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    重庆时时彩bug: 一种聚合物FAP85PLA及其制备方法与应用.pdf

    摘要
    申请专利号:

    重庆时时彩单双窍门 www.4mum.com.cn CN201510161889.6

    申请日:

    2015.04.08

    公开号:

    CN104774325A

    公开日:

    2015.07.15

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C08G 63/91申请日:20150408|||公开
    IPC分类号: C08G63/91; C08G63/685; C08G63/85; A61K47/34 主分类号: C08G63/91
    申请人: 江西科技师范大学
    发明人: 熊向源; 罗月圆; 龚妍春; 李资玲; 李玉萍
    地址: 330013江西省南昌市昌北经济开发区枫林大道605号
    优先权:
    专利代理机构: 南昌新天下专利商标代理有限公司36115 代理人: 施秀瑾
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201510161889.6

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2017.03.29|||2015.08.12|||2015.07.15

    法律状态类型:

    授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明一种聚合物FA-P85-PLA及其制备方法与应用,属于生物医药领域,涉及一种指示型药物载体。本发明公开了一种聚合物,该聚合物兼具药物载体及指示功能,能有效看出本药物载体是否进入细胞、进入细胞的数量,具有良好的前景。此外,本发明药物载体,具有很好的生物相容性。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  一种聚合物,其分子结构式如下:


    2.  如权利要求1所述聚合物,其制备方法包括以下步骤:
    (1)先将1.92-3.84g叶酸(folic acid,FA)与0.72g 1,3-二 环己基碳二亚胺(DCC)加入到100ml无水二甲亚砜(DMSO)中, 在室温下搅拌20-30小时,再将40g,8.7mmol Pluronic P85与0.39g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)加入其中,继续在室温下搅拌24-48小时。 之后用DMSO在30℃下透析24小时,直至透析袋内澄清(透析袋的 截留分子量为3500)。接着用去离子水在30℃下透析两天,直至将 DMSO全部透析除去;然后将产物旋干后再放入真空干燥箱内干燥。
    (2)反应瓶通过抽真空-通氩气除氧除湿后,在氩气条件下加入 步骤(1)所得产物FA-P85-OH、丙交酯和辛酸亚锡,丙交酯的量为 FA-P85-OH重量的50–100%,辛酸亚锡的量为丙交酯重量的0.1- 0.15%,将反应物加热至140-160℃,搅拌下,反应持续7-9小时;将 反应物二氯甲烷溶解,然后沉入甲醇中,有白色物质沉出,过滤;然 后再用二氯甲烷溶解聚合物,并沉入甲醇中,过滤,干燥。
    (3)取步骤(2)所得产物30mg与TMRCA 1-3mg溶 解于干燥的甲苯溶液中,并在氩气?;は?0℃反应5h。 之后将产物用截留分子量为3500的透析袋在对二甲基甲 酰胺(DMF)中透析5天将其中没有反应的TMRCA去除 掉,再在去离子水中透析3天去除DMF后冻干保存,最 终制得了聚合物FA-P85-PLA-TMRCA。

    3.  权利要求1所述的聚合物在制备指示型药物载体的应用。

    4.  根据权利要求3所述的应用,其特征在于所述指示型药物载体为 能指示药物载体进入细胞内位置及数量的指示型药物载体。

    说明书

    说明书一种聚合物FA-P85-PLA及其制备方法与应用
    技术领域
    本发明属于生物医药领域,涉及一种指示型药物载体。
    背景技术
    我们知道,目前大部分药物(如抗癌药物)是疏水性的,也就 是不溶于水,很容易被人体内的一系列排斥反应排出体外,如药物抵 制作用、酶降解作用等等,这大大限制了癌症等疾病治疗的有效性。 而生物相容性两亲性高分子形成的纳米粒子可以作为药物载体,把药 物包埋在疏水核内,表面由纳米粒子的亲水层?;?,这样药物便可被 输送到病变部位(如肿瘤等),从而起到有效治疗癌症的作用。所谓 两亲性高分子,也就是含有亲水链段和疏水链段的高分子材料。其中 聚丙交酯[poly(lactic acid),PLA]是一类常常被选用的疏水链段,因 为它既具有生物相容性又具有生物可降解性,也已被美国FDA批准 使用。它在人体内可以降解成为小分子,从而易于被排出体外,所以 它被广泛应用于生物医药领域。作为药物载体,Pluronic嵌段共聚物 也是一类被广泛研究的聚合物,Pluronic是一种已经商业化的产品, 具有很好的生物相容性,部分PEO含量高的Pluronic产品已经被美 国食品与药物管理局(FDA)批准使用。
    在药物载体研发中,药物载体是否进入细胞、进入细胞的数量、 进入细胞后作用于什么部位是亟待解决的问题。
    发明内容
    本发明目的在于提供一种聚合物,能够作为药物载体,并能方便 看到该药物载体是否进入细胞、进入细胞的数量。同时还提供了该聚 合物的制备方法。
    本发明聚合物FA-P85-PLA具体结构式如下:

    (具体见图1)。
    其合成路线如图3,具体制备方法是:
    (1)按照重量比,先将1.92-3.84g叶酸(folic acid,FA)与 0.72g 1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)加入到100ml无水二甲亚砜 (DMSO)中,在室温下搅拌20-30小时,再将40g,8.7mmol Pluronic P85与0.39g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)加入其中,继续在室温下搅 拌24-48小时。之后用DMSO在30℃下透析24小时,直至透析袋 内澄清(透析袋的截留分子量为3500)。接着用去离子水在30℃下 透析两天,直至将DMSO全部透析除去。然后将产物旋干后再放入 真空干燥箱内干燥,最后制得FA-P85-OH;
    (2)用FA-P85-OH做大分子引发剂和辛酸亚锡为催化剂,在无 水、无氧的条件下,引发环状单体丙交酯(lactide,LA)进行开环聚合 反应,最终得到所需的共聚物。具体合成方法为:反应瓶通过抽真空 -通氩气除氧除湿后,在氩气条件下加入FA-P85-OH、丙交酯和辛 酸亚锡,丙交酯的量为FA-P85-OH重量的50–100%,辛酸亚锡的量 为丙交酯重量的0.1-0.15%,将反应物加热至140-160℃,搅拌下, 反应持续7-9小时;将反应物二氯甲烷溶解,然后沉入甲醇中,有白 色物质沉出,过滤;然后再用二氯甲烷溶解聚合物,并沉入甲醇中, 过滤,干燥,得到FA-P85-PLA共聚物;
    (3)取FA-P85-PLA 30mg与TMRCA 1-3mg溶解于干燥 的甲苯溶液中,并在氩气?;は?0℃反应5h。之后将产 物用截留分子量为3500的透析袋在对二甲基甲酰胺 (DMF)中透析5天将其中没有反应的TMRCA去除掉, 再在去离子水中透析3天去除DMF后冻干保存,制得了 最终产物FA-P85-PLA-TMRCA。
    本发明提供的聚合物兼具药物载体及指示功能,能有效看出本药 物载体是否进入细胞、进入细胞的数量,具有良好的前景。此外,本 发明药物载体,具有很好的生物相容性。
    附图说明
    图1为本发明的FA-P85-PLGA-TMRCA高分子荧光探针的化学 结构式;
    图2为本发明聚合物FA-P85-PLGA-TMRCA在人卵巢癌细 胞OVCAR-3中的荧光图像;
    图3本发明聚合物合成路线。
    具体实施方式
    实施例1
    1、先将1.67g,3.78mmol叶酸FA与0.72g 1,3-二环己基碳二 亚胺(DCC)加入到100ml无水二甲亚砜(DMSO)中,在室温下搅 拌24小时,再将40g,8.7mmol Pluronic P85(PEO26-PPO40-PEO26,) 与0.39g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)加入其中,继续在室温下搅拌48 小时。之后用DMSO在30℃下透析24小时,直至透析袋内澄清(透 析袋的截留分子量为3500)。接着用去离子水在30℃下透析两天, 直至将DMSO全部透析掉。然后将产物旋干后再放入真空干燥箱内 干燥,最后制得FA-P85-OH。所得共聚物称重为23.6g,产率为56.6%。
    2、反应瓶通过抽真空-通氩气除氧除湿后,在氩气条件下加入3g  FA-P85-OH、丙交酯3g和辛酸亚锡4mg,将反应物加热至150℃, 搅拌下,反应持续8小时;将反应物二氯甲烷溶解,然后沉入甲醇中, 有白色物质沉出,过滤;然后再用二氯甲烷溶解聚合物,并沉入甲醇 中,过滤,干燥,最终得到FA-P85-PLA共聚物(载体)2.37g,产 率为39.5%。
    结构表征1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):1.1-1.2(m,CH3of  PPO block in P85),1.5-1.7(m,CH3of PLA block),3.3-3.7(m, OCH2CH2of PEO block and OCH2CH of PPO block in P85),5.1-5.3(m, CH of PLA block)。
    制备得到的FA-P85-PLA共聚物的分子量和PLA的链段含量由 FA-P85-PLA的核磁谱图计算得到,结果为FA-P85-PLA的分子量 (Mn)为11600,PLA链段的含量为56.5wt%,也即相应聚合物的结 构式为FA-PEO26-PPO40-PEO26-PLA91。
    3、取FA-P85-PLA 30mg与四甲基罗丹明-5-羧基叠氮 (tetramethylrhodamine-5-carbonyl azide,TMRCA)1.3mg溶解于干 燥的甲苯溶液中,并在氩气?;は?0℃反应5h。之后将 产物用截留分子量为3500的透析袋在对二甲基甲酰胺 (DMF)中透析5天将其中没有反应的TMRCA去除掉, 再在去离子水中透析3天去除DMF后冻干保存,最终制 得了FA-P85-PLA-TMRCA。
    4、荧光显微镜实验:人卵巢癌细胞OVCAR-3被接种 在96孔板上,细胞密度为2×104个细胞·ml-1,在CO2孵 箱内培养8h。然后将FA-P85-PLA-TMRCA纳米粒子水溶液 加入细胞中培养24h。接着用荧光显微镜观察荧光图像。 图2为荧光图像的结果。由图中细胞内的荧光可知, TMRCA被成功地连接在FA-P85-PLA共聚物上。并且 FA-P85-PLA-TMRCA纳米粒子成功地进入了OCVAR细胞 中。

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    一种 聚合物 FAP85PLA 及其 制备 方法 应用
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