• 四川郎酒股份有限公司获第十二届人民企业社会责任奖年度环保奖 2019-05-13
  • 银保监会新规剑指大企业多头融资和过度融资 2019-05-12
  • 韩国再提4国联合申办世界杯 中国网友无视:我们自己来 2019-05-11
  • 中国人为什么一定要买房? 2019-05-11
  • 十九大精神进校园:风正扬帆当有为 勇做时代弄潮儿 2019-05-10
  • 粽叶飘香幸福邻里——廊坊市举办“我们的节日·端午”主题活动 2019-05-09
  • 太原设禁鸣路段 设备在测试中 2019-05-09
  • 拜耳医药保健有限公司获第十二届人民企业社会责任奖年度企业奖 2019-05-08
  • “港独”没出路!“梁天琦们”该醒醒了 2019-05-07
  • 陈卫平:中国文化内涵包含三方面 文化复兴表现在其中 2019-05-06
  • 人民日报客户端辟谣:“合成军装照”产品请放心使用 2019-05-05
  • 【十九大·理论新视野】为什么要“建设现代化经济体系”?   2019-05-04
  • 聚焦2017年乌鲁木齐市老城区改造提升工程 2019-05-04
  • 【专家谈】上合组织——构建区域命运共同体的有力实践者 2019-05-03
  • 【华商侃车NO.192】 亲!楼市火爆,别忘了买车位啊! 2019-05-03
    • / 92
    • 下载费用:30 金币  

    重庆时时彩新浪彩: 描绘肿瘤类型生物标志模式和特征集的基因靶和基因表达的蛋白靶.pdf

    关 键 词:
    描绘 肿瘤 类型 生物 标志 模式 征集 基因 表达 蛋白
      专利查询网所有资源均是用户自行上传分享,仅供网友学习交流,未经上传用户书面授权,请勿作他用。
    摘要
    申请专利号:

    CN200980148416.5

    申请日:

    2009.10.14

    公开号:

    CN102232117A

    公开日:

    2011.11.02

    当前法律状态:

    驳回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):C12Q 1/68申请公布日:20111102|||实质审查的生效IPC(主分类):C12Q 1/68申请日:20091014|||公开
    IPC分类号: C12Q1/68; G01N33/53 主分类号: C12Q1/68
    申请人: 卡里斯MPI公司
    发明人: 丹尼尔·D·冯霍夫; 罗伯特·J·佩妮
    地址: 美国亚利桑那州
    优先权: 2008.10.14 US 61/105,335; 2008.10.20 US 61/106,921
    专利代理机构: 北京安信方达知识产权代理有限公司 11262 代理人: 陶贻丰;郑霞
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200980148416.5

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2016.10.26|||2011.12.14|||2011.11.02

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的驳回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本文提供了用于鉴定个体用的治疗剂的方法和系统,诸如之前未鉴定用于治疗个体的治疗剂。所述治疗剂可通过分子概况分析来鉴定,诸如确定个体生物样品的生物标志模式或特征集。

    权利要求书

    1.一种用于鉴定患有病症的个体用的治疗剂的方法,所述方法包括:
    (a)确定来自所述个体的生物样品的基因的表达水平,其中所述基
    因选自由以下组成的组:HSP90、存活蛋白、RRM1、SSTRS3、DNMT3B、
    VEGFA、SSTR4、RRM2、SRC、RRM2B、HSP90AA1、STR2、FLT1、
    SSTR5、YES1、BRCA1、RRM1、DHFR、KDR、EPHA2、RXRG和LCK;

    (b)当所述基因相比于参照物表现出表达的改变时,鉴定之前没有
    用于治疗所述个体的所述病症的治疗剂。
    2.如权利要求1所述的方法,其中所述表达水平通过分析所述基因
    的mRNA水平或所述基因的蛋白水平来确定。
    3.如权利要求1所述的方法,所述方法还包括确定第二基因的表达
    水平。
    4.如权利要求1或3所述的方法,其中确定是通过免疫组织化学(IHC)
    分析、微阵列分析、原位杂交(ISH)或实时PCR。
    5.如权利要求3所述的方法,其中所述ISH是荧光原位杂交(FISH)。
    6.如权利要求3所述的方法,其中确定所述第二基因的表达水平是
    通过与用于所述第一基因的方法相同的方法。
    7.如权利要求3所述的方法,其中确定所述第二基因的表达水平是
    通过与用于所述第一基因的方法不同的方法。
    8.如权利要求3所述的方法,其中确定所述第一基因的表达水平是
    通过IHC,而所述第二基因是通过微阵列。
    9.如权利要求1所述的方法,所述方法还包括鉴定基因中的突变、
    多态性、或缺失、或插入。
    10.如权利要求9所述的方法,其中所述鉴定是通过IHC分析、微阵
    列分析、ISH、PCR、实时PCR或测序。
    11.一种用于鉴定患有病症的个体用的治疗剂的方法,所述方法包括:
    (a)通过来自所述个体的生物样品的IHC确定基因的表达水平,
    其中所述蛋白选自由以下组成的组:SPARC、TOP2A或PTEN;和
    (b)当所述蛋白相比于参照物表现出表达的改变时,鉴定之前没有
    用于治疗所述个体的所述病症的治疗剂。
    12.如权利要求11所述的方法,所述方法还包括确定第二基因的表达
    水平。
    13.如权利要求12所述的方法,其中确定所述第二基因的表达水平
    是通过IHC分析、微阵列分析、ISH或实时PCR。
    14.如权利要求12所述的方法,其中所述ISH是FISH。
    15.如权利要求11所述的方法,所述方法还包括鉴定基因中的突变、
    多态性、缺失或插入。
    16.如权利要求15所述的方法,其中所述鉴定是通过IHC分析、微
    阵列分析、ISH、PCR、实时PCR或测序。
    17.一种用于鉴定患有病症的个体用的治疗剂的方法,所述方法包括:
    (a)确定来自所述个体的生物样品的CD52的mRNA表达水平;和
    (b)当所述mRNA表达水平相对于参照物表现出改变时,鉴定之前
    没有用于治疗所述个体的所述病症的治疗剂。
    18.如权利要求17所述的方法,所述方法还包括确定第二基因的表
    达水平。
    19.如权利要求18所述的方法,其中确定所述第二基因的表达水平
    是通过与用于确定所述CD52的mRNA表达水平的方法相同的方法。
    20.如权利要求18所述的方法,其中确定所述第二基因的表达水平
    是通过与用于确定所述CD52的mRNA表达水平的方法不同的方法。
    21.如权利要求18所述的方法,其中确定所述第二基因的表达水平
    是通过IHC分析、微阵列分析、ISH或实时PCR。
    22.如权利要求21所述的方法,其中所述ISH是FISH。
    23.如权利要求17所述的方法,所述方法还包括鉴定基因中的突变、
    多态性、缺失或插入。
    24.如权利要求23所述的方法,其中所述鉴定是通过IHC分析、微
    阵列分析、ISH、PCR、实时PCR或测序。
    25.如权利要求4、13或21所述的方法,其中所述微阵列分析包括
    使用表达微阵列、比较基因组杂交(CGH)微阵列、单核苷酸多态性(SNP)
    微阵列、蛋白质组阵列或抗体阵列。
    26.如权利要求4、13或21所述的方法,其中所述微阵列分析包括
    鉴定是否所述基因相对于参照物以p<0.001的显著性被上调或下调。
    27.如权利要求4、11、13或21所述的方法,其中所述IHC分析包
    括确定是否所述样品的30%或更多在染色强度上为+2或更大。

    说明书

    描绘肿瘤类型生物标志模式和特征集的基因靶和基因表达的蛋白靶

    相关申请

    本申请要求2008年10月14日提交的美国临时申请61/105,335和2008
    年10月20日提交的61/106,921的权益,它们均通过引用整体并入本文。

    发明领域

    本发明总体上涉及应用分子概况分析来鉴定特定肿瘤类型或癌症的
    生物标志模式(biomarker?pattern)或生物标志特征集(biomarker?signature?
    set)。本发明还提供了基于生物标志模式或生物标志特征集确定具体肿瘤
    类型、癌症或疾病状态的医疗干预的系统和方法。生物标志模式或生物标
    志特征集的鉴定可在疾病的任何阶段进行。具体而言,本发明涉及按肿瘤
    类型或组织类型鉴定晚期癌症或疾病的生物标志模式或生物标志特征集。
    本发明还涉及用于检测具体癌症或疾病状态的生物标志的鉴定和用于检
    测具体癌症或疾病状态的有效检测方法。

    背景

    患者的疾病状态通常用基于临床依据的标准而选择的治疗方案或疗
    法来治疗;也就是说,基于患者已被诊断患有特定疾病的决定来为患者选
    择治疗疗法或方案(所述诊断根据经典诊断测定法作出)。尽管在各种疾
    病状态后面的分子机制多年来一直是研究的主题,但患病个体的分子概况
    分析在确定该个体的治疗方案和疗法上的具体应用是疾病特异性的并且
    没有被广泛开展。

    已使用分子概况分析结合患者的临床表征来确定一些治疗方案,所述
    临床表征诸如由医师作出的观察结果(诸如国际疾病分类编码,例如,以
    及确定这些编码的日期)、实验室测试结果、x射线、活组织检查结果、由
    患者作出的陈述和医师作出具体疾病诊断通常依赖的任何其他医学信息。
    然而,使用基于分子概况分析的选择材料与临床表征(诸如特定类型的癌
    症的诊断)的结合来确定治疗方案或疗法存在以下风险:因为一些治疗方
    案即使与治疗特定类型的疾病状态有关,它们也可能对不同的疾病状态非
    常有效,所以对于特定个体而言,有效的治疗方案可能被忽视。

    患有转移性癌症的患者受到治疗医师的特别关注。大多数患有转移性
    癌症的患者最终对于自身的肿瘤用尽治疗选择。这些患者在他们的肿瘤进
    展到标准一线治疗和二线治疗(以及有时三线治疗和更进一步的(beyond)
    治疗)后具有的选择就非常有限。尽管这些患者可能参加新抗癌剂的I期
    和II期临床试验,但他们通常必须满足非常严格的资格标准。研究显示当
    患者参加这些类型试验时,新抗癌剂可给出从I期背景下平均5%到10%
    的响应率到II期背景下的12%的响应率之间的任何响应率。这些患者还具
    有决定接受治疗其症状的支持性护理的选择。

    近来在开发对细胞表面受体或者上调或扩增的基因产物更具针对性
    的新抗癌剂上具有极大兴趣。这种方法已取得某种成功(例如,针对乳腺
    癌细胞中的HER2/neu的赫赛汀、针对淋巴瘤细胞中的CD20的利妥昔单
    抗、针对VEGF的贝伐单抗、针对EGFR的西妥昔单抗等等)。然而,患
    者的肿瘤在这些治疗后最终仍演进。如果在患者肿瘤中测量较大数目的靶
    或分子发现诸如分子机制、基因、基因表达的蛋白和/或这些的组合,可发
    现能够通过使用特异性治疗剂加以利用的另外的靶或分子发现。鉴定能够
    治疗多种靶或潜在机制的多种剂将为转移性癌症患者提供对现存的那些
    治疗方案的可行的治疗替代方案。

    据此,存在对于鉴定特定的肿瘤类型或癌症的生物标志模式或生物标
    志特征集的需要,并且对特定肿瘤类型或癌症的耐药性表达概况存在特别
    的需要。对基于生物标志模式或生物标志特征集来确定特定肿瘤类型、癌
    症或疾病状态的医疗干预的系统和方法也存在需要。

    概述

    本发明的一方面包括用于确定特定疾病状态的个体化医疗干预的系
    统和方法。一种用于确定疾病状态的医疗干预的示例性方法包括如下步
    骤:对来自患病个体的生物样品进行基因测试和/或基因表达的蛋白测试,
    确定哪些基因和/或基因表达的蛋白相比于参照物表现出表达的改变,并且
    鉴定用于与表现出表达改变的基因和/或基因表达的蛋白相互作用的药物
    治疗,所述药物治疗不限于单一疾病。在本发明的这种示例性实施方式的
    一方面,鉴定用于与表现出表达改变的基因和/或基因表达的蛋白相互作用
    的药物治疗的步骤可包括由自动评审广泛的文献数据库和/或从临床试验
    产生的数据鉴定药物治疗的步骤。

    本发明还涉及通过进行至少一种基因的测试和/或至少一种基因表达
    的蛋白的测试并确定哪些基因和/或基因表达的蛋白相比于特定组织类型
    的正常参照物表现出特定肿瘤类型或组织类型的表达改变来鉴定特定肿
    瘤类型、癌症或疾病状态的生物标志模式或生物标志特征集。进行至少一
    种基因的测试和/或至少一种基因表达的蛋白的测试的步骤可能包括进行
    免疫组织化学(IHC)分析和/或微阵列分析的步骤。

    此外,进行微阵列分析的步骤可包括使用表达微阵列、比较基因组杂
    交(CGH)微阵列、单核苷酸多态性(SNP)微阵列、荧光原位杂交(FISH)、
    原位杂交(ISH)以及蛋白质组阵列进行分析的步骤。另外,进行IHC分
    析的步骤可包括对基因表达的蛋白进行IHC分析的步骤,所述基因表达的
    蛋白包括以下至少一种:Her2/Neu、ER、PR、c-kit、EGFR、MLH1、MSH2、
    CD20、p53、细胞周期蛋白D1、bcl2、COX-2、雄激素受体、CD52、PDGFR、
    AR、CD25、VEGF、HSP90、PTEN、RRM1、SPARC、存活蛋白、TOP2A
    和拓扑异构酶IIα。

    在本发明的另一方面,在上述用于确定疾病状态的医疗干预的示例性
    方法中进行微阵列分析的步骤可包括对基因进行微阵列分析的步骤,所述
    基因包括以下至少一种:BCL2、HIF1A、AR、ESR1、PDGFRA、KIT、
    PDGFRB、CDW52、ZAP70、PGR、SPARC、GART、GSTP1、NFKBIA、
    MSH2、TXNRD1、HDAC1、PDGFC、PTEN、CD33、TYMS、RXRB、
    ADA、TNF、ERCC3、RAF1、VEGF、TOP1、TOP2A、BRCA2、TK1、
    FOLR2、TOP2B、MLH1、IL2RA、DNMT1、HSPCA、ERBR2、ERBB2、
    SSTR1、VHL、VDR、PTGS2、POLA、CES2、EGFR、OGFR、ASNS、
    NFKB2、RARA、MS4A1、DCK、DNMT3A、EREG、表皮调节素(Epiregulin)、
    FOLR1、GNRH1、GNRHR1、FSHB、FSHR、FSHPRH1、叶酸受体、HGF、
    HIG1、IL13RA1、LTB、ODC1、PPARG、PPARGC1、淋巴毒素β受体、
    Myc、拓扑异构酶II、TOPO2B、TXN、VEGFC、ACE2、ADH1C、ADH4、
    AGT、AREG、CA2、CDK2、窖蛋白、NFKB1、ASNS、BDCA1、CD52、
    DHFR、DNMT3B、EPHA2、FLT1、HSP90AA1、KDR、LCK、MGMT、
    RRM1、RRM2、RRM2B、RXRG、SRC、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5、
    VEGFA和YES1。

    在本发明的上述示例性方法的另一个方面,对来自患病个体的生物样
    品进行至少一种基因的测试和/或至少一种基因表达的蛋白的测试的步骤
    可包括对肿瘤进行免疫组织化学分析的步骤和确定哪些基因和/或基因表
    达的蛋白相比于参照物表现出表达的改变的步骤,可包括确定是否肿瘤细
    胞的30%或更多对特定基因表达的蛋白的染色是+2或更大。仍在本发明的
    上述示例性方法的另一方面,对来自患病个体的生物样品进行至少一种基
    因的测试和/或至少一种基因表达的蛋白的测试的步骤可包括对肿瘤进行
    微阵列分析的步骤和确定哪些基因和/或基因表达的蛋白相比于参照物表
    现出表达改变的步骤,可包括通过如下方式鉴定哪些基因被上调或下调的
    步骤:确定与原始参照物的正常组织相比,是否特定基因的表达的完全改
    变在p<0.001下是显著的。

    上面提到的本发明的用于确定疾病状态的个体化医疗干预的方法还
    可以包括提供鉴定基因和/或基因表达的蛋白的表达改变的患者概况报告
    连同与每一种表现出表达改变的基因和/或基因表达的蛋白相互作用的可
    能的药物治疗的步骤。

    本发明的另一种示例性实施方式涉及用于鉴定能够与组成生物标志
    模式或生物标志特征集的一种或多种分子靶相互作用的药物治疗或方案
    的方法,所述方法包括如下步骤:鉴定与正常参照物相比时表现出表达的
    改变的、组成多个患有相同肿瘤类型、癌症或疾病状态的个体中的生物标
    志模式或生物标志特征集的一种或多种分子靶,向表现出生物标志模式或
    生物标志特征集的患病个体施用药物治疗或方案,并且确定药物治疗后在
    患病个体的生物标志模式或生物标志特征集上的任何改变。此外,在用于
    鉴定能够与一种或多种分子靶相互作用的药物治疗或方案的方法的这种
    示例性实施方式的一方面,鉴定与正常参照物相比时表现出表达的改变的
    组成多个患有相同肿瘤类型、癌症或疾病状态的个体中的生物标志模式或
    生物标志特征集的一种或多种分子靶的步骤包括对来自这些患病个体的
    生物样品进行至少一种基因的测试和/或至少一种基因表达的蛋白的测试
    的步骤,其中所述测试包括免疫组织化学(IHC)分析和/或微阵列分析。

    又在本发明的另一个示例性实施方式中,提供了用于确定疾病状态的
    个体化医疗干预的系统,其中该系统包括主服务器、用于访问主服务器以
    访问和输入数据的用户界面,用于处理输入的数据的处理器,用于存储处
    理的数据和如下指令的与处理器耦合的存储器:a)访问由患者的生物样本
    获取的分子概况;b)确定由该分子概况产生的基因、基因表达的蛋白、分
    子机制和其他分子发现中的至少一种相比于正常参照物表现出表达的改
    变;以及c)访问药物治疗数据库来鉴定与表现出表达的改变的基因、基
    因表达的蛋白、分子机制和/或其他分子发现相互作用的一种或多种药物治
    疗,以及用于显示表现出表达改变的基因、基因表达的蛋白、分子机制和
    其他分子发现及与它们相互作用的药物治疗的显示装置。就针对用于确定
    疾病状态的个体化医疗干预的本发明的示例性实施方式而言,从生物样本
    获取的分子概况可包括关于本发明的其他示例性实施方式的上述相同的
    组织免疫化学(IHC)分析和微阵列分析。另外,不同类型的这些分析法
    连同使用这些分析法分析的基因可与关于本发明的其他示例性实施方式
    的上述那些分析法和基因相同。

    本发明的仍另一个示例性实施方式涉及用于确定疾病状态的医疗干
    预的方法,上述方法包括如下步骤:对来自患病个体的生物样品进行至少
    一种靶的至少一种分子测试,确定该靶相比于参照物是否表现出表达的改
    变,并且鉴定与表现出表达改变的靶相互作用的至少一种非疾病特异性
    剂。鉴定与靶相互作用的至少一种非疾病特异性剂的步骤可包括由广泛的
    文献数据库的自动评审和/或从临床试验产生的数据的自动评审鉴定药物
    治疗的步骤。另外,涉及用于确定疾病状态的医疗干预的方法的本发明的
    示例性实施方式还可以包括提供患者概况报告的步骤,所述患者概况报告
    包括患者对多种靶的测试结果和基于那些结果的任何建议的治疗。

    在涉及用于确定疾病状态的医疗干预的方法的本发明的示例性实施
    方式中对来自患病个体的生物样品进行至少一种靶的至少一种分子测试
    的步骤可包括与免疫组织化学(IHC)分析和微阵列分析相关的所有上述
    分析法和使用那些分析法分析的基因。

    附图简述

    图1显示了利用了非疾病特异性的患者生物样本的分子概况的用于确
    定特定疾病状态的个体化医疗干预的系统的示例性实施方式的框图。

    图2是利用了非疾病特异性的患者生物样本的分子概况的用于确定特
    定疾病状态的个体化医疗干预的方法的示例性实施方式的流程图。

    图3A到3D显示了依据图2的步骤80的示例性患者概况报告。

    图4是用于鉴定能够与靶相互作用的药物治疗/剂的方法的示例性实
    施方式的流程图。

    图5-14是显示依据本发明的基于信息的个性化医学药物发现系统和
    方法的各个部分的流程图和简图。

    图15-25是与图5-14中所示的基于信息的个性化医学药物发现系统和
    方法的各个部分相关的计算机屏幕打印输出。

    图26A到26H表示显示了按肿瘤类型的基因表达蛋白的表达显著改变
    的频率的表格。

    图27A到27H表示显示了按肿瘤类型的某些基因的表达显著改变的频
    率的表格。

    图28A到28O表示显示了按肿瘤类型的某些基因表达的蛋白的表达显
    著改变的频率的表格。

    图29是显示了按照基于图28的频率的次序被标记为靶的生物标志
    (基因表达的蛋白)的表格。

    图30A到30O表示显示了按肿瘤类型的某些基因的表达显著改变的频
    率的表格。

    图31是显示了按照基于图30的频率的次序被标记为靶的基因的表
    格。

    详述

    本文的示例性实施方式的详述参考附图和图片,这些附图和图片显示
    了通过举例说明的示例性实施方式及其最好的方式。尽管对这些示例性实
    施方式进行了足够详细的描述使得本领域技术人员能够实施本发明,但应
    理解可以认识到其他实施方式,并且可以做出合理和机械的改变而不背离
    本发明的精神和范围。因此,本文的详述仅为具体说明的目的提供而不是
    限制。例如,在任何方法或过程描述中列举的步骤可以按照任何次序执行
    并且不限于所提供的次序。而且,所述功能或步骤的任何一种都可以外包
    或者通过一个或多个第三方执行。此外,凡提及单数都包括复数实施方式,
    并且凡提及多于一个组分都可包括单数实施方式。

    为了简洁起见,所述系统的常规数据网络、应用开发和其他功能方面
    (以及所述系统的个体操作组件的组件)可能未在本文详细描述。此外,
    在本文包含的各个图中所示的连线旨在表示各个元件之间的示例性功能
    关系和/或物理耦合。应注意许多替代方案或另外的功能关系或物理连接可
    存在于实际系统中。

    本文讨论的各种系统组件可包括以下的一种或多种:主服务器或其他
    计算系统,包括用于处理数字数据的处理器;与处理器耦合的用于存储数
    字数据的存储器;与处理器耦合的用于输入数字数据的输入数字化仪;储
    存在存储器中并且可被处理器访问以指导处理器对数字数据的处理的应
    用程序;与处理器和存储器耦合的用于显示从处理器处理的数字数据获取
    的信息的显示装置;以及多种数据库。本文使用的多种数据库可包括:患
    者数据诸如家族史,人口统计和环境数据,生物样品数据,之前的治疗和
    方案数据,患者临床数据,生物样品的分子概况分析数据,关于治疗药物
    剂和/或研究药物的数据,基因库,疾病库,药物库,患者追踪数据,文件
    管理数据,财务管理数据,计费数据和/或可用于系统的操作的类似数据。
    如本领域技术人员将理解的,用户计算机可包括操作系统(例如,Windows?
    NT、95/98/2000、OS2、UNIX、Linux、Solaris、MacOS等等)以及各种
    常规支持软件和通常与计算机相关联的驱动器。计算机可包括任何适宜的
    个人计算机、网络计算机、工作站、小型计算机、大型机(mainframe)或
    类似计算机。用户计算机可以放在可访问网络(network)的家中或医疗/
    商业环境中。在示例性实施方式中,访问是通过市售的万维网(web)浏
    览器软件包的网络或互联网(Internet)。

    如本文所用,术语“网络”将包括任何电子通信手段,它包括这些电子
    通信手段的硬件组件和软件组件。在各方之间的通信可通过任何适宜的通
    信通道完成,所述通信通道诸如,例如:电话网络、外部网、内部网、互
    联网、互动装置的点、个人数字助理(例如,Palm?PilotBlackberry
    移动电话、公用电话等等)、在线通信、卫星通信、离线通信、无线通信、
    转发器通信、局域网(LAN)、广域网(WAN)、联网或链接装置、键盘、
    鼠标和/或任何适宜的通信或数据输入方式。此外,尽管通常在本文将系统
    描述成用TCP/IP通信协议实施,但系统也可以使用IPX、Appletalk、IP-6、
    NetBIOS、OSI或任何数目的现有协议或未来协议来实施。如果网络属于
    公共网络的性质,诸如互联网,可能有利的是假定网络不安全并且对窃取
    者开放。与连接互联网中利用的协议、标准和应用软件相关的具体信息一
    般是本领域技术人员已知的,并且同样不必在本文详细描述。参见,例如,
    DILIP?NAIK,INTERNET?STANDARDS?AND?PROTOCOLS(互联网标准和
    协议)(1998);JAVA?2?COMPLETE(JAVA?2全解),多位作者,(Sybex?1999);
    DEBORAH?RAY和ERIC?RAY,MASTERING?HTML?4.0(掌握HTML?4.0)
    (1997);以及LOSHIN,TCP/IP?CLEARLY?EXPLAINED(清楚解释的
    TCP/IP)(1997)及DAVID?GOURLEY和BRIAN?TOTTY,HTTP,THE?
    DEFINITIVE?GUIDE(HTTP权威指南)(2002),它们的内容均通过引用
    并入本文。

    各种系统组件可通过数据链路独立地、分别地或集合地与网络适宜地
    耦合,所述数据链路包括,例如在与标准调制解调器通信相连中通常使用
    的与本地环路之上的互联网服务提供者(ISP)相连、电缆调制解调、Dish
    网络、ISDN、数字用户线路(DSL)或各种无线通信方法,参见,例如,
    GILBERT?HELD,UNDERSTANDING?DATA?COMMUNICATIONS(理解数
    据通信)(1996),通过引用将其并入本文。应指出的是,网络可以作为其
    他类型的网络诸如互动电视(ITV)网络来实施。此外,系统考虑任何商
    品、服务或信息在具有本文所述的相似功能性的任何网络上的使用、销售
    或分配。

    如本文所用,“传送”可包括经网络连接从一个系统组件到另一个系统
    组件发送电子数据。另外,如本文所用,“数据”可包括全方位的信息,诸
    如命令、查询、文件、存储数据以及以数字形式或任何其他形式的类似信
    息。

    系统考虑了与万维网服务、效用计算、普适的和个体化计算、安全和
    身份解决方案、自主计算、货物计算、移动和无线解决方案、开源、生物
    计量学、网格计算和/或网眼计算相关的使用。

    本文讨论的任何数据库可包括关系结构、层级结构、图形结构或面向
    对象的结构和/或任何其他数据库配置??捎糜谑凳┦菘獾钠胀ㄊ菘獠?br />品包括IBM的DB2(White?Plains,NY)、可从Oracle?Corporation(Redwood?
    Shores,CA)获得的各种数据库产品、Microsoft?Corporation(Redmond,
    Washington)的Microsoft?Access或Microsoft?SQL?Server,或任何其他适宜
    的数据库产品。此外,数据库可以按任何适宜方式来组织,例如作为数据
    表格或查找表格。每条记录可以是单个文件、一系列文件、一系列链接的
    数据字段或任何其他数据结构。某些数据的关联可通过任何期望的数据关
    联技术诸如本领域中已知或实施的那些技术来完成。例如,关联可以手动
    或自动完成。自动关联技术可包括例如,数据库搜索、数据库合并、GREP、
    AGREP、SQL、使用表格中的关键字段加速搜索、通过所有表格和文件按
    顺序搜索、根据已知次序分选文件中的记录以简化查找和/或类似技术。关
    联步骤可通过数据库合并功能完成,例如,使用预先选定的数据库或数据
    扇区中的“关键字段”。

    更具体而言,“关键字段”根据由关键字段限定的高层级分类的对象来
    划分数据库。例如,某些类型数据可以被指定为多个相关数据表格中的关
    键字段,然后可以在关键字段中的数据类型的基础上链接这些数据表格。
    对应于每个链接数据表格中的关键字段的数据优选相同或具有相同类型。
    然而,具有相似但不相同的关键字段数据的数据表格还可以通过使用例如
    AGREP来链接。依据一个实施方式,可利用任何适宜的数据存储技术来
    存储数据而无需标准格式??墒褂萌魏问室说募际醮娲⑹菁?,所述适宜
    的技术包括例如:使用ISO/IEC?7816-4文件结构存储个体文件;实施域,
    从而选择暴露包含一个或多个数据集的一个或多个示例性文件的专用文
    件;使用以分级存档系统存储于个体文件中的数据集;作为单个文件中的
    记录存储的数据集(包括压缩、SQL可访问的、经由一个或多个关键码散
    列的、数字的、按第一元组字母顺序等等);二进制大对象(BLOB);作
    为使用ISO/IEC?7816-6数据元素编码的未分组的数据元素存储;作为使用
    ISO/IEC?8824和ISO/IEC?8825中的ISO/IEC?Abstract?Syntax?Notation
    (ASN.1)编码的未分组的数据元素存储;和/或其他专利技术,它们可包
    括分形压缩方法、图像压缩方法等等。

    在一个示例性实施方式中,存储广泛种类的不同格式的信息的能力可
    通过将信息存储为BLOB来促进。因此,可将任何二进制信息存储在与数
    据集相关联的存储空间中。BLOB方法可经由固定的内存偏移(memory?
    offset)使用固定的存储分配、循环队列技术或与内存管理有关的最好实践
    (例如,内存分页、最近最少使用的等等)将数据集存储为格式化为二进
    制块的未分组的数据元素。通过使用BLOB方法,存储具有不同格式的各
    种数据集的能力促进了数据集的多个且不相关的拥有者对数据的存储。例
    如,可被存储的第一数据集可由第一方提供,可被存储的第二数据集可由
    不相关的第二方提供,以及还有可被存储的第三数据集可由与所述第一方
    和第二方不相关的第三方提供。这三种示例性数据集的每一种可包含使用
    不同的数据存储格式和/或技术存储的不同信息。此外,每种数据集可包含
    数据的子集,所述数据的子集也可以不同于其他子集。

    如以上所述,在多个实施方式中,可不考虑通用格式来存储数据。然
    而,在一个示例性实施方式中,当提供数据集(例如BLOB)用于操作数
    据时,可以用标准方式注释该数据集。该注释可包括短报头(short?header)、
    报尾(trailer)或被设置成传递可用于管理各数据集的信息的与每种数据集
    相关的其他适当的指示符。例如,注释在本文可称为“条件报头”、“报头”、
    “报尾”或“状态”,并且可包括数据集状态的指示或者可包括与数据的具体
    发行者或拥有者相联系的标识符。随后的数据字节可用于指示例如该数据
    的发行者或拥有者的身份、用户、事务/会员账户标识符或诸如此类。在本
    文进一步讨论了这些条件注释的每一种。

    也可将数据集注释用于其他类型的状态信息以及各种其他目的。例
    如,数据集注释可包括建立访问级别的安全信息。访问级别可被例如设置
    成只允许某些个体、雇员级别、公司或其他实体访问数据集,或者允许基
    于事务、数据的发行者或拥有者、用户或诸如此类访问特定数据集。此外,
    安全信息可限制/允许仅某些行动,诸如访问、修改和/或删除数据集。在
    一个实例中,数据集注释指示只允许数据集拥有者或用户删除数据集,可
    允许多个被识别的用户访问数据集来读取,而其他人完全被排除在访问数
    据集之外。然而,适当时也可以使用其他访问限制参数,从而允许多个实
    体以不同许可级别访问数据集。包括报头或报尾在内的数据可以被独立的
    互动装置接收,所述独立的互动装置被设置成依据报头或报尾添加、删除、
    修改或放大数据。

    本领域技术人员也将理解,出于安全原因,任何数据库、系统、装置、
    服务器或系统的其他组件可在单个位置或在多个位置由它们的任何组合
    构成,其中每个数据库或系统包括多种适宜的安全特征中的任何特征,诸
    如防火墙、访问密码、加密、解密、压缩、解压缩和/或诸如此类。

    万维网客户端的计算单元可进一步配备使用标准拨号、电缆、DSL或
    任何其他本领域已知的互联网协议与互联网或内部网相连的互联网浏览
    器。在万维网客户端发起的事务可通过防火墙以防止其他网络用户的未经
    授权的访问。此外,可以在CMS的不同组件之间部署另外的防火墙以进
    一步增强安全性。

    防火墙可以包括适宜地设置成?;MS组件和/或企业计算资源免受
    其他网络的用户访问的任何硬件和/或软件。此外,可将防火墙设置成限制
    或限定对该防火墙后面的通过万维网服务器连接的万维网客户端的多个
    系统和组件的访问。防火墙可存在于不同的配置中,其中包括状态检查
    (Stateful?Inspection)、基于代理过滤以及数据包过滤。防火墙可被集成在
    万维网服务器或任何其他的CMS组件中或者还可以作为分离的实体而存
    在。

    本文所讨论的计算机可以提供适宜的网站或者可被用户访问的其他
    基于互联网的图形用户界面。在一个实施方式中,将Microsoft?Internet?
    Information?Server(IIS)、Microsoft?Transaction?Server(MTS)和Microsoft?
    SQL?Server与Microsoft操作系统、Microsoft?NT万维网服务器软件、
    Microsoft?SQL?Server数据库系统和Microsoft?Commerce?Server结合使用。
    另外,诸如Access或Microsoft?SQL?Server、Oracle、Sybase、Informix
    MySQL、Interbase等等组件可用于提供活动数据对象(ADO)兼容的数据
    库管理系统。

    可通过具有网页的网站使本文所讨论的通信、输入、存储、数据库或
    显示中的任何一种变得容易。如本文使用的术语“网页”并非旨在限制可用
    于与用户互动的文档和应用的类型。例如,典型的网站除了标准的HTML
    文档外还可包括各种表、Java小应用程序、JavaScript、活动服务器页(ASP)、
    通用网关接口脚本(CGI)、可扩展标记语言(XML)、动态HTML、层叠
    样式表(CSS)、辅助应用程序(helper?application)、插件以及诸如此类。
    服务器可包括接收来自万维网服务器的请求的万维网服务,所述请求包括
    URL(//yahoo.com/stockquotes/ge)和IP地址(123.56.789.234)。万维
    网服务器检索适当的网页并将网页的数据或应用发送至该IP地址。万维网
    服务是能够经过通信手段诸如互联网与其他应用互动的应用。万维网服务
    通常是基于如下标准或协议,诸如:XML、XSLT、SOAP、WSDL和UDDI。
    万维网服务方法是本领域公知的并且被包含在许多标准文本中。参见,例
    如,通过引用并入本文的ALEX?NGHIEM,IT?WEB?SERVICES:A?
    ROADMAP?FOR?THE?ENTERPRISE(IT万维网服务:企业的路标)(2003)。

    用于本发明的系统和方法的基于万维网的临床数据库优选具有按本
    机格式上传和存储临床数据文件的能力并且可供搜索任何临床参数。数据
    库也是可拓展的并且可利用EAV数据模式(元数据)来输入任何研究的临
    床注释以容易与其他研究整合。另外,基于万维网的临床数据库是灵活的
    并且可以是支持XML和XSLT的,以能够动态添加用户自定义问题。此
    外,数据库包括对CDISC?ODM的输出能力。

    实践者也将理解存在许多用于在基于浏览器的文档中显示数据的方
    法。数据可以被表示为标准文本或在固定列表、滚动列表、下拉列表、可
    编辑的文本区、固定的文本区、弹出窗口以及诸如此类之内。同样,存在
    许多可用于修改网页中的数据的方法,诸如,例如,使用键盘的自由文本
    输入、菜单项的选择、复选框、单选框以及诸如此类。

    可从功能??樽榧?、屏幕截图、任选的选择和各处理步骤方面对本文
    的系统和方法进行描述。应理解这些功能块可以通过设置成执行指定功能
    的任何数目的硬件组件和/或软件组件实现。例如,系统可利用多个集成电
    路组件,例如存储元件、处理元件、逻辑元件、查找表格以及诸如此类,
    它们可在一个或多个微处理器或其他控制装置的控制下执行各种功能。类
    似地,系统的软件元件可以用任何编程语言或脚本语言实施,诸如C、C++、
    Macromedia?Cold?Fusion、Microsoft?Active?Server?Pages、Java、COBOL、
    汇编程序、PERL、Visual?Basic、SQL存储程序、可扩展标记语言(XML),
    各种算法用数据结构、对象、方法、例程或其他编程要素的任何组合来实
    施。此外,应注意系统可利用任何数目的用于数据传输、信号传导、数据
    处理、网络控制以及诸如此类的常规技术。更进一步,系统可用于检测或
    阻止客户端脚本语言诸如JavaScript、VBScript或诸如此类的安全问题。有
    关密码学和网络安全的基本介绍,参见任何以下参考文献:(1)Bruce?
    Schneier的″Applied?Cryptography:Protocols,Algorithms,And?Source?Code?
    In?C(应用密码学:协议、算法和C语言源代码),″由John?Wiley&Sons
    出版(第二版,1995);(2)Jonathan?Knudson的″Java?Cryptography(Java密
    码学)″,由O′Reilly&Associates出版(1998);(3)William?Stallings的
    ″Cryptography&Network?Security:Principles&Practice(密码学与网络安
    全:原理与实践)″,由Prentice?Hall出版;所有这些参考文献都通过引用
    并入本文。

    如本文所用,术语“最终用户”、“消费者”、“顾客”、“客户”、“治疗医
    师”、“医院”或“企业”可彼此互换使用,并且各自表示任何人、实体、机器、
    硬件、软件或企业。每个参与者都配备计算装置以便与系统互动并促进在
    线数据访问和数据输入。顾客具有个人计算机形式的计算单元,但也可以
    使用其他类型的计算单元,包括膝上型计算机、笔记本计算机、手持式计
    算机、机顶盒、移动电话、按键式电话以及诸如此类。本发明的系统和方
    法的拥有者/操作者具有以计算机-服务器形式实施的计算单元,但系统也
    考虑其他实施方式,包括显示为大型计算机、小型计算机、PC服务器、位
    于相同或不同地理位置中的计算机网络或诸如此类的计算中心。此外,系
    统考虑任何商品、服务或信息在具有本文所述的相似功能性的任何网络上
    的使用、销售或分配。

    在一个示例性实施方式中,每位客户端顾客可被配给一个“账户”或“账
    号”。如本文所用,账户或账号可包括任何装置、密码、数字、字母、符号、
    数字证书、智能芯片、数字信号、模拟信号、生物计量标识符或适合设置
    成允许顾客访问系统、与系统互动或通信的其他标识符/标记(例如,授权
    /访问代码、个人身份号码(PIN)、互联网代码、其他识别码、和/或诸如
    此类中的一种或多种)。账号可以任选地位于签帐卡、信用卡、借记卡、
    预付卡、凸字卡、智能卡、磁条卡、条码卡、转发器、射频卡或关联账户
    上或与它们相关联。系统可包括或连系于任何上述卡或装置或智能钥匙
    (fob),该智能钥匙具有与其RF通信的转发器以及RFID阅读器。尽管系
    统可包括智能钥匙实施方式,但本发明不得被如此限制。实际上,系统可
    包括任何具有被设置成借助RF通信与RFID阅读器通信的转换器的装置。
    典型装置可包括,例如:密钥环、标签、卡、移动电话、手表或能够被提
    供用于询问的任何这类形式。此外,本文讨论的系统、计算单元或装置可
    包括“普适计算装置”,上述普适计算装置可包括以嵌有计算单元的传统非
    计算机化装置。账号可以如下任何形式分配和储存:能够由本身传送或下
    载数据到另一装置的塑料的、电子的、磁性的、射频、无线的、音频和/
    或光学装置。

    如本领域普通技术人员将理解的那样,可以使系统具体表现为对现有
    系统、附加产品、升级软件、独立系统、分布式系统、方法、数据处理系
    统、用于数据处理的装置和/或计算机程序产品的定制。因此,系统可采取
    如下形式:完全软件实施方式、完全硬件实施方式或联合软件和硬件的方
    面的实施方式。此外,系统可采取计算机可读存储介质上的计算机程序产
    品的形式,该计算机可读存储介质中具有具化在该存储介质中的计算机可
    读程序代码的工具??衫萌魏问屎系募扑慊啥链娲⒔橹?,包括硬盘、
    CD-ROM、光存储装置、磁存储装置和/或诸如此类。

    本文从根据各个实施方式的方法、设备(例如系统)和计算机程序产
    品的屏幕截图、框图和流程图解方面描述了系统和方法。将理解框图和流
    程图解的每个功能框以及框图和流程图解分别的功能框的组合可通过计
    算机程序指令实现。

    现在参考图2-25,所描绘的过程流和屏幕截图仅仅是实施方式而不旨
    在限制如本文所述的发明的范围。例如,在任何方法或过程的描述中陈述
    的步骤可以任何次序执行并且不限于提供的次序。将理解以下描述不仅对
    图2-25中描绘的步骤和用户界面元素作出适当参考,而且对以上关于图1
    所述的各种系统部件作出了适当参考。

    这些计算机程序指令可装载在通用计算机、专用计算机或其他可编程
    数据处理设备以生产机器,使得在计算机或其他可编程数据处理设备上执
    行的指令创建用于实施在流程框中指定的功能的手段。也可以将这些计算
    机程序指令存储在能够引导计算机或其他可编程数据处理设备以特定方
    式发挥作用的计算机可读的存储器中,以使得存储在计算机可读存储器中
    的指令产生制造品,包括实施流程框中指定的功能的指令手段。也可以将
    计算机程序指令装载在计算机或其他可编程数据处理设备上,以促使在该
    计算机或其他可编程设备上进行一系列操作步骤来产生计算机实施的过
    程,使得在该计算机或其他可编程设备上执行的指令提供用于实施流程框
    中指定的功能的步骤。

    因此,框图和流程图解的功能框支持用于执行指定功能的手段的联
    合、用于执行指定功能的步骤的联合以及用于执行指定功能程序指令手
    段?;菇斫饪蛲己土鞒掏冀獾拿扛龉δ芸蛞约翱蛲己土鞒掏冀庵械墓δ?br />框的联合可通过执行指定功能或步骤的基于专用硬件的计算机系统或专
    用硬件与计算机指令的适宜联合来实现。此外,对过程流及其描述的说明
    可参考用户窗口、网页、网站、网页表单(web?form)、提示等等。实践者
    将理解本文所述的说明步骤可包括任何数目的配置,包括窗口、网页、网
    页表单、弹出窗口、提示以及诸如此类的使用?;褂斫馑得骱兔枋龅?br />多个步骤可被并入到单个网页和/或窗口中,但为了简明起见已被扩展。在
    其他情况下,作为单过程步骤来说明和描述的步骤可被分割成多个网页和
    /或窗口,但为了简洁起见已被合并。

    本文已就具体的实施方式对益处、其他优点和问题解决办法进行了描
    述。然而,这些益处、优点、问题解决办法以及可促使任何益处、优点或
    解决办法发生或变得更显著的任何要素不得被解释为是任何或全部的权
    利要求或本发明的关键的、需要的或必需的特征或要素。因此本发明的范
    围除所附的权利要求外不受任何限制,在所附的权利要求中用单数提及要
    素不旨在表示“一个和仅一个”,除非明确地那样说明,而是表示“一个或多
    个”。本领域技术人员已知的上述示例性实施方式的要素的所有结构、化学
    和功能等同物均通过引用明确地并入本文并且旨在被本申请的权利要求
    包括。此外,装置或方法不必解决本发明待解决的每一种和每一个问题,
    因为它将被本申请的权利要求包括。此外,在本公开内容中没有要素、部
    件或方法步骤旨在献给公众,无论该要素、部件或方法步骤是否被明确地
    列举在权利要求中。本文没有权利要求要素应在美国法典35,112条第六
    款的规定之下解释,除非使用短语“用于...的手段”明确地列举该要素。如
    本文所用,术语“包括”、“包括了”或其任何其他变体旨在覆盖非排他性包
    含,使得包括要素清单的过程、方法、物品或设备不仅包括那些要素而且
    可包括这些过程、方法、物品或设备未明确列出或固有的其他要素。此外,
    除非明确描述为“必要的”或“关键的”,否则本发明的实施不需要本文描述
    的要素。

    图1是利用患者生物样本的分子概况分析确定特定疾病状态的个体化
    医疗干预的系统10的示例性实施方式的框图。系统10包括用户接口12、
    包括用于处理数据的处理器16的主服务器14、与该处理器耦合的存储器
    18、储存在存储器18中且可被处理器16访问的用于指导处理器16处理
    数据的应用程序20、多个内部数据库22和外部数据库24、以及与有线或
    无线通信网络26(例如,诸如互联网)的接口。系统10也可以包括与处
    理器16耦合的用于从用户接口12接收的数据输入数字数据的输入数字化
    仪28。

    用户接口12包括用于输入数据到系统10中和用于显示从处理器16
    处理的数据获取的信息的输入装置30和显示器32。用户接口12也可以包
    括用于打印从处理器16处理的数据获取的信息诸如患者报告的打印机34,
    所述患者报告可包括靶的测试结果和基于这些测试结果建议的药物治疗。

    内部数据库22可包括但不限于:患者生物样品/样本信息和追踪、临
    床数据、患者数据、文件管理、研究方案、来自分子概况分析的患者测试
    结果、以及计费信息和追踪。外部数据库24可包括但不限于:药物库、
    基因库、疾病库以及公开数据库和私有数据库,诸如UniGene、OMIM、
    GO、TIGR、GenBank、KEGG和Biocarta。

    根据系统10可使用多种方法。图2显示利用非疾病特异性的患者生
    物样本的分子概况分析用于确定特定疾病状态的个体化医疗干预的方法
    50的示例性实施方式的流程。为了使用独立于疾病谱系诊断(即,非单一
    疾病限制)的分子概况分析确定特定疾病状态的医疗干预,在步骤52中
    对来自患病患者的生物样品的至少一种靶进行至少一种测试。靶定义为可
    从分子测试获得的任何分子发现。例如,靶可包括一种或多种基因、一种
    或多种基因表达的蛋白、一种或多种分子机制、和/或它们的组合。例如,
    靶的表达水平可通过该靶或基因的mRNA水平或该基因的蛋白水平的分
    析来确定。用于发现这些靶的测试可包括但不限于:荧光原位杂交(FISH)、
    原位杂交(ISH)以及其他本领域技术人员已知的分子测试??墒褂没?br />PCR的方法,诸如实时PCR或定量PCR。此外,在本文公开的方法中也
    可以使用微阵列分析,诸如比较基因组杂交(CGH)微阵列、单核苷酸多
    态性(SNP)微阵列、蛋白质组阵列或抗体阵列分析。在一些实施方式中,
    微阵列分析包括鉴定基因相对于参照物是否以p<0.001的显著性被上调或
    被下调。靶的测试或分析还可以包括免疫组织化学(IHC)分析。在一些
    实施方式中,IHC分析包括确定是否样品的30%或更多被染色,是否染色
    强度是+2或更大,或二者兼有。

    此外,本文公开的方法还包括对多于一种靶的概况分析。例如,可鉴
    定多种基因的表达。此外,样品中的多种靶的鉴定可通过一种方法或通过
    多种手段。例如,第一基因的表达可通过一种方法确定,而第二基因的表
    达水平通过不同的方法确定??裳〉?,同一方法可用于检测该第一基因和
    第二基因的表达水平。例如,第一方法可以是IHC而第二方法通过微阵列
    分析,诸如检测基因的基因表达。

    在一些实施方式中,分子概况分析也可以包括鉴定基因变体,诸如靶
    的突变、多态性(诸如SNP)、缺失或插入。例如,鉴定基因中的SNP可
    通过微阵列分析、实时PCR或测序确定。本文公开的其他方法也可以用于
    鉴定一种或多种靶的变体。

    因此,可进行以下的一种或多种:步骤54中的IHC分析、步骤56中
    的微量分析、以及步骤58中本领域技术人员已知的其他分子测试。

    通过如下方式从患病患者获得生物样品:采取肿瘤活检,如果没有最
    近的肿瘤可用则进行微创手术,获得患者血液的样品或任何其他生物流体
    的样品,包括但不限于:细胞提取物、核提取物、细胞裂解物或生物产物
    或生物来源的物质,诸如分泌物、血液、血清、血浆、尿、痰、泪、粪便、
    唾液、膜提取物以及诸如此类。

    在步骤60中,确定在步骤52中测试的一种或多种靶与该特定靶的正
    常参照物相比是否表现出表达的改变。在本发明的一个示例性方法中,在
    步骤54中可进行IHC分析,并且在步骤64中通过确定是否生物样品细胞
    的30%或更多对于特定靶的染色为+2或更大,确定是否来自IHC分析的
    任何靶表现出表达的改变。本领域技术人员将理解存在+1或更大染色表示
    表达改变的例子,原因是染色结果可能取决于进行测试的技术人员和测试
    的靶的类型。在本发明的另一个示例性实施方式中,可在步骤56中进行
    微阵列分析,并通过鉴定哪些靶被上调或下调来确定在步骤66中是否来
    自微阵列分析的任何靶表现出表达的改变,鉴定靶被上调或是下调是通过
    确定是否特定靶相对于正常组织来源的参照物的表达倍数变化在p<0.001
    下是显著的。表达的改变也可以通过不存在一种或多种基因、基因表达的
    蛋白、分子机制或其他分子发现来证明。

    在确定步骤60中哪些靶表现出表达的改变后,在步骤70中鉴定与具
    有改变的表达的每种靶相互作用的至少一种非疾病特异性剂。剂可以是具
    有治疗效果的任何药物或化合物。非疾病特异性剂是能够与来自表现出表
    达改变的患者生物样品的靶相互作用的、之前未与治疗患者的诊断疾病关
    联的治疗性药物或化合物。在以下表1中显示发现与不同癌症患者中发现
    的特定靶相互作用的非疾病特异性剂中的一些。

    表1

    ??患者
    ?发现的靶
    ?治疗
    ??晚期胰腺癌
    ?HER?2/neu(IHC/阵列)
    ?HerceptinTM
    ??晚期胰腺癌
    ?EGFR(IHC),HIF?1α
    ?ErbituxTM,RapamycinTM
    ??晚期卵巢癌
    ?ERCC3(阵列)
    ?伊罗夫文
    ??晚期腺样囊性癌
    ?维生素D受体,雄激素受体
    ?CalcitriolTM,FlutamideTM

    最后,在步骤80中,可提供患者概况报告,所述概况报告中包括患
    者对各种靶的测试结果以及基于这些结果的任何建议的治疗。在图3A-3D
    中显示示例性患者概况报告100。在图3A中显示的患者概况报告100鉴定
    了测试的靶102,表现出显著的表达改变104的那些测试的靶以及建议的
    与靶相互作用的非疾病特异性剂106。在图3B中显示的患者概况报告鉴定
    了对某些基因表达的蛋白110的免疫组织化学分析的结果108,以及通过
    确定是否肿瘤细胞的30%或更多为+2或更大的染色鉴定了是否基因表达
    的蛋白是分子靶112。报告100还鉴定了未进行的免疫组织化学测试114。
    在图3C中显示的患者概况报告100用微阵列分析鉴定了所分析的基因
    116,并鉴定是否这些基因与参照物相比处于过低表达或过量表达118。最
    后,在图3D中显示的患者概况报告鉴定了患者的临床病史120和来自该
    患者的提交的样本122。

    图4显示用于鉴定能够与靶相互作用的药物治疗/剂的方法200的示例
    性实施方式的流程图。在步骤202中,鉴定在大量患病个体中表现出表达
    的改变的分子靶。接下来,在步骤204中,向该患病个体施用药物治疗/
    剂。在药物治疗/剂施用后,在步骤206中鉴定了步骤202中鉴定的分子靶
    的任何改变以便确定步骤204中施用的药物治疗/剂是否与步骤202中鉴定
    的分子靶相互作用。如果确定步骤204中施用的药物治疗/剂与步骤202中
    鉴定的分子靶相互作用,则可同意该药物治疗/剂用于治疗表现出鉴定的分
    子靶的表达改变的患者,而不是同意该药物治疗/剂用于特定疾病。

    图5-14是显示依据本发明的基于信息的个性化医学药物发现系统和
    方法的各个部分的流程图和简图。图5是显示本发明的基于信息的个性化
    医学药物发现系统和方法的示例性临床决策支持系统的简图。收集通过临
    床研究和临床护理获得的数据诸如临床试验数据、生物医学/分子成像数
    据、基因组/蛋白质组/化学库/文献/专家策展、生物样本追踪/LIMS、家族
    史/环境记录和临床数据并将其存储为数据仓库内的数据库和数据栈
    (datamart)。图6是显示信息通过使用万维网服务的本发明的基于信息的
    个性化医学药物发现系统和方法的临床决策支持系统流动的简图。用户通
    过如下方式与系统相互作用:经由基于表格的输入/数据集的上载将数据输
    入到系统中,制定查询并执行数据分析工作,以及获取并评估输出数据的
    表示?;谕蛭南低持械氖莶挚馐谴佣喔鍪菘庀低程崛?、转化和
    加载数据的地方。数据仓库也是通用格式、映射和转化发生的地方?;?br />万维网的系统也包括基于感兴趣的数据视图创建的数据栈。

    图7中显示了本发明的基于信息的个性化医学药物发现系统和方法的
    示例性临床决策支持系统的流程图。临床信息管理系统包括实验室信息管
    理系统,并且除了文献文本挖掘之外,数据仓库和数据库中包含的医疗信
    息还包括医疗信息库,诸如药物库、基因库和疾病库。与特定患者相关的
    信息管理系统和医疗信息数据库和数据仓库在数据接合中心(data?junction?
    center)会合,在数据接合中心可获得诊断信息和治疗选择。在本发明的基
    于信息的个性化医学药物发现系统和方法的临床决策支持系统中也可以
    并入财务管理系统。

    图8是显示可用作本发明的基于信息的个性化医学药物发现系统和方
    法的一部分的示例性生物样本追踪和管理系统的简图。图8显示将样本转
    给组织/血液库的两个主医疗中心。样本可以在运送之前经历实验室分析。
    也可以经由微阵列、基因分型和蛋白质组分析对样品进行研究??烧庵中?br />息重新分配给组织/血液库。图9描绘了可用于本发明的基于信息的个性化
    医学药物发现系统和方法的示例性生物样本追踪和管理系统的流程图。主
    医疗中心从患者获得样品,然后将该患者样品运送至分子概况分析实验
    室,该分子概况分析实验室也可以进行RNA和DNA分离和分析。

    示出维护用于本发明的基于信息的个性化医学药物发现系统和方法
    的临床标准化词汇的方法的简图显示在图10中。图10显示了如何使与医
    师的一位患者关联的医师的观察结果和患者信息可为另一位医师获取以
    使得该另一位医师能够在为其患者作出诊断和治疗决策时利用该数据。

    图11显示可用作本发明的基于信息的个性化医学药物发现系统和方
    法的一部分的示例性微阵列基因表达数据库的示意图。该微阵列基因表达
    数据库包括可经由基于万维网的系统访问的外部数据库和内部数据库。外
    部数据库可包括但不限于UniGene、GO、TIGR、GenBank、KEGG。内部
    数据库可包括但不限于组织追踪、LIMS、临床数据和患者追踪。图12显
    示可用作本发明的基于信息的个性化医学药物发现系统和方法的一部分
    的示例性微阵列基因表达数据库数据仓库的简图。实验室数据、临床数据
    和患者数据可全部被容纳在微阵列基因表达数据库数据仓库中,并且数据
    进而可通过公共/私人发行来访问且通过数据分析工具利用。

    示出信息通过本发明的基于信息的个性化医学药物发现系统和方法
    流动的另一个示意图在图13中显示。像图7一样,该示意图包括本发明
    的基于信息的个性化医学药物发现系统和方法的临床信息管理、医疗和文
    献信息管理以及财务管理。图14是显示本发明的基于信息的个性化医学
    药物发现系统和方法的示例性网络的示意图?;颊?、执业医师、主医疗中
    心和实验室全部共有并交换多种信息以便向患者提供基于多种鉴定的靶
    的建议的治疗或剂。

    图15-25是与图5-14中所示的基于信息的个性化医学药物发现系统和
    方法的各个部分相关的计算机屏幕打印输出。图15和图16显示了以客户
    名义输入医师信息和保险公司信息的计算机屏幕。图17-19显示了可输入
    信息以用于定制患者样品分析和测试的计算机屏幕。

    图20是显示用患者样品测试的具体基因的微阵列分析结果的计算机
    屏幕。这种信息和计算机屏幕与图3C中示出的患者概况报告中详述的信
    息相似。图22是显示特定患者多种基因的免疫组织化学测试结果的计算
    机屏幕。这种信息与图3B示出的患者概况报告中所包含的信息相似。

    图21是显示用于发现特定患者、定制测试和/或结果、发行患者报告
    和追踪当前病例/患者的计算机屏幕。

    图23是概括用于创建图3A到图3D中所示的患者概况报告的一些步
    骤的计算机屏幕。图24显示了用于对定制患者样品的免疫组织化学测试
    的计算机屏幕,而图25显示了用于输入有关原发肿瘤部位的信息以用于
    微阵列分析的计算机屏幕。本领域技术人员将理解可利用任何数目和种类
    的计算机屏幕来输入对于利用本发明的基于信息的个性化医学药物发现
    系统和方法必要的信息并获得由利用本发明的基于信息的个性化医学药
    物发现系统和方法所产生的信息。

    图26-31表现的表格显示了按肿瘤类型的某些基因和/或基因表达的蛋
    白的表达的显著改变频率,即基因和/或基因表达的蛋白由于显著过量表达
    或过低表达按肿瘤类型被标记为靶的次数(还参见实施例1-3)。这些表格
    显示基因和/或基因表达的蛋白在特定肿瘤类型中被过量表达或过低表达
    的总次数以及是通过免疫组织化学分析(图26、图28)还是微阵列分析
    (图27、30)确定表达的改变。这些表格还用免疫组织化学鉴定了在特定
    肿瘤类型中发生的任何基因表达的蛋白的过量表达的总次数并用基因微
    阵列分析鉴定了在特定肿瘤类型中发生的任何基因的过量表达或过低表
    达的总次数。

    因此,本发明提供了使用依据如前面所述的IHC测试和微阵列测试的
    IHC测试和基因微阵列测试分析患病组织的方法和系统?;颊呖梢源τ谕?br />期疾病??梢匀范ㄔ谛矶嘀琢隼嘈?、患病组织类型或患病细胞中的生物标
    志模式或生物标志特征集,所述肿瘤类型、患病组织类型或患病细胞包括:
    脂肪、肾上腺皮脂、肾上腺、肾上腺髓质、阑尾、膀胱、血管、骨、骨软
    骨、脑、乳房、软骨、宫颈、结肠、乙状结肠、树突状细胞、骨骼肌、子
    宫内膜、食道、输卵管、成纤维细胞、胆囊、肾、喉、肝、肺、淋巴结、
    黑素细胞、间皮衬里(mesothelial?lining)、肌上皮细胞、成骨细胞、卵巢、
    胰腺、腮腺、前列腺、唾液腺、窦组织、骨骼肌、皮肤、小肠、平滑肌、
    胃、滑膜、关节衬里组织、腱、睾丸、胸腺、甲状腺、子宫和子宫体。

    也可以确定在许多肿瘤类型、患病组织类型或患病细胞中的生物标志
    模式或生物标志特征集,所述肿瘤类型、患病组织类型或患病细胞包括:
    附件、窦、中耳和内耳、肾上腺、阑尾、造血系统、骨和关节、脊髓、乳
    房、小脑、宫颈、结缔组织和软组织、子宫体、食道、眼、鼻、眼球、输
    卵管、肝外胆管、其他口、肝内胆管、肾、阑尾-结肠、喉、唇、肝、肺和
    支气管、淋巴结、大脑、脊髓、鼻软骨,不包括视网膜;未另作规定,眼,
    口咽、其他内分泌腺、其他女性生殖器、卵巢、胰腺、阴茎和阴囊、垂体
    腺、胸膜、前列腺、直肠、肾盂、输尿管、腹膜、唾液腺、皮肤、小肠、
    胃、睾丸、胸腺、甲状腺、舌、未知、膀胱、子宫(未另作规定)、阴道&
    阴唇以及女阴(未另作规定)。

    因此,生物标志模式或生物标志特征集可用于确定能够与该生物标志
    模式或特征集相互作用的治疗剂或治疗方案。例如,对于晚期乳腺癌,可
    使用免疫组织化学分析来确定被过量表达的一种或多种基因表达的蛋白。
    因此,可以鉴定晚期乳腺癌的生物标志模式或生物标志特征集并且可以鉴
    定能够与该生物标志模式或特征集相互作用的治疗剂或治疗方案。

    晚期乳腺癌的生物标志模式或生物标志特征集的这些实例只是能够
    从图26-31中描绘的表格中鉴定的许多晚期疾病或癌症的大量生物标志模
    式或生物标志特征集中的一个实例。此外,可鉴定许多非疾病特异性治疗
    或治疗方案以通过利用诸如在图1-2和图5-14中描述的上述本发明的方法
    步骤治疗具有这些生物标志模式或生物标志特征集的患者。

    在图26和图28中描绘的表以及图27和图30中描绘的表中公开的生
    物标志模式和/或生物标志特征集可用于许多目的,包括但不限于:具体癌
    症/疾病检测、具体癌症/疾病治疗、以及用于具体癌症/疾病的新药物治疗
    或方案的确定。在图26和图28描绘的表和图27和图30中描绘的表中公
    开的生物标志模式和/或生物标志特征集也可以代表特定肿瘤类型或癌症
    类型的耐药表达谱。在图26和图28中描绘的表和图27和图30中描绘的
    表中公开的生物标志模式和/或生物标志特征集代表晚期耐药谱。

    生物标志模式和/或生物标志特征集可包括至少一种生物标志。又在其
    他实施方式中,生物标志模式和/或生物标志特征集可包括至少2、3、4、
    5、6、7、8、9或10种生物标志。在一些实施方式中,生物标志特征集或
    生物标志模式可包括至少15、20、30、40、50或60种生物标志??赏ü?br />一种或多种方法进行一种或多种生物标志的分析。例如,可使用微阵列进
    行2种生物标志的分析??裳〉?,可通过IHC分析一种生物标志并通过微
    阵列分析另一种生物标志。本文考虑了方法和生物标志的各种组合。

    一种或多种生物标志可选自由以下组成的组,但不限于它们:
    Her2/Neu、ER、PR、c-kit、EGFR、MLH1、MSH2、CD20、p53、细胞周
    期蛋白D1、bcl2、COX-2、雄激素受体、CD52、PDGFR、AR、CD25、
    VEGF、HSP90、PTEN、RRM1、SPARC、存活蛋白、TOP2A、BCL2、
    HIF1A、AR、ESR1、PDGFRA、KIT、PDGFRB、CDW52、ZAP70、PGR、
    SPARC、GART、GSTP1、NFKBIA、MSH2、TXNRD1、HDAC1、PDGFC、
    PTEN、CD33、TYMS、RXRB、ADA、TNF、ERCC3、RAF1、VEGF、
    TOP1、TOP2A、BRCA2、TK1、FOLR2、TOP2B、MLH1、IL2RA、DNMT1、
    HSPCA、ERBR2、ERBB2、SSTR1、VHL、VDR、PTGS2、POLA、CES2、
    EGFR、OGFR、ASNS、NFKB2、RARA、MS4A1、DCK、DNMT3A、EREG、
    表皮调节素、FOLR1、GNRH1、GNRHR1、FSHB、FSHR、FSHPRH1、叶
    酸受体、HGF、HIG1、IL13RA1、LTB、ODC1、PPARG、PPARGC1、淋
    巴毒素β受体、Myc、拓扑异构酶II、TOPO2B、TXN、VEGFC、ACE2、
    ADH1C、ADH4、AGT、AREG、CA2、CDK2、窖蛋白、NFKB1、ASNS、
    BDCA1、CD52、DHFR、DNMT3B、EPHA2、FLT1、HSP90AA1、KDR、
    LCK、MGMT、RRM1、RRM2、RRM2B、RXRG、SRC、SSTR2、SSTR3、
    SSTR4、SSTR5、VEGFA或YES1。

    例如,可分析来自个体的生物样品以确定包含生物标志的生物标志模
    式或生物标志特征集,所述生物标志诸如:HSP90、存活蛋白、RRM1、
    SSTRS3、DNMT3B、VEGFA、SSTR4、RRM2、SRC、RRM2B、HSP90AA1、
    STR2、FLT1、SSTR5、YES1、BRCA1、RRM1、DHFR、KDR、EPHA2、
    RXRG或LCK。在其他实施方式中,生物标志SPARC、HSP90、TOP2A、
    PTEN、存活蛋白或RRM1形成了生物标志模式或生物标志特征集的一部
    分。又在其他实施方式中,在生物标志模式或生物标志特征集中包括生物
    标志MGMT、SSTRS3、DNMT3B、VEGFA、SSTR4、RRM2、SRC、RRM2B、
    HSP90AA1、STR2、FLT1、SSTR5、YES1、BRCA1、RRM1、DHFR、KDR、
    EPHA2、RXRG、CD52或LCK。

    HSP90、存活蛋白、RRM1、SSTRS3、DNMT3B、VEGFA、SSTR4、
    RRM2、SRC、RRM2B、HSP90AA1、STR2、FLT1、SSTR5、YES1、BRCA1、
    RRM1、DHFR、KDR、EPHA2、RXRG或LCK的表达水平可以被确定并
    用于鉴定个体的治疗剂。生物标志的表达水平可用于形成生物标志模式或
    生物标志特征集??赏ü治鰉RNA或蛋白的水平诸如通过微阵列分析或
    IHC来确定表达水平。在一些实施方式中,诸如对于SPARC、TOP2A或
    PTEN来说,生物标志的表达水平通过IHC进行并用于鉴定个体的治疗剂。
    IHC的结果可用于形成生物标志模式或生物标志特征集。又在其他实施方
    式中,分析来自个体或受治疗者的生物样品的CD52的表达水平,诸如借
    助包括但不限于微阵列分析的方法通过确定mRNA表达水平。CD52的表
    达水平可用于鉴定个体的治疗剂。CD52的表达水平可用于形成生物标志
    模式或生物标志特征集。

    如本文所述,一种或多种靶的分子概况分析可用于确定或鉴定个体的
    治疗剂。例如,一种或多种生物标志的表达水平可用于确定或鉴定个体的
    治疗剂。所述一种或多种生物标志,诸如本文所公开的那些生物标志可用
    于形成生物标志模式或生物标志特征集,所述生物标志模式或生物标志特
    征集用于鉴定个体的治疗剂。在一些实施方式中,鉴定的治疗剂是之前没
    有用于治疗个体的治疗剂。

    例如,已建立参照生物标志模式用于特定治疗剂,使得具有参照生物
    标志模式的个体将对该治疗剂起反应。具有不同于参照物的生物标志模式
    的个体,例如,在生物标志模式中的基因的表达被改变或不同于参照物中
    的表达的个体,将不施用该治疗剂。在另一个实例中,建议表现出与参照
    物相同或基本上相同的生物标志模式的个体用该治疗剂治疗。在一些实施
    方式中,之前没有用该治疗剂治疗个体,因此为该个体鉴定了新治疗剂。

    将理解上述描述是本发明的优选示例性实施方式的描述,并且本发明
    不限于本文所显示或描述的具体形式??梢远员疚墓囊氐纳杓?、排
    列和类型以及利用本发明的步骤作出各种变更。

    实施例

    实施例1:对超过500位患者的IHC和微阵列测试

    图26A-H和图27A-27H中描绘的表中反映的数据涉及依据如前面所
    述的IHC测试和微阵列测试的患病组织经历IHC测试的544位患者(图
    26)和患病组织经历基因微阵列测试的540位患者(图27)。这些患者均
    处于疾病晚期。

    数据显示了在许多肿瘤类型、患病组织类型或患病细胞中的生物标志
    模式或生物标志特征集,所述肿瘤类型、患病组织类型或患病细胞包括:
    脂肪、肾上腺皮脂、肾上腺、肾上腺髓质、阑尾、膀胱、血管、骨、骨软
    骨、脑、乳房、软骨、宫颈、结肠、乙状结肠、树突状细胞、骨骼肌、子
    宫内膜、食道、输卵管、成纤维细胞、胆囊、肾、喉、肝、肺、淋巴结、
    黑素细胞、间皮衬里、肌上皮细胞、成骨细胞、卵巢、胰腺、腮腺、前列
    腺、唾液腺、窦组织、骨骼肌、皮肤、小肠、平滑肌、胃、滑膜、关节衬
    里组织、腱、睾丸、胸腺、甲状腺、子宫和子宫体。

    在99位患有晚期乳腺癌的个体中,20种基因表达的蛋白的免疫组织
    化学分析(图26B)显示所分析的基因表达的蛋白被过量表达总计367次
    并且这种总过量表达的16.35%可归因于HSP90过量表达,紧接着12.53%
    的过量表达可归因于TOP2A过量表达并且11.17%的过量表达可归因于
    SPARC。此外,9.81%的过量表达可归因于雄激素受体过量表达,9.54%的
    过量表达可归因于PDGFR过量表达,并且9.26%的过量表达可归因于c-kit
    过量表达。

    因此,可以鉴定晚期乳腺癌的生物标志模式或生物标志特征集,并且
    可以鉴定能够与该生物标志模式或特征集相互作用的治疗剂或治疗方案。

    从图27A-H表示的表中的微阵列数据中显示了晚期乳腺癌的另一种
    生物标志模式或生物标志特征集。例如,在100位患有晚期乳腺癌的个体
    中(图27B),64种基因的基因微阵列分析显示所分析的基因表现出总计
    1,158次的表达改变,并且6.39%的总表达改变归因于SSTR3的表达改变,
    紧接着5.79%的表达改变归因于VDR的表达改变,并且5.35%的表达改变
    归因于BRCA2的表达改变。因此,可鉴定晚期乳腺癌的另一种生物标志
    模式或生物标志特征集,并且可鉴定能够与这种生物标志模式或特征集相
    互作用的另一种治疗剂或治疗方案。

    实施例2:对超过1300位患者的IHC测试

    图28A到28O表示的表格显示了按肿瘤类型的某些基因表达的蛋白的
    表达的显著改变频率,即基因表达的蛋白由于按照免疫组织化学分析被显
    著过量表达而按肿瘤类型被标记为靶的次数。该表格也使用免疫组织化学
    鉴定了在特定肿瘤类型中发生的任何基因表达的蛋白的过量表达的总次
    数。

    在图28A到28O描绘的表中反映的数据涉及依据如前面所述的IHC
    测试患病组织经历IHC测试的1392位患者。这些患者均处于疾病晚期。

    数据显示了在许多肿瘤类型、患病组织类型或患病细胞中的生物标志
    模式或生物标志特征集,所述肿瘤类型、患病组织类型或患病细胞包括:
    附件、窦、中耳和内耳、肾上腺、阑尾、造血系统、骨和关节、脊髓、乳
    房、小脑、宫颈、结缔组织和软组织、子宫体、食道、眼、鼻、眼球、输
    卵管、肝外胆管、其他口、肝内胆管、肾、阑尾-结肠、喉、唇、肝、肺和
    支气管、淋巴结、大脑、脊髓、鼻软骨,不包括视网膜;未另作规定,眼,
    口咽、其他内分泌腺、其他女性生殖器、卵巢、胰腺、阴茎和阴囊、垂体
    腺、胸膜、前列腺、直肠、肾盂、输尿管、腹膜、唾液腺、皮肤、小肠、
    胃、睾丸、胸腺、甲状腺、舌、未知、膀胱、子宫(未另作规定)、阴道&
    阴唇以及女阴(未另作规定)。

    在254位患有晚期乳腺癌的个体中,19种基因表达的蛋白的免疫组织
    化学分析(图28C)显示所分析的基因表达的蛋白被过量表达总计767次,
    并且13.43%的这种总过量表达可归因于SPARC过量表达,紧接着12.26%
    的过量表达可归因于c-kit过量表达并且11.4%的过量表达可归因于EGFR。
    此外,11.34%的过量表达可归因于雄激素受体过量表达,11.08%的过量表
    达可归因于HSP90过量表达,并且10.43%的过量表达可归因于PDGFR过
    量表达。因此,可鉴定晚期乳腺癌的生物标志模式或生物标志特征集,并
    且可鉴定能够与该生物标志模式或特征集相互作用的治疗剂或治疗方案。

    图29描绘的表格显示按照IHC测试的所有组织中的频率的次序排列
    的被标记为靶的生物标志(基因表达的蛋白)。19种基因表达的蛋白的免
    疫组织化学显示这19种基因表达的蛋白在各测试组织中被标记为靶3878
    次,并且EGFR是被过量表达最频繁的基因表达蛋白,接着是SPARC。

    实施例3:对超过300位患者的微阵列测试

    图30A到30O表示的表格显示按肿瘤类型的某些基因的表述的显著改
    变频率,即基因按照微阵列分析被显著过量表达或过低表达时按肿瘤类型
    被标记为靶的次数。该表格还使用基因微阵列分析鉴定了在特定肿瘤类型
    中发生的任何基因的过量表达或过低表达的总次数。

    在图30A到30O中描绘的表格中反映的数据涉及依据如前面所述的微
    阵列测试患病组织经历基因微阵列的379位患者。这些患者均处于疾病晚
    期。该数据显示了在许多肿瘤类型、患病组织类型或患病细胞中的生物标
    志模式或生物标志特征集,所述肿瘤类型、患病组织类型或患病细胞包括
    附件、窦、中耳和内耳、肾上腺、肛管和肛门、阑尾、血液、骨髓&造血
    系统、骨和关节、脑&颅神经以及骨髓(不包括脑室&小脑)、乳房、小脑、
    宫颈、结缔组织&软组织、子宫体、食道、眼(未另作规定)、眼球、输卵
    管、胆囊&肝外胆管、牙龈、口腔底&其他口、肝内胆管、肾、大肠(不
    包括阑尾-结肠)、喉、唇、肝、肺&支气管、淋巴结、脑膜(大脑、脊髓)、
    鼻腔(包括鼻软骨)、眼眶&泪腺(不包括视网膜;未另作规定,眼)、口
    咽、其他内分泌腺、其他女性生殖器、卵巢、胰腺、阴茎&阴囊、垂体腺、
    胸膜、前列腺、直肠、肾盂&输尿管、腹膜后&腹膜、唾液腺、皮肤、小
    肠、胃、睾丸、胸腺、甲状腺、舌、未知的、未指明的消化器官、膀胱、
    子宫(未另作规定)、阴道&阴唇以及女阴(未另作规定)。

    例如,在168位患有晚期乳腺癌的个体中(图30C),63种基因的微
    阵列分析显示所分析的基因被过量表达或过低表达总计1863次,并且
    5.05%的总表达改变可归因于SSTR3的表达改变,紧接着4.83%的表达改
    变可归因于NKFBIA的表达改变,并且4.62%的表达改变归因于VDR。此
    外,4.35%的表达改变可归因于MGMT的表达改变,4.19%的表达改变可
    归因于ADA表达改变,并且3.97%的表达改变可归因于CES2的表达改变。

    图31描绘的表格显示按照所有测试的组织中的频率的次序的作为靶
    的生物标志。

    关于本文
    本文标题:描绘肿瘤类型生物标志模式和特征集的基因靶和基因表达的蛋白靶.pdf
    链接地址://www.4mum.com.cn/p-5870811.html
    关于我们 - 网站声明 - 网站地图 - 资源地图 - 友情链接 - 网站客服 - 联系我们

    [email protected] 2017-2018 www.4mum.com.cn网站版权所有
    经营许可证编号:粤ICP备17046363号-1 
     


    收起
    展开
  • 四川郎酒股份有限公司获第十二届人民企业社会责任奖年度环保奖 2019-05-13
  • 银保监会新规剑指大企业多头融资和过度融资 2019-05-12
  • 韩国再提4国联合申办世界杯 中国网友无视:我们自己来 2019-05-11
  • 中国人为什么一定要买房? 2019-05-11
  • 十九大精神进校园:风正扬帆当有为 勇做时代弄潮儿 2019-05-10
  • 粽叶飘香幸福邻里——廊坊市举办“我们的节日·端午”主题活动 2019-05-09
  • 太原设禁鸣路段 设备在测试中 2019-05-09
  • 拜耳医药保健有限公司获第十二届人民企业社会责任奖年度企业奖 2019-05-08
  • “港独”没出路!“梁天琦们”该醒醒了 2019-05-07
  • 陈卫平:中国文化内涵包含三方面 文化复兴表现在其中 2019-05-06
  • 人民日报客户端辟谣:“合成军装照”产品请放心使用 2019-05-05
  • 【十九大·理论新视野】为什么要“建设现代化经济体系”?   2019-05-04
  • 聚焦2017年乌鲁木齐市老城区改造提升工程 2019-05-04
  • 【专家谈】上合组织——构建区域命运共同体的有力实践者 2019-05-03
  • 【华商侃车NO.192】 亲!楼市火爆,别忘了买车位啊! 2019-05-03
  • 快三跟计划怎么稳赚 彩世界北京pk手机版 3d组六最大遗漏统计 pc蛋蛋28软件下载 上海时时官网 彩无敌官网 3d定位投注价格表 河内免费功夫计划软件 北京pk10绝密方法 七星彩最容易中奖方法 pk10计划软件破解版 极速赛车倍投方法 北京pk10绝密方法 时时彩技术交流论坛 助赢计划软件是真的吗 时时彩后三乘以0.618