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    关 键 词:
    用于 制备 处理 生物 样本 装置
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    摘要
    申请专利号:

    CN200980144296.1

    申请日:

    2009.10.30

    公开号:

    CN102232189A

    公开日:

    2011.11.02

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 授权|||实质审查的生效IPC(主分类):G01N 35/10申请日:20091030|||公开
    IPC分类号: G01N35/10 主分类号: G01N35/10
    申请人: 拜奥默里克斯公司
    发明人: 帕特里克·布罗耶; 纪尧姆·迪兰; 基里·德拉特尔; 弗雷德里克·富科尔
    地址: 法国玛西-勒托勒
    优先权: 2008.11.05 FR 08/06171
    专利代理机构: 北京万慧达知识产权代理有限公司 11111 代理人: 白华胜;葛强
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200980144296.1

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2016.03.30|||2011.12.14|||2011.11.02

    法律状态类型:

    授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及一种用于制备和/或处理生物样本的装置,包括用于接收流体的存储腔室(3)和/或反应腔室的组件(2),配置成从和/或朝着腔室(3)的组件(2)的至少一个腔室(3)移动一定量流体的装置,腔室(3)通过壁(5)分开,以便形成在给定方向上对准的相邻腔室(3)的组件。配置成移动一定量流体的装置包括连接到转移空间(9)的针(6)、配置成使得液体从转移空间(9)经由针朝着腔室(3)抽吸或者从转移空间(9)输送到腔室(3)的装置(8)以及配置成沿着腔室(3)对准方向将针(6)和腔室组件(2)相对于彼此移动的驱动装置(7),其中两个相邻腔室(3)通过壁分开,所述壁包括能够由针(6)刺穿并接着一旦移除针便恢复其密封的密封薄膜(5)或隔片。本发明还涉及一种制造这种装置的方法。

    权利要求书

    1.一种用于制备、处理和/或分析生物样本的装置,该装置包括:
    -用于接收流体的存储腔室和/或反应腔室(3)的组件(2),所述腔
    室(3)具有公共或相邻壁(5),以便形成沿着给定轴线对准的相邻腔室
    (3)的组件,使得至少一个所述壁(5)包括薄膜或隔片,所述薄膜能够
    由针刺穿,一旦移除针便恢复其密封;
    -用于从和/或朝着组件(2)的至少一个所述腔室(3)移动所述流体
    的装置,所述移动装置包括:
    ○连接到转移隔室(9、14)的针(6);
    ○在其上游连接到针并与组件(2)的腔室容积分开的用于所述流体
    的抽吸/输送装置(8);以及
    ○配置成沿着腔室对准轴线(3)将针(6)和腔室(3)的组件(2)
    相对于彼此移动的驱动装置(7)。
    2.根据权利要求1所述的装置,其中所述隔片构成定位在与腔室对
    准轴线横切的平面内的壁。
    3.根据权利要求1或2所述的装置,其中所述转移空间(9)配置
    成朝着所述装置下游的处理装置转移一定量的流体。
    4.根据上述权利要求中任一项所述的装置,所述装置在所述抽吸和
    /或输送装置(8)的下游以及所述针(6)和所述转移空间(14)的上游
    包括反应腔室和/或能够作用在生物样本上的检测装置(15)。
    5.根据上述权利要求中任一项所述的装置,其中该装置的支承所述
    针的部分包括用于存储反应废物的存储腔室(10)。
    6.根据上述权利要求中任一项所述的装置,其中至少一个腔室(3)
    具有渐缩或锥形壁(4c)。
    7.根据上述权利要求中任一项所述的装置,其中所述腔室(3)定
    位成沿着竖直方向排列。
    8.根据上述权利要求中任一项所述的装置,所述腔室组件的至少一
    个腔室(3)包括能够在磁场的作用下运动的磁性元件。
    9.根据上述权利要求中任一项所述的装置,包括用来监控所述腔室
    组件的至少一个腔室内的物理或化学参数的传感器,和/或用来作用在腔
    室的内容物上的致动器。
    10.根据上述权利要求中任一项所述的装置,其中所述针(6)被连
    接到传感器和/或致动器。
    11.根据上述权利要求中任一项所述的装置,其中所述针(6)被配
    置成采集样本。
    12.根据上述权利要求中任一项所述的装置,其中腔室(3)的至少
    一个侧壁包括一个隔片(5),所述隔片(5)配置成使用沿着与腔室对
    准轴线(3)横切的轴线移动的第二针(6)来对一定量的流体采样或引
    入一定量的流体。
    13.一种制造用于根据上述权利要求中任一项所述的装置的存储腔
    室和/或反应腔室的组件的方法,该方法包括用于制造腔室主体(22)的
    组件的第一步骤,其中腔室主体的壁(4)包括在组件表面上出现的至少
    一个开口;以及第二步骤,第二步骤用于通过在两个相邻腔室主体(22)
    之间且在两个开口之间插入隔片(5)而沿着对准方向组装所述腔室主体
    (22),以便形成存储腔室或反应腔室(3)。
    14.根据权利要求13所述的方法,其中第一制造步骤包括制造将相
    同类型的腔室主体(22)结合在一起的板(26a、26b、26c)的组件,接
    着第二步骤用于在所述板(26a、26b、26c)之间插入隔片(5)来组装不
    同的板(26a、26b、26c)。
    15.根据权利要求14所述的方法,包括用于以横切隔片(5)平面
    的方式切割板(26a、26b、26c)的组件以便分开各个装置的步骤。
    16.根据权利要求13-15中任一项所述的方法,其中腔室(3)的组
    件通过粘接来组装。
    17.根据权利要求13-15中任一项所述的方法,其中腔室(3)的组
    件通过螺接来组装。
    18.根据权利要求13-17中任一项所述的方法,包括将针(6)结合
    到腔室(2)的组件内的步骤。

    说明书

    用于制备和/或处理生物样本的装置

    技术领域

    本发明涉及一种用于制备和/或处理和/或分析生物样本的装置。

    这种装置特别用于自动执行生物实验方案、特别是复杂生物实验方
    案的情况。

    作为非限定的实例,这种装置可以应用于病原体或病原体的分子、
    核酸或蛋白质的检测。特别是,希望这种检测直接在采样位置进行。

    这种检测包括用于制备样本的第一阶段,例如包括提取DNA,通常
    经由涉及多个步骤、多种试剂以及使用例如加热等相关功能的复杂生物
    实验方案来完成;随后是用于检测病原体的阶段,例如使用定量聚合酶
    链反应(PCR)。在采样位置进行检测具有与大体积、不能污染、自动化
    以及可靠性相关的多种局限性。

    这种生物实验方案必须在低成本的消耗品装置内执行,该装置连接
    到检测???,并在每次测试之间变化。这种消耗品可插入含有例如机械
    或光学部件等昂贵部件的处理设备。

    背景技术

    不同的技术用来自动执行复杂生物实验方案,例如从几毫米的样本
    中制备和提取DNA。在所有情况下,多种试剂的存在需要提供不同的存
    储腔室和至少一个反应腔室。同样还需要使得流体运动的装置。

    第一种公知装置包括用于吸液管的三维运动的装置以及具有多个插
    孔的板,插孔内包括试剂或样本,这种装置特别是由Genpoint所使用,
    并采用由Tecan销售的制备机器人。

    吸液管在板之上运动,从而定位在插孔内,以便抽取一定量的试剂,
    接着定位在含有样本的插孔内,继而对于每种试剂,将所述一定量的试
    剂输送到该插孔。

    反应逐渐进行所需的附加装置,特别是加热或磁性捕获装置(磁性
    沉降悬浮颗粒),可以配置在板的下方。

    这种装置具有如下缺点:使用精密的机械装置来移动吸液管,机械
    装置复杂并难以运输。

    另外,这种装置包括开放插孔,插孔之间会出现污染。

    为了限制这些污染,已经特别考虑到使用可以用来防止气溶胶形式
    的污染的一次性吸液管椎体(可以是棉制的),提供用于清洗采样针的装
    置以防止接触造成的污染,或者将试剂放置在一次性的封闭消耗品容器
    内。因此,在类似于吸液机器人的某些装置中,试剂被放置在只在测试
    时打开的一次性消耗品内。特别是,通过bioMérieux销售的VIDAS系
    统包括这种装置。但是,包括反应空间的腔室仍然暴露于开放空气内,
    造成可能的气溶胶污染?;褂邪ㄍü∧っ芊饧蚋羝獗盏拇娲⑵?br />的插孔板。这些存储器分布在相同平面上。采样头的移动因此沿着三个
    轴线实现。

    为了防止测试之间的污染,因此已经考虑到在密闭的一次性装置中
    进行单一测试。

    因此,文件US6878540、US6440725和US6881541描述了包括一次
    性药筒的装置,药筒包括用来接收特别是样本、清洗流体、洗脱流体、
    试剂的腔室或存储器的组件,腔室或存储器通过一组通道连接。这些装
    置还包括微流控芯片。流体在不同腔室和存储器之间的移动经由该组通
    道在泵以及阀或流体二极管式流动控制装置的作用下来确保。这些装置
    的一种应用是特别是通过PCR来进行流体样本的处理,以便提取和增强
    核酸。

    文件US6374684还描述了一种包括一组腔室和存储器的一次性药
    筒。在此文件的实例中,使用单个处理腔室,处理腔室可以选择性地经
    由形成在转动构件内的通道而设置成与其他腔室或存储器流体连通。

    这些解决方法使得可以有效地减小污染,但是却涉及在腔室之间设
    置流体连通和移动的结构,由此也很复杂。

    文件US6964862描述了一种包括一次性元件的装置,该元件具有通
    过壁分开的腔室,从而可以在预定压力以上进行流体连通。每个腔室在
    封闭之前填充特定流体。将两个相邻腔室内所含流体进行连通经由两个
    腔室之一上的机械压力来实现,这导致在分开壁上出现开口。

    这种装置使得可以简化腔室之间的连通的实现,并且还使得可以限
    制测试之间的污染。但是,这种装置存在的缺点是必须顺序和不可逆地
    使用腔室。

    文件WO95/21382描述了一种包括一次性元件的装置,该元件具有以
    如下顺序对准并通过聚合物壁分开的第一腔室、第二腔室和第三腔室。
    抽吸装置被连接到第二腔室的空间。限定了内部空腔的针(内部空腔包
    括位于内部空腔的两端处的两个开口)可以移动,以便在第一腔室和第
    二腔室之间或者在第二腔室和第三腔室之间形成连通。

    这种装置需要以预定顺序使用腔室,其中流体朝着第二腔室被迫移
    动,并且局限于三个腔室的使用。腔室的使用也是不可逆的。

    发明内容

    本发明旨在解决所有或某些所述的缺陷。

    为此,本发明涉及一种用于制备、处理和/或分析生物样本的装置,
    该装置包括用于接收流体的存储腔室和/或反应腔室的组件,所述腔室具
    有公共或相邻壁,以便形成沿着给定轴线对准的相邻腔室的组件,使得
    至少一个所述壁包括薄膜或隔片,所述薄膜能够通过针刺穿,接着一旦
    移除针便恢复其密封,该装置还包括用于从所述组件的至少一个所述腔
    室和/或朝向所述组件的至少一个所述腔室移动所述流体的装置,所述移
    动装置包括:连接到转移隔室的针、在其上游连接到针并与组件的腔室
    容积分开的用于所述流体的抽吸/输送装置以及配置成沿着腔室对准轴线
    将针和腔室组件相对于彼此移动的驱动装置。

    因此,在执行生物实验方案时,针可进行采样或者将流体注入第一
    腔室,接着沿着轴线移动,以便经过定位在第二腔室内的隔片,并且在
    该腔室内注入一定量流体或者对该腔室内的流体进行采样。

    针通过与腔室的空间分开的流体连通回路而被连接到抽吸/输送装
    置。流体的抽吸和/或输送可以无差别地在腔室组件的任何一个腔室内进
    行。

    腔室组件的配置使得将液体从一个腔室转移到另一腔室的针的机械
    运动最小,这种配置适用于不同容积范围的管理。

    使用只需要一个运动轴线的简单和紧凑的流体寻址系统,由此使得
    根据本发明的配置可以省略例如阀等复杂机械部件。

    腔室的组件被封闭,这防止了外部污染的危险。这种装置或其包括
    腔室组件的组成部件可以特别制成封闭消耗品的形式,这种消耗品容易
    制造、成本低且一次性使用,它们可以插入包括昂贵和耐用部件的装置,
    这些昂贵和耐用部件例如是光学部件或机械部件,例如泵或用于定位针
    的精密机械装置。

    根据本发明的配置还可使得在相同实验方案的过程中进行多次取样
    或者将液体多次输送到相同腔室内。作为实例,单个存储腔室可包括一
    种试剂,该试剂将在实验方案的多个步骤中被针采样。该装置由此提供
    实现生物学特性的灵活性,使得可以将该装置适用于多种不同的实验方
    案,而在其制造中没有大的变化。

    有利地,隔片构成与腔室对准轴线横切的平面内的壁。

    根据第一实施方式,转移空间被配置成将一定量的流体朝着装置下
    游的处理装置转移。这些配置使得可以简单制备样本,接着将制备的产
    物传递到位于装置下游的处理???。装置下游与外部设备相对应,外部
    设备利用由该装置制成的生物实验方案的产品。

    根据第二实施方式,该装置在抽吸和/或输送装置的下游以及针和转
    移空间的上游包括能够作用在生物样本上的反应腔室和/或检测装置。该
    反应腔室和/或检测装置可以容纳实验方案逐渐进行所需的一种或多种特
    定的试剂:例如,在酶免疫测定类型的测试实验方案(ELISA)的情况下
    捕获抗体。

    有利地,该装置的支承针的部分包括用于存储反应废物的存储腔室。
    该装置因此是自足的组件,即它包括针和反应废物存储腔室,反应废物
    存储腔室用来接收反应腔室内出现的反应所不能利用的所有产品。因此,
    在这种消耗品装置和结合有该消耗品装置的设备之间没有污染的危险。
    因此一旦样本进入该装置,样本与其环境之间不再有任何联系。

    优选地,腔室沿着竖直方向排列。腔室组件的竖直配置使得可以在
    液体的容积范围变化的过程中利用重力的作用。

    有利地,至少一个腔室具有渐缩或锥形壁。锥形使得针在腔室内沿
    着锥体的轴线有效定位,而不管其中所含容积如何。

    根据本发明的特定实施例,该装置包括一个或多个以下的特征,这
    些特征可以单独或结合考虑:

    -腔室组件的至少一个腔室包括可以在磁场的作用下运动的磁性元
    件;

    -该装置包括用来监控腔室组件内的至少一个腔室内的物理或化学
    参数的传感器,和/或作用在腔室内容物上的致动器;

    -针被连接到传感器和/或致动器;

    -针配置成采集样本;

    -腔室的至少一个侧壁包括一个隔片,隔片配置成可以使用沿着与腔
    室对准轴线横切的轴线移动的第二针而对一定量的流体采样或引入一定
    量的流体。

    本发明还涉及一种制造用于根据前面任一实施例所述的装置的存储
    腔室和/或反应腔室的组件的方法,该方法包括用于制造腔室主体的组件
    的第一步骤,其中腔室主体的壁包括在组件表面上出现的至少一个开口;
    以及第二步骤,第二步骤用于通过在两个相邻腔室主体之间且在两个开
    口之间插入隔片而沿着对准方向组装腔室主体,以便形成存储腔室或反
    应腔室。

    这种制造方法使得可以制造彼此独立的腔室,从而能够改变在同样
    腔室组件内所使用的腔室的尺寸和类型。例如,可以提供由不同材料制
    成的多个腔室。

    根据该方法的一个实施方式,可以同时连接多个装置,第一制造步
    骤包括制造将同样类型的腔室主体组合在一起的板组件,以及用于通过
    在板之间插入隔片来组装不同板的第二步骤。用于以横切隔片平面的方
    式切割板组件的步骤使得可以分开各个装置。

    该方法使得可以总体制造每个特定的腔室或者与特定腔室相关的这
    类传感器或致动器的每个部件。

    在该方法过程中,腔室组件可有利地通过粘接或螺钉连接来组装。

    该方法可包括用于将针结合到腔室组件的步骤。

    附图说明

    使用下面提供的关于附图的详细描述,将更好地理解本发明,附图
    中:

    图1是根据本发明的装置的操作图;

    图2是表示不同腔室和存储器的组件的透视图;

    图3是在该装置具有三种不同类型的存储器的情况下的不同腔室和
    存储器的组件的分解透视图;

    图4是不同腔室和存储器的另一组件的示意图;

    图5是根据本发明的第二装置的操作图。

    在以下对上面限定的附图的详细描述中,执行相同功能的相同的一
    个或多个元件可以保持相同的附图标记,以使得本发明更加容易理解。

    具体实施方式

    根据图1所示的第一实施方式,用于根据本发明制备样本或进行生
    物反应的装置包括腔室3的组件2,用来接收流体的这些腔室可以是存储
    腔室和/或反应腔室,该腔室通过壁4限定,以便形成竖直对准的相邻腔
    室的组件。

    两个相邻腔室3通过密封薄膜5或隔片分开。

    应该注意到反应腔室3指的是其中在待处理的样本上、特别是在生
    物样本(主要是反应物或混合物)上进行“反应”的封装件。在许多生物实
    验方案中,反应可以直接在存储腔室内进行,并且因此反应腔室和存储
    腔室接着被结合?;褂Ω米⒁獾椒从θ莼梢栽谑笛榉桨腹讨谢旧?br />恒定或者可变,例如从几毫升到十几微升的容积。

    该装置包括针6,使得可以在第一腔室3和第二腔室3之间转移一定
    量的流体。

    测微柱7使得可以竖直平移针,以便通过调整其竖直位置而将其端
    部定位在预定腔室内,针能够在其运动过程中刺穿将腔室分开的隔片。

    该装置还包括泵8,使得可以从针6的内部空间或连接到针的转移空
    间抽吸液体和/或输送液体到针6的内部空间或连接到针的转移空间。

    针包括软管9,使其连接到泵,并且在两个腔室之间或朝着装置的下
    游的处理装置构成用于一定量流体的转移空间。

    针在通过针和软管9和泵形成的转移容积的上游连接到用来形成反
    应废物存储容积的腔室10,也称为“废物篮”空间。此废物存储腔室用来
    接收从实验方案得到的流体。

    在生物实验方案的执行过程中,针6沿着轴线移动,以便经过一个
    或多个隔片3,接着对腔室3内的样本采样,接着移动以便将其本身定位
    在另一腔室3内,并且在该腔室内注入一定量的流体或对其采样。因此
    在腔室组件内执行了一组采样和/或输送步骤。

    该装置可容易地连接到利用生物实验方案的结果的???。例如,针
    在进行生物实验方案的最后步骤的反应腔室3内对样本进行采样。针接
    着经过反应腔室3后部的隔片,并且将样本沉积在定位于装置端部的下
    游???未示出)的芯片上??梢钥悸堑狡渌嘈偷牧?,例如圆筒,
    其中针嵌入到圆筒内。

    例如,在提取DNA的情况下,可以通过将增强和/或检测提取的DNA
    的定量PCR将装置连接到下游检测???。

    应该注意到该装置使得可以将使用此装置制成的生物实验方案的最
    终产品输送到下游???,下游??樗淼难究占浞段Р煌谑褂酶?br />装置在所执行的生物实验方案中处理的样本空间范围。例如,如果生物
    实验方案确保浓度增加1000的因数,下游??榻肀雀米爸么淼难?br />本容积小1000倍的样本容积。

    根据该装置的一个替代实施例(该装置用于一个与需要使用磁性珠
    子(也称为磁性颗粒)的生物实验方案的处理相对应的特殊应用),至少
    一个腔室包括可以在磁场的作用下运动的磁性珠子(未示出)。在这种类
    型的实验方案中,应该确保执行两种与这些珠子的捕获及其重新悬浮相
    对应的主要功能。珠子的捕获可以通过永磁体或电磁体类型的磁体来完
    成,在腔室组件的一个实例中,磁体经由图4所示类型的接近窗口12通
    过反应腔室3接近。在大型反应腔室3的情况下,可以平行于腔室结合
    软铁杆,并用线圈围绕所述腔室。因此形成的磁场梯度使得样本预先集
    中在反应腔室的区域内。使用连接到泵8的针6来实现磁性珠子的重新
    悬浮。流体的抽吸和输送运动可以使得重新悬浮有效进行。此同样的方
    法还可用来使得溶液均匀化。

    根据图4所示的第一实施例的替代实施例,腔室3具有壁4c,壁4c
    具有渐缩的或锥形形状。

    根据另一替代实施例,针还被配置成采集样本。例如,因此可以使
    用注射器来采集血液样本,接着使用注射器及其针作为前面描述的通过
    装置的针和泵形成的组件,例如使用注射器推动器来执行和监控流体的
    运动。

    根据另一替代实施例,该装置包括传感器,传感器用来监控有关定
    位在至少一个腔室和/或致动器内或附近的生物实验方案的物理或化学参
    数,致动器用来作用在腔室的内容物上以确保生物实验方案逐渐、适当
    地进行。

    作为非穷尽的实例,可以使用光学、电气和化学传感器,例如高度、
    荧光或温度传感器。

    致动器可以位于反应腔室或储存腔室外部,并且经由例如加热装置、
    压电激励???、磁体、用来溶解细菌的超声探头等接近窗口远程操作,
    或者可以在制造过程中直接结合到反应腔室或存储腔室内。

    根据另一替代实施例,针被连接到用来监控有关生物实验方案的物
    理或化学参数的传感器上和/或用来作用在腔室的内容物上以确保生物实
    验方案逐渐适当进行的致动器上。这种传感器或致动器可以直接固定到
    针上,或者定位在针和泵送装置之间。在这种情况下,定位在针和泵送
    装置之间的所有元件将限定为针???。其实施方式的一个实例可以在第
    二实施方式中找到。

    非穷尽实例包括流速控制器、使得可以确定腔室是否为空的湿度检
    测器、PH探头或可以用作传感器的任何其它电子机械测量系统。连接到
    传感器的针的实例可以在文件“Microfabricated?Needle-Type?Sensors?for?
    pO2,pCO2,and?pH.Xiaowen?Wang,Hiroaki?Suzuki,Katsuyoshi?Hayashi,
    Takashi?Kaneko,and?Kenji?Sunagawa.IEEE?SENSORS?JOURNAL,VOL.6,
    NO.1,FEBRUARY?2006”中找到。

    作为非限定实例,用于加热溶液的加热装置、连接到超声换能器以
    便溶解细菌的超声波发生器或者用来定位在针的端部处以便喷射有利于
    与下游??橄嘟岷系囊旱蔚难沟缒?槭强梢员唤岷系秸牖蛘肽?槟诘闹?br />动器的类型。

    对于存储或反应腔室3的形成,其壁4可以通过由多种材料机加工
    或模制来制成。这些材料优选为塑料,可以例如是聚碳酸酯、聚醚醚酮
    (PEEK)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚丙烯、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、
    聚乙烯(PE)、环烯共聚物(COC)。也可以使用金属,例如不锈钢、铝
    或镍以及玻璃或陶瓷。为了使下游??榈木】赡苄⌒突?,具有硅的实施
    例也是可以的。某些应用需要使用气密材料,特别是防水蒸汽。在这种
    情况下,优选地选择对气体和水蒸汽密封的材料。

    对这些腔室的壁进行疏水处理,使得腔室内所含液体不在所有壁上
    分布,从而有助于通过针提取少量的容积。

    隔片5可以特别由弹性体制成,例如Viton聚丁烯、PDMS或来
    自硅酮族的材料。它们的厚度通常在100和1000μm之间变化。

    用来刺穿隔片的针6优选由金属制成,特别是由不锈钢或黄铜和镍
    的合金制成。其端部被斜切,以便能够容易地刺穿隔片。其直径和尺寸
    适用于以下的实验方案。

    可以使用不同类型的泵8,特别是蠕动泵、隔膜泵或者注射器推动器
    类型的装置。使用注射器推动器使得可以形成包括泵和来自注射器的针
    的组件。

    样本制备实验方案所需的试剂可以液体形式存储,隔片确保腔室的
    密封,由此防止其在干燥形式以及冷冻干燥形式下蒸发。然后可以用针
    在专用此目的的存储腔室内提取溶剂,并用它来溶解试剂。含有的生物
    样本内的缓冲液也可用于此目的。此操作可以在使用过程中在任何时刻
    进行,并且因此使得试剂以及含有试剂的装置容易存储。

    对于根据本发明的装置可以考虑不同的制造方法,从而利用该装置
    的??榛阅?。

    根据第一实施方式,用于所述装置的存储和/或反应腔室的组件的制
    造包括用于制造腔室主体22的组件的第一步骤,腔室主体的壁在至少一
    侧开放。

    在第二步骤,通过将隔片5插入两个相邻腔室之间以及两个开口之
    间而沿着对准方向进行腔室组装。如图2所示,腔室的组件通过旋入接
    收在腔室主体22的孔24以及隔片5的开口25内的螺钉23来组装。螺
    钉23使得可以将多个腔室主体22紧固在一起。腔室的数量和类型根据
    将要处理的生物实验方案来选择。

    根据一个替代实施例,腔室的组件可以通过粘接来组装,例如使用
    文件FR2856047中描述的方法。

    根据第二实施方式,实现多个装置的总体制造。在这种情况下,在
    第一步骤,实现将相同类型的腔室主体22结合在一起的板26a、26b、26c
    或将传感器或致动器类型的部件结合在一起的板的组件的制造,接着在
    第二步骤,如图3所示,通过将隔片5插入板之间来实现不同板26a、26b、
    26c的组装。

    根据图3所示的实例,在板内穿刺孔24,使得可以通过每个腔室主
    体22的螺钉进行紧固?;褂Ω米⒁獾缴习?6a包括一个腔室组件,其中
    电阻加热元件27围绕该腔室组件附接。

    在第三步骤,可以横穿隔片平面切割组件,以便分开各个装置。

    根据一个替代实施例,该方法包括在其制造过程中将针结合到腔室
    组件内的步骤,由此形成不能拆卸的密闭组件。那么只需要在将装置插
    入含有该器械的设备内的过程中将其连接到泵。这种配置防止了生物样
    本的污染现象,并且优化了通过装置形成的组件以及用于接收该装置的
    处理设备的重复使用性。

    根据图5所示的装置的第二实施方式,检测功能被结合到该装置内。
    特别是,该装置包括捕获抗体类型的试剂,试剂被植入针的内部,以参
    加酶免疫式测试实验方案(ELISA)。

    因此,该装置包括采样??榛蛘肽??3,其包括针6、连接到针且
    用作转移隔室的中间存储腔室14、连接到中间存储腔室14的流体通道
    15以及用于在与中间存储腔室14相对的流体通道的端部处存储反应废物
    的存储腔室10。流体通道15通过植入测试的捕获抗体而功能化。电极形
    式的传感器18使得可以看到测试结果。

    反应废物存储腔室10通过疏水过滤器16或可变形密封薄膜封闭。
    针???3在疏水过滤器16处被组装到泵8,通过泵8在薄膜16上或经
    过薄膜16施加真空或压力来进行泵送并输送到采样??槟?。

    该装置还包括存储腔室3的组件2,存储腔室3沿着水平轴线对准、
    通过隔片5分开且包括机载试剂。

    有利地,针??榘梢蕴乇鹩删垡蚁?PE)或环烯共聚物(COC)
    制成的塑料流体卡11,其中形成流体通道15、中间存储腔室14和废物
    存储腔室10。中间储存腔室14和流体腔室15通过用卡普敦板17密封该
    卡来封闭,卡普敦板17包括用于电子机械测量电极和接触传感器19的
    金属沉积物18,以便将这些电极连接到测量器械。流体通道通过使用卡
    普敦板1在密封之前植入来自所考虑的ELISA测试的捕获抗体来功能化。
    在此实施例中,针???3通过将针6插入流体卡11来获得。随后针6
    构成该针???3和存储腔室组件2之间的界面。存储腔室3的组件2由
    通过本领域普通技术人员公知的模制方法利用聚合作用通过PDMS模制
    得到的一排罐子形成。腔室之间的分隔物用作隔片,其厚度在500μm附
    近。腔室通过疏水过滤器20封闭。替代地,过滤器可通过弹性薄膜来代
    替,以便吸收废物篮腔室内的容积变化。

    根据一个替代实施例,腔室的至少一个侧壁包括一个隔片,该隔片
    配置成使用沿着与腔室对准轴线横切的轴线移动的第二针使得一定量流
    体可以被提取或引出。

    根据未示出的另一替代实施例,可以考虑到使用多个分开的针和连
    接到这些不同针的泵。

    实例

    下面结合两个具体应用,描述本发明的实施方式的两个实例,这两
    个应用分别与以上描述的本发明第一和第二实施方式相对应。

    实例1:生物样本制备???br />

    此第一实例与根据本发明的装置的所述第一实施方式相关。该装置
    用来制备生物样本,其最初样本容积为2到10ml,并且输出容积在10μL
    附近,或者浓度具有一个1000的因数。所采样的生物实验方案适用于含
    有细菌的样本,从此样本中提取并浓缩核酸。这种提取和浓缩的产品接
    着通过连接到装置的PCR??榇?,使得可以检测和识别样本内存在的
    最初细菌。

    1.1装置的描述

    图4所示的腔室组件2是立式组件,其包括两个反应腔室3R1、3R2
    和四个存储腔室3S1、3S2、3S3、3S4。腔室被加工成4×4cm的聚碳酸酯
    立方体,具有根据其角色而变化的侧部和厚度。存储腔室3S1、3S2、3S3、
    3S4各自包括直径为6mm、高度为15mm的圆柱形,包括180μl的容积。
    进行表面处理,使得腔室壁疏水。

    两个反应腔室3R1、3R2处理不同容积的样本。在第一反应腔室3R1
    内,10ml的样本被处理,接着其容积减小到50μl。反应腔室3R1的壁4c
    具有渐缩的形状,其最大直径是大约3cm,并且其最小直径是大约4mm,
    以便适应于容积变化。

    第二反应腔室3R2配置成处理250μl的样本,其容积接着减小到10μl。
    此第二腔室3R2也具有渐缩形状,其直径小于第一腔室的直径。形成在
    反应腔室3R1、3R2的侧部上的接近窗口12可以使得生物实验方案的适
    当的逐渐进行所需的致动器足够接近,致动器特别是加热装置或磁体,
    使得可以捕获反应腔室3R1、3R2内存储的磁性珠子。

    使得相邻腔室分开的隔片5通过0.75mm厚的Viton盘形成。不同
    腔室分开制造,接着通过在隔片位于两个相邻腔室之间的情况下进行旋
    紧来组装。

    针6是由黄铜/镍的合金制成的模型,其规格为18,并且长度为20cm。
    规格18的针具有0.8mm的内径以及1.27mm的外径,针的容积是大约
    75μl。这种容积足以在下面描述的实验方案中在从一个腔室朝着另一腔室
    转移过程中存储液体。

    针6被安装在沿竖直轴线转向的测微柱7上,定位精度为100μm,
    从而在通过针对液体采样时确保良好的精度以及良好的可重复性。运动
    的最大速度是大约20mm/s。特别是,使用通过RS232式界面控制的Axe?
    Micos?VT-75-200-SM型测微柱。

    针6被连接到蠕动泵8,其流速可以在100μl/分钟和15ml/分钟之间
    变化。特别是,可以使用ISMATEC的IPC-N式蠕动泵。废物存储器10
    定位在此蠕动泵的出口处。

    1.2实施

    在第一步骤,初始样本(2到10ml)在具有功能化的磁性珠子的第
    一反应腔室3R1内混合,样本内所需要的具体条件在磁性珠子上相互作
    用。通过定位在腔室内且抽吸和排出液体的针6来实现混合。由于反应
    腔室3R1的接近窗口12内放置的磁体,磁性珠子被捕获。来自腔室的液
    体被转移到位于连接到针6的泵8的出口处的废物存储器10,并且将反
    应腔室3R1排空(除了珠子之外)。

    在第二步骤,50μl的定量试剂接着从第一存储腔室3S1转移到反应
    腔室3R1。使用进行连续抽吸和输送操作的针6和泵8,珠子在此试剂内
    重新悬浮。试剂已经在其上反应的珠子通过磁体来再次捕获,反应腔室
    3R1内的液体被转移到废物存储器10。

    在第三步骤,新的试剂通过针6从第二存储腔室3S2来到反应腔室
    3R1。不同反应的培养时间会延长到10分钟。试剂已经在其上反应的珠
    子通过磁体再次被捕获。

    在第四步骤,上层清液被针6抽吸,并注入第二反应腔室3R2,其
    中含有200μL的缓冲液和磁性珠子。针6确保反应腔室3R2内存在的
    250μL均匀混合。磁性珠子由于放置在反应腔室3R2的接近窗口内的磁
    体而被捕获。来自腔室的液体被转移到废物存储器10。

    在第五步骤,50μL的定量试剂接着从第三储存腔室3S3转移到反应
    腔室3R2。珠子在此试剂中重新悬浮,接着通过磁体捕获,上层清液接着
    在废物存储器10内排空。这一步骤可重复两次。

    第六和最后步骤包括使得珠子在10μL的洗脱缓冲液内重新悬浮,
    以便在所需要物质的上层清液中进行盐析,在第四存储腔室3S4内采样,
    接着通过磁体捕获珠子,并且通过针6取出10μL的上层清液。

    针6接着经过整个装置,并且将此容积沉积在进行PCR的增强/检
    测???未示出)上。

    实例2:免疫测试的自动进行

    第二实例与根据本发明的装置的所述第二实施方式相关。此装置可
    用来在采样位置对全血自动进行免疫测试。用来确定被分析血液中存在
    的特定抗原的浓度的生物实验方案是传统的ELISA实验方案,其中在包
    括测量电极的系统的通道内进行酶显现产品的电子化学检测。

    2.1该装置的描述

    该装置以参考用于第二实施方式的图5所示的方式构成。该装置包
    括采样???3以及存储腔室3的组件2,存储腔室3沿着水平轴线对准
    并包含机载试剂且通过隔片5分开。该组件包括四个试剂存储腔室3S1’、
    3S2’、3S3’、3S4’。

    采样???3用来在真空管内对肝素化血液采样,接着装置被定位
    在设置有用于采样???3相对于组件2相对运动的装置的设备内。

    2.2生物实验方案的实施

    在第一步骤,采集样本。针???3用来将肝素化血液提取到真空
    管内,该真空管例如是以Vacutainer品牌销售的公知类型的真空管。以
    100μL/分钟采集10μL的血液样本。血液接着填充针6的内部空间以及中
    间腔室14的一部分,其内部容积是10μL。

    在第二步骤,样本和标记共轭物之间进行相互作用。为此,针???br />13在设置有使得采样???3相对于组件2相对运动的装置的设备内与腔
    室3的组件2对准。第一隔片5或分隔件通过组件2相对于针???3的
    相对运动而穿孔,使得针6接近含有40μl标记缓冲液的第一存储腔室3S1’
    的内容物。标记缓冲液是含有标记共轭物的溶液,该标记共轭物通过二
    次抗体的化学耦合形成,该二次抗体识别所需要的抗原的特定抗原决定
    基和碱性磷酸盐酶分子(PAL)。将血液输送到第一腔室3S1’,接着以
    100μL/分钟和15μL幅值在针内前后运动两分钟,以便使得血液/共轭混合
    物均匀化。

    在第三步骤,在通道15内进行抗原/共轭混合物的培养。通道15包
    括识别所需要的抗原的第二具体抗原决定基的捕获抗体。这种抗体通过
    本领域普通技术人员所公知的吸收技术已经植入流体卡11内所保留的通
    道15的表面。来自腔室3S1’的40μL的定量混合物以10μL/分钟左右的
    低流速被抽吸到流体通道15内。由此形成耦合到PAL的捕获抗体/抗原/
    二次抗体免疫复合物。

    在第四步骤,进行清洗。组件2相对于采样???3运动,使得针6
    接近含有清洗缓冲液的第二存储腔室3S2’的内容物。清洗缓冲液以10μL/
    分钟的流速抽吸到50μL的量。组件2相对于采样???3运动,使得针6
    接近含有第二清洗缓冲液的第三存储腔室3S3’的内容物。清洗缓冲液以
    100μL/分钟的流速抽吸到500μL的量。

    在第五步骤,进行显现,并接着读取信号。该组件2相对于采样模
    块13运动,使得针6接近含有通过含有PAPP基质(对氨基苯酚磷酸盐,
    PAL的碱性磷酸盐的基质)的缓冲液形成的酶显现混合物的第四存储腔
    室3S4’的内容物。清洗缓冲液以100μL/分钟的流速抽吸到40μL的量。
    电极18上的计时电流测量读数使得可以在从-0.2/0.2V波动的电位下1秒
    钟两次地测量通道内的PAP(对氨基苯酚,来自PAL的PAPP脱磷酸产
    品)的累计。

    本发明因此描述了一种专用于复杂生物实验方案的处理并具有大
    灵活性的紧凑流体寻址装置,该装置可适用于多种领域。该实施方式的
    可能性覆盖了宽范围的实验方案,从用于另一连接??榈难局票?,到
    完成实验方案,这是由于例如可以通过该装置在PCR上进行所需的温度
    循环。

    这种紧凑、牢固和可运输的装置的具体特征使其特别适用于现场应
    用。若结合到适当设备,则可以尽可能靠近其所需位置来实施实验方案。

    自然地,对于需要在检测的上游大规模地制备生物样本的所有场合
    (在微型系统上进行),用于化学和生物的微型系统(通常称为芯片实验
    室(LOC))或者微型全分析系统(μTAS)可以得益于本发明。该装置实
    际上被设计成能够容易地连接到以不同容积规模操作的下游???。

    虽然相对于具体实施方式描述了本发明,显然本发明决不局限于
    此,本发明包括描述的装置的所有技术等同物及其组合,只要它们位于
    本发明的范围即可。

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    本文标题:用于制备和/或处理生物样本的装置.pdf
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