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    重庆时时彩全包稳赚: 用作体内粘合剂或密封剂的异氰酸酯封端的大分子单体及其制剂.pdf

    关 键 词:
    用作 体内 粘合剂 密封剂 氰酸 酯封端 大分子 单体 及其 制剂
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    摘要
    申请专利号:

    CN200980151901.8

    申请日:

    2009.12.16

    公开号:

    CN102257027A

    公开日:

    2011.11.23

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C08G 18/77申请日:20091216|||公开
    IPC分类号: C08G18/77; C08G18/10; C08G18/42; A61L17/10; A61L24/04; A61L27/18 主分类号: C08G18/77
    申请人: 伊西康公司
    发明人: C·A·哈蒂; B·D·费茨; J·扎瓦特斯基
    地址: 美国新泽西州
    优先权: 2008.12.19 US 12/339142
    专利代理机构: 中国专利代理(香港)有限公司 72001 代理人: 李进;刘健
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200980151901.8

    授权公告号:

    102257027B||||||

    法律状态公告日:

    2014.06.04|||2012.01.04|||2011.11.23

    法律状态类型:

    授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明描述了一种新型大分子单体或其混合物,所述大分子单体包含异氰酸苯基醚末端部分和邻近该异氰酸苯基醚末端部分的醚基团的分子量范围从80至10,000的水溶性聚合物的至少两个残基,由此形成所述大分子单体或其混合物中的至少两个醚键。本发明还描述了一种用于制造聚异氰酸酯大分子单体的方法。

    权利要求书

    1.下式的聚异氰酸酯大分子单体或大分子单体混合物:

    其中f为2或更大;a为1至5,R1为

    其中d是0至5之间的数目,且c可在1至100的范围;
    R2为:

    其中R3是形成连接到R4的酯键和当a为1或更大时连接到R1
    的氨基甲酸酯键的水溶性聚合物的直链或支链残基;且R4是具有x
    个羧酸酯端基的直链或支链有机残基,其中2≤x≤6。
    2.根据权利要求1所述的大分子单体或大分子单体混合物,其中
    f为2,且所述大分子单体由下式表示:

    3.根据权利要求2所述的大分子单体或大分子单体混合物,其中
    R1’由下式表示:

    4.根据权利要求1所述的大分子单体,其中R2选自:




    其中n为2至250,m为1至10。
    5.根据权利要求1所述的大分子单体或大分子单体混合物,其中
    R3是水溶性聚合物的直链或支链残基,所述水溶性聚合物选自聚亚烷
    基二醇、聚环氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基甲
    基醚)、聚甲基丙烯酸羟甲酯、聚丙烯酸聚合物和共聚物、聚唑啉、
    聚膦嗪、聚丙烯酰胺、多肽及它们的水溶性衍生物;且R4是直链或支
    链有机残基,其选自羧酸封端的聚亚烷基二醇、二甘醇酸、丙二酸、
    琥珀酸、戊二酸、己二酸、酒石酸、柠檬酸、丙三羧酸、甘油三戊二
    酸酯、季戊四醇四戊二酸酯和赤藓醇。
    6.一种生物相容性的聚合的大分子单体,所述大分子单体包含由
    式IV表示的重复单元,其中R2是含有酯键的水溶性聚合物的直链或
    支链残基,R1和R1’是具有醚键、氨基甲酸酯键和脲键的有机残基;
    且z是从10至1,00,000的整数。

    7.一种医学上可接受的制剂,所述制剂包含根据权利要求1所述
    的大分子单体或其混合物以及至少一种溶剂。
    8.一种用于密封内部伤口的方法,所述方法包括以下步骤:将根
    据权利要求1所述的大分子单体或大分子单体混合物或者包含所述大
    分子单体或混合物的组合物与溶剂混合以获得粘合剂组合物;将所述
    粘合剂组合物施用于伤口;并让所述粘合剂组合物形成弹性凝胶。
    9.根据权利要求8所述的密封内部伤口的方法,其中所述粘合剂
    组合物可经由注射器注射。
    10.根据权利要求9所述的密封内部伤口的方法,其中所述粘合
    剂组合物的粘度从约500至50,000厘泊。

    说明书

    用作体内粘合剂或密封剂的异氰酸酯封端的大分子单体及其制剂

    技术领域

    本文描述的是新型聚异氰酸酯大分子单体或其混合物,和它们用
    于形成在诸如以下的手术专科中供手术用的体内粘合剂或密封剂的
    用途:心血管、外周血管、心胸、妇科、神经和普通腹部外科手术。
    更具体地讲,所述大分子单体或其混合物或它们制剂在人体中可聚合
    形成一种弹性凝胶,这种弹性凝胶是生物相容的,并可降解成无毒、
    生物相容的产物。此外,降解产物还为水溶性的,从而使得降解产物
    可作为废产物从人体中消除。

    背景技术

    通常,对组织粘合剂的关键要求是:

    (1)外科粘合剂/密封剂必须具有足够的粘合或内聚强度以粘结
    或密封组织修复部位。

    (2)粘合剂固化中涉及的任何放热过程均不应损伤周围组织;

    (3)粘合剂不得引起周围健康组织的任何毒性反应,并在可能时
    应有利于新组织再生;

    (4)粘合剂不应释放有害的降解产物;

    (5)粘合剂应能降解,并且在其降解时应由新组织代替,同时结
    疤极少;以及

    (6)任何生物降解产物都不应在体内蓄积,而应通过排泄或纳入
    自然生化循环而自然消除。

    本领域熟知的是二异氰酸酯和聚异氰酸酯化合物可以用来形成
    聚合物型粘合剂和泡沫。然而,许多市售的二异氰酸酯和聚异氰酸酯
    单体为具有毒性和致敏风险的小分子,并且它们聚合而成的产物会产
    生有毒的降解产物,例如芳胺。故此,含有市售小分子二异氰酸酯和
    聚异氰酸酯的组合物不适于在人体内使用。

    代谢上可接受的聚异氰酸酯单体在美国专利No.4,829,099中有
    描述。更具体地讲,该参考文献以化学式“I,优选”描述了一种芳族苯
    甲酰异氰酸酯封端的单体,这种单体具有乙醇酸残基和聚乙二醇残
    基。该参考文献指出,所得的聚合物将最终降解成代谢上可接受的产
    物,包括对氨基苯甲酸、聚乙二醇和乙醇酸。虽然所得的聚合物原则
    上会降解成前述化合物,但是据信只有乙醇酸残基才会在体内水解,
    产生水溶性片段和水不溶性片段的混合物。水溶性片段会通过排泄而
    从身体自然消除。然而,水不溶性片段不会自然消除,从而会导致水
    不溶性片段在体内发生不期望的蓄积。

    公布的美国专利申请2007/0276121?A1公开了大分子单体或其混
    合物,包括异氰酸苯甲酰酯末端部分和具有可在体内生物降解的一个
    或多个可水解键的水溶性聚合物至少两个残基。

    公布的美国专利申请2006/0188547?A1公开了一类胺、异氰酸酯
    和由它们聚合而成的可生物吸收的聚氨酯、聚酰胺和聚酯氨酯。其进
    一步公开了将诸如乙醇酸、乳酸、对二氧杂环己酮和ε-己内酯之类的
    部分与苯酚氨基酸连接以形成新的化学实体的方法。

    美国专利No.6,210,441中描述了由市售小分子二异氰酸酯制备
    的聚酯-氨基甲酸酯-脲嵌段共聚物,所述小分子二异氰酸酯即甲苯二
    异氰酸酯(TDI)、二苯基甲烷-4,4’-二异氰酸酯(MDI)和六亚甲基二异氰
    酸酯(HMDI)。然而,由于这些共聚物已经聚合(即已经固化),从而
    不能提供足够的机会进行操作和重新定位,因此这些共聚物不适合用
    作外科手术粘合剂或密封剂。此外,据信这些共聚物不能模拟未损伤
    组织的机械性能。另外,在某些情况下,它们具有含有(来自制造过
    程的)低分子量种类(例如芳族二胺)或者通过降解产生低分子量种
    类(例如芳族二胺)的潜在可能。

    因此,为了给操作和重新定位提供机会,希望具有一种基于单体
    的、可在体内聚合以形成体内粘合剂或密封剂的体内粘合剂或密封剂
    制剂。具体地讲,希望粘合剂或密封剂制剂在固化或凝固之前可填充
    体内腔体和空隙,渗入并适形于组织的间隙和孔隙。

    此外,希望具有一种基于单体的、在体内聚合的体内粘合剂或密
    封剂制剂,其中所述单体、其制剂及所产生的聚合物为生物相容的。
    所产生的聚合物还应为可生物降解的。所产生的聚合物的降解产物还
    应该既是生物相容的也是水溶性的,使得降解产物作为废产物从人体
    完全消除。

    发明内容

    本发明描述了新型大分子单体或其混合物,其包含多个异氰酸苯
    基醚末端部分以及多个已与可吸收化合物(例如聚乙二醇的酯)的羟
    基反应形成氨基甲酸酯键的异氰酸苯基醚部分以及反应的和未反应
    的异氰酸苯基醚部分之间的聚(氧基亚烷基)间隔基。

    定义

    除非另外定义,否则本文所用的所有科技术语均具有与本发明所
    属领域的技术人员通常理解的相同含义。本文提到的所有专利和专利
    公开均以引用方式并入本文。

    本文所用的“生物相容的”是指在植入后不会明显干扰伤口愈合
    和/或组织再生并且不会引起任何明显的代谢紊乱的材料。

    本文所用的“可生物降解的”和“可生物吸收的”是指这样的材料,
    其可自发地降解和/或被哺乳动物机体降解成组分,这些组分以不会明
    显干扰伤口愈合和/或组织再生且不会引起任何明显的代谢紊乱的方
    式被消耗或消除。

    本文所用的“水溶性聚合物”是指在环境条件(如体温)下在水中
    溶解形成透明溶液的聚合物。

    本文所用的“聚异氰酸酯”是指具有两个或更多个异氰酸酯基团
    的化合物。

    具体实施方式

    本专利申请中所述的本发明的组合物是以异氰酸苯基醚封端并
    具有结构式I的生物相容性聚异氰酸酯大分子单体:


    其中R1是有机残基,其含有连接到芳族部分的醚键和连接到R2的氨
    基甲酸酯键,而a代表R1的重复单元,且范围从1至5。R1相对于
    NCO残基的取代可以是邻位、间位和对位或其组合。f的值代表连接
    到大分子单体上R2上羟基的异氰酸酯残基的数目。其中R2表示为


    其中R3是形成连接到R4的酯键和连接到R1的氨基甲酸酯键的水溶性
    聚合物的直链或支链残基;且R4是具有两个或更多羧酸酯端基的直链
    或支链有机残基,而x代表R4的数目,且范围从约2至约6。

    醚基(芳族部分上的供电子基团)的存在使异氰酸酯基团与水缓
    慢反应形成胺。在此大分子单体中形成的胺非常具有反应性,与另一
    大分子单体的异氰酸酯基团立即反应,从而甚至从直链(f=2)大分子
    单体构建出可用作官能化组织密封剂的高分子量聚合物。

    如上所述,基于单体的、可在体内聚合形成体内粘合剂或密封剂
    的体内粘合剂或密封剂制剂应湿润其施用到的组织,在固化或凝固之
    前渗入并适形于组织的间隙和孔隙。此外,单体、其制剂及所得的聚
    合物应为生物相容的。

    由于所述单体、其制剂及所得的聚合物均不会在人体内代谢形成
    毒性产物,因此本文所述的单体及其制剂适于体内应用。

    此外,单体及其制剂在与水或体液接触时聚合形成生物相容的聚
    合物。生物相容的聚合物然后在体内降解形成生物相容的且水溶性的
    降解产物,降解产物随后作为废产物从人体内消除。

    所述单体及其制剂具有多种医疗应用,并可用于许多类型的外科
    手术,包括但不限于心血管、外周血管、心胸、妇科、神经和普通腹
    部外科手术。

    例如,所述单体及其制剂可在矫形手术中用作体内外科手术粘合
    剂,这些手术如前十字韧带修复、半月板撕裂修复(或作为水凝胶替
    代半月板)、后囊膜重建、肩袖修复;以及用作骨粘合剂。另外,其
    也可作为粘合剂用于肺减容、补片固定、皮下组织修复和主动脉剥离。
    具体地讲,它可用作胃减容的胃粘合剂,以及用作疝修复网片固定、
    引流管固定、阀门连接、防粘连膜粘附、组织与组织粘附(例如合成
    组织支架或生物组织支架与组织,生物工程组织与组织)、组织与器
    械(例如网片、夹子、薄膜)粘附以及器械与器械粘附的粘合剂。

    第二,所述单体及其制剂可在例如以下手术中用于皮下组织修复
    以及用于防止血清肿:乳房切除术、乳房重塑与隆乳、重建性或美容
    性腹部去脂和吸脂、整容、剖腹产、肥胖患者子宫切除术、大腿区矫
    形、切口疝修补术、脂肪瘤切除术、外伤性损伤、瘘治疗、移植物固
    定和神经修复。

    第三,所述单体及其制剂可作为密封剂用于粘附和密封硬脑膜补
    片产品、胆管、肝床胆汁泄漏、膀胱泄漏、骨移植物、烧伤移植敷料
    和液体封闭敷料。作为密封剂,可将其涂敷在组织、器械以及组织-
    器械界面上,以及可将其用作硬脑膜—头盖密封剂、硬脑膜-脊柱密封
    剂、心/外周血管密封剂、GI密封剂(例如食道、肠、大器官、胰、
    胃和胃溃疡)、肺密封剂、柔软器官密封剂(例如肝、脾、胰)、骨
    蜡替代物、肿瘤密封剂、钉/胶组合、密封剂/止血剂组合、尿道密封
    剂??山溆糜诙嘀质质?,包括但不限于胃旁路术、实质器官切除术、
    气管造口术、溃疡性结肠憩室病、根治性前列腺切除术、窦重建、胸
    骨切开术、胆总管十二指肠吻合术和胆囊(肝)床密封、及胆囊切除
    术。

    第四,所述单体及其制剂可在以下手术中用作填料或尿道周围填
    充剂,这些手术包括但不限于:在重建和美容手术中去除死腔(例如
    整形/美容/重建,面部/脸部缺损,或填隙)、尿失禁及其他妇科手术、
    肛裂/肛瘘、心肌导管注射以治疗充血性心力衰竭、核扩大、胰腺/肝
    囊肿/瘘闭塞以及小儿食管瘘。

    第五,所述单体及其制剂可用作组织工程的基质(例如组织支
    架);细胞的递送基质;近距离治疗(放射治疗)剂的递送基质;生
    长因子的递送基质;原位形成空细胞支架的注射基质;用于递送干细
    胞、细胞裂解液或其他生物制品、生物活性剂、药物和保健品的支架
    的注射基质;化疗的定位基质和造影剂的定位基质。

    第六,所述单体及其制剂可作为防粘连屏障用于许多手术,如心
    脏、开胸、普通外科、产科和妇科手术、整形外科和脊柱(例如人工
    椎间盘)。

    第七,所述单体及其制剂可作为闭塞材料用于栓塞术(例如GI
    瘘、脑/血管闭塞性脑动脉瘤、输卵管闭塞和曲张静脉闭塞)。

    大分子单体

    本文所述的组合物是以异氰酸苯基醚封端并具有结构式I的生物
    相容性聚异氰酸酯大分子:


    其中R1是有机残基,其含有连接到R2的氨基甲酸酯键,其中R2表示


    其中R3是形成连接到R4的酯键和连接到R1的氨基甲酸酯键的水溶性
    聚合物的直链或支链残基;R4是具有两个或更多羧酸酯端基的直链或
    支链有机残基,而x代表R4的数目,且范围从约2至约6。

    R1相对于NCO残基的取代可以是邻位、间位和对位或其组合。f
    的值代表连接到大分子单体上R2上羟基的异氰酸酯残基的数目。当
    f=2时,式I代表具有两个异氰酸酯端基的直链大分子单体。当f大于
    2时,式I代表具有超过两个异氰酸酯端基的支链大分子单体,而a
    代表R1的重复单元,且范围从1至5。

    式I(f=2)中吸电子基团(如,C=O)的缺失使得直链大分子单
    体在暴露于水分时容易固化以形成合成胶,相比之下的是公布的美国
    专利申请2007/0276121?A1中所述的苯甲酰官能化二异氰酸酯大分子
    单体,其中需要支链大分子单体(f>2)以获得固化的弹性高分子量聚
    合物。因此,由本发明大分子单体中醚键的存在所显示出的反应性增
    加,使得可以不象‘121申请案中所设想的那样需要具有支链大分子单
    体。具有醚键的优势包括但不限于,所得大分子单体的制备过程和表
    征简单,且容易使用。

    R1的例子在下面示出,其中a=1



    其中d是重复二芳族醚连接基的平均数目=在异氰酸酯大分子单体内
    且0≤d≤5;R1的环氧乙烷部分可以是直链或支链的,并且代表重复
    醚单元的c的范围可以从1至100,优选地从1至10。

    下面示出了其中a=1、c=4、d=0且f=2的这种物质的非限制性例
    子,其中a、c、d和f的值的每一个由LC-MS确定。


    式I中R2的通式结构如下:


    其中式I中的R2具有一个或多个可在体内生物降解的可水解酯键;

    R3可以是水溶性聚合物的残基,包括但不限于聚亚烷基二醇(如
    聚乙二醇)、聚环氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基甲
    基醚)、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸聚合物和共聚物、聚唑啉、
    聚膦嗪、聚丙烯酰胺、多肽或任何上述物质的水溶性衍生物的残基,
    该残基与R4一起形成酯键,以及当a为1或更大时与R1一起形成氨
    基甲酸酯键。此外,R3可以为直链或支链的。当R3为聚乙二醇残基


    且a为1或更大时,n应足够大以使得降解产物IV(如下所示)为水
    溶性的。例如,n可以在2至250的范围内,优选地在5至100的范
    围内,更优选地在5至25的范围内。R3的分子量可以在80至10,000
    的范围内,优选地在200至6000的范围内,更优选地在200至4000
    的范围内。水溶性聚合物的这些残基应在R3位偶合进大分子单体中,
    并且如下文将更详细地讨论,它们对降解产物的溶解性至关重要。

    R4可以是具有f个羧酸酯端基的有机残基。例如,R4可以衍生自:
    直链二元酸,例如二甘醇酸、丙二酸、戊二酸、琥珀酸、己二酸;或
    羧酸封端的聚亚烷基二醇,例如二羧酸聚亚烷基二醇酯。

    如果R4为脂族二羧酸酯:


    那么m可以在1至10的范围内。对m的选择基于两个因素:生物相
    容性和降解产物的溶解性。如果m为0,则大分子单体的二元酸水解
    降解产物酸性过强,因而不利于组合物的生物相容性。如果m太大,
    则二元酸降解产物将不再为水溶性的。

    或者,R4可以衍生自支链酸如丙三羧酸、柠檬酸或酒石酸,或其
    戊二酸酐衍生物?;蛘?,R4可以衍生自任何前述酸、羧酸封端的聚亚
    烷基二醇或戊二酸酐衍生物,从而得到具有羧酸酯端基的化合物。R4
    的另外的例子如下所示:


    或者,R2可由任何含羰基部分通过导致产生与R3连接的酯键的
    合成路线(包括但不限于酯交换、酰卤-醇缩合、酸-醇缩合)来形成。

    R2的例子包括但不限于由聚乙二醇和带有多个羧基的化合物发
    生缩聚反应制成的PEG-酯的残基,其中含羧基的化合物包括但不限
    于二甘醇酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、酒石酸和羧酸封端
    的聚亚烷基二醇。

    R2残基的PEG-酯形式的例子包括但不限于:


    其中对于分子量为900的PEG而言n为20,二元酸为二甘
    醇酸


    其中对于分子量为900的PEG而言n为20,二元酸为琥珀


    其中对于分子量为900的PEG而言n为20,二元酸为戊二


    其中对于分子量为900的PEG而言n为20,二元酸为己二


    其他例子包括如下所示的支链R2残基:

    (f)



    大分子单体的R2残基部分的分子量可以在约80至20,000g/摩尔
    的范围内。

    本文所述的大分子单体的分子量可在约500至20,000g/摩尔的范
    围内,优选地在约500至约4000g/摩尔的范围内。

    含大分子单体的制剂

    医学上可接受的制剂可包含聚异氰酸酯大分子单体、溶剂、催化
    剂、表面活性剂、稳定剂或抗氧化剂以及着色剂。

    通常,溶剂为亲水溶剂,包括但不限于二甲亚砜(DMSO)、丙酮、
    二甲氧基PEG、甘油、吐温80、异山梨醇二甲基醚、碳酸丙二酯和
    1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)?;箍梢钥悸乔姿越系偷娜芗?,例如:乳
    酸乙酯、甘油三乙酸酯、苄醇、苯甲酸苄酯;各种酯溶剂,例如:柠
    檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三正丁酯、乙酰柠檬酸三正
    丁酯、乙酸乙酯等等。例如,按溶剂和大分子单体的总重量计,溶剂
    的使用量可以高达约50重量%。

    溶剂在大分子单体制剂中起到几个作用,包括:(1)控制粘度,(2)
    控制气泡/泡沫形成和气泡逸出,(3)增强组织穿透力,以及(4)提供改
    善的组织湿润。制剂的粘度在10至100,000厘泊的范围内,优选地在
    500至50,000厘泊的范围内。

    还可将表面活性剂添加到制剂以控制发泡:非离子表面活性剂,
    例如Tween、Brij和硅氧烷,和离子表面活性剂,例如卵磷脂(磷脂
    酰胆碱)、十二烷基硫酸钠,以及本领域已知的其他表面活性剂。

    也可向制剂中加入催化剂以增加反应速度,如三亚乙基二胺
    (DABCO)、吡啶、2-吡啶基乙酸乙酯和辛酸亚锡。

    可用于大分子单体制剂中的着色剂包括但不限于亚甲基蓝、
    FD&C蓝色1号或2号以及在可吸收医疗装置(如缝线)中使用的常
    规着色剂。

    在大分子单体制剂中可存在抗氧化剂如丁基化羟基甲苯(BHT),
    以改善产品的架藏稳定性。

    粘合剂系统

    粘合剂系统的一个例子包括但不限于其中大分子单体和溶剂在
    准备使用前单独储存的系统。例如,可将大分子单体储存在双筒注射
    器的一个筒中,而将溶剂储存在另一个筒中?;蛘?,可在使用前通过
    常规方法混合大分子单体和溶剂。

    生物相容的弹性凝胶

    大分子单体在体内聚合后所得的聚合物为一种可生物降解的弹
    性凝胶,并且其降解产物应兼具生物相容性和水溶性,使得降解产物
    作为废产物从人体完全消除。

    具体地讲,大分子单体或其制剂在与水或体液接触时通过以下反
    应方案聚合形成生物相容的弹性凝胶:


    其中X代表两个末端官能团之间的结构元件,并且X取决于所采用的
    大分子单体的类型(如图I所述)。以上反应易于在身体条件下进行,
    使二氨基甲酸酯自发地降解成二胺和二氧化碳??梢酝ü娲蓟飞?br />的官能团控制反应的氮部分的电子密度,来调节异氰酸酯和随后形成
    的胺的反应性,以适应临床应用的需要。

    在随后的反应中,新生成的二胺与异氰酸酯基团经以下反应方案
    反应形成弹性凝胶:


    降解产物

    由本文所述的大分子单体形成的弹性凝胶为可生物降解的,并在
    体内通过水解而降解形成生物相容的且水溶性的降解产物,包括芳族
    降解产物。为了保证任何芳族降解产物的水溶性,将弹性凝胶设计成
    以使得芳族降解产物上的末端基团为水溶性聚合物残基的方式断裂。
    例如,在大分子单体粘合剂或密封剂制剂在体内聚合后,产生的弹性
    凝胶具有以下如式IV所示的重复单元。


    所形成的生物相容的弹性凝胶(IV)包含各种可水解键,包括但不
    限于脂族酯键、氨基甲酸酯键和脲键。弹性凝胶中的脂族酯键比其他
    类型的键更倾向于在体内降解,从而留下初始芳族降解产物V。


    该组合物具有多种医学用途。例如,作为体内外科手术粘合剂,
    该粘合剂可以使组织与组织、组织与医疗装置和医疗装置与医疗装置
    粘合??山楹衔镒魑芊饧镣扛苍谧橹?,或者涂覆在医疗装置上,
    或者涂覆在医疗装置与组织的界面上以防止渗漏。组合物可用于原位
    形成可具有多种应用(如用于防止手术粘连)的膜??梢杂米楹衔镌?br />位形成可具有例如以下应用的泡沫材料:填料(如死空间消除、再造
    和整容手术)、增量剂、组织工程(如支架)材料,以及可使用泡沫
    材料和海绵的其他应用??傻髋渥楹衔?,以使得其为可注射的并用于
    原位形成局部化的并粘合到组织的凝胶,从而停留在它们注入的位
    置。这些组合物可具有多种应用,例如作为细胞和其他生物制品、生
    物活性剂和药物或类药剂营养品的递送基质,作为栓塞剂,以及作为
    使造影剂定位的手段。组合物还可以用来将医疗器械(如,网、夹和
    膜)附接到组织。该组合物可在体内用于许多类型的外科手术,包括
    但不限于心血管、外周血管、心胸、妇科、神经和普通腹部外科手术。

    作为外科手术密封剂/粘合剂,其可用作初步伤口闭合装置(如缝
    钉、缝线)的辅助物,以密封气体、液体或固体的潜在渗漏。更具体
    地讲,作为外科手术的一部分,可以多种形式(例如:液体、粉末、
    薄膜、海绵或泡沫材料、浸渍的织物、浸渍的海绵或泡沫材料或喷剂)
    将外科手术用粘合剂/密封剂施用到组织。

    可将大分子单体或其制剂作为填料用作面部、缺陷或空隙填料。
    例如,可将制剂应用于体内空隙的间隙中并让其在其中聚合,使得聚
    合物填充体内空腔和空隙,从而穿透并适形于组织的间隙和孔隙???br />以在很多种具有形成死空间的潜在风险的手术之后使用所述制剂,这
    些手术包括(但不限于)根治性乳房切除术(即用于治疗癌症的乳房
    和局部淋巴结切除)、乳房再造和增大手术、重新整形或美容整形腹
    部去脂和吸脂、整容、肥胖患者的剖腹产术和子宫切除术、大腿区域
    的整形手术、切口疝修补术、脂肪瘤切除术以及创伤性损伤(即闭合
    性损伤)。

    虽然下面的实例说明本发明的某些实施例,但它们不应被理解为
    限制本发明的范围,而应理解为有助于完整描述本发明。

    实例

    实例1在制备本文所公开的氨基甲酸乙酯中使用的结构单元二异
    氰酸酯(PEG4-醚-Ar-NCO)以下面的方案来制备。


    PEG4-醚-Ar-NCO最终产物在室温下是蜡质棕色固体,熔点小于
    120C。通过NMR来确认结构。通过NMR确认的纯度为99.5%,通
    过HPLC确认的纯度为96%。

    按照上面所述的程序,可以分别从邻位和间位氟硝基苯出发来合
    成邻位和间位衍生物。

    实例2为了制造可吸收的PEG-酯氨基甲酸乙酯,制备下面的
    PEG-酯:

    (2.1)二-PEG400-已二酸酯(L4Ad),从Aldrich(目录号494852,
    批号13009HS)制备,通过用甲苯加热并用二氧化硅-柠
    檬酸、硅藻土和活性炭混合,然后用2微米纤维素纸过滤
    来纯化。

    (2.2)二-PEG900-戊二酸酯(L9G)—


    按下面的方式来制备。称取以下物质到干净、干燥、配衡
    的带有搅拌棒的烧瓶中:90.00g(0.1摩尔)PEG900和
    6.61g(0.05摩尔)戊二酸。将连接到氮气流的玻璃吸管浸
    入该液体混合物,布置受控制的鼓泡氮气喷射。在暂时中
    断氮气喷射时,从第二颈添加0.5g草酸亚锡粉末。当转
    移了粉末并让该草酸亚锡粉末在室温下充分混合到PEG
    溶液中若干分钟时,恢复氮气喷射,同时确保连续但受控
    制(很少溅出)的氮鼓泡到反应混合物中。随后将烧瓶浸
    入180℃的油浴中。监测反应2小时。在180℃下保持2
    小时后,将玻璃器具快速地重新装配和设置以用干冰/丙
    酮真空阱来施加高度真空。让反应在高度真空下在180℃
    下继续进行16小时。在16小时后,用氮气解除真空。下
    面描述产物的后处理。将油浴冷却至80℃。然后添加以
    下成分:~100mL甲苯、5g二氧化硅-柠檬酸、5g硅藻土
    和5g活性炭。搅拌混合物至少2小时,然后用旋转式蒸
    发器对其进行过滤并浓缩。产物在室温下是蜡质固体。产
    品产率为70%。COOH基团的转化百分比是99.5%(通过
    滴定)。

    (2.3)二-PEG600-PEG600-二酸(L6P6)—


    以与上面2.2相同的方式来制备,但有以下例外,反应物
    是:120.0g(0.2摩尔)PEG600和60.0g(0.1摩尔)PEG600
    二酸。

    (2.4)PEG400-戊二酸氢酯-二PEG600(L6G4--直链,PEG?600-
    戊二酸酯-PEG?400-戊二酸酯-PEG600)。


    制备L6G4的程序如下。向配有机械搅拌器、氮气入口、温度探
    头和迪安-斯脱克分水器的洁净干燥的1L四颈烧瓶中装入149.79g
    (0.3744摩尔)PEG?400。将内容物在氮气下搅拌加热至120℃。达到温
    度后,施用真空1.5小时。解除真空,并加入85.56g(0.7499摩尔)戊
    二酸酐。将溶液在120℃下在氮气下搅拌2.5小时,直到IR显示不存
    在酸酐。冷却溶液,加入436.06g(0.7268摩尔)PEG?600(NF级)和
    0.67g(0.0032摩尔)草酸亚锡。在氮气喷吹下将烧瓶加热至180℃并保
    持2小时。再施加真空16小时,这之后酸转化成酯基团的转化率为
    99.96%(基于酸含量)。将多元醇冷却至80℃,随后加入6.97g二氧
    化硅-柠檬酸、7.11g硅藻土和3.39g活性炭。将浆料在80℃和氮气层
    下搅拌1小时。在甲苯中将浆料稀释至50%w/v,继续搅拌15分钟后,
    通过2微米的纤维素纸进行过滤。蒸发溶剂,得到浅黄色粘滞液体。
    产率=95%,酯转化率=99.88%,通过原子吸收光谱法发现锡含量小
    于5ppm。

    实例3

    将若干PEG-酯多元醇与PEG4-醚-Ar-NCO缀合以按2摩尔二
    NCO∶1摩尔多元醇的反应化学计量制备异氰酸酯封端的PEG-酯-氨基
    甲酸乙酯:

    (3.1)PEG4-醚-Ar-NCO-氨基甲酸乙酯封端的L4Ad。


    将10.0g的L4Ad添加到圆底烧瓶,烧瓶在高度真空(<100微米
    Hg)下被加热到120℃,维持2小时,以去除痕量的水分。然后,将
    烧瓶冷却到70℃。然后,在氮气下添加9.55g的PEG4-醚-Ar-NCO。
    将混合物在70℃氮气下搅拌24小时。产物是琥珀色的粘滞液体。通
    过红外光谱法来确认结构。当在丙酮中以75%配制时,在25℃下布鲁
    克费尔德粘度约为5000厘泊。

    其余的PEG-酯-氨基甲酸乙酯以相同的方式制备,其组成和说明
    在下面表1中给出。

    表1由2摩尔PEG4-醚-Ar-NCO比1摩尔二醇制备的PEG-酯-氨
    基甲酸乙酯。

    ??实例编号
    ??多元醇说明
    ??多元醇重量
    ??二NCO重量
    ??3.1
    ??L4Ad
    ??10.0
    ??9.55
    ??3.2
    ??L9G
    ??20.0
    ??9.55
    ??3.3
    ??L6G4
    ??20.0
    ??9.55
    ??3.4
    ??L6P6
    ??20.0
    ??9.55

    按照上面所述的程序,邻位(PEG2-醚-Ar-NCO)和间位(PEG3-
    醚-Ar-NCO)衍生物的PEG-酯-氨基甲酸乙酯可以以相似的方式合成。

    PEG4-Ar-醚-NCO和由其形成的氨基甲酸乙酯可以通过高达
    40kGy的钴-60辐照来杀菌。辐照时,质子NMR谱没有显著变化。

    评价在丙酮中以75%进行配制的这些NCO氨基甲酸乙酯的急性
    离体性能,这些数据在表2中提供。它们的慢性离体性能值示于表3
    中。这些离体性能数据示出大分子单体当在生物组织上固化时的强度
    远远足以用于密封渗漏,例如:脑脊髓液、血液、肠内容物和空气。

    表2?PEG-酯氨基甲酸乙酯的急性离体性能总结


    表3?PEG-酯氨基甲酸乙酯的慢性离体性能总结



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    本文标题:用作体内粘合剂或密封剂的异氰酸酯封端的大分子单体及其制剂.pdf
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