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    重庆时时彩网站是多少: 一种盐酸贝凡洛尔的异构体杂质检测方法及其应用.pdf

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    一种 盐酸 贝凡洛尔 异构体 杂质 检测 方法 及其 应用
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    摘要
    申请专利号:

    CN201510067593.8

    申请日:

    2015.02.10

    公开号:

    CN104678013A

    公开日:

    2015.06.03

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 授权|||实质审查的生效IPC(主分类):G01N 30/02申请日:20150210|||公开
    IPC分类号: G01N30/02 主分类号: G01N30/02
    申请人: 天津药物研究院有限公司
    发明人: 李银峰; 陈晓雨; 靳朝东
    地址: 300193天津市南开区鞍山西道308号
    优先权:
    专利代理机构: 代理人:
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201510067593.8

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2017.03.15|||2015.07.01|||2015.06.03

    法律状态类型:

    授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明提供了一种盐酸贝凡洛尔的检测方法,该检测方法采用反相液相色谱法,其色谱条件如下:色谱柱:五氟苯基柱;流动相组成:A(水相):B(甲醇);流动相比例:A:B=55:45-45:55;流动相流速:0.5-1.5ml/min检测波长:210-280nm;柱温:20-40℃;检测器:紫外检测器或二极管阵列检测器。本发明提供的检测方法具有较高的灵敏度和专属性,操作简捷,分离度符合标准,可快速准确的检测出盐酸贝凡洛尔的异构体杂质含量,可用于盐酸贝凡洛尔的质量控制,这对抗高血压药贝凡洛尔的合成具有十分重要的意义。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  一种盐酸贝凡洛尔的检测方法,其特征在于,该检测方法采用反向色谱法, 其色谱条件如下:
    色谱柱:五氟苯基柱;
    流动相组成:A(水相):B(甲醇);
    流动相比例:A:B=55:45-45:55;
    流动相流速:0.5-1.5ml/min
    检测波长:210-280nm;
    柱温:20-40℃;
    检测器:紫外检测器或二极管阵列检测器。

    2.  根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,该检测方法色谱条件流动相 组成A选自水;水-三乙胺;水-环糊精-三乙胺。

    3.  根据权利要求1或2所述的检测方法,其特征在于,该检测方法色谱条件流 动相优选pH值为2.0-4.0。

    4.  根据权利要求1或2所述的检测方法,其特征在于,该检测方法色谱条件流 动相pH值调节剂为磷酸。

    5.  根据权利要求1或2所述的检测方法,其特征在于,该检测方法色谱条件中 检测波长:220nm。

    6.  根据权利要求1或2所述的检测方法,其特征在于,该检测方法色谱条件中 柱温:20-25℃。

    7.  根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,所述色谱柱为welchrom PFP (4.6×250mm,5μm)。

    8.  根据权利要求1或2所述的检测方法,溶解供试品的溶剂为甲醇、乙腈、流 动相,优选为流动相。

    9.  根据权利要求1或2所述的检测方法,供试品溶液的浓度为0.2-1.0mg/mL, 优选为0.45mg/mL。

    说明书

    说明书一种盐酸贝凡洛尔的异构体杂质检测方法及其应用
    技术领域
    本发明属于药物分析技术领域,具体涉及一种盐酸贝凡洛尔异构体杂质检测 方法及其应用。
    背景技术
    样品名称:盐酸贝凡洛尔
    英文名:Bevantolol hydrochloride
    化学名:1-[[2-(3,4-二甲氧苯基)乙基]氨基]-3-(3-甲基苯氧基)-2-丙醇盐酸盐
    分子式:C20H27NO4.HCl
    分子量:381.90
    CAS登录号:42864-78-8
    结构式:

    外观:白色结晶性粉末
    邻位异构体杂质:
    分子式:C20H27NO4.HCl
    分子量:381.90
    结构式:

    对位异构体杂质:
    分子式:C20H27NO4.HCl
    分子量:381.90
    结构式:

    盐酸贝凡洛尔作为一种兼具α1-和β1-受体双重阻滞作用的新型降压药,能 平行地阻滞α和β受体来降低血压并可抵消相互不利影响,达到联合用药的效果。 临床研究表明贝凡洛尔具有治疗高血压和心力衰竭的作用,而且具有其他抗高血 压药物不具有的能有效控制患者晨起血压升高的优点。贝凡洛尔生物利用度高达 60%,吸收快,降压作用显效快,所以降压作用强,且作用持久,由此可知贝凡 洛尔是一种较理想的降压药物。
    盐酸贝凡洛尔与异构体杂质区别仅是甲基在苯环上位置不同,差异较小,一 般的反相液相色谱法无法分离,需要一种新的方法对这两个杂质进行质量监控。
    发明内容
    本发明的目的是提供一种盐酸贝凡洛尔异构体的检测方法。
    本发明的再一个目的是提供一种盐酸贝凡洛尔的异构体检测方法的应用。
    该检测方法采用反相高相液相色谱法,其色谱条件如下:
    色谱柱:五氟苯基柱;
    流动相组成:A(水相):B(甲醇);
    流动相配比:55:45~45:55
    流动相流速:0.5~1.5ml/min
    检测波长:210nm~280nm
    柱温:20~40℃
    检测器:紫外检测器或二极管阵列检测器。
    所述流动相组成选自甲醇-水;甲醇-水-三乙胺;甲醇-水-环糊精-三乙胺。
    所述流动相流速:优选1.0ml/min。
    所述流动相优选pH值为2.0-4.0。
    所述流动相pH值调节剂优选为磷酸。
    所述色谱条件中检测波长优选为220nm。
    所述色谱条件中柱温优选为20-25℃。
    溶解供试品的溶剂为甲醇、乙腈、流动相,优选为流动相。
    供试品溶液浓度为0.2-1.0mg/ml,优选为0.45mg/ml。
    单针进样量为1-40μL,优选为20μL。
    根据本发明提供检测方法,其中,所述色谱柱为welchrom PFP(4.6× 250mm,5μm)。
    通过实验检测,Kromasil NH2柱(4.6×250mm,5μm)、Kromasil CN柱 (4.6×250mm,5μm)、Kromasil C18柱(4.6×250mm,5μm)等柱子都不能 实现贝凡洛尔与邻位异构体及对位异构体很好的分离效果。
    本发明提供的一种盐酸贝凡洛尔的异构体检测方法,实现了盐酸贝凡洛 尔与异构体杂质的分离,具有较高的灵敏度和专属性,操作简便,分离度 符合药典规定(即分离度大于1.50。分离度为相邻两峰的保留时间之差与 平均峰宽的比值,也叫分辨率,表示相邻两峰的分离程度。R值越大,表明 相邻两组分分离越好。一般说当R<1时,两峰有部分重叠;当R=1.0时, 分离度可达98%;当R=1.5时,分离度可达99.7%。通常用R=1.5作为相邻 两组分已完全分离的标志。当R=1时,称为4σ分离,两峰基本分离,裸露 峰面积为95.4%,内侧峰基重叠约2%。R=1.5时,称为6σ分离,裸露峰面 积为99.7%。R≥1.5称为完全分离?!吨泄┑洹饭娑≧应大于1.5。分离度 计算公式:R=2(tR2-tR1)/(W1+W2)),可用于盐酸贝凡洛尔的质量控制,具 有现实意义。
    附图说明
    图1是实施例2中液相色谱图;
    图2是实施例3中液相色谱图;
    图3是实施例4中液相色谱图;
    图4是实施例5中液相色谱图;
    图5是实施例6中液相色谱图;
    图6是实施例7中液相色谱图;
    图7是实施例8中液相色谱图;
    图8是实施例9中液相色谱图。
    具体实施方式
    下面结合具体实施方式对本发明进一步的详细描述,给出的实施例仅为了阐 述发明,而不是为了限制本发明的范围。
    实施例1
    溶剂的选择及溶液浓度的选择
    溶解样品的溶剂选择,我们分别用乙腈、甲醇、流动相溶解样品,都可以溶 解,为了减少溶剂峰的出现使用流动相溶解样品。
    我们使用流动相作为样品的溶剂,分别配成0.2mg/mL、0.45mg/mL和1.0 mg/mL,虽然都能进行分离,但是由于0.2mg/mL的响应太小,而1.0mg/mL的 浓度太大不利于样品的分离,我们最终选择0.45mg/mL作为供试品溶液的浓度。
    实施例2
    仪器与检测条件
    美国Agilent 1260高效液相色谱仪,自动进样器;Welchrom PFP柱(4.6 ×250mm,5μm);流动相:水相(1.5%的三乙胺,用磷酸调pH为2.5):甲醇 =55:45;进样量为20μl;检测波长为220nm;流速为1.0ml/min;柱温为25℃。
    实验步骤
    取贝凡洛尔及其异构体适量,用流动相溶解并稀释制成每1ml含有贝凡洛尔 0.45mg、异构体5μg的溶液,摇匀,作为供试品溶液按上述条件进样测定,记录 色谱图,结果见图1
    图1表明对位异构体与贝凡洛尔分离度较差,邻位分离度符合药典规定。
    实施例3
    仪器与检测条件
    美国Agilent 1260高效液相色谱仪,自动进样器;Welchrom PFP柱(4.6 ×250mm,5μm);流动相:水相(1.0%的甲基化β-环糊精+1.0%的三乙胺,用磷 酸调pH为2.0):乙腈=55:45;进样量为20μl;检测波长为210nm;流速为 0.5ml/min;柱温为25℃。
    实验步骤
    取贝凡洛尔及其异构体适量,用流动相溶解并稀释制成每1ml含有贝凡洛尔 0.45mg、异构体5μg的溶液,摇匀,作为供试品溶液按上述条件进样测定,记录 色谱图,结果见图2
    图2表明对位异构体与贝凡洛尔分离度小于1.5,邻位分离度符合药典规定。
    实施例4
    仪器与检测条件
    美国Agilent 1260高效液相色谱仪,自动进样器;Welchrom PFP柱(4.6 ×250mm,5μm);流动相:水相(1.0%的羟丙基β-环糊精+1.0%的三乙胺,用磷 酸调pH为2.5):甲醇=50:50;进样量为20μl;检测波长为220nm;流速为 1.0ml/min;柱温为30℃。
    实验步骤
    取贝凡洛尔及其异构体适量,用流动相溶解并稀释制成每1ml含有贝凡洛尔 0.45mg、异构体5μg的溶液,摇匀,作为供试品溶液按上述条件进样测定,记录 色谱图,结果见图3
    图3表明对位异构体与贝凡洛尔分离度小于1.5,邻位分离度符合药典规定。
    实施例5
    仪器与检测条件
    美国Agilent 1260高效液相色谱仪,自动进样器;Welchrom PFP柱(4.6 ×250mm,5μm);流动相:水相(1.2%的β-环糊精+1.0%的三乙胺,用磷酸调 pH为3.0):甲醇=55:45;进样量为20μl;检测波长为220nm;流速为1.5ml/min; 柱温为25℃。
    实验步骤
    取贝凡洛尔及其异构体适量,用流动相溶解并稀释制成每1ml含有贝凡洛尔 0.45mg、异构体5μg的溶液,摇匀,作为供试品溶液按上述条件进样测定,记录 色谱图,结果见图4
    图4表明异构体与贝凡洛尔分离度符合药典规定。
    实施例6
    仪器与检测条件
    美国Agilent 1260高效液相色谱仪,自动进样器;Welchrom PFP柱(4.6 ×250mm,5μm);流动相:水相(1.2%的β-环糊精+0.5%的三乙胺,用磷酸调 pH为2.5):甲醇=55:45;进样量为20μl;检测波长为220nm;流速为1.0ml/min; 柱温为25℃。
    实验步骤
    取贝凡洛尔及其异构体适量,用流动相溶解并稀释制成每1ml含有贝凡洛尔 0.45mg、异构体5μg的溶液,摇匀,作为供试品溶液按上述条件进样测定,记录 色谱图,结果见图5
    图5表明对位异构体与贝凡洛尔分离度小于1.5,邻位分离度符合药典规定。
    实施例7
    仪器与检测条件
    美国Agilent 1260高效液相色谱仪,自动进样器;Welchrom PFP柱(4.6 ×250mm,5μm);流动相:水相(1.2%的β-环糊精+2.0%的三乙胺,用磷酸调 pH为2.5):甲醇=55:45;进样量为20μl;检测波长为220nm;流速为1.0ml/min; 柱温为25℃。
    实验步骤
    取贝凡洛尔及其异构体适量,用流动相溶解并稀释制成每1ml含有贝凡洛尔 0.45mg、异构体5μg的溶液,摇匀,作为供试品溶液按上述条件进样测定,记录 色谱图,结果见图6
    图6表明异构体与贝凡洛尔分离度符合药典规定。
    实施例8
    仪器与检测条件
    美国Agilent 1260高效液相色谱仪,自动进样器;Welchrom PFP柱(4.6 ×250mm,5μm);流动相:水相(1.2%的β-环糊精+1.0%的三乙胺,用磷酸调 pH为3.5):甲醇=55:45;进样量为20μl;检测波长为220nm;流速为1.0ml/min; 柱温为25℃。
    实验步骤
    取贝凡洛尔及其异构体适量,用流动相溶解并稀释制成每1ml含有贝凡洛尔 0.45mg、异构体5μg的溶液,摇匀,作为供试品溶液按上述条件进样测定,记录 色谱图,结果见图7
    图7表明异构体与贝凡洛尔分离度符合药典规定。
    实施例9
    仪器与检测条件
    美国Agilent 1260高效液相色谱仪,自动进样器;Welchrom PFP柱(4.6 ×250mm,5μm);流动相:水相(1.2%的β-环糊精+1.0%的三乙胺,用磷酸调 pH为4.0):甲醇=55:45;进样量为20μl;检测波长为240nm;流速为1.0ml/min; 柱温为30℃。
    实验步骤
    取贝凡洛尔及其异构体适量,用流动相溶解并稀释制成每1ml含有贝凡洛尔 0.45mg、异构体5μg的溶液,摇匀,作为供试品溶液按上述条件进样测定,记录 色谱图,结果见图8
    图8表明异构体与贝凡洛尔分离度符合药典规定。
    实施例10
    仪器与检测条件
    美国Agilent 1260高效液相色谱仪,自动进样器;Kromasil NH2柱(4.6× 250mm,5μm);流动相:水相(0.8%的甲基化β-环糊精+1.0%的三乙胺,用磷酸 调pH为2.5):甲醇=55:45;进样量为20μl;检测波长为210nm;流速为0.5ml/min; 柱温为25℃。
    实验步骤
    取贝凡洛尔及其异构体适量,用流动相溶解并稀释制成每1ml含有贝凡洛尔 0.45mg、异构体5μg的溶液,摇匀,作为供试品溶液按上述条件进样测定,记录 色谱图。
    结果表明贝凡洛尔与邻位异构体及对位异构体均不能分开。
    实施例11
    仪器与检测条件
    美国Agilent 1260高效液相色谱仪,自动进样器;Kromasil C18柱(4.6× 250mm,5μm);流动相:水相(1.0%的羟丙基β-环糊精+1.0%的三乙胺,用磷酸 调pH为2.5):甲醇=50:50;进样量为20μl;检测波长为220nm;流速为1.0ml/min; 柱温为30℃。
    实验步骤
    取贝凡洛尔及其异构体适量,用流动相溶解并稀释制成每1ml含有贝凡洛尔 0.45mg、异构体5μg的溶液,摇匀,作为供试品溶液按上述条件进样测定,记录 色谱图。
    结果表明贝凡洛尔与邻位异构体及对位异构体均不能分开。
    实施例12
    仪器与检测条件
    美国Agilent 1260高效液相色谱仪,自动进样器;Kromasil CN柱(4.6× 250mm,5μm);流动相:水相(1.2%的β-环糊精+1.0%的三乙胺,用磷酸调pH 为2.5):甲醇=55:45;进样量为20μl;检测波长为220nm;流速为1.5ml/min; 柱温为25℃。
    实验步骤
    取贝凡洛尔及其异构体适量,用流动相溶解并稀释制成每1ml含有贝凡洛尔 0.45mg、异构体5μg的溶液,摇匀,作为供试品溶液按上述条件进样测定,记录 色谱图。
    结果表明贝凡洛尔与邻位异构体及对位异构体均不能分开。
    实施例13
    根据实施例9条件进行系统适用性试验:
    称取贝凡洛尔对照品、邻位和对位杂质各约4.5mg于10ml容量瓶中。邻、 对位杂质分别用流动相溶解,并稀释至刻度,备用。贝凡洛尔对照品先用适量流 动相溶解,然后加入上述杂质溶液0.1ml至贝凡洛尔样品溶液中,用流动相稀释 至刻度,所得溶液作为系统适用性溶液。
    试验方法:将系统适用性溶液连续进样6针,记录色谱图。结果见下表1。
    表1系统适用性试验结果

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