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    重庆时时彩合法吗: 单池仿生系统装置及药物溶解液与评价方法.pdf

    关 键 词:
    仿生 系统 装置 药物 溶解 评价 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN201110098541.9

    申请日:

    2011.04.20

    公开号:

    CN102253173A

    公开日:

    2011.11.23

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 授权|||实质审查的生效IPC(主分类):G01N 33/15申请日:20110420|||公开
    IPC分类号: G01N33/15 主分类号: G01N33/15
    申请人: 天津中医药大学
    发明人: 何新; 李自强; 刘韦鋆; 朱新冰; 顾慧
    地址: 300193 天津市南开区鞍山西道312号
    优先权: 2011.03.18 CN 201110066535.5
    专利代理机构: 天津市三利专利商标代理有限公司 12107 代理人: 李蕊
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201110098541.9

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2016.08.03|||2012.01.04|||2011.11.23

    法律状态类型:

    授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明提供了单池仿生系统装置及药物溶解液与评价方法,所述装置主要由药物溶解室、pH调整器、微孔滤器和药物扩散池组成;药物溶解液A每1000ml溶液中含有NaCl?7.8894g、D-Glucose?9.008g、CaCl2?0.2797g、MgSO40.0975g、MES?1.9524g、HCl(1mM)5.0mL,其余为水;药物溶解液B每1000ml溶液中含有KCl?0.7977g、KH2PO4?0.1198g、NaCl?7.8894g、NaH2PO4?0.0965g、MES?9.762g,Tris调节PH值至6.8-7.8,其余为水;所述装置及评价方法能够评价迟释制剂的释放和吸收规律。

    权利要求书

    1.一种用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,其特征在于:主要由药
    物溶解室、pH调整器、微孔滤器和药物扩散池组成,其中药物溶解室底部设
    有磁力搅拌子,药物溶解室内设有一个载药器,所述载药器与药物溶解室底
    部的磁力搅拌子之间留有距离,不锈钢筛网置于该载药器上方;所述pH调整
    器中填充物为非吸附性填料;药物扩散池由供给室、接收室以及嵌合在两者
    之间的生物膜组织组成;所述药物溶解室、pH调整器、微孔滤器和药物扩散
    池由内径1.0mm-2.0mm的硅胶管依次连接,在所述药物溶解室、pH调整器和
    接收室另分别设有进样孔,在所述供给室和接收室还设有进气孔和取样孔。
    2.根据权利要求1所述的用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,其特
    征在于:所述载药器是由耐强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成的
    载药篮或金属片夹。
    3.根据权利要求1所述的用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,其特
    征在于:所述非吸附性填料为海沙或玻璃微球。
    4.根据权利要求1所述的用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,其特
    征在于:所述微孔滤器为可更换装置。
    5.根据权利要求1或4所述的用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,
    其特征在于:所述微孔滤器孔径为0.22μm-0.8μm。
    6.根据权利要求1或4所述的用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,
    其特征在于:所述微孔滤器为合成纤维滤膜、石英纤维滤膜或玻璃纤维滤膜。
    7.根据权利要求1所述的用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,其特
    征在于:所述生物膜组织为Caco-2及其转基因细胞单层膜、MDCK及其转基因
    细胞单层膜或动物离体肠管。
    8.根据权利要求1所述的用于评价迟释制剂的用于评价迟释制剂的单池
    仿生系统装置,其特征在于:所述药物溶解室、pH调整器以及药物扩散池由
    透明有机玻璃材料制成。
    9.一种应用于权利要求1-8之一所述单池仿生系统装置的药物溶解液,
    其特征在于:包括药物溶解液A和药物溶解液B,其中:
    药物溶解液A主要由NaCl、D-Glucose、CaCl2、MgSO4、MES和HCl(1mM)
    组成,其中每1000ml溶液中含有NaCl?7.8894g、D-Glucose?9.008g、CaCl2
    0.2797g、MgSO4?0.0975g、MES?1.9524g、HCl(1mM)5.0mL,其余为水;
    药物溶解液B主要由KCl、KH2PO4、NaCl、NaH2PO4、MES和Tris组成,其
    中每1000ml溶液中含有KCl?0.7977g、KH2PO4?0.1198g、NaCl?7.8894g、NaH2PO4
    0.0965g、MES?9.762g,Tri?s调节PH值至6.8-7.8,其余为水。
    10.一种应用权利要求1-8之一所述单池仿生系统装置及权利要求9所
    述药物溶解液评价迟释制剂释放和吸收规律的方法,其特征在于:具体步骤
    为:测定时将制剂加入到药物溶解室的载药器中,先通入药物溶解液A,后切
    换为药物溶解液B;由恒流蠕动泵将溶解的药物移送至pH调整器与pH调整液
    混合,然后进一步移送至药物扩散池的供给室,并不断透过生物膜组织进入
    药物接收室,分别从供给室和接收室取样测定。

    说明书

    单池仿生系统装置及药物溶解液与评价方法

    技术领域

    本发明涉及一种用于评价药物制剂释放及跨膜透过特征的装置及药物溶
    解液与药物评价方法,尤其是一种用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置及
    药物溶解液与评价方法。

    背景技术

    现有药物溶出/吸收动态仿生系统(专利授权号:ZL?200920098448.6),
    由药物溶解室、pH调整室和药物扩散池组成,用于模拟药物体内溶出速率和
    细胞渗透效果的评价。然而随着研究的深入,采用该现有药物溶出/吸收动态
    仿生系统不能评价迟释制剂:一方面,迟释制剂停留在药物溶解室不易崩解,
    不能模拟制剂从胃移行至肠崩解、释放的过程,这样就难以预测其体内过程;
    另一方面,pH调整室存在滞留体积,致使药物扩散池溶出侧检测到药物的时
    间上有所滞留、表观浓度上有所降低,不便于微量测定;此外,大量的辅料
    也会随着溶出液进入管路,在硅胶管内堆积造成管路堵塞,使得试验不能继
    续进行。

    发明内容

    本发明所要解决的技术问题在于提供一种用于评价迟释制剂的单池仿生
    系统装置。

    本发明所要解决的另一技术问题在于提供一种应用于上述用于评价迟释
    制剂的单池仿生系统装置的药物溶解液。

    本发明所要解决的另一技术问题在于提供一种应用上述用于评价迟释制
    剂的单池仿生系统装置及药物溶解液评价迟释制剂释放和吸收规律的方法。

    为解决上述技术问题,本发明的技术方案是:

    一种用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,主要由药物溶解室、pH调
    整器、微孔滤器和药物扩散池组成,其中药物溶解室底部设有磁力搅拌子,
    药物溶解室内设有一个载药器,所述载药器与药物溶解室底部的磁力搅拌子
    之间留有距离,不锈钢筛网置于该载药器上方;所述pH调整器中填充物为非
    吸附性填料;药物扩散池由供给室、接收室以及嵌合在两者之间的生物膜组
    织组成;所述药物溶解室、pH调整器、微孔滤器和药物扩散池由内径
    1.0mm-2.0mm的硅胶管依次连接,在所述药物溶解室、pH调整器和接收室另
    分别设有进样孔,在所述供给室和接收室还设有进气孔和取样孔。

    优选的,上述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,所述载药器是由
    耐强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成的载药篮或金属片夹。

    优选的,上述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,所述非吸附性填
    料为海沙或玻璃微球。

    优选的,上述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,所述微孔滤器为
    可更换装置。

    优选的,上述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,所述微孔滤器孔
    径为0.22μm-0.8μm。

    优选的,上述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,所述微孔滤器为
    合成纤维滤膜、石英纤维滤膜或玻璃纤维滤膜。

    优选的,上述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,所述生物膜组织
    为Caco-2及其转基因细胞单层膜、MDCK及其转基因细胞单层膜或动物离体肠
    管。

    优选的,上述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,所述Caco-2转基
    因细胞包括Caco-2/CYP3A4转基因细胞、Caco-2/CYP2D6转基因细胞、
    Caco-2/CYP2C9转基因细胞、Caco-2/CYP2C19转基因细胞或Caco-2/CYP1A2
    转基因细胞。

    优选的,上述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,所述Caco-2转基
    因细胞是Caco-2/CYP3A4转基因细胞。

    优选的,上述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,所述MDCK转基因
    细胞包括MDCK-CYP3A4转基因细胞、MDCK-CYP2D6转基因细胞、MDCK-CYP2C9
    转基因细胞、MDCK-CYP2C19转基因细胞、MDCK-CYP1A2转基因细胞、
    MDCK-MDR1-CYP3A4转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP2D6转基因细胞、
    MDCK-MDR1-CYP2C9转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP2C19转基因细胞或
    MDCK-MDR1-CYP1A2转基因细胞。

    优选的,上述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,所述MDCK转基因
    细胞是MDCK-CYP3A4转基因细胞或MDCK-MDR1-CYP3A4转基因细胞。

    优选的,上述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,所述药物溶解室、
    pH调整器以及药物扩散池由透明有机玻璃材料制成。

    一种应用于上述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置的药物溶解液,
    包括药物溶解液A和药物溶解液B,其中:

    药物溶解液A主要由NaCl、D-Glucose、CaCl2、MgSO4、MES和HCl(1mM)
    组成,其中每1000ml溶液中含有NaCl?7.8894g、D-Glucose?9.008g、CaCl2
    0.2797g、MgSO4?0.0975g、MES?1.9524g、HCl(1mM)5.0mL,其余为水;

    药物溶解液B主要由KCl、KH2PO4、NaCl、NaH2PO4、MES和Tris组成,其
    中每1000ml溶液中含有KCl?0.7977g、KH2PO4?0.1198g、NaCl?7.8894g、NaH2PO4
    0.0965g、MES?9.762g,Tris调节PH值至6.8-7.8,其余为水。

    即下表1所述:

    表1药物溶解液A、药物溶解液B组分及配比


    *药物溶解液B用Tris调至6.8;药物溶解液A和药物溶解液B加水至1000mL。

    一种应用上述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置及药物溶解液评价
    迟释制剂释放和吸收规律的方法,具体步骤为:测定时将制剂加入到药物溶
    解室的载药器中,先通入药物溶解液A,经过一定时间后切换为药物溶解液B;
    由恒流蠕动泵将溶解的药物移送至pH调整器与pH调整液混合,然后进一步
    移送至药物扩散池的供给室,并不断透过生物膜组织进入药物接收室,分别
    从供给室和接收室取样测定。

    优选的,用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置及药物溶解液评价迟释
    制剂释放和吸收规律的方法,所述药物溶解液A与药物溶解液B的切换时间
    为15-30min。

    本发明的有益效果是:

    上述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置的药物溶解室中的不锈钢筛
    网,做为一级微孔滤器,使辅料和未完全崩解的制剂小颗粒不能流出,从而
    防止了试验中未溶解的小颗粒进入pH调整器造成试验偏差;pH调整器用来调
    节上述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置的pH值,其内填充非吸附性填
    料,既可以使pH调整液和药物溶解液充分混合,又可以做为二级微孔滤器,
    使辅料和未完全崩解的制剂小颗粒不能流出pH调整器,从而避免药物辅料在
    硅胶管内堆积而造成的堵塞和制剂小颗粒的流失,这样解决了因堵塞而引起
    的试验必须中止的严重问题,此外,减少了以往装置中滞留体积的存在,解
    决了扩散池溶出侧检测到药物的时间滞留和表观浓度降低的问题,便于微量
    测定;所述微孔滤器做为三级微孔滤器,使得只有完全溶解释放的药物才可
    进入药物扩散池的供给室,防止未释放药物的流失,得到的澄清溶液可以直
    接做为分析液;即便有少量辅料在微孔滤器堆积而造成堵塞现象,也可以很
    方便的更换另外一个新的微孔滤器,试验可以继续进行,同时,根据不同的
    药物剂型,可以根据需要更换微孔滤器,例如,当药物制剂为不透明胶囊,
    可采用合成纤维薄膜为滤膜;当药物制剂有粘性成分,可采用少量的石英纤
    维作为滤膜;当药物制剂为崩解型药物制剂,为避免吸附,可采用玻璃纤维
    滤膜,并且玻璃纤维滤膜可以重复使用,每次用毕冲洗干净即可,节约成本。

    由以上发明提供的技术方案可见,与现有技术相比较,本发明提供的一
    种用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置是一种连续动态装置,能够模拟制
    剂从胃移行至肠的过程,克服了现有的仿生系统不能用来评价迟释制剂的不
    足,将之推广到更广泛的固体制剂;减少了pH调整室存在的滞留体积,解决
    了扩散池溶出侧检测到药物的时间滞留和表观浓度降低的问题,便于微量测
    定。同时,又解决了移除pH调整室后药物辅料造成的堵塞问题;该装置充分
    考虑到了人体内的动态过程,真实模拟人的正常生理的体内胃肠道情况,且
    可反映迟释制剂在体内的溶解和吸收过程,能够评价迟释制剂的释放和吸收
    规律。

    附图说明

    图1是本发明提供的一种用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置的结构
    示意图;

    图中:1-药物溶解室???2-pH调整器?3-供给室????4-接收室

    ??????5-硅胶管???????6-载药篮???7-磁力搅拌子8-不锈钢筛网

    ??????9-非吸附性填料?10-微孔滤器11-生物膜组织

    图2是本发明提供的一种用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置的另一
    结构示意图;

    图中:1-药物溶解室???2-pH调整器???3-供给室?????4-接收室

    ??????5-硅胶管???????6’-金属片夹?7-磁力搅拌子?8-不锈钢筛网

    ??????9-非吸附性填料?10-微孔滤器??11-生物膜组织

    图3是双氯芬酸钠溶解度随pH变化图;

    图4是双氯芬酸钠肠溶片在用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置中随
    pH变化的释放度-时间曲线(n=3);

    图5是双氯芬酸钠肠溶片在用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置中及
    在桨法中的累积释放度-时间曲线的比较(n=3);

    图6是双氯芬酸钠肠溶片在用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置中的
    透过率-时间曲线(n=3);

    图7是双氯芬酸钠肠溶片在用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置中的
    累积透过率-时间曲线(n=3);

    图8是双氯芬酸钠肠溶片Fa和Fd之间的关系曲线(n=10);

    图9是奥美拉唑镁溶解度随pH变化图;

    图10是奥美拉唑镁肠溶片在用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置中随
    pH变化的释放度-时间曲线(n=3);

    图11是奥美拉唑镁肠溶片在用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置中及
    在转篮法中的累积释放度-时间曲线的比较(n=3);

    图12是奥美拉唑镁肠溶片在用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置中的
    透过率-时间曲线(n=3);

    图13是奥美拉唑镁肠溶片在用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置中的
    累积透过率-时间曲线(n=3);

    图14是奥美拉唑镁肠溶片Fa和Fd之间的关系曲线(n=10);

    图15是奥美拉唑镁肠溶片在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线
    (n=6);

    图16是奥美拉唑镁肠溶片在用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置中
    的累积透过率与Beagle的体内吸收百分数的相关性曲线。

    具体实施方式

    为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案,下面结合附图
    及具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。

    实施例1

    如图1所示,一种用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,主要由药物
    溶解室1、pH调整器2、可更换的微孔滤器10和药物扩散池组成,所述药物
    溶解室1、pH调整器2以及药物扩散池由透明有机玻璃材料制成,其中药物
    溶解室1底部设有磁力搅拌子7,药物溶解室1内设有一个载药器,所述载药
    器与药物溶解室1底部的磁力搅拌子7之间留有距离,不锈钢筛网8置于该
    载药器上方;所述pH调整器2中填充物为非吸附性填料9;药物扩散池由供
    给室3、接收室4以及嵌合在两者之间的生物膜组织11组成;所述药物溶解
    室1、pH调整器2、微孔滤器10和药物扩散池由内径1.0mm的硅胶管5依次
    连接,在所述药物溶解室1、pH调整器2和接收室4另分别设有进样孔,在
    所述供给室3和接收室4还设有进气孔和取样孔,其中所述载药器是由耐强
    酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成的载药篮6,所述非吸附性填料9
    为海沙,所述微孔滤器10为合成纤维滤膜,其孔径为0.22μm,所述生物膜
    组织11为Caco-2细胞单层膜。

    实施例2

    如图1所示,一种用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,具有和实施
    例1所述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置类似的构造,其中所述药物
    溶解室1、pH调整器2、微孔滤器10和药物扩散池由内径2.0mm的硅胶管5
    依次连接,在所述药物溶解室1、pH调整器2和接收室4另分别设有进样孔,
    在所述供给室3和接收室4还设有进气孔和取样孔,其中所述载药器是由耐
    强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成的载药篮6,所述非吸附性填料
    9为玻璃微球,所述微孔滤器10为玻璃纤维滤膜,其孔径为0.8μm,所述生
    物膜组织11为MDCK-CYP3A4转基因细胞单层膜。

    实施例3

    如图1所示,一种用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,具有和实施
    例1所述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置类似的构造,其中所述药物
    溶解室1、pH调整器2、微孔滤器10和药物扩散池由内径1.5mm的硅胶管5
    依次连接,在所述药物溶解室1、pH调整器2和接收室4另分别设有进样孔,
    在所述供给室3和接收室4还设有进气孔和取样孔,其中所述载药器是由耐
    强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成的载药篮6,所述非吸附性填料
    9为海沙,所述微孔滤器10为石英纤维滤膜,其孔径为0.57μm,所述生物
    膜组织11为MDCK细胞单层膜。

    实施例4

    如图2所示,一种用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,具有和实施
    例1所述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置类似的构造,其中所述药物
    溶解室1、pH调整器2、微孔滤器10和药物扩散池由内径1.0mm的硅胶管5
    依次连接,在所述药物溶解室1、pH调整器2和接收室4另分别设有进样孔,
    在所述供给室3和接收室4还设有进气孔和取样孔,其中所述载药器是由耐
    强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成的金属片夹6’,所述非吸附性
    填料9为玻璃微球,所述微孔滤器10为玻璃纤维滤膜,其孔径为0.65μm,
    所述生物膜组织11为Caco-2/CYP3A4转基因细胞单层膜。

    实施例5

    如图1所示,一种用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置,具有和实施
    例1所述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置类似的构造,其中所述药物
    溶解室1、pH调整器2、微孔滤器10和药物扩散池由内径2.0mm的硅胶管5
    依次连接,在所述药物溶解室1、pH调整器2和接收室4另分别设有进样孔,
    在所述供给室3和接收室4还设有进气孔和取样孔,其中所述载药器是由耐
    强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成的载药篮6,所述非吸附性填料
    9为玻璃微球,所述微孔滤器10为石英纤维滤膜,其孔径为0.35μm,所述
    生物膜组织11为动物离体肠管。

    除此之外,实施例1-5所用的生物膜组织11可以根据需要随意更换,例
    如:Caco-2/CYP2D6转基因细胞、Caco-2/CYP2C9转基因细胞、Caco-2/CYP2C19
    转基因细胞或Caco-2/CYP1A2转基因细胞、MDCK-CYP2D6转基因细胞、
    MDCK-CYP2C9转基因细胞、MDCK-CYP2C19转基因细胞、MDCK-CYP1A2转基因细
    胞、MDCK-MDR1-CYP3A4转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP2D6转基因细胞、
    MDCK-MDR1-CYP2C9转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP2C19转基因细胞或
    MDCK-MDR1-CYP1A2转基因细胞。

    实施例6

    一种应用于上述单池仿生系统装置的药物溶解液,包括药物溶解液A和
    药物溶解液B,其中每1000ml溶液中:

    表2药物溶解液A、药物溶解液B组分及配比



    *药物溶解液B用Tris调至6.8。药物溶解液A和药物溶解液B加水至1000mL。

    配制方法按照常规手段称量、混合即可。

    实施例7

    一种应用于上述单池仿生系统装置的药物溶解液,包括药物溶解液A和
    药物溶解液B,其中每1000ml溶液中:

    表3药物溶解液A、药物溶解液B组分及配比


    *药物溶解液B用Tris调至7.4。药物溶解液A和药物溶解液B加水至1000mL。

    配制方法按照常规手段称量、混合即可。

    实施例8

    一种应用于上述单池仿生系统装置的药物溶解液,包括药物溶解液A和
    药物溶解液B,其中每1000ml溶液中:

    表4药物溶解液A、药物溶解液B组分及配比



    *药物溶解液B用Tris调至7.8。药物溶解液A和药物溶解液B加水至1000mL。

    配制方法按照常规手段称量、混合即可。

    实施例9

    现以实施例5、实施例6为例,简述本发明所述用于评价迟释制剂的单池
    仿生系统装置的具体工作过程:

    (1)调试超级恒温水浴、恒流蠕动泵、磁力搅拌器和程控样品自动收集
    器;

    (2)待系统稳定工作后,将固体制剂加入到药物溶解室1的载药器,先
    通入药物溶解液A(pH?2.0),于15-30min后切换为药物溶解液B(pH?6.8-7.8)。
    药物整个溶出和吸收过程中各溶液保持在37℃±0.2℃;

    (3)药物在磁力搅拌子7搅拌作用下不断释放,释放出的药物由恒流蠕
    动泵移送至pH调整器2与pH调整液(pH?6.8)混合,然后进一步移送至供给
    室3,并不断透过生物膜组织11进入药物接收室4。

    (4)药物扩散池的供给室3和接收室4中待测样品分别由恒流蠕动泵泵
    出,同时由程控样品自动收集器分别收集溶出侧和透过侧的样品;

    (5)用UV分光光度计、HPLC或LC-MS等适宜的分析仪器来分析样品。

    具体工作过程及测试结果参见下述实施例。

    实施例10

    应用实施例5中所述的用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置评价双氯
    芬酸钠肠溶片的释放与跨膜吸收。

    (1)体外单池仿生系统的调试

    药物溶解液A、药物溶解液B、pH调整液、接收液的配制见表5。

    表5溶液配制方案



    *药物溶解液B、pH调整液用Tris调至6.8。药物溶解液A、药物溶解液B、pH调整液加
    水至1000mL。

    药物溶解液A、药物溶解液B、pH调整液放于超级恒温水浴箱使温度保持
    在37℃±0.5℃;恒流蠕动泵流速调至0.5ml/min;磁力搅拌器调至“5”档。

    (2)、投药

    连接管路后,在药物溶解室加入药物溶解液A,供给室加入药物溶解液A
    与pH调整液,接收室加入接收液。单池仿生系统开始运行,待稳定后投药;
    双氯芬酸钠肠溶片投药一片(25mg/片),平行做3次。药物溶解室先通入药
    物溶解液A,于0.5小时后切换为药物溶解液B。

    (3)、收集样品

    投药后,立即开始计时,启动程控样品自动收集器,溶出侧样品每10min
    收集一次。

    (4)、样品测定

    HPLC法测定样品中双氯芬酸钠的含量。

    色谱条件:Waters600E(自动进样器,在线脱气,四元梯度泵,2487检
    测器),色谱柱:Agilent?TC-C18(5μm,4.6×150mm),流动相:0.5%冰乙酸-
    甲醇(20-80),流速:1ml/min,检测波长:276nm,柱温:25℃,进样量:10
    μl。

    (5)、数据处理

    根据该用于评价迟释制剂的单池仿生系统溶出侧(供给室)和透过侧(接
    收室)数据,绘制药物释放度-时间曲线、药物累积释放度-时间曲线,药物
    透过率-时间曲线、药物累积透过率-时间曲线,并比较用《中华人民共和国
    药典》(以下简称《药典》)(2010版二部)所述桨法与该单池仿生系统的溶出
    结果。用相应软件拟合不同的释放模型。

    (6)、结果与结论

    双氯芬酸钠,pKa=4.0,在纯水中微溶解,在甲醇、乙醇中溶解,微溶于
    丙酮,不溶于氯仿、乙醚,在缓冲盐溶液中的溶解情况见图3。

    从附图4可知,双氯芬酸钠肠溶片在酸性环境不释放,随pH值的升高,
    药物开始释放,表明本发明所述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置能够
    反映pH值变化对制剂释放过程的影响。

    用双氯芬酸钠肠溶片在本发明所述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装
    置溶出侧所得的结果与《药典》所述桨法得出的结果进行比较。见附图5。

    从结果可以看出,双氯芬酸钠肠溶片在《药典》所述桨法释放介质由人
    工胃液切换为人工肠液后,药物迅速释放。而药物在本发明所述用于评价迟
    释制剂的单池仿生系统装置中释放体现从胃(pH?1-2)到肠(pH?6-8)的渐
    变的连续动态过程,更加接近于人体胃肠道pH变化的生理状态。此外,桨法
    只能反应制剂在单一溶出介质中的累积释放量,而该用于评价迟释制剂的单
    池仿生系统装置既能反应制剂的累积释放量也能反映其瞬时变化结果,这也
    是桨法无法比拟的。

    双氯芬酸钠肠溶片在本发明所述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置
    和桨法中的累积释放度结果经数学模型拟合,结果见表6。

    表6双氯芬酸钠肠溶片经数学模型拟合结果


    从拟合度来看,r值越接近“1”,代表拟合优度最大。双氯芬酸钠肠溶片
    在本发明所述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置和桨法中的释药过程经
    数学模型拟合,均符合一级释放模型方程,即该药是非恒速的一级释药过程。
    表明该用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置可以用于评价双氯芬酸钠肠溶
    片的释药动力学特征。

    由本发明所述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置得到的双氯芬酸钠
    肠溶片透过率-时间曲线、累积透过率-时间曲线。见附图6、7。

    用双氯芬酸钠肠溶片在本发明所述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装
    置溶出侧所得的累积释放度与透过侧所得的累积透过率进行非线性相关性考
    察,结果见图8。

    假设药物体外溶出特征等同于体内溶出特征,而且在漏槽条件下呈现一
    级动力学释放和一级动力学透过,可以得出如下关系:

    F a = 1 f a ( 1 - α α - 1 F d + 1 α - 1 ( 1 - F d ) α ) ]]>

    其中α=ka/kd,即一级透过速率常数比一级溶出速率常数;fa是t在无穷
    大时体内吸收百分数。

    使用软件MATLAB(version4.0)来拟合曲线。溶出限速型药物(α大于
    1)将产生“直线型”相关图。透过限速型药物(α小于1)将产生“倒L型”
    相关图。透过和溶出混合限速型药物(α约等于1)将产生“曲棍型”相关图。

    从图8的相关性评价结果容易看出:相关性r值为0.9305,大于临界值
    0.8721,相关性良好。且α=0.3438<1,为“倒L型”相关图,一级透过速率
    常数小于一级溶出速率常数。因此本发明所述用于评价迟释制剂的单池仿生
    系统装置提供的评价信息更客观可靠,优于桨法。

    实施例11

    应用实施例5中所述的用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置评价奥美
    拉唑镁肠溶片的释放与跨膜吸收。

    (1)、体外单池仿生系统的调试

    药物溶解液A药物溶解液B、pH调整液、接收液的配制见表7。

    表7溶液配制方案



    *药物溶解液B、pH调整液用Tris调至6.8,接收液用Tris调至7.4。药物溶解液A、药
    物溶解液B、pH调整液、接收液加水至1000mL。

    药物溶解液A药物溶解液B、pH调整液、接收液放于超级恒温水浴箱使
    温度保持在37℃±0.5℃;恒流蠕动泵流速调至0.5ml/min;与接收室相联
    的恒流蠕动泵每通道流速调至1.0ml/min;磁力搅拌器调至“5”档。

    (2)、投药

    供给室、接收室之间嵌合大鼠离体肠管,连接管路后,在药物溶解室加
    入药物溶解液A,供给室加入药物溶解液A与pH调整液,接收室加入接收液。
    单池仿生系统开始运行,待稳定后投药;奥美拉唑镁肠溶片投药一片(20mg/
    片),平行做3次。药物溶解室先通入药物溶解液A,于0.5小时后切换为药
    物溶解液B。

    (3)、收集样品

    投药后,立即开始计时,启动程控样品自动收集器,透过侧样品每10min
    收集一次。

    (4)、样品测定

    HPLC法测定样品中奥美拉唑的含量。

    色谱条件:Waters600E(自动进样器,在线脱气,四元梯度泵,2487检
    测器),色谱柱Agilent?TC-C18(5μm,4.6×150mm),流动相为水∶甲醇(47∶
    53),流速为1ml/min,检测波长:302nm,柱温25℃,进样量:10μl

    (5)、数据处理

    根据该用于评价迟释制剂的单池仿生系统溶出侧(供给室)和透过侧(接
    收室)数据,绘制药物释放度-时间曲线、药物累积释放度-时间曲线,药物
    透过率-时间曲线、药物累积透过率-时间曲线,并比较用《药典》所述转篮
    法与该单池仿生系统的溶出结果,用相应软件拟合不同的释放模型;根据
    Beagle犬体内实验数据,绘制血药浓度-时间曲线,并用线性最小二乘法回归
    原理,以房室依赖法计算药物在每个时间点Beagle犬体内药代动力学实验得
    出的吸收百分数与其在该单池仿生系统相应的累积透过率进行线性回归考
    察,评价体内外相关性。

    (6)、结果与结论

    奥美拉唑镁,pKa=4.0,在二氯甲烷中易溶,在甲醇或乙醇中略溶,在丙
    酮中微溶,在水中不溶;在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。在缓冲盐溶液中
    的溶解情况见图9。

    从附图10可知,奥美拉唑镁肠溶片在酸性环境不释放,随pH值的升高,
    药物开始释放,表明本发明所述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置能够
    反映pH值变化对制剂释放过程的影响。

    用奥美拉唑镁肠溶片在本发明所述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装
    置溶出侧所得的结果与《药典》所述转篮法得出的结果进行比较。见附图11。

    从结果可以看出,奥美拉唑镁肠溶片在《药典》所述转篮法释放介质由
    人工胃液切换为人工肠液后,药物迅速释放。而药物在本发明所述用于评价
    迟释制剂的单池仿生系统装置中释放体现从胃(pH?1-2)到肠(pH?6-8)的
    渐变的连续动态过程,更加接近于人体胃肠道pH变化的生理状态。此外,转
    篮法只能反应制剂在单一溶出介质中的累积释放量,而该用于评价迟释制剂
    的单池仿生系统装置既能反应制剂的累积释放量也能反映其瞬时变化结果,
    这也是转篮法无法比拟的。

    奥美拉唑镁肠溶片在本发明所述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置
    和转篮法中的累积释放度结果经数学模型拟合,结果见表8。

    表8奥美拉唑镁肠溶片经数学模型拟合结果


    从拟合度来看,r值越接近“1”,代表拟合优度最大。奥美拉唑镁肠溶片
    在本发明所述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置和转篮法中的释药过程
    经数学模型拟合,均符合一级释放模型方程,即该药是非恒速的一级释药过
    程。表明该用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置可以用于评价奥美拉唑镁
    肠溶片的释药动力学特征。

    由本发明所述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置得到的奥美拉唑镁
    肠溶片透过率-时间曲线、累积透过率-时间曲线。见附图12、13。

    用奥美拉唑镁肠溶片在本发明所述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装
    置溶出侧所得的累积释放度与透过侧所得的累积透过率进行非线性相关性考
    察,结果见图14。

    假设药物体外溶出特征等同于体内溶出特征,而且在漏槽条件下呈现一
    级动力学释放和一级动力学透过,可以得出如下关系:

    F a = 1 f a ( 1 - α α - 1 F d + 1 α - 1 ( 1 - F d ) α ) ]]>

    其中α=kp/kd,即一级透过速率常数比一级溶出速率常数;fa是t在无穷
    大时体内吸收百分数。

    使用软件MATLAB(version4.0)来拟合曲线。溶出限速型药物(α大于
    1)将产生“直线型”相关图。透过限速型药物(α小于1)将产生“倒L型”
    相关图。透过和溶出混合限速型药物(α约等于1)将产生“曲棍型”相关图。

    从图14的相关性评价结果容易看出:相关性r值为0.9738,大于临界值
    0.8721,相关性良好。且α=2.158>1,为“直线型”相关图,一级透过速率
    常数大于一级溶出速率常数。因此本发明所述用于评价迟释制剂的单池仿生
    系统装置提供的评价信息更客观可靠,优于转篮法。

    由Beagle犬体内药代动力学实验得到奥美拉唑镁肠溶片的血药浓度-时
    间曲线。见附图15。

    对奥美拉唑镁肠溶片在Beagle犬体内药代动力学实验得出的结果与本发
    明所述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置中透过侧得出的结果进行相关
    性评价,分别选择药物在1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5小时分别对应的体
    内吸收百分数与累积透过率做相关性考察,检验显著性水平a=0.001,查表r
    临界值为0.9249。见附图16。

    从图16的相关性评价结果容易看出:相关性r值为0.9313,大于临界值
    0.9249,相关性良好。表明透过侧特征符合体内过程。说明了所述用于评价
    迟释制剂的单池仿生系统装置可以更接近于人体的评价药物的吸收过程。

    以上数据表示,《药典》所述桨法/转篮法只可以反映药物的溶出过程,
    不能反映药物在体内的跨膜特征。而本发明所述用于评价迟释制剂的单池仿
    生系统装置不仅可以提供药物的溶出信息,也可以考察跨膜的过程,即可作
    为评价迟释制剂的一种技术平台描述迟释制剂释放和吸收规律。

    综上所述,本发明所述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置不但模拟
    了人体生理状态胃、肠道pH变化,而且动态模拟了制剂从胃中移行至肠道崩
    解、释放,继而在肠道跨膜吸收的过程。通过实施例10成功评价了肠溶片体
    外释放规律,对双氯芬酸钠肠溶片和奥美拉唑镁肠溶片在本发明所述用于评
    价迟释制剂的单池仿生系统装置和《药典》所述桨法/转篮法中的释药过程经
    数学模型拟合,均符合一级释放模型方程,即两制剂是非恒速的一级释药过
    程,表明该用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置和桨法/转篮法一样,可以
    用于评价两制剂的释药动力学特征,用两制剂在该用于评价迟释制剂的单池
    仿生系统装置溶出侧所得的结果与桨法/转篮法得出的结果进行比较,表明该
    系统明显优于桨法/转篮法;其次,通过实施例11成功评价了肠溶片吸收规
    律,对奥美拉唑镁肠溶片在该用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置的透过
    侧所得结果与在Beagle犬体内药代动力学实验得出的结果进行相关性评价,
    可以看出,该系统透过侧特征符合体内过程,说明了所述用于评价迟释制剂
    的单池仿生系统装置可以更接近于人体的评价药物的吸收过程。

    此外,本发明所述用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置可在线评价制
    剂的释放和吸收过程,还易于描述制剂不同时刻的释放和吸收特征,连续获
    得制剂每一时刻的释放度、累积释放度以及跨膜转运情况,可准确监测制剂
    的释放过程,拟合制剂的累积释放度曲线,观察药物的释放行为,与《药典》
    中传统溶出度测定方法相比,可连续模拟制剂在胃肠道内的崩解、释放、吸
    收过程,优于现行《药典》收载的溶出度试验方法,该用于评价迟释制剂的
    单池仿生系统装置准确模拟了人体内胃肠道环境,真实反映了药物在人体内
    的溶出和吸收过程,从而可以预测迟释制剂在人体内的释放和吸收特征。

    上述参照具体实施方式对该用于评价迟释制剂的单池仿生系统装置及药
    物溶解液与评价方法进行的详细描述,是说明性的而不是限定性的,可按照
    所限定范围列举出若干个实施例,因此在不脱离本发明总体构思下的变化和
    修改,应属本发明的?;し段е?。

    关于本文
    本文标题:单池仿生系统装置及药物溶解液与评价方法.pdf
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