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    具有 层状 结构 仿生 修复 支架 制备 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN201110164107.6

    申请日:

    2011.06.18

    公开号:

    CN102293692A

    公开日:

    2011.12.28

    当前法律状态:

    撤回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):A61F 2/28申请公布日:20111228|||实质审查的生效IPC(主分类):A61F 2/28申请日:20110618|||公开
    IPC分类号: A61F2/28; A61L27/40; A61L27/54 主分类号: A61F2/28
    申请人: 四川大学
    发明人: 李玉宝; 左奕; 江虹; 张利; 李吉东; 邹琴
    地址: 610065 四川省成都市一环路南一段24号
    优先权:
    专利代理机构: 成都立信专利事务所有限公司 51100 代理人: 濮家蔚
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201110164107.6

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2014.05.07|||2012.02.15|||2011.12.28

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    具有层状结构的仿生骨修复支架体及制备方法。支架体由至少一个支架单元体构成,该支架单元体为由片层材料由内向外连续紧密卷裹、截面呈螺旋状的柱体结构,其直径为0.1mm~50mm。该结构类似于自然骨的哈佛系统,具有高度的仿生效果,能很好地实现缺损位与正常骨组织间的力学传递,即使在降解过程中也能维持良好的结构稳定性,完成骨组织的修复和功能重建。通过控制片层材料的厚度、高度以及卷裹的层数,可以灵活调整骨修复支架体的三维尺寸,以满足不同的使用需要,可塑性强。

    权利要求书

    1.具有层状结构的仿生骨修复支架体,其特征是由至少一个支架单元体(4)构成,该支架单元体(4)为由片层材料(2)由内向外连续紧密卷裹、截面呈螺旋状的柱体结构,其直径为0.1mm~50mm。2.如权利要求1所述的骨修复支架体,其特征是在所说的片层材料(2)的厚度为0.01mm~1mm。3.如权利要求1所述的骨修复支架体,其特征是在所说的片层材料(2)的延展面中分散分布有孔径为50μm~800μm的贯通孔隙(3)。4.如权利要求3所述的骨修复支架体,其特征是所说的分散分布的贯通孔隙(3)在片层材料(2)的延展面中以大体均匀分散的方式分布。5.如权利要求3所述的骨修复支架体,其特征是所说的分散分布的贯通孔隙(3)的孔隙率为占片层材料(2)体积的70%~95%。6.如权利要求1所述的骨修复支架体,其特征是所说的片层材料(2)至少其表层为可降解材料。7.如权利要求6所述的骨修复支架体,其特征是所说的片层材料(2)为在由非降解性的医用高分子、非降解性的医用金属或金属合金、非降解性的生物陶瓷、非降解性的生物复合材料的结构体表面,被覆有可降解材料层的形式。8.如权利要求6所述的骨修复支架体,其特征是所说的片层材料(2)为由可生物降解生物高分子成分、可生物降解的医用金属或其合金、可生物降解的生物陶瓷,或是由这些不同成分的复合成分组成。9.如权利要求8所述的骨修复支架体,其特征是片层材料(2)由所说的生物高分子成分与混合状分散分布的直径为10nm~100μm的纤维成分共同组成,所说的纤维成分为天然纤维或人工制备纤维中的至少一种。10.如权利要求9所述的骨修复支架体,其特征是所说的纤维成分为片层材料(2)总重量的1%~60%。11.如权利要求10所述的骨修复支架体,其特征是所说的纤维成分为片层材料(2)总重量的5%~20%。12.如权利要求1至11之一所述的骨修复支架体,其特征是在所说的片层材料(2)的表面被覆有具有骨传导生物活性的钙的磷酸盐材料涂层。13.如权利要求8所述的骨修复支架体,其特征是片层材料(2)由所说的生物高分子成分与纳米类骨磷灰石成分共同组成,所说的纳米类骨磷灰石成分为片层材料(2)总重量的1%~80%,纳米类骨磷灰石成分中的钙/磷摩尔比为1.2~2.0:1。14.如权利要求13所述的骨修复支架体,其特征是所说片层材料(2)中的纳米类骨磷灰石的含量为片层材料(2)总重量的40%~60%。15.如权利要求13或14所述的骨修复支架体,其特征是所说的纳米类骨磷灰石成分为由钙盐化合物与磷酸或磷酸盐反应所得到的纳米磷灰石针晶、棒晶或片晶成分。16.?如权利要求1至11、13、14之一所述的骨修复支架体,其特征是所说的片层材料(2)中还含有其总重量0.05%~20%的药物成分和/或组织生长因子,所说的药物成分包括抗生素、头孢菌素类、β-内酰胺类、氨基糖甙类、氟喹诺酮类、三七、小蓟、黄芪中的至少一种;所说的组织生长因子包括骨形成蛋白、转化生长因子-β、成纤维细胞生长因子、红细胞生成素、血小板生成素、血小板衍生生长因子中的至少一种。17.?如权利要求1至11、13、14之一所述的骨修复支架体,其特征是所说的支架结构单体(4)为由单层或平面叠置的至少两层分别含有不同成分的所说片层材料(2),以所说的连续紧密卷裹形式的状柱体结构。18.?如权利要求1至11、13、14之一所述的骨修复支架体,其特征是支架体由至少两个所说的支架结构单体(4),以其长度方向平行的并列方式紧密固定所成的组合体(5)的形式。19.?制备权利要求1所述的仿生骨修复支架体的方法,其特征是将适当成分的片层材料(2),以其延展面由内向外螺旋状连续紧密卷裹成直径为0.1mm~50mm的卷裹结构体后,将延展面的末端卷裹边缘(1)固定于卷裹结构体的对应表面,得到支架单元体(4),以该单一的支架单元体(4)或者将至少两个支架单元体(4)以其长度方向平行的并列方式紧密粘接固定成组合体(5),构成体由至少骨修复支架体,所说片层材料(2)的成分为生物高分子材料、或者生物陶瓷、或者医用金属或合金材料,或者这些材料的复合材料。20.?如权利要求19所述的制备方法,其特征是所说的片层材料(2)为在以粒子沥滤法、气体发泡法、熔模铸造法、电沉积法制备时,或是在片层材料成型后经机械穿孔方式,在其延展面上形成分散分布的直径为50μm~800μm的贯通孔隙(3)。21.?如权利要求19所述的制备方法,其特征是以医用高分子成分为制膜原料,在其溶解于溶剂的分散体系中,还均匀分散有成膜成分总质量1%~60%的非溶解态的纤维成分,或含有成膜成分总质量1%~80%的纳米类骨磷灰石晶体成分中的至少一种,所说的纤维成分为直径10nm~100μm的天然纤维或人工纤维中的至少一种,所说的纳米类骨磷灰石晶体成分为由钙盐化合物与磷酸或磷酸盐反应所得到的纳米磷灰石针晶、棒晶或片晶。22.?如权利要求19所述的制备方法,其特征是在以医用高分子成分为制膜原料,在其溶解于溶剂的分散体系中,还均匀分散有成膜成分总质量0.05%~20%的药物成分和/或组织生长因子,所说的药物成分包括抗生素、头孢菌素类、β-内酰胺类、氨基糖甙类、氟喹诺酮类、三七、小蓟、黄芪中的至少一种;所说的组织生长因子包括骨形成蛋白、转化生长因子-β、成纤维细胞生长因子、红细胞生成素、血小板生成素、血小板衍生生长因子中的至少一种。23.?如权利要求19所述的制备方法,其特征是在以医用高分子成分为制膜原料,在片层材料成型后,或得到所说的支架单元体(4)后,以浸渍方式将药物成分和/或组织生长因子沉淀于其浸渍表面上,所说的药物成分包括抗生素、头孢菌素类、β-内酰胺类、氨基糖甙类、氟喹诺酮类、三七、小蓟、黄芪中的至少一种;所说的组织生长因子包括骨形成蛋白、转化生长因子-β、成纤维细胞生长因子、红细胞生成素、血小板生成素、血小板衍生生长因子中的至少一种。

    说明书

    具有层状结构的仿生骨修复支架体及制备方法

    技术领域

    本发明涉及一种具有层状结构的仿生骨修复支架体及其制备方法,在生物医学领域中可用于替代和修复骨组织的缺损。

    背景技术

    ????骨组织缺损是临床上的常见病,可由创伤、肿瘤、骨疾以及骨生长异常等原因所造成。长期以来,开发高性能的临床医用材料来替代和修复骨组织缺损一直是生物材料研究的重点课题。

    理想的骨修复材料应该具有与自然骨相似的生物特性,包括:(1)?生物相容性:无细胞毒性和炎症反应,有利于细胞的粘附和增值;?(2)?生物力学性能:具有一定的机械强度,能够为新生组织提供力学支撑;(3)?三维多孔结构:材料应具有三维立体多孔结构,孔径尺寸应能允许细胞粘附生长以及血管和神经的长入,且孔间应相互贯通,以利于营养物质的传递和细胞代谢废物的排出。

    目前用于骨修复的材料主要为整体成型的块体多孔支架,其特点是在材料的成型过程中用各种技术制孔。较为常见的制孔方法有气体发泡、溶液浇铸/粒子沥滤、相分离/乳化、熔融成型、纤维粘接、冷冻干燥等。公开号CN1765423A的文献中提出了一种生物活性多孔支架的制备方法,利用表面活性剂能稳定气泡的原理制孔,能使多孔材料具有可控的孔隙率和较好的孔隙贯通性。但是由于块体多孔支架材料结构的局限性,为了达到较好的孔隙贯通性,必须以牺牲材料的力学强度为代价。特别是对于生物可降解材料而言,孔隙贯通性较好的块体支架材料如果一旦开始降解,其多孔结构的支架易很快坍塌变形,会影响骨组织修复的效果。

    WO?2008/082766?A2提出了一种以嵌套式的闭合环状结构为基础单元构筑的椎间盘修复支架和软骨关节修复支架,以环面为外部结构,中央部以特定的微结构或水凝胶为髓核。这种骨软骨支架包括了与软骨部分界面相连的骨部分,骨部分通过固定装置与受体骨的开口连接。在其嵌套式的环状结构体中,由于相互独立的各环状结构间没有任何技术要点保持其结构的紧密度,从而难以保证其支架体能提供足够和有效的力学性能用于骨修复,且在使用过程中其不会因各环状结构间的移动甚至脱落而导致替换失败。因此这一设计缺陷对用于骨或软骨修复的支架材料具有致命的损害,并不适于临床应用。

    因此,在临床应用中更为理想的骨修复支架,至少应能提供临床所需的力学支撑,即使在材料降解过程中仍能维持良好的结构稳定性,支撑新生组织的生长直至其具有自身的生物力学性能,且进一步还能具有三维多孔网络结构,保持高度的孔隙贯通性,有利于完成骨组织修复和功能重建。

    发明内容

    ????针对上述情况,本发明首先提供了一种具有层状结构的仿生骨修复支架体,在用于替代和修复骨组织缺损中能有更为理想的效果。本发明进一步还提供了该骨修复支架体的制备方法。

    ????本发明的具有层状结构的仿生骨修复支架体,由至少一个支架单元体构成。该支架单元体为由片层材料由内向外连续紧密卷裹、截面呈螺旋状的柱体结构,支架单元体的直径为0.1mm~50mm。由于该支架单元体是由片层材料由内向外连续紧密卷裹而成的整体型结构,因此既有类似于自然骨的哈佛系统(在自然长骨内环骨板层与外环骨板层间分布的纵向排列的骨单位),因而具有高度的仿生效果,能很好地实现缺损位与正常骨组织间的力学传递,在使用过程中层状结构间也不会移动或脱落,即使在降解过程中也能维持良好的结构稳定性,完成骨组织的修复和功能重建。而且通过控制片层材料的厚度,和/或高度,和/或卷裹的层数,还可以实现灵活调整骨修复支架体的三维尺寸,满足不同的实际使用需要,可塑性强。

    由于生物体骨组织中骨单位的平均直径通常为190~230μm。因此上述柱体结构形式支架单元体的直径为0.1mm~50mm,能适应其较多的使用方式和具有较宽的适用范围。研究和实验显示,用于构成支架单元体的片层材料的优选厚度是0.01mm~1mm。

    上述可用于构成上述支架单元体的片层材料,进一步在其延展面中分散分布有孔径为50μm~800μm的贯通孔隙是一种更好的方式。其中,更优选的是使所说该分散分布的贯通孔隙的孔隙率,达到占片层材料体积的70%~95%。由于该支架单元体是由片层材料由内向外连续紧密卷裹而成的,因此分布于片层材料上的这些贯通孔隙,经卷裹形成支架单元体后,在其结构中可以形成相互贯穿的特殊形式的网络结构,因而能有助于细胞粘附生长以及血管和神经的长入,也便于营养物质的传递和细胞代谢废物的排出,有利于促进该修复支架体使用部位骨组织修的复和功能重建。

    上述所说的构成支架单元体的片层材料,通常都应为生物体可以接受的医用材料,包括在生物体内可具有降解性的或不具有降解性的多种医用材料。但其中至少以其表层为可降解性的材料为佳。例如,该片层材料可以为在由非降解性的医用高分子、非降解性的医用金属或金属合金、非降解性的生物陶瓷、非降解性的生物复合材料的结构体表面,被覆有目前已有使用和/或报道的如羟基磷灰石、磷酸三钙、磷酸八钙,以及其它含钙化合物,或者这些成分的混合物等可降解材料层的形式,特别是这些钙的磷酸盐材料涂层,可增加骨修复材料的生物相容性和骨传导性,有利于组织的固定和长入。

    而更优选的方式,是使片层材料直接由目前已有报道/使用的如聚酯、聚氨酯、聚酰胺、聚酸酐、聚膦腈、聚氨基酸、聚羟基烷羧酸酯、酰胺-酯嵌段共聚物、基因工程蛋白质、传导性和塑性蛋白质基聚合物、天然的或半合成的多糖基复合高分子如淀粉基、纤维素基和木质素复合高分子、以及无机高分子聚磷酸等可生物降解的生物高分子成分;如医用镁基合金和铁等可生物降解的医用金属或其合金;如碳酸钙生物降解陶瓷、可降解磷酸钙生物陶瓷、硅酸钙生物降解陶瓷、可降解钙磷生物玻璃陶瓷等可生物降解的生物陶瓷;或是由这些不同成分的复合成分组成,如无机活性磷灰石/聚酯可降解复合材料、表面活性涂层医用镁合金材料、聚乳酸-聚己内酯复合材料等。

    在选用为生物可降解材料时,除可以采用由单一种生物可降解成分组成的形式外,特别以采用由至少两种生物可降解高分子、可降解金属或金属合金的复合成分组成形式更为优选,以利于临床上根据不同使用部位和/或需要,通过对所用生物可降解高分子、可降解金属或金属合金的种类和/或比例的选择或调整,达到所需以及适合的最佳降解速率效果。

    所说的支架单元体片层材料,除可以对生物可降解成分的种类和/或比例进行选择和调整外,进一步还可以在其中分散分布有直径为10nm~100μm的纤维成分。在这种混合或复合组成中,所说的该超细或普通纤维材料可以增强该骨修复支架体的力学性能。所说的超细纤维或普通纤维成分,可以为天然纤维,或是以降解或非降解生物高分子成分为原料经静电纺丝、复合纺丝、共混纺丝、闪蒸纺丝等工艺制备而成的人工纤维中的至少一种。例如,可以选择已有报道和/使用的医学允许使用的降解速率不同、力学性能各异的纤维素纤维(即植物纤维),包括天然纤维素纤维如棉、苎麻、亚麻等纤维,天然再生纤维素纤维如粘胶纤维、竹纤维、醋酸纤维素纤维等,以及再生纤维素改性纤维如甲基纤维素纤维等(该类纤维韧性佳,降解周期较长)、蛋白质纤维(如羊毛、蚕丝、花生蛋白及大豆蛋白纤维等,该类纤维延展性好,降解周期短)、聚乳酸纤维、聚己内酯纤维、聚酰胺纤维、聚丙烯晴纤维等合成高分子纤维(其力学性能和降解周期可设计调控)等多种纤维成分。实验显示,所说的超细或普通纤维成分的含量,通??梢晕悴牧献苤亓康?%~60%,优选为5wt%~20wt%。

    采用由所说的生物高分子成分与纳米类骨磷灰石成分共同组成形式的片层材料,是上述骨修复支架单元体片层材料的另一种优选方式。所说的纳米类骨磷灰石晶体成分不仅同样可以增强该骨修复支架体的力学性能,而且其所含的钙、磷成分还可以为骨组织修复和再生过程所利用。所说的纳米类骨磷灰石成分的比例,可以达到片层材料总重量的1%~80%,进一步的优选比例是片层材料总重量的40%~60%。所说纳米类骨磷灰石成分中的钙/磷摩尔比,优选为与天然骨组织比例接近或相似的1.2~2.0:1。

    在此基础上,所说的纳米类骨磷灰石成分的更好选择,是采用以化学方式由钙盐化合物与磷酸或磷酸盐反应制备得到的纳米磷灰石针晶、棒晶或片晶成分。其制备方法可以参照如ZL02133949.X,以及Li?Yubao,?J.de?Wijn,?C.P.A.T.?Klein,?S.v.d.?Meer?and?K.de?Groot,?Preparation?and?Characterization?of?Nanograde?Osteoapatite-like?Rod?Crystals,?J.?Mater.?Sci.:?Mater.?in?Med.,?5(1994):?252-255;Li?Yubao,?K.de?Groot,?J.de?Wijn,?C.P.A.T.?Klein?and?S.v.d.?Meer,?Morphology?and?Composition?of?Nanograde?Calcium?Phosphate?Needle-Like?Crystals?Formed?by?Simple?Hydrothermal?Treatment,?J.?Mater.?Sci:?Mater.?in?Med.,?5(1994):?326-331;Yi?ZUO,?Yubao?LI,?Jie?WEI?and?Yonggang?YAN,?Influence?of?Ethylene?Glycol?on?the?Formation?of?Calcium?Phosphate?Nanocrystals,?Journal?of?Materials?Science?and?Technology,?Vol.?19,?No.6,?2003,?628-630)等文献所报道的方式进行。

    根据不同的使用需要和/或情况,在用于构成骨修复支架单元体片层材料中还含有其总重量0.05%~20%,优选为0.05%~5%的药物成分和/或组织生长因子,也是可以进一步优选的一种方式。所说的药物成分可以包括在骨组织修复和康复过程中常用的抗生素、头孢菌素类、β-内酰胺类、氨基糖甙类、氟喹诺酮类、三七、小蓟、黄芪中的至少一种;所说的组织生长因子包括骨形成蛋白、转化生长因子-β、成纤维细胞生长因子、红细胞生成素、血小板生成素、血小板衍生生长因子中的至少一种。根据临床需要,这些同类型或不同类型的药物成分和/或组织生长因子,可以单一方式使用,也可以适当方式联合使用。当该骨修复支架单元体是由生物可降解材料片层材料卷裹而成时,该骨修复支架同时还可兼有能使这些药物成分和/或组织生长因子缓释和诱导组织再生的缓释载体或用作组织工程支架,更有利和促进骨组织修复,在生物医学领域具有广阔的应用前景。

    上述由片层材料由内向外连续紧密卷裹而成的该支架单元体,可以为由单层形式的片层材料紧密卷裹而成,也可以由平面叠置的两层或更多层形式的片层材料卷裹而成。在采用由两层或更多层形式的片层材料时,一种优选的方式,是采用分别含有不同成分的片层材料,例如可以为由多种形式的生物可降解高分子、可降解金属或金属合金的复合成分,或上述由一种或多种生物可降解成分分别与超细纤维或普通纤维成分、纳米类骨磷灰石成分、和/或药物成分、和/或组织生长因子等复合成分,或者是上述由一种或多种可降解金属或金属合金成分与药物成分和/或组织生长因子等复合成分形式的片层材料,以平面叠置方式紧进行密卷裹。通过不同片层材料所具有的不同功能、特性,或是具有不同的降解速率等,达到更好地适应不同修复对象的个体需要,调控植入生物体内的支架体在不同修复阶段中所需要的功能和/或降解速率目的。

    本发明所述的骨修复支架体,可以直接由上述各种形式的单一支架体单元构成,也可以采用由两个或更多个所说该支架结构单体,以其长度方向平行的并列方式相互紧密固定所成的组合式结构体的形式,可视临床使用的需要而定。

    本发明所述的仿生骨修复支架体制备的基本方法,是将由上述适当成分或材料制成的片层材料,以其延展面由内向外螺旋状连续紧密卷裹成直径为0.1mm~50mm的卷裹结构体后,将延展面的末端卷裹边缘以粘接等方式固定于卷裹结构体表面,即得到所说的支架单元体。以该单一的支架单元体,或者是将两个或更多个该支架单元体,以其长度方向平行的并列方式相互紧密粘接固定,成一具有足够结合强度的整体形式的组合体结构,即成为所说的骨修复支架体。其中,所说片层材料,可以为如前述的生物高分子材料、或者生物陶瓷、或者医用金属或合金材料,或者这些材料的复合材料等,特别是厚度优选为0.01mm~1mm的片层材料。

    上述的片层材料体中,一些常用的医用膜片材料的具体制备方式、条件等,可以参照如CN101391113A(聚氨酯医用复合膜及制备方法)、CN1488407A(一种用于引导组织再生的复合膜制备方法)、CN1107742A(组织引导再生胶原膜)、CN101516292A(由生物可降解金属构成的植入物及其制造方法)、CN1626702(生物陶瓷膜的制备方法)、CN101054708A(等离子微弧氧化法制备羟基磷灰石生物陶瓷膜的方法)等目前已有报道/使用的相关方法。

    采用在片层材料表面被覆可降解/生物活性涂层的方式时,可以采用等离子喷涂法、热化学法、电沉积法、溶胶凝胶法等目前已有报道和/或使用的方式,在生物高分子材料或医用金属及其合金材料等可降解或非降解性片层材料的基体表面,被覆上具有骨引导性的含钙化合物涂层,如羟基磷灰石、磷酸三钙、磷酸八钙以及其它含钙化合物或它们的混合物。具体操作方法,可参考如CN1443871A(一种陶瓷涂层的制备方法)、CN102059209A(钛种植体表面的羟基磷灰石涂层方法)、CN102030915A(一种聚酰亚胺薄膜表面修饰纳米羟基磷灰石涂层的简易方法)等相关文献的内容。

    以生物高分子材料为原料制备所说的片层材料时,进一步还可以在制膜原料溶剂分散体系中,以均匀分散方式混合有为成膜成分总质量1%~60%的非溶解态的超细纤维或普通纤维成分,或含有为成膜成分总质量1%~80%的纳米类骨磷灰石晶体成分中的至少一种。从而可以得到结构中还含有超细纤维或普通纤维成分和/或纳米类骨磷灰石晶体成分的片层材料。此时,作为分散体系的溶剂(分散剂)以选择对于所使用的超细纤维或普通纤维和/或纳米类骨磷灰石成分而言难溶的溶剂为宜,以使其在制膜原料溶剂分散体系中保持非溶解状态。如上述,所说的超细纤维或普通纤维成分为直径10nm~100μm的天然纤维或人工纤维中的至少一种。

    所说的纳米类骨磷灰石晶体成分,为由钙盐化合物与磷酸或磷酸盐反应所得到的纳米磷灰石针晶、棒晶或片晶,具体制备方法可参照李玉宝等在《J.?Mater.?Sci:?Mater.?in?Med.》,?1994,?5:?326-331或《Biomaterials》,?1994,?15:?835-841等文献中的报道。

    为在片层材料的延展面中得到分散分布的所说贯通孔隙,除可以在片层材料成型后,根据所需的孔径大小和/或分布的孔隙率,以机械穿孔方式处理外,特别是在以生物高分子材料为原料制备所说的片层材料时,一种优选的方式,是通过在粒子沥滤法、气体发泡法、熔模铸造法、电沉积法等方式制备过程中,在其延展面上形成所说分散分布的直径为50μm~800μm的贯通孔隙。

    例如,采用粒子沥滤法制备时,所用的粒子沥滤剂粒径可以为50μm~800μm,用量为制模原料的溶剂分散体系总质量的40%~80%。所用的粒子沥滤剂可以为常用的氯化钠颗粒、氯化钾颗粒、葡萄糖颗粒、硫酸镁颗粒、碳化硅颗粒、二氧化锰颗粒、氧化铝颗粒等中的至少一种。

    又如,采用气体发泡法制备时,气体发泡剂用量一般可以为制模原料的溶剂分散体系总质量的1%~10%,所说的气体发泡剂可以选用如常用的十二烷基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠、脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠、聚氧乙烯脂肪酸酯、氢化钛、氢化锆、碳酸钙、碳酸镁等中的至少一种。

    采用熔模铸造法制备时,可以先由高熔点液态材料制成海绵孔隙模型,然后将液态金属浇入铸型中冷却和凝固,再去除高熔点材料,最终得到多孔金属材料。所说的高熔点材料一般可以选择如酚醛树脂、莫来石、碳酸钙或石膏的混合物等。

    如采用电沉积法制备,则可以先使高分子材料形成高孔隙的三维网状结构,采用电镀工艺在其高分子骨架表面镀覆一层金属,再经焙烧除去内部的高分子材料,制得多孔金属材料。所说的高分子材料,一般可以选择如聚氨酯、环氧树脂、聚苯乙烯、聚氯乙烯等泡沫塑料。

    上述各种具体的制备方法,均可以参照目前已有报道和/使用的方式。如CN1200043C(纳米羟基磷灰石/医用聚酰胺66形式的复合生物活性多孔材料及制备方法)、CN1225290C(纳米羟基磷灰石/医用聚酰胺成分复合组织工程支架材料)、CN1230210C(聚酰胺/纳米羟基磷灰石系列生物医用复合材料的制备方法)、CN1887365A(具有多孔结构的生物材料膜及其制备方法)、CN1911457A(复合型纳米羟基磷灰石/医用高分子材料组织工程支架材料及制备方法)、CN1765423A(纳米磷灰石/医用高分子成分生物活性多孔支架材料的制备方法)、CN1460526A(羟基磷灰石/医用聚酰胺类成分的多孔型骨修复体)、CN101721921A(一种多孔金属膜的制备方法)、CN101818367A(多孔金属材料及制备方法)、CN101824558A(一种带状发泡树脂基材及多孔金属材料的制备方法)等。

    在上述的制备过程中,在所说的制膜原料溶剂分散体系中,以均匀分散方式还含有为成膜成分总质量0.05%~20%的药物成分和/或组织生长因子,即可以得到在结构中还负载有所需的药物成分和/或组织生长因子形式的骨修复支架体。所说的药物成分包括抗生素、头孢菌素类、β-内酰胺类、氨基糖甙类、氟喹诺酮类、三七、小蓟、黄芪中的至少一种;所说的组织生长因子包括骨形成蛋白、转化生长因子-β、成纤维细胞生长因子、红细胞生成素、血小板生成素、血小板衍生生长因子中的至少一种。

    此外,另一种可行的方式,是可以将由不含所说药物成分和/或组织生长因子的片层材料卷裹固定所得到所说支架体目标产物,浸泡于含有所说药物成分和/或组织生长因子的溶液中,使支架结构体中负载有为总重量0.05%~20%的药物成分和/或组织生长因子。

    上述在支架体上负载药物成分和/或组织生长因子的具体方法,可以参照如CN1911457A(复合型纳米羟基磷灰石/医用高分子材料组织工程支架材料及制备方法)、CN101214228A(可用于负载药物的水溶性壳聚糖微球及其制备方法)等文献内容。

    将上述形式的片层材料以单层,或以平面叠置方式的两层或更多层的方式,由内向外连续紧密卷裹成截面呈螺旋状的所说柱体结构,即成为本发明所说的支架单元体。以单一该支架体单元,或由至少两个该支架结构单体以其长度方向平行的并列方式相互紧密固定成的组合式的结构体,即成为本发明所说的支架结构体。

    研究表明,从结构学上讲,在采用同样原材料的前提下,取向性结构材料能具有更高的强度,力学耐受性也更强。自然骨的结构正是这种各向异性的取向结构,因而能具有最佳力学优势和材料优势的结构。本发明上述由片层材料由内向外呈螺旋状紧密卷裹所成的多层圆筒状结构形式的骨修复支架体,正是基于此原理设计的,具有与自然骨哈佛系统高度的仿真性,该取向性的三维网络结构能很好地实现缺损位与正常骨组织间的力学传递。在植入生物体的初期,该修复支架体能够为骨缺损部位提供一定的力学支撑,在力刺激下与骨组织形成适宜的骨性结合。特别是在还含有相互贯穿的孔隙时,这种特殊的网络结构既能保证孔隙贯通性,有利于细胞粘附生长以及血管和神经的长入,也便于营养物质的传递和细胞代谢废物的排出。当支架由可降解材料构成时,该结构能与新生骨组织之间形成牢固的生物嵌合,也能在降解过程中维持良好的结构稳定性。随着骨细胞以及血管和神经的长入,新骨逐渐恢复自身的生物力学性能的同时,材料也逐步降解,其降解产物无毒副作用并能随着机体的自然生理代谢而排出体外,以完成骨组织的修复和功能重建,在完成骨修复的同时支架材料能够自行降解,其降解产物无毒副作用,生物安全性高。

    本发明上述仿生结构可降解骨修复支架体的制备方法简单,条件温和易控制,且具有可塑性强的特点,根据临床使用需要,该骨修复支架体的大小尺寸,可以通过控制所说的片层材料的厚度和/或高度,以及螺旋卷裹的层数等方式,灵活方便地进行调整。因此,本发明的仿生结构可降解骨修复支架体在生物医学材料领域中具有理想的推广和应用价值。

    以下结合由附图所示实施例的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下,根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更,均应包括在本发明的范围内。

    附图说明

    ????图1是构成本发明所说骨修复支架单元体的一种单片层材料结构示意图。

    图2是由图1所示的片层材料卷裹而成骨修复支架单元体的示意图。

    图3是由多个图2所示支架单元体构成的组合结构体形式骨修复支架体的结构示意图。

    图4是构成骨修复支架单元体的一种平面叠置多片层材料的示意图。

    图5是由图4所示的平面叠置多片层材料卷裹而成的骨修复支架单元体的示意图。

    图6是由多个图5所示支架单元体构成的组合结构体形式骨修复支架体的结构示意图。

    具体实施方式

    实施例1

    将2g壳聚糖溶于50mL浓度为2?(v)%的醋酸溶液中,充分搅拌使壳聚糖完全溶解并均匀分散。在壳聚糖溶液中加入1g吐温-20和1g吐温-80,在1000转/分转速下持续搅拌30分钟,迅速将富含泡沫的成膜液倾注到玻璃平皿中,水平铺展成膜片状,于-20℃冷冻成型,真空干燥。用1(w)%的NaOH溶液浸泡以中和膜内残留的醋酸,用蒸馏水充分洗涤并冷冻干燥,得到含有孔隙3的多孔壳聚糖膜片材料2,如图1所示,湿态下厚度为0.40mm。将该膜片材料2充分吸水溶胀,裁剪成适合的尺寸,紧密螺旋卷裹后,将末端卷裹边缘部分1用少量2(v)%的醋酸溶液溶蚀表面,粘合在螺旋卷裹圆筒体状卷裹体上。凉干后用蒸馏水充分浸泡和漂洗以除去残留溶剂。得到螺旋卷裹圆筒体状结构的壳聚糖多孔支架单元体4,如图2所示??紫?间相互贯通,平均孔径为250.4μm,孔隙率为79%。该支架单元体4可以单独作为骨修复支架体使用。

    实施例2

    将2g聚己内酯溶于50mL二甲亚砜,加入40~60目的NaCl颗粒50g,充分搅拌使盐粒分布均匀,制成粘稠状成膜液。将成膜液倾注到玻璃平皿中,水平铺展成膜片状,50℃真空干燥。用蒸馏水反复浸泡、洗涤,以除去膜内的NaCl颗粒,得到多孔的聚己内酯膜片材料2,湿态下厚度为0.21mm。将膜裁剪成适合的尺寸,紧密螺旋卷裹,末端边缘部分1用少量二甲亚砜溶蚀表面,粘合在螺旋卷裹圆筒体上。凉干后用蒸馏水充分浸泡和漂洗以除去残留溶剂。得到螺旋卷裹圆筒体状结构的聚己内酯多孔支架单元体4,孔隙3间相互贯通,平均孔径为223.1μm,孔隙率为65%。该支架单元体4可以单独作为骨修复支架体使用。

    实施例3

    在氯化钙催化作用下,将10g聚酰胺66溶于70℃~80℃的100mL无水乙醇溶液中,充分搅拌均匀,制成粘稠状成膜液。冷却至室温后将成膜液倾注到玻璃平皿中,水平铺展成膜片状,60℃烘干,厚度为0.15mm。用蒸馏水反复浸泡、洗涤,70℃烘干,得到多孔的聚酰胺66膜片材料2。将膜裁剪成适合的尺寸,紧密螺旋卷裹,末端边缘部分1用少量含氯化钙的乙醇溶液溶蚀表面,粘合在螺旋卷裹圆筒体上。凉干后用蒸馏水充分浸泡和漂洗以除去残留溶剂。得到螺旋卷裹圆筒体状结构的聚酰胺66多孔支架单元体4,孔隙3间相互贯通,平均孔径为68.0μm,孔隙率为81%。该支架单元体4可以单独作为骨修复支架体使用。

    实施例4

    将钛粉和粒径为200μm~600μm的碳酸氢氨粉料充分混合放入模具中,在100MPa的压力下保温2~3min后取出,将压制成的样品放入高温扩散炉中,在氢气?;て栈肪诚陆猩战?,升温速率为100℃/h,200℃保温5h,1200℃保温2h。随炉冷却至室温,得到多孔钛膜,筒壁厚度为0.31mm。将膜裁剪成适合的尺寸,紧密螺旋卷裹,末端边缘部分1用外加物理作用力固定在螺旋卷裹圆筒体上,于850℃烧结30min后取出,得到螺旋卷裹圆筒体状结构的金属钛多孔支架单元体4,孔隙3间相互贯通,平均孔径为326.2μm,孔隙率为77%。该支架单元体4可以单独作为骨修复支架体使用。

    实施例5

    将镁粉和粒径为200μm~400μm的尿素粉料充分混合放入模具中,在100MPa的压力下保温2~3min后取出,将压制成的样品放入高温扩散炉中,在氢气?;て栈肪诚陆猩战?,升温速率为100℃/h,200℃保温5h,500℃保温2h。随炉冷却至室温,得到多孔钛膜,厚度为0.2mm。将膜裁剪成适合的尺寸,紧密螺旋卷裹,末端边缘部分1用外加物理作用力固定在螺旋卷裹圆筒体上,于600℃烧结30min后取出,得到螺旋卷裹圆筒体状结构的金属镁多孔支架单元体4,孔隙3间相互贯通,平均孔径为200.6μm,孔隙率为63%。该支架单元体4可以单独作为骨修复支架体使用。

    实施例6

    在600℃,真空条件下,将熔融镁合金(Mg-9wt%Al-1wt%Zn-0.2wt%Mn)注入到具有通孔结构的石膏铸型中,使镁液充分渗入石膏铸型的狭窄通道内,完成浇注后,用水喷淋石膏铸型使石膏模破裂,充分清洗,得到多孔镁合金膜,厚度为0.14mm。将膜裁剪成适合的尺寸,紧密螺旋卷裹,末端边缘部分1用外加物理作用力固定在螺旋卷裹圆筒体上,于600℃烧结30min后取出,得到螺旋卷裹圆筒体状结构的镁合金多孔支架单元体4,孔隙3间相互贯通,平均孔径为287.3μm,孔隙率为65%。该支架单元体4可以单独作为骨修复支架体使用。

    实施例7

    将按照实施例4的方式制备而得的多孔钛膜作为阳极,不锈钢作为阴极,将其浸泡在含有六偏磷酸钠(100g/L)和硝酸钙(10g/L),pH为12的溶液中,采用交流电600V,频率1500Hz,占空比20%,电流密度1200mA/cm2,在极距为40cm的条件下微弧氧化10min,在多孔钛膜表面形成厚度约为70μm的图层。X射线衍射分析表明该图层由二氧化钛、CaTi4(PO4)6、羟基磷灰石构成,具有良好的生物活性。膜的厚度为0.43mm。将带有生物活性涂层的多孔钛膜裁剪成适合的尺寸,紧密螺旋卷裹,末端边缘部分1用外加物理作用力固定在螺旋卷裹圆筒体上,于850℃烧结30min后取出,得到带有生物活性涂层的螺旋卷裹圆筒体状结构的金属钛多孔支架单元体4,孔隙3间相互贯通,平均孔径为226.3μm,孔隙率为78%。该支架单元体4可以单独作为骨修复支架体使用。

    实施例8

    将1g壳聚糖溶于80mL浓度为1vol%的醋酸溶液中,充分搅拌使壳聚糖完全溶解并均匀分散。将100mg?MgSO4加入20mL浓度为1vol%的醋酸溶液中,搅拌溶解。在持续搅拌下,将上述MgSO4溶液缓慢加入上述壳聚糖溶液,并用5%的NaOH调pH值至5.5,反应3h。。将壳聚糖镁凝胶溶液流延至玻璃平皿中,室温干燥。用5%的NaOH溶液浸泡4h,以中和残留的醋酸,50℃烘箱中干燥,得到壳聚糖-镁复合膜,湿态下膜厚度为0.10mm。将所得的壳聚糖-镁膜片材料2充分吸水溶胀,用机械制孔法穿孔,孔间距为1.5mm,孔径大小约为200μm。将穿孔后的膜裁剪成适合的尺寸,紧密螺旋卷裹,边缘部分用少量2vol%的醋酸溶液溶蚀表面,粘合在螺旋卷裹圆筒体上。凉干后用蒸馏水充分浸泡和漂洗以除去残留溶剂。得到螺旋卷裹圆筒体状结构的壳聚糖-镁多孔支架单元体4,孔隙3间相互贯通,孔径大小约为200μm,孔隙率为90%。该支架单元体4可以单独作为骨修复支架体使用。

    ?

    实施例9

    将0.4g壳聚糖和0.4g羧甲基纤维素钠加入50mL去离子水中,充分搅拌使羧甲基纤维素钠完全溶解,并使壳聚糖在溶液中均匀分散。在持续搅拌作用下,将20mL浓度为2vol%的醋酸溶液逐渐滴加到原溶液中。待醋酸溶液滴加完毕,迅速将粘稠状成膜液倾注到玻璃平皿中,水平铺展成膜片状,60℃烘干,湿态下膜的厚度为0.24mm。用1wt%的NaOH溶液浸泡以中和膜内残留的醋酸,用蒸馏水充分洗涤后自然风干。将所得的壳聚糖/羧甲基纤维素钠膜片材料2充分吸水溶胀,用机械制孔法穿孔,孔间距为2.0mm,孔径大小约为350μm。将穿孔后的膜裁剪成适合的尺寸,紧密螺旋卷裹,边缘部分用少量2vol%的醋酸溶液溶蚀表面,粘合在螺旋卷裹圆筒体上。凉干后用蒸馏水充分浸泡和漂洗以除去残留溶剂。得到螺旋卷裹圆筒体状结构的壳聚糖/羧甲基纤维素钠多孔支架单元体4,孔隙3间相互贯通,孔径大小约为350μm,孔隙率为85%。该支架单元体4可以单独作为骨修复支架体使用。

    实施例10

    将1g壳聚糖溶于50mL浓度为2vol%的醋酸溶液中,充分搅拌使壳聚糖完全溶解并均匀分散。在壳聚糖的醋酸溶液中加入50mL浓度为2wt%的胶原溶胀液(胶原溶液的制备可参照文献《生物医学工程学杂志》1999:16(2):147-150吴志谷,盛志勇等报道的方法),充分搅拌,使胶原溶胀液溶解于壳聚糖溶液中并混合均匀。在混合溶液中加入2g十六烷基三甲基氯化铵和2g月桂酰肌氨酸钠,在转速1000转/分下搅拌30分钟,再加入少量0.25vol%的戊二醛溶液,搅拌均匀以后倾注到玻璃平皿中,水平铺展成膜片状,于-20℃冷冻成型,真空干燥,湿态下膜厚度为0.32mm。以1wt%的NaOH溶液中和残余醋酸,用蒸馏水充分洗涤并冷冻干燥,得到多孔的壳聚糖/胶原膜片材料2。将所得的膜充分吸水溶胀,裁剪成合适的尺寸,紧密螺旋卷裹,末端边缘部分1用少量2vol%的醋酸溶液溶蚀表面,粘合在螺旋卷裹圆筒体上。凉干后用蒸馏水充分浸泡和漂洗以除去残留溶剂。得到螺旋卷裹圆筒体状结构的壳聚糖/胶原多孔支架单元体4,其中的孔隙3间相互贯通,平均孔径为200.5μm,孔隙率为93%。该支架单元体4可以单独作为骨修复支架体使用。

    实施例11

    按照文献Li?Yubao,?K.de?Groot,?J.de?Wijn,?C.P.A.T.?Klein?and?S.v.d.?Meer,?J.?Mater.?Sci:?Mater.?in?Med.,?5(1994):?326-331所制备的纳米磷灰石浆料,经离心脱水后用二甲亚砜分散,得到浓度为10wt%的纳米磷灰石浆料。将1.5g聚乳酸溶于50mL二甲亚砜,在持续搅拌下,加入10mL以二甲亚砜为分散剂的10wt%纳米磷灰石浆料,并使其均匀分散在体系中。再加入40~60目的NaCl颗粒60g,充分搅拌使盐粒分布均匀,制成粘稠状成膜液。将成膜液倾注到玻璃平皿中,水平铺展成膜片状,50℃真空干燥,湿态下膜厚度为0.23mm。用蒸馏水反复浸泡、洗涤,以除去膜内的NaCl颗粒,得到多孔的聚乳酸/纳米磷灰石膜片材料2。将膜裁剪成适合的尺寸,紧密螺旋卷裹,末端边缘部分1用少量二甲亚砜溶蚀表面,粘合在螺旋卷裹圆筒体上。凉干后用蒸馏水充分浸泡和漂洗以除去残留溶剂。得到螺旋卷裹圆筒体状结构的聚乳酸/纳米磷灰石多孔支架单元体4,孔隙3间相互贯通,平均孔径为225.2μm,孔隙率为82%。该支架单元体4可以单独作为骨修复支架体使用。

    实施例12

    将1.5g壳聚糖溶于50mL浓度为2vol%的醋酸溶液中,充分搅拌使壳聚糖完全溶解并均匀分散。持续搅拌作用下,将10mL浓度为10wt%的纳米磷灰石浆料(纳米磷灰石浆料的制备可参照文献Li?Yubao,?K.de?Groot,?J.de?Wijn,?C.P.A.T.?Klein?and?S.v.d.?Meer,?J.?Mater.?Sci:?Mater.?in?Med.,?5(1994):?326-331)缓慢滴加至壳聚糖溶液中,充分搅拌,使纳米磷灰石均匀分散在壳聚糖溶液中,得到无可见颗粒状物的粘稠成膜液。将成膜液倾注到玻璃平皿中,水平铺展成膜片状,60℃烘干。用1wt%的NaOH溶液浸泡以中和膜内残留的醋酸,用蒸馏水充分洗涤后自然风干,膜的厚度为0.35mm。将所得的壳聚糖/纳米磷灰石膜片材料2充分吸水溶胀,用机械制孔法穿孔,孔间距为2.5mm,孔径大小约为400μm。将穿孔后的膜裁剪成适合的尺寸,紧密螺旋卷裹,末端边缘部分1用少量2vol%的醋酸溶液溶蚀表面,粘合在螺旋卷裹圆筒体上。凉干后用蒸馏水充分浸泡和漂洗以除去残留溶剂。得到螺旋卷裹圆筒体状结构的壳聚糖/纳米磷灰石多孔支架单元体4,纳米磷灰石含量为40wt%,孔隙3间相互贯通,孔径大小约为400μm,孔隙率为89%。该支架单元体4可以单独作为骨修复支架体使用。

    实施例13

    将0.5g壳聚糖和0.5g羧甲基纤维素钠加入50mL浓度为1.5wt%的纳米磷灰石浆料中(纳米磷灰石浆料的制备可参照文献Li?Yubao,?K.de?Groot,?J.de?Wijn,?C.P.A.T.?Klein?and?S.v.d.?Meer,?J.?Mater.?Sci:?Mater.?in?Med.,?5(1994):?326-331),充分搅拌使羧甲基纤维素钠完全溶解,并使壳聚糖和纳米磷灰石在溶液中均匀分散。在持续搅拌作用下,将12.5mL浓度为2vol%的醋酸溶液逐渐递加到混合溶液中。待醋酸溶液滴加完毕,迅速将粘稠状成膜液倾注到玻璃平皿中,水平铺展成膜片状,60℃烘干。用1wt%的NaOH溶液浸泡以中和膜内残留的醋酸,用蒸馏水充分洗涤后自然风干,湿态下膜壁厚度为0.33mm。将所得的壳聚糖/羧甲基纤维素钠/纳米羟基磷灰石膜片材料2充分吸水溶胀,用机械制孔法穿孔,孔间距为2.5mm,孔径大小约为400μm,孔隙率为78%。将穿孔后的膜裁剪成适合的尺寸,紧密螺旋卷裹,末端边缘部分1用少量2vol%的醋酸溶液溶蚀表面,粘合在螺旋卷裹圆筒体上。凉干后用蒸馏水充分浸泡和漂洗以除去残留溶剂。得到螺旋卷裹圆筒体状结构的壳聚糖/羧甲基纤维素钠/纳米羟基磷灰石多孔支架单元体4,孔隙3间相互贯通。该支架单元体4可以单独作为骨修复支架体使用。

    实施例14

    将1g壳聚糖溶于50mL浓度为2vol%的醋酸溶液中,充分搅拌使壳聚糖完全溶解并均匀分散。在壳聚糖的醋酸溶液中加入50mL浓度为2wt%的胶原溶胀液(胶原溶液的制备可参照文献《生物医学工程学杂志》1999:16(2):147-150吴志谷,盛志勇等报道的方法),充分搅拌,使胶原溶胀液溶解于壳聚糖溶液中并混合均匀。持续搅拌作用下,将30mL浓度为10wt%的纳米磷灰石浆料(纳米磷灰石浆料的制备可参照文献Li?Yubao,?K.de?Groot,?J.de?Wijn,?C.P.A.T.?Klein?and?S.v.d.?Meer,?J.?Mater.?Sci:?Mater.?in?Med.,?5(1994):?326-331)缓慢滴加至壳聚糖/胶原溶液中,充分搅拌使纳米磷灰石均匀分散在体系中,得到无可见颗粒状物的粘稠成膜液。在混合溶液中加入2g十六烷基三甲基氯化铵和2g月桂酰肌氨酸钠,在转速1000转/分下搅拌30分钟,再加入少量0.25vol%的戊二醛溶液,搅拌均匀以后倾注到玻璃平皿中,水平铺展成膜片状,于-20℃冷冻成型,真空干燥。以1wt%的NaOH溶液中和残余醋酸,用蒸馏水充分洗涤并冷冻干燥,得到多孔的壳聚糖/胶原/纳米磷灰石膜片材料2,湿态下膜壁厚度为0.38mm。将所得的膜片材料2充分吸水溶胀,裁剪成合适的尺寸,紧密螺旋卷裹,末端边缘部分1用少量2vol%的醋酸溶液溶蚀表面,粘合在螺旋卷裹圆筒体上。凉干后用蒸馏水充分浸泡和漂洗以除去残留溶剂。得到螺旋卷裹圆筒体状结构的壳聚糖/胶原/纳米磷灰石多孔支架单元体4,如图2所示。其中壳聚糖/胶原/纳米磷灰石重量比为1:1:3,支架单元体中孔隙3间相互贯通,平均孔径为221.4μm,孔隙率为88%。

    该支架单元体4除可以单独作为骨修复支架体使用外,也可以将多个上述支架单元体4并行排列组合,相邻部分用少量2vol%的醋酸溶液溶蚀表面,将多个螺旋卷裹圆筒体粘合在一起,凉干后用蒸馏水充分浸泡和漂洗以除去残留溶剂,即得到组合体式的多孔骨修复支架体5,如图3所示。

    实施例15

    将1g壳聚糖溶于50mL浓度为2vol%的醋酸溶液中,充分搅拌使壳聚糖完全溶解并均匀分散。在壳聚糖的醋酸溶液中加入50mL浓度为2wt%的胶原溶胀液(胶原溶液的制备可参照文献《生物医学工程学杂志》1999:16(2):147-150吴志谷,盛志勇等报道的方法),充分搅拌,使胶原溶胀液溶解于壳聚糖溶液中并混合均匀。在壳聚糖/胶原混合液中加入0.5g聚己内酯超细纤维(其制备可参照文献Yi?Zuo,?Fang?Yang,?Joop?G.C.?Wolke,?Yubao?Li?and?John?A.?Jansen,?Acta?Biomater.,?6(2010):?1238-1247),充分搅拌使其均匀分散在体系中。在混合溶液中加入2g十六烷基三甲基氯化铵和2g月桂酰肌氨酸钠,在转速1000转/分下搅拌30分钟,再加入少量0.25vol%的戊二醛溶液,搅拌均匀以后倾注到玻璃平皿中,水平铺展成膜片状,于-20℃冷冻成型,真空干燥。以1wt%的NaOH溶液中和残余醋酸,用蒸馏水充分洗涤并冷冻干燥,得到多孔的壳聚糖/胶原/聚己内酯膜片材料2,湿态下膜壁厚度为0.36mm。将所得的膜片材料2充分吸水溶胀,裁剪成合适的尺寸,紧密螺旋卷裹,末端边缘部分1用少量2vol%的醋酸溶液溶蚀表面,粘合在螺旋卷裹圆筒体上。凉干后用蒸馏水充分浸泡和漂洗以除去残留溶剂。得到螺旋卷裹圆筒体状结构的壳聚糖/胶原/聚己内酯多孔支架单元体4,其中壳聚糖/胶原/聚己内酯重量比为2:2:1,支架单元体中的孔隙3间相互贯通,平均孔径为186.4μm,孔隙率为73%。该支架单元体4可以单独作为骨修复支架体使用。

    实施例16

    将1g壳聚糖溶于50mL浓度为2vol%的醋酸溶液中,充分搅拌使壳聚糖完全溶解并均匀分散。在壳聚糖的醋酸溶液中加入50mL浓度为2wt%的胶原溶胀液(胶原溶液的制备可参照文献《生物医学工程学杂志》1999:16(2):147-150吴志谷,盛志勇等报道的方法),充分搅拌,使胶原溶胀液溶解于壳聚糖溶液中并混合均匀。在壳聚糖/胶原混合液中加入0.5g聚乳酸超细纤维(其制备可参照文献Yi?Zuo,?Fang?Yang,?Joop?G.C.?Wolke,?Yubao?Li?and?John?A.?Jansen,?Acta?Biomater.,?6(2010):?1238-1247),充分搅拌使其均匀分散在体系中。在混合溶液中加入2g十六烷基三甲基氯化铵和2g月桂酰肌氨酸钠,在转速1000转/分下搅拌30分钟,再加入少量0.25vol%的戊二醛溶液,搅拌均匀以后倾注到玻璃平皿中,水平铺展成膜片状,于-20℃冷冻成型,真空干燥。以1wt%的NaOH溶液中和残余醋酸,用蒸馏水充分洗涤并冷冻干燥,得到多孔的壳聚糖/胶原/聚乳酸膜片材料2,湿态下膜壁厚度为0.35mm。将所得的膜片材料2充分吸水溶胀,裁剪成合适的尺寸,紧密螺旋卷裹,末端边缘部分用少量2vol%的醋酸溶液溶蚀表面,粘合在螺旋卷裹圆筒体上。凉干后用蒸馏水充分浸泡和漂洗以除去残留溶剂。得到螺旋卷裹圆筒体状结构的壳聚糖/胶原/聚乳酸多孔支架单元体4,其中壳聚糖/胶原/聚乳酸重量比为2:2:1,支架单元体中的孔隙3间相互贯通,平均孔径为180.8μm,孔隙率为80%。该支架单元体4可以单独作为骨修复支架体使用。

    实施例17

    将按实施例11的方式制备而得的聚乳酸/纳米磷灰石多孔膜片材料2,与按实施例16的方式制备而得的壳聚糖/胶原/聚乳酸多孔膜片材料22平面叠置重合在一起,如图3所示。将该平面叠置重合的两层膜片材料2,22紧密螺旋卷裹,两膜片材2和22的末端边缘部分1和11分别用少量二甲亚砜溶蚀表面后,均粘合在螺旋卷裹圆筒体上。凉干后用蒸馏水充分浸泡和漂洗以除去残留溶剂。得到双层螺旋卷裹圆筒体状结构的聚乳酸/纳米磷灰石/壳聚糖/胶原多孔支架单元体4,如图5所示。

    该支架单元体4除可以单独作为骨修复支架体使用外,将多个上述支架单元体并行排列组合,相邻部分用少量二甲亚砜溶蚀表面,将多个螺旋卷裹圆筒体粘合在一起,凉干后用蒸馏水充分浸泡和漂洗以除去残留溶剂,可以得到组合体式的多孔骨修复支架体5,如图6所示。

    实施例18

    将按实施例2的方式制备而得的聚己内酯多孔膜片材料,与按实施例9的方式制备而得的壳聚糖/羧甲基纤维素钠多孔膜片材料以及按实施例14的方式制备而得的壳聚糖/胶原/纳米磷灰石多孔膜片材料平面叠置重合后,紧密螺旋卷裹,末端边缘部分均用少量二甲亚砜溶蚀表面,粘合在螺旋卷裹圆筒体上。凉干后用蒸馏水充分浸泡和漂洗以除去残留溶剂。得到三层螺旋卷裹圆筒体状结构的聚己内酯/壳聚糖/羧甲基纤维素钠/胶原/纳米磷灰石多孔支架单元体4。该支架单元体4可以单独作为骨修复支架体使用。

    实施例19

    同实施例7所述的方式制备的壳聚糖/羧甲基纤维素钠/纳米羟基磷灰石多孔支架单元体4,将15mg黄芪(或抗生素、头孢菌素类、β-内酰胺类、氨基糖甙类、氟喹诺酮类、三七、小蓟等)分散在10ml蒸馏水中,制成含药液,把支架单元体浸渍于上述含药溶液中,4℃浸泡3小时,冷冻干燥后4℃保存,得到具有药物缓释功能的多孔支架单元体。

    实施例20

    同实施例8所述的方式制备而得的壳聚糖/胶原/纳米磷灰石多孔支架单元体4,将10mg骨形成蛋白(或转化生长因子-β、成纤维细胞生长因子、红细胞生成素、血小板生成素、血小板衍生生长因子等)分散在10ml蒸馏水中,制成生长因子液,把支架浸渍于上述含生长因子的溶液中,4℃浸泡24小时,冷冻干燥后4℃保存,得到具有诱导组织再生功能的多孔支架单元体。

    实施例21

    取按照实施例3所述的方式制备的聚酰胺66粘稠状成膜液20g,冷却至室温后,加入100mg载抗生素(或头孢菌素类、β-内酰胺类、氨基糖甙类、氟喹诺酮类、三七、小蓟、黄芪等)的壳聚糖微球(平均直径为15μm),搅拌30min后,倾注到玻璃平皿中,水平铺展成膜片状,室温风干。用蒸馏水反复浸泡、洗涤,室温风干,得到多孔的聚酰胺66膜片材料2。将膜裁剪成适合的尺寸,紧密螺旋卷裹,末端边缘部分1用少量含氯化钙的乙醇溶液溶蚀表面,粘合在螺旋卷裹圆筒体上。凉干后用蒸馏水充分浸泡和漂洗以除去残留溶剂。得到具有药物缓释功能的聚酰胺66多孔支架单元体。

    实施例22

    取按照实施例12所述的方式制备的壳聚糖-羟基磷灰石粘稠状成膜液30g,加入200mg载三七(或抗生素、头孢菌素类、β-内酰胺类、氨基糖甙类、氟喹诺酮类、三七、小蓟、黄芪等)的壳聚糖微球(平均直径为15μm)和100mg载转化生长因子-β(或骨形成蛋白、成纤维细胞生长因子、红细胞生成素、血小板生成素、血小板衍生生长因子等)的胶原微球(平均直径为10μm),搅拌40min后,倾注到玻璃平皿中,水平铺展成膜片状,室温风干。用蒸馏水充分洗涤后再自然风干。将所得的壳聚糖/纳米磷灰石膜片材料2充分吸水溶胀,用机械制孔法穿孔,孔间距为2.0mm,孔径大小约为300μm。将穿孔后的膜裁剪成适合的尺寸,紧密螺旋卷裹,末端边缘部分1用少量2vol%的醋酸溶液溶蚀表面,粘合在螺旋卷裹圆筒体上。凉干后用蒸馏水充分浸泡和漂洗以除去残留溶剂。得到具有药物缓释功能和诱导组织再生功能的壳聚糖/纳米磷灰石多孔支架单元体。

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