• 四川郎酒股份有限公司获第十二届人民企业社会责任奖年度环保奖 2019-05-13
  • 银保监会新规剑指大企业多头融资和过度融资 2019-05-12
  • 韩国再提4国联合申办世界杯 中国网友无视:我们自己来 2019-05-11
  • 中国人为什么一定要买房? 2019-05-11
  • 十九大精神进校园:风正扬帆当有为 勇做时代弄潮儿 2019-05-10
  • 粽叶飘香幸福邻里——廊坊市举办“我们的节日·端午”主题活动 2019-05-09
  • 太原设禁鸣路段 设备在测试中 2019-05-09
  • 拜耳医药保健有限公司获第十二届人民企业社会责任奖年度企业奖 2019-05-08
  • “港独”没出路!“梁天琦们”该醒醒了 2019-05-07
  • 陈卫平:中国文化内涵包含三方面 文化复兴表现在其中 2019-05-06
  • 人民日报客户端辟谣:“合成军装照”产品请放心使用 2019-05-05
  • 【十九大·理论新视野】为什么要“建设现代化经济体系”?   2019-05-04
  • 聚焦2017年乌鲁木齐市老城区改造提升工程 2019-05-04
  • 【专家谈】上合组织——构建区域命运共同体的有力实践者 2019-05-03
  • 【华商侃车NO.192】 亲!楼市火爆,别忘了买车位啊! 2019-05-03
    • / 23
    • 下载费用:20 金币  

    重庆时时彩刷钱漏洞: 一种快速发现以BCL2蛋白为靶点的先导化合物的方法.pdf

    摘要
    申请专利号:

    重庆时时彩单双窍门 www.4mum.com.cn CN201110146209.5

    申请日:

    2011.06.01

    公开号:

    CN102222176A

    公开日:

    2011.10.19

    当前法律状态:

    撤回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):G06F 19/16申请公布日:20111019|||实质审查的生效IPC(主分类):G06F 19/16申请日:20110601|||公开
    IPC分类号: G06F19/16(2011.01)I 主分类号: G06F19/16
    申请人: 山东大学
    发明人: 侯旭奔; 方浩
    地址: 250012 山东省济南市历下区文化西路44号
    优先权:
    专利代理机构: 济南金迪知识产权代理有限公司 37219 代理人: 吕利敏
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201110146209.5

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2013.12.11|||2011.11.30|||2011.10.19

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及一种快速发现以Bcl-2蛋白为靶点的先导化合物的方法,包括以下步骤:1)Bcl-2蛋白的结合位点的确定及三维结构的处理;2)建立用于虚拟筛选的小分子配体库;3)建立针对Bcl-2蛋白的计算机虚拟筛选系统;4)利用步骤3)对步骤2)的小分子配体库进行筛选,初步确定了10个与活性位点有较高亲和能力的化合物。采用本发明可以在短时间内发现具有潜在活性的化合物,大大提高了效率,为研发新型抗癌药物Bcl-2抑制剂提供基础。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  一种快速发现以Bcl-2蛋白为靶点的先导化合物的方法,步骤如下:
    1)Bcl-2蛋白的结合位点的确定及三维结构的处理;
    2)对ZINC小分子配体进行类药性筛选,通过筛选的配体组成小分子配体库;
    3)利用刚性对接技术建立以Bcl-2蛋白为靶点的计算机快速筛选系统;
    4)运用步骤(3)的计算机快速筛选系统对步骤(2)中的小分子配体库进行筛选,最终
    筛选出10个与Bcl-2蛋白具有潜在高亲和能力的化合物。

    2.  如权利要求1所述的一种快速发现以Bcl-2蛋白为靶点的先导化合物的方法,其特征在于,如步骤1)所述,Bcl-2蛋白的结合位点的确定及三维结构的处理:
    在蛋白质数据库中搜寻获得Bcl-2蛋白的三维结构(采用核磁共振技术解析获得,PDBcode:2O2F),该结构为Bcl-2蛋白与阳性药物的复合物;使用SYBYL7.3(Tripos Inc.)分析蛋白活性位点,选择阳性化合物的三维结构A/LI0_1000,并将其抽出(见图1);修复蛋白末端残基并采用Kollman All方法计算整个蛋白的电荷。

    3.  如权利要求1所述的一种快速发现以Bcl-2蛋白为靶点的先导化合物的方法,其特征在于,如步骤2)所述,对ZINC小分子配体进行类药性筛选,通过筛选的配体组成小分子配体库:
    ZINC小分子数据库是由加州大学旧金山分校药物化学系Shoichet实验室建立并维护的免费数据库。最新版本为ZINC8,拥有超过1300万个化合物;在本步骤中,我们选择了Fragment-like片段数据库以及Analyticon天然产物数据库进行研究;类药性筛选采用里宾斯基五规则;最终获得含约2万个化合物的小分子化合物库;使用Concord(SYBYL7.3,Tripos Inc.)获得小分子的三维立体结构,并添加采用Gasteiger-Hückel方法计算电荷。

    4.  如权利要求1所述的一种快速发现以Bcl-2蛋白为靶点的先导化合物的方法,其特征在于,如步骤3)所述,利用刚性对接技术建立以Bcl-2蛋白为靶点的计算机快速筛选系统:
    建立针对Bcl-2蛋白的计算机虚拟筛选系统采用的操作系统为Ubuntu-10.10;
    下载并安装加州大学旧金山分校发布的分子建模及分析软件Chimera(version1.5.3);
    申请Dock(version6.1)的使用证书(//dock.compbio.ucsf.edu/),并下载该程序的源代码,经过编译获得可运行的二进制程序,进行安装;
    步骤3)的具体实施步骤:
    a.生成靶点蛋白分子表面:利用步骤1)中处理过的Bcl-2蛋白结构,使用Chimera中的DMS程序生成分子表面,得到rec.ms;
    b.生成负模:使用Dock软件包中附带的sphgen程序去生成对接需要的球形负模,输入命令sphgen就可以了,得到rec.sph(步骤b需要一个INSPH文件,在Dock软件包中获得);
    c.选择一簇负模进行对接:步骤1)中已获得阳性化合物的结构,因此选择阳性化合物周围10埃的负模进行对接,键入下列命令“sphere_selector rec.sph ligand.mol210.0”(此处ligand.mol2为步骤1)中抽出的阳性化合物),得到sphere_selector.sph;
    d.生成格栅:首先键入命令show<box.in,其中box.in文件包含以下内容:
    Y
    5
    sphere_selector.sph

    rec_box.pdb
    获得rec_box.pdb文件;运行命令“grid-i grid.in”其中grid.in文件包括以下内容:

    最终获得grid.nrg、grid.bmp、grid.out文件;
    通过以上步骤a-d建立了一个针对Bcl-2蛋白的计算机虚拟筛选系统,该系统可用于快速搜寻小分子与Bcl-2蛋白的结合构象并预测结合能,从而筛选出具有潜在Bcl-2结合能力的小分子。

    5.  如权利要求1所述的一种快速发现以Bcl-2蛋白为靶点的先导化合物的方法,其特征在于,如步骤4)所述,运用步骤3)的计算机快速筛选系统对步骤2)中的小分子配体库进行筛选,最终筛选出10个与Bcl-2蛋白具有潜在高亲和能力的化合物;键入如下命令即可进行快速筛?。篸ock6-i rigid.in。其中rigid.in为刚性对接配置文件,具体内容如下:


    获得排序前30的化合物;最终确定10个对Bcl-2蛋白具有潜在抑制能力的化合物,具有以下特征:
    化合物-1
    预测结合能:-31.365513
    英文名称:3-chloro-N-[(2-chlorophenyl)methyleneaminocarbamoylmethyl]benzamide
    结构:

    化合物-2
    预测结合能:-31.147938
    英文名称:
    3-chloro-N-[(3-chlorophenyl)methyleneaminocarbamoylmethyl]benzamide
    结构:

    化合物-3
    预测结合能:-30.785069
    英文名称:
    3-chloro-N-[(4-chlorophenyl)methyleneaminocarbamoylmethyl]benzamide
    结构:

    化合物-4
    预测结合能:-30.022511
    英文名称:
    N-(3-bromophenyl)-3-(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)-propanamide
    结构:

    化合物-5
    预测结合能:-29.484833
    英文名称:N-(benzylideneaminocarbamoylmethyl)-3,4-dichloro-benzamide结构:

    化合物-6
    预测结合能:-41.712257
    英文名称:
    [6-[[4-[(benzyl-methyl-amino)methyl]triazol-1-yl]methyl]quinucl idin-3-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-methanone
    结构:

    化合物-7 
    预测结合能:-38.225773
    英文名称:
    [4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-[6-[[4-(methylaminomethyl)triazol-1-yl]methyl]quinucl idin-3-yl]-methanone
    结构:

    化合物-8
    预测结合能:-37.920753
    英文名称:
    [6-[[4-(dimethylaminomethyl)triazol-1-yl]methyl]quinucl idin-3-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-methanone
    结构:

    化合物-9
    预测结合能:-35.989761
    英文名称:
    1-[(3S,3aR,6S,6aR)-3-[[4-(4-dimethylaminophenyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[2,3-d]furan-6-yl]-3-(4-methoxyphenyl)urea
    结构:

    化合物-10
    预测结合能:-35.359894
    英文名称:
    [6-[[4-(aminomethyl)triazol-1-yl]methyl]quinucl idin-3-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-methanone
    结构: 


    6.  如权利要求1所述的一种快速发现以Bcl-2蛋白为靶点的先导化合物的方法,其特征在于,如需利用步骤3)中建立的计算机虚拟筛选系统对其他化合物库进行筛选,只需将步骤4)rigid.in文件中的zinc.mol2替换成所需筛选的小分子库。

    关 键 词:
    一种 快速 发现 BCL2 蛋白 先导 化合物 方法
      专利查询网所有资源均是用户自行上传分享,仅供网友学习交流,未经上传用户书面授权,请勿作他用。
    0条评论

    还可以输入200字符

    暂无评论,赶快抢占沙发吧。

    关于本文
    本文标题:一种快速发现以BCL2蛋白为靶点的先导化合物的方法.pdf
    链接地址://www.4mum.com.cn/p-5862076.html
    关于我们 - 网站声明 - 网站地图 - 资源地图 - 友情链接 - 网站客服客服 - 联系我们

    [email protected] 2017-2018 www.4mum.com.cn网站版权所有
    经营许可证编号:粤ICP备17046363号-1 
     


    收起
    展开
  • 四川郎酒股份有限公司获第十二届人民企业社会责任奖年度环保奖 2019-05-13
  • 银保监会新规剑指大企业多头融资和过度融资 2019-05-12
  • 韩国再提4国联合申办世界杯 中国网友无视:我们自己来 2019-05-11
  • 中国人为什么一定要买房? 2019-05-11
  • 十九大精神进校园:风正扬帆当有为 勇做时代弄潮儿 2019-05-10
  • 粽叶飘香幸福邻里——廊坊市举办“我们的节日·端午”主题活动 2019-05-09
  • 太原设禁鸣路段 设备在测试中 2019-05-09
  • 拜耳医药保健有限公司获第十二届人民企业社会责任奖年度企业奖 2019-05-08
  • “港独”没出路!“梁天琦们”该醒醒了 2019-05-07
  • 陈卫平:中国文化内涵包含三方面 文化复兴表现在其中 2019-05-06
  • 人民日报客户端辟谣:“合成军装照”产品请放心使用 2019-05-05
  • 【十九大·理论新视野】为什么要“建设现代化经济体系”?   2019-05-04
  • 聚焦2017年乌鲁木齐市老城区改造提升工程 2019-05-04
  • 【专家谈】上合组织——构建区域命运共同体的有力实践者 2019-05-03
  • 【华商侃车NO.192】 亲!楼市火爆,别忘了买车位啊! 2019-05-03