负重游泳,血清尿 素,肝糖原,血液乳糖检测,从而考察其神经发育,肌肉体力等生长指标。检测 情况如表2:
    表2各组的新生育小鼠的生长指标

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