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    重庆时时彩五星qq群: 一种同时测定多种抗HIV药物血浆浓度方法.pdf

    关 键 词:
    一种 同时 测定 多种 HIV 药物 血浆 浓度 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN201010179984.6

    申请日:

    2010.05.21

    公开号:

    CN102253129A

    公开日:

    2011.11.23

    当前法律状态:

    撤回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):G01N 30/02申请公布日:20111123|||实质审查的生效IPC(主分类):G01N 30/02申请日:20100521|||公开
    IPC分类号: G01N30/02; G01N30/14; G01N30/72 主分类号: G01N30/02
    申请人: 上海市公共卫生临床中心
    发明人: 张丽军; 卢洪洲; 姚亚敏
    地址: 201508 上海市金山区漕廊公路2901号
    优先权:
    专利代理机构: 上海正旦专利代理有限公司 31200 代理人: 吴桂琴
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201010179984.6

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2014.04.09|||2012.04.11|||2011.11.23

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明属于医学检验领域,涉及体内药物的分析测定方法。具体涉及一种可同时测定多种常用抗反转录病毒HIV药物血浆浓度的方法。本发明方法将血浆样品经碱化沉淀蛋白后,用乙酸乙酯液-液萃取,以甲醇/0.1%甲酸水溶液(80∶20)为流动相,Agilent?ZORBAX?Eclipse?XDB-C18柱分离;采用电喷雾电离源,以多反应监测方式进行正离子检测,用于定量分析多种抗药物血浆浓度。本方法选择性强、灵敏度高,重现性好、能同时快速、准确测定人血浆中多种常用抗反转录病毒HIV药物血浆浓度,为临床开展药物浓度与疗效相关性研究奠定了方法学基础。

    权利要求书

    1.一种同时测定多种抗HIV药物血浆浓度方法,其特征在于,采用蛋白沉淀联合
    液液萃取的方法处理临床标本,然后建立液相色谱-质谱联用同时测定常用多种抗反转
    录病毒药物血浆浓度,包括下述步骤:
    1)血浆样品经碱化沉淀蛋白后,用乙酸乙酯液-液萃??;
    2)以甲醇/0.1%甲酸水溶液(80∶20)为流动相,Agilent?ZORBAX?Eclipse?XDB-C18
    (150mm×4.6mm,5μm)柱分离;
    3)采用电喷雾电离源,以多反应监测(MRM)方式进行正离子检测。
    2.按权利要求1所述的同时测定多种抗HIV药物血浆浓度方法,其特征在于,所
    述的常用多种抗反转录病毒药物是齐多夫定(AZT)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、
    奈韦拉平(NVP)、依非韦伦(EFV)、洛匹那韦(LPV)和利托那韦(RTV)。
    3.按权利要求1所述的同时测定多种抗HIV药物血浆浓度方法,其特征在于,所
    述的步骤3)中用于定量分析的离子对包括:洛匹那韦:629.6→155.2,利托那韦:721.4
    →268.2,内标替米沙坦:515.2→276.2,拉米夫定:230.2→112.2,司他夫定:
    225.0→126.8,奈韦拉平:267.0→226.0,齐多夫定:268.0→127.0,依非韦伦
    316.0→243.9。
    4.按权利要求1所述的同时测定多种抗HIV药物血浆浓度方法,其特征在于,所
    述的血浆中3TC、d4T、AZT线性范围为20-3200ng·mL,EFV和NVP线性范围为
    40-6400ng·mL,LPV线性范围为62.5-10000ng·mL,RTV的线性范围为
    12.5-2000ng·mL,r均大于0.99。
    5.按权利要求4所述的同时测定多种抗HIV药物血浆浓度方法,其特征在于,所
    述的血浆中多种抗反转录病毒药物血浆浓度平均日内和日间精密度均小于15%,准确率
    在85%到115%之间。

    说明书

    一种同时测定多种抗HIV药物血浆浓度方法

    技术领域

    本发明属于医学检验领域,涉及体内药物的分析测定方法。具体涉及一种可同时测
    定多种抗HIV药物血浆浓度方法。

    背景技术

    艾滋病,即获得性免疫缺陷综合征(acquired?immunodeficiency?syndrome,AIDS)
    于1981年美国报道首例后开始在世界范围内迅速蔓延。其后的一段时间由于缺乏有效的
    治疗手段而存在着很高的病死率,在高效抗反转录病毒联合治疗(high?active
    antiretroviral?therapy,HAART)的方案提出后,艾滋病的发病率和病死率有了明显下
    降。毋庸置疑,HAART的出现是艾滋病治疗史上一个重要的里程碑,通过这种治疗方案,
    可将患者体内的HIV载量控制在现有检测方法无法检测的水平(<50copies/ml),从而延
    缓HIV(human?inmunodeficiency?virus)感染的临床进程,重建机体的免疫功能,改善
    患者预后,提高患者生存质量。但目前,几乎所有的抗反转录病毒药物均会引起相应的
    不良反应(adverse?reaction,AR),这也是患者改变抗病毒治疗方案和停药的主要原因。
    此外,抗反转录病毒药物也?;嵩诹俅彩褂靡欢问奔浜蠓⑸鸵?,进而导致治疗失败,
    此现象多与血浆抗反转录病毒药物浓度水平相关。作为国内常用的非核苷类反转录酶抑
    制剂之一的依非韦伦,其半衰期长(40-55小时),患者每天服用一次即可有效抑制HIV复
    制,也有利于保持临床治疗用药的依从性。但在临床实践中,发现不少患者服用EFV后可
    能出现血浆药物浓度偏低而诱使HIV产生耐药。已有的研究表明,当EFV血浆药物浓度低
    于1mg/L时,治疗失败的概率要显著高于血浆EFV浓度在1mg/L以上的患者。而将EFV治疗
    浓度的下限值提升至2mg/L可获得比1mg/L更高的治疗有效应答率。对于我国而言,由于
    目前国内抗艾滋病药物均来自国外,相应的药物代谢动力学参数以国外人群如高加索人
    种为主进行研究,而群体遗传基因组学研究表明,国内人群CYP2B6单核苷酸多态性与国
    外存在较大差异。因为CYP2B6是EFV代谢的主要细胞色素P450酶系统成分,所以,我国人
    群EFV药物代谢水平可能不同于国外,国内患者服用EFV的不良反应以及临床疗效与血药
    浓度之间的关系有待进一步研究。

    高效液相色谱(High?Performance?Liquid?Chromatography,HPLC)是以液体为流
    动相,采用高压输液系统,将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液
    等流动相泵入装有固定相的色谱柱,在柱内各待检测成分被分离后,进入检测器进行检
    测,从而实现对待分析物的检测。质谱分析是一种测量离子荷质比(电荷-质量比)的分
    析方法,其基本原理是使待检测物品中各组分在离子源中发生电离,生成不同荷质比的
    带电荷的离子,经加速电场的作用,形成离子束,进入质量分析器。在质量分析器中,
    再利用电场和磁场使发生相反的速度色散,将它们分别聚焦而得到质谱图,从而确定其
    质量。

    目前,已有的多种针对抗HIV药物的分析检测方法,包括液相色谱-紫外光(HPLC-UV)
    检测以及液相色谱-质谱(HPLC/MS/MS)联用检测,均存在样品处理方法繁琐以及检测灵
    敏度不高、不能同时检测多个国内临床常用的抗反转录病毒药物的缺陷。

    目前已有的针对EFV浓度检测的临床研究中,多数研究只检测某一时段的患者血浆
    药物浓度以评估长期的治疗效果,而忽略了药物浓度会随着时间的推移而发生变化;还
    有研究则在临床研究招募受试者时未将初始接受抗病毒治疗患者和抗病毒治疗失败患者
    区分,此种研究基线存在异质性,并且可能会干扰研究结果的分析。

    发明内容

    本发明的目的是克服已知技术的缺陷,提供一种简便、快速、灵敏的可同时测定多
    种抗HIV药物血浆浓度方法

    本发明采用蛋白沉淀联合液液萃取的方法处理临床标本,然后建立液相色谱-质谱联
    用(LC-MS/MS法)可同时测定多种临床常用的抗HIV药物血浆浓度方法。

    本方法无需昂贵的设备和试剂,具有操作简便,快速,灵敏度高,血浆用量少,成
    本低等优点,并且能同时定量测定人血浆中齐多夫定(AZT)、拉米夫定(3TC)、司他夫定
    (d4T)、奈韦拉平(NVP)、依非韦伦(EFV)、洛匹那韦(LPV)和利托那韦(RTV)7种抗反转
    录病毒药物的浓度,适合常规治疗药物浓度监测。

    具体的,本发明采用LC-MS/MS法同时测定7种常用抗反转录病毒药物血浆浓度的方
    法。包括下述步骤:

    1、血浆样品经碱化沉淀蛋白后,用乙酸乙酯液-液萃??;

    2、以甲醇/0.1%甲酸水溶液(80∶20)为流动相,Agilent?ZORBAX?Eclipse?XDB-C18
    (150mm×4.6mm,5μm)柱分离;

    3、采用电喷雾电离源,以多反应监测(MRM)方式进行正离子检测;

    用于定量分析的离子对629.6→155.2(洛匹那韦),721.4→268.2(利托那韦),515.2
    →276.2(内标替米沙坦),拉米夫定(230.2→112.2),司他夫定(225.0→126.8),奈韦
    拉平(267.0→226.0),齐多夫定(268.0→127.0),依非韦伦(316.0→243.9)。

    检测结果表明,测定血浆中3TC、d4T、AZT线性范围为20-3200ng·mL,EFV和
    NVP线性范围为40-6400ng·mL,LPV线性范围为62.5-10000ng·mL,RTV的线性范围为
    12.5-2000ng·mL,r均大于0.99。平均日内和日间精密度均小于15%,准确率在85%到
    115%之间。

    本发明检测方法选择性强、灵敏度高,重现性好、能同时快速、准确测定人血浆中
    3TC、d4T、AZT、EFV、NVP、LPV和RTV浓度,为临床开展药物浓度与疗效相关性研究奠
    定了方法学基础。

    附图说明

    图1内标和7种待检测的抗HIV药物母/子离子质谱图分布。

    图22A为空白血浆色谱图;2B为加入了定量下限值混合标准液的空白血浆;2C,2D,
    2E分别为服用了抗HIV治疗药物的临床患者血浆检测图,

    图中显示:抗反转录病毒药物NVP,3TC,d4T,AZT,EFV,LPV,RTV和IS的保留时
    间分别为3.55、2.67、3.00、3.22、6.62、10.66、7.68和3.23分钟。每个样品分析时间
    为12分钟。

    具体实施方式

    实施例1

    1、选定试剂与材料

    标准品拉米夫定,200mg,批号GOF114,齐多夫定,200mg,批号HOF263,奈韦拉平,
    200mg,批号FOD159,依非韦伦,200mg,批号FOG376,司他夫定,200mg,批号FOE050,
    以上5个标准品由U.S?Pharmacopeia(USP)公司提供;洛匹那韦(纯度为98%),100mg,
    批号20080801,由PI?Chemicals公司提供;利托那韦,80mg,批号002VK3,由EU
    Pharmacopeia(EUDP)提供;内标替米沙坦(纯度为99.5%),批号:040511,由北京柏雅
    方舟医药科技有限公司和天津裕龙药业有限公司研发;乙腈、甲醇均为Merck公司(Merck
    Ltd.,Germany)的色谱纯试剂,分析纯乙酸铵由国药集团(Sinopharm?chemical?Ltd.,
    China.)提供,水为Milli-Q?Gradient超纯水。

    2.采用主要仪器

    HPLC系统(购自Shimadzu,Kyoto,Japan)由双元压力泵(LC-20AD)、自动进样器
    (SIL-HTC)以及在线脱气机(DGU-20A3?prominence)和柱温箱(CT010AVP)构成。色
    谱柱Eclipse?XDB-C18(150mm×4.6mm?ID,5μm)和预柱C18柱(12.5mm×4.6mm?ID,
    5μm)购自美国Agilent公司(Agilent?Company?USA)。API3200三重串联四极杆质谱仪,
    电喷雾电离源(ESI)购自美国应用生物公司(Applied?Biosystems,ABI,USA),分析软件
    为ABI公司的Analyst质谱工作站(Analyst?software?version?1.4.2);Eppendorf?5415R
    低温高速离心机,德国艾本德公司产品;TECHNE氮吹仪,英国TECHNE公司生产。

    3.实验方法

    3.2.1设定色谱条件

    流动相为0.1%甲酸水溶液-甲醇(20∶80,v/v);流速为0.5mL·min-1;柱温30℃,
    双元泵压力为4.2Mpa,分析时间为每个样品12min,流动相用0.45μm滤膜过滤。进样量
    为10μL,自动进样器内温度保持在4℃,采用自动进样方式。

    3.2.2设定质谱条件

    电喷雾电离(ESI),采用正电荷检测模式。离子源条件为温度:550℃,源喷射电压:
    4500V,气帘气压:35psi,CAD:6psi,Gas?1:40psi,Gas?2:50psi,扫描方式为
    多反应监测(MRM),用于定量反应的离子反应分别为为629.6→155.2(洛匹那韦),721.4
    →268.2(利托那韦)和515.2→276.2(内标替米沙坦),3TC(230.2→112.2),d4T
    (225.0→126.8),NVP(267.0→226.0),AZT(268.0→127.0),EFV(316.0→243.9),

    3.3溶液配制

    3.3.1标准母液的配制:AZT,d4T,3TC,NVP,LPV和RTV等六种分析物用50%甲醇配成1.0
    mg·mL-1的储液;EFV用70%甲醇配制成1.0mg·mL-1储液;内标储液则用50%甲醇配制为0.1
    mg·mL-1。所有的储液均保存于-20℃冰箱中。

    3.3.2标准曲线和质控样本的制备用50%的甲醇将上述标准储液分别配制为浓度梯度
    如下的标准曲线系列:d4T,3TC和AZT:200,400,800,1600,3200,6400,12800,25600,
    32000ng·mL-1;EFV和NVP为400,800,1600,3200,6400,12800,25600,51200和64000
    ng·mL-1;LPV为625,800,6250,8000,12500,25000,50000,80000和100000ng·mL-1,
    RTV为125,150,1250,1500,2500,5000,10000,15000和20000ng·mL-1的混合标准储
    液。内标储液100ng·mL-1。

    3.3.3血浆标准曲线和血浆质控样本的制备将20μL的混合标准曲线储液以及20μL内标
    储液加入200μL空白血浆,按照“3.4血样处理方法”处理,以此制备成为d4T,3TC和AZT
    的血浆浓度为20,80,160,640,1280,3200ng·mL-1,EFV和NVP血浆标曲浓度为40,160,
    320,1280,2560,6400ng·mL-1,LPV为62.5,625,1250,2500,5000,10000ng·mL-1,
    RTV为12.5,125,250,500,1000,2000ng·mL-1以及低、中、高3个血浆质控样本浓度分
    别为:d4T,3TC和AZT为40、320、2560ng·mL-1;EFV和NVP为80、640、5120ng·mL-1;LPV
    为80、800、8000ng·mL-1;RTV为15、150、1500ng·mL-1。

    3.4血样处理方法

    精密移取血浆200μL,置于1.5ml离心管中,精密加入100ng·mL-1内标液10μL,有
    机溶剂A(50mmol·L-1醋酸铵∶乙腈=1∶6,v∶v)200μL,涡流混合3min,再加入1ml
    乙酸乙酯,涡流混合5min,4℃,12000rpm高速离心10min,吸取上清液(乙酸乙酯层)
    至另一1.5ml离心管中,37℃氮气吹干,下层溶液用1ml乙酸乙酯按上述方法再提取一次,
    上清液吸至相应离心管中,氮气吹干,残渣用200μL流动相复溶,涡流混合,取上清液10
    μL进行LC-MS/MS分析。

    4.方法学验证

    4.1方法专属性

    分别取健康志愿者空白血浆和临床服药患者血浆考察方法的选择性,结果表明在MRM
    模式下,各样品峰具有很好的分辨率,内源性杂质无干扰,内标响应稳定??瞻籽?、空
    白血浆加齐多夫定、拉米夫定、司他夫定、奈韦拉平、依非韦伦以及洛匹那韦和利托那
    韦和内标替米沙坦标准溶液、及艾滋病患者口服相应抗反转录病毒药物的色谱图

    本发明在临床病例以及标本选择上,本发明前瞻性入组开始服用包括EFV抗病毒药
    物而未接受过抗HIV治疗的患者42例,收集患者一般人口学资料并规律随访、收集记录
    患者临床一般资料以及治疗疗效和不良反应资料。以明确EFV浓度与患者年龄、性别以
    及体重和体重指数的相互关系,同时初步分析对于中国患者,服用EFV进行抗HIV治疗
    的血浆有效治疗浓度范围和EFV相关中枢神经系统不良反应发生率。

    4.2基质效应(matrix?effects,ME)

    取空白血浆15份,按照“3.4血浆处理方法”进行处理后,分成3组,每组分别加入
    高、中、低浓度混合质控溶液和内标液涡旋混合提取后10μL进样。测定各样品中各组分
    峰面积与内标峰面积的比值A。

    同时取高、中、低浓度混合质控溶液以及内标溶液10μL进样分析3次。测定各样品
    中各组分峰面积与内标峰面积的比值C?;市в扑愎轿禾崛』厥章?br />当ME值等于或接近100时,表明不存在基质效应的影响;当ME值大于100时,表明存在离
    子增强作用;当ME值小于100时,表明存在离子抑制作用。本检测方法中,存在少量离子
    增强和离子抑制的情况,但是介于86.2-116.2%,不会明显影响标准曲线线性关系(如
    表1所示)。

    表1七种待测药物的高、中、低浓度质控样品(各5份)之基质效应


    4.3定量线性范围

    按照“3.3溶液配制”方法将血浆标准曲线系列样品配置好,再按“3.4血浆样品
    处理”项下方法操作,每一浓度用5份样本分析,进样10μL,记录色谱图;以待测物浓
    度(x)为横坐标,待测物与内标物的峰面积(y)比值为纵坐标,用加权最小二乘法(w=1/x2)
    进行回归计算,得到待检测的7种药物回归方程。所有标准曲线的相关系数(r)均>0.99,
    每种待检测抗HIV药物之标准曲线范围有所不同,齐多夫定、拉米夫定以及司他夫定为
    20-3200ng·mL-1;依非韦伦和奈韦拉平则在40-6400ng·mL-1;洛匹那韦为62.5-10000
    ng·mL-1而利托那韦在12.5-2000ng·mL-1之间。

    4.4定量下限和定性下限(灵敏度试验)

    灵敏度试验中的定量下限(LOQ)采用质谱分析时信号与噪音的比值大于等于10,在3次
    独立实验中测量值与理论值的标准偏差少于20%。当血浆AZT,3TC,d4T,EFV,NVP,LPV
    以及RTV浓度分别为1.0、2.0、5.0、2.0、0.5、0.05和0.015ng·mL-1时,信噪比依然大
    于10,因此此浓度可作为定量下限。同样,当血浆AZT,3TC,d4T,EFV,NVP,LPV以及
    RTV浓度分别为0.25、0.5、1.0、1.0、1.0、0.015和0.008ng·mL-1时,检测信噪比大于3,
    所以此值可作为定性下限。说明该样品处理方法具有很好的灵敏度。

    表2是齐多夫定、拉米夫定、司他夫定、依非韦伦、奈韦拉平、洛匹那韦、利托那
    韦在人血浆中的定性和定量下限值(n=3)。

    表2


    4.5精密度(日内和日间标准偏差)

    按照“3.3溶液配制”方法,配制成含有7种待测药物的低、中、高3个浓度的(QC)
    质控样品,再按“3.4血浆样品处理”提取每一浓度进行5样本分析,连续测定3天,根
    据当日的标准曲线,计算QC样品测得的浓度进行方差分析,得到日内和日间精密度。将
    平均检测值除以实际加入值再乘以100%得出日内和日间准确率。日内准确率在92.1%到
    113.8%不等,日间准确率则在95.3%到107.4%。日内精密度从2.1%到11.0%不等而日间精
    密度则在6.1%--10.9%之间。这些测值范围均符合中国食品药品监督管理局(2005,China
    Pharmacopoeia)的要求。

    表3同时检测七种抗HIV药物方法的准确性和精密度验证结果。

    表3:


    4.6回收率、稳定性考察

    按照“3.3溶液配制”方法,配制成含有7种待测药物的低、中、高3个浓度的(QC)
    样品,再按“3.4血浆样品处理”提取每一浓度进行5样本分析。将测得的色谱峰面积,
    与空白血浆提取后再加入相应浓度的7种药物混合溶液以及内标溶液获得的色谱峰面积
    之比,计算回收率。平均绝对回收率(%)结果显示,奈韦拉平、拉米夫定、司他夫定、齐
    多夫定以及依非韦伦和洛匹那韦以及利托那韦分别为102.1、56.6、70.4、89.3、90.0、79.3
    和81.6%而相应的标本的变异度分别为9.3、8.7、8.2、6.7、7.7、8.6和7.4%。

    表4是七种抗HIV药物的绝对回收率测定(n=5)。

    表4


    同时对7种待测药物的低、中、高三个浓度的血浆样品在不同保存条件下的稳定性进
    行考察。结果表明,全部7种分析药物的储备液和内标在室温下24小时、2-8℃、30天内
    性状稳定。将拉米夫定、司他夫定、齐多夫定以及奈韦拉平、依非韦伦、洛匹那韦和利
    托那韦加入血浆后制备成混合液,此混合液在室温下至少56小时并且至少3次反复冻融均
    可保持性状稳定。加入血浆的标准品,在-20℃下可保持至少30天。经检测,检测值与实
    际加入值不存在明显降解(较加入质量下降<15%)。

    5.临床应用

    按照“3.3溶液配制”方法,配制成含有7种待测药物的标准曲线以及低、中、高3
    个浓度的质控样品,协同临床部分待测样品,再按“3.4血浆样品处理”后,进样检测。
    根据当日标准曲线求算未知临床样品浓度和QC样品浓度,决定当日数据取舍。至少67%
    的QC样品的相对偏差在±15%之内,且33%的不是同一浓度的QC样品相对偏差可以超出
    ±15%,当日数据方可接受。浓度超过定量上限的血浆样品,将样品以空白血浆稀释后
    重新测定。用建立的方法检测4名服用抗HIV药物的患者血浆标本(Y085、Y087、Y109、
    Y115),服药方案为3TC/d4T/NVP、AZT/3TC/LPV/RTV、AZT/3TC/EFV、
    3TC/EFV/LPV/RTV。其中AZT,300mg,bid;3TC,300mg,qd;d4T,30mg,bid;
    NVP,200mg,bid;EFV,600mg,qd以及LPV(400mg)/RTV(100mg),bid。临床取血
    后用5ml?EDTA管抗凝,2小时内送实验室分离血浆检测,具体检测数值如表5所示。结果
    显示,所建立方法能有效检测待分析药物的血浆浓度。

    表5临床标本检测的血浆抗HIV药物浓度值(ng·mL-1)


    实验结果表明,本方法用于检测国内常用抗反转录病毒药物之齐多夫定、拉米夫定、司
    他夫定、奈韦拉平、依非韦伦以及洛匹那韦和利托那韦具有简单、准确并且专属性强的
    特点,为进一步了解临床抗反转录病毒药物代谢以及临床药效研究提供了可靠的方法学
    支持,可以用于临床抗HIV治疗药物的药动学、药效学研究。

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    本文标题:一种同时测定多种抗HIV药物血浆浓度方法.pdf
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