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    重庆时时彩彩号码遗漏: 一种检测达比加群酯中有机溶剂残留的方法.pdf

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    一种 检测 加群酯中 有机溶剂 残留 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN201510078256.9

    申请日:

    2015.02.12

    公开号:

    CN104678017A

    公开日:

    2015.06.03

    当前法律状态:

    撤回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):G01N 30/02申请公布日:20150603|||实质审查的生效IPC(主分类):G01N 30/02申请日:20150212|||公开
    IPC分类号: G01N30/02 主分类号: G01N30/02
    申请人: 山东省药学科学院
    发明人: 冯光玲; 丁文娟; 冯爱国; 冀东; 王迎春
    地址: 250101山东省济南市高新区新泺大街989号
    优先权:
    专利代理机构: 代理人:
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201510078256.9

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2018.03.02|||2016.06.08|||2015.06.03

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及一种检测达比加群酯中有机溶剂残留的方法,尤其是气相色谱同时检测达比加群酯中乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃残留的方法。其中,采用外标法同时检测达比加群酯中4种有机溶剂残留量,色谱条件为:色谱柱Agilent DB-1301(30 m×0.32 mm×0.25 μm),柱温程序升温,起始温度40 ℃,保持6 min,然后温度以50 ℃/min速率升温至180 ℃,保持10 min,进样口温度200 ℃,检测温度250 ℃,载气N2,流量2 ml/min,采用顶空进样法,平衡时间30 min,平衡温度为90 ℃。本法灵敏度高,重复性好,精确度高;适合达比加群酯中有机溶剂残留的检测。

    权利要求书

    权利要求书
    1.   一种检测达比加群酯中有机溶剂残留的方法,用气相色谱外标法进行检测,其特征在于,同时检测出达比加群酯中乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃4种有机溶剂残留量,其中,色谱条件为:色谱柱Agilent DB-1301(30 m×0.32 mm×0.25 μm ),柱温程序升温,起始温度40 ℃,保持6 min,然后温度以50 ℃/min速率升温至180 ℃,保持10 min,进样口温度200 ℃,检测温度250 ℃,载气N2,流量2 ml/min,采用顶空进样法的进样方式,平衡时间30 min,平衡温度90 ℃;样品测定的步骤为:
    取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液和四者的混合对照品溶液,分别进样,绘制图谱;
    分别取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液,等比例稀释后,进样,以乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品的峰面积为纵坐标,以四者浓度为横坐标建立线性回归曲线;
    取达比加群酯适量,精密称量,分别加入乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液作为回收率样品溶液,进样,记录色谱图,计算回收率;
    回收率%=(测得量-样品量)/加入量×100%
    检测限及定量限试验,依次分别用N,N-二甲基甲酰胺稀释乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液,以信噪比S/N=3计算检测限,以信噪比S/N=10计算定量限;
    取达比加群酯适量,精密称量,加N,N-二甲基甲酰胺溶解制成供试品溶液,乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液和供试品溶液分别进样,记录色谱图,按外标法以峰面积计算达比加群酯中乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃的含量。

    2.    根据权利要求1所述的检测达比加群酯中有机溶剂残留的方法,其特征在于,达比加群酯为样品;配制所述的乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液,取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃各500 mg、500 mg、500 mg、72 mg,加N,N-二甲基甲酰胺溶解于100 ml量瓶,作为对照品贮备液;精密量取上述贮备液10 ml置入100 ml量瓶,加N,N-二甲基甲酰胺至刻度,摇匀,制成浓度为每1 ml中分别含乙醇0.5 mg、丙酮0.5 mg、乙酸乙酯0.5 mg、四氢呋喃0.072 mg的溶液,作为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液。

    3.    根据权利要求1所述的检测达比加群酯中有机溶剂残留的方法,其特征在于所述的乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃的混合对照品溶液的配制,分别取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品贮备液各10 ml,混合均匀制成四者的混合对照品溶液。

    说明书

    说明书一种检测达比加群酯中有机溶剂残留的方法
    技术领域
    本发明涉及一种检测达比加群酯中有机溶剂残留的方法,尤其是涉及用气相色谱同时检 测达比加群酯中乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃残留的方法,属于药物分析检测领域。
    背景技术
    达比加群酯(dabigatran etexilate),商品名为Pradaxa,是由德国勃林格殷格翰公司开发 的具有多种特点的新型抗凝血药物,达比加群酯是达比加群的前体药物,在体内转化为有活 性的达比加群,后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群酯可用于膝关节和髋 关节置换术后深静脉血栓栓塞预防、深静脉血栓栓塞治疗、心房颤动、冠脉事件的二级预防, 具有固定剂量给药以及无需实验室监测等多项优势。
    药品中的残留溶剂是指在原料药、制剂生产中所使用却没有完全除去的有机溶剂。如果 药品中含有的残留有机溶剂浓度高于安全值,患者服用后会对人体产生危害。人用药物注册 技术要求国际协调会(ICH)的指导原则中,将药品生产中常用的溶剂按照危害程度分为4 类,并规定了每种溶剂的限值。我国2010年版药典也规定了“在生产过程中与贮藏期间控制 质量应检查的项目”中,需要对有害有机溶剂限度进行检查,对乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四 氢呋喃限度要求分别为不高于0.5%,0.5%,0.5%,0.072%。
    本发明针对达比加群酯中,由合成工艺引入的乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃4种有 机溶剂残留,利用气相色谱法,并选择在合适的色谱条件下同时检测这四种有机溶剂的含量。
    发明内容
    本发明所要解决的技术问题是,提供一种检测达比加群酯中有机溶剂残留的方法,利用 气相色谱法简便、快速、准确的同时检测出存在于达比加群酯中的乙醇、丙酮、乙酸乙酯、 四氢呋喃4种有机溶剂残留量。
    本发明通过下列技术方案解决上述技术问题。
    一种检测达比加群酯中有机溶剂残留的方法,用气相色谱同时检测达比加群酯中乙醇、 丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃4种有机溶剂残留量,其步骤具体如下。
    1.色谱条件
    色谱柱:Agilent DB-1301(30m×0.32mm×0.25μm);柱温:程序升温,起始温度为 40℃,保持6min,然后温度以50℃/min速率升温至180℃,保持10min;进样口温度:200 ℃;检测温度:250℃;载气:N2,流量2ml/min;进样方式:顶空进样法;平衡时间:30min; 平衡温度:90℃。
    2.样品测定,采用外标法,其具体步骤如下。
    (1)系统适用性试验
    取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液和四者的混合对照品溶液,分别进样, 绘制图谱。
    (2)精密度试验
    分别取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品贮备液置入同一量瓶,N,N-二甲基甲酰 胺稀释后,连续进样6次,记录各对照品峰面积的相对标准偏差RSD。
    (3)线性试验
    分别取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液,等比例稀释后,进样,以乙醇、 丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品的峰面积为纵坐标,以四者浓度为横坐标建立线性回归曲 线。
    (4)回收率试验
    取达比加群酯适量,精密称量,分别加入乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液 作为回收率样品溶液,进样,记录色谱图,计算回收率。
    回收率%=(测得量-样品量)/加入量×100%
    (5)检测限及定量限试验
    依次分别用N,N-二甲基甲酰胺稀释乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液,以信 噪比S/N=3计算检测限,以信噪比S/N=10计算定量限。
    (6)样品检验
    取达比加群酯适量,精密称量,加N,N-二甲基甲酰胺溶解制成供试品溶液,乙醇、丙酮、 乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液和供试品溶液分别进样,记录色谱图,按外标法以峰面积计 算达比加群酯中乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃的含量。
    本发明的优点在于:
    (1)采用气相色谱法同时检测乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃含量,灵敏度高,重复 性好,精密度高。
    (2)本发明方法适合达比加群酯中乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃残留的检测。
    附图说明
    图1乙醇系统适应性试验气相色谱图(1.乙醇;2.N,N-二甲基甲酰胺)
    图2丙酮系统适应性试验气相色谱图(1.丙酮;2.N,N-二甲基甲酰胺)
    图3乙酸乙酯系统适应性试验气相色谱图(1.乙酸乙酯;2.N,N-二甲基甲酰胺)
    图4四氢呋喃系统适应性试验气相色谱图(1.四氢呋喃;2.N,N-二甲基甲酰胺)
    图5乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃混合系统适应性试验气相色谱图(1.乙醇;2.丙 酮;3.乙酸乙酯;4.四氢呋喃;5.N,N-二甲基甲酰胺)
    具体实施方式
    实施例
    1.仪器与试药
    仪器:Agilent6890气相色谱仪,检测器FID;Agilent色谱工作站;试药:所用试剂均为 色谱纯。
    2.色谱条件
    色谱柱:Agilent DB-1301(30m×0.32mm×0.25μm);柱温:程序升温,起始温度为 40℃,保持6min,然后温度以50℃/min速率升温至180℃,保持10min;进样口温度:200 ℃;检测温度:250℃;载气:N2,流量2ml/min;进样方式:顶空进样法;平衡时间:30min; 平衡温度:90℃。
    3.溶液配制
    精密称取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃各500mg、500mg、500mg、72mg,加N,N- 二甲基甲酰胺溶解于100ml量瓶,制成浓度为每1ml中分别含乙醇5mg、丙酮5mg、乙酸 乙酯5mg、四氢呋喃0.72mg溶液,作为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃的对照品贮备液。
    精密量取上述贮备液10ml置入100ml量瓶,加N,N-二甲基甲酰胺至刻度,摇匀,制成 浓度为每1ml中分别含乙醇0.5mg、丙酮0.5mg、乙酸乙酯0.5mg、四氢呋喃0.072mg溶 液,作为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液。
    取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品贮备液各10ml,混合均匀制成四者的混合对 照品溶液。
    4.样品测定
    (1)系统适用性试验
    精密量取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液、混合对照品溶液,各取5ml, 顶空进样。
    在上述色谱条件下各组分可以得到较好的分离,各组分保留时间及分离度见表1,系统 适用性图谱见附图1~5。
    表1各组分保留时间及分离度测定结果

    (2)精密度试验
    精密量取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品贮备液各10ml置入同一100ml量瓶, 加N,N-二甲基甲酰胺至刻度,摇匀,取5ml顶空进样。连续进样6针,记算各对照品峰面积 的RSD见表2。结果表明,RSD均在5%以内。
    表2精密度试验数据结果(n=6)

    (3)线性试验
    精密量取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品贮备液,分别取5ml,7.5ml,12.5ml, 15ml置入100mL量瓶,加N,N-二甲基甲酰胺至刻度,摇匀,作为一系列线性试验溶液。顶 空进样,每个溶液连续进样2次。以对照品峰面积为纵坐标,乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢 呋喃对照品浓度为横坐标建立线性回归线。测定结果见表3。
    表3线性试验测定结果

    (4)回收率试验
    精密称量达比加群酯500mg共9份,分别加入乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照 品贮备液8、10、12ml置入100ml量瓶,加N,N-二甲基甲酰胺至刻度,摇匀,作为回收率 样品溶液,取5ml顶空进样。记录色谱图,由测得量和加入量计算回收率??山邮艿幕厥章?应在90%~110%(100%±10%)。测定结果见表4。
    回收率%=(测得量-样品量)/加入量×100%
    表4回收率试验测定结果

    (5)检测限及定量限试验
    以信噪比S/N=3计算检测限,以信噪比S/N=10计算定量限,依次分别用N,N-二甲基甲 酰胺稀释乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃的对照品贮备液。取5ml顶空进样。记录色谱图, 检测限及定量限测定结果见表5。
    表5乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃检测限、定量限结果

    (6)样品检验结果
    取达比加群酯,精密称定,加N,N-二甲基甲酰胺溶解并制成每1ml中含100mg溶液, 作为供试品溶液。精密吸取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品贮备液各10ml,加N,N -二甲基甲酰胺定容至100ml量瓶,作为对照品溶液。精密吸取供试品和对照品溶液各5ml, 顶空进样,记录色谱图,按外标法以峰面积计算,含乙醇不得过0.5%、丙酮不得过0.5%、 乙酸乙酯不得过0.5%、四氢呋喃不得过0.072%。
    照上述方法检测样品的残留溶剂,乙醇0%、丙酮0.03%、乙酸乙酯0%、四氢呋喃0%。

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