• 四川郎酒股份有限公司获第十二届人民企业社会责任奖年度环保奖 2019-05-13
  • 银保监会新规剑指大企业多头融资和过度融资 2019-05-12
  • 韩国再提4国联合申办世界杯 中国网友无视:我们自己来 2019-05-11
  • 中国人为什么一定要买房? 2019-05-11
  • 十九大精神进校园:风正扬帆当有为 勇做时代弄潮儿 2019-05-10
  • 粽叶飘香幸福邻里——廊坊市举办“我们的节日·端午”主题活动 2019-05-09
  • 太原设禁鸣路段 设备在测试中 2019-05-09
  • 拜耳医药保健有限公司获第十二届人民企业社会责任奖年度企业奖 2019-05-08
  • “港独”没出路!“梁天琦们”该醒醒了 2019-05-07
  • 陈卫平:中国文化内涵包含三方面 文化复兴表现在其中 2019-05-06
  • 人民日报客户端辟谣:“合成军装照”产品请放心使用 2019-05-05
  • 【十九大·理论新视野】为什么要“建设现代化经济体系”?   2019-05-04
  • 聚焦2017年乌鲁木齐市老城区改造提升工程 2019-05-04
  • 【专家谈】上合组织——构建区域命运共同体的有力实践者 2019-05-03
  • 【华商侃车NO.192】 亲!楼市火爆,别忘了买车位啊! 2019-05-03
    • / 118
    • 下载费用:30 金币  

    重庆时时彩百个差: 作为Γ?分泌酶调节剂的色烯和1,1A,2,7B?四氢环丙烷并C色烯吡啶并吡嗪二酮.pdf

    摘要
    申请专利号:

    重庆时时彩单双窍门 www.4mum.com.cn CN201580018466.7

    申请日:

    2015.03.18

    公开号:

    CN106211770A

    公开日:

    2016.12.07

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 471/04申请日:20150318|||公开
    IPC分类号: C07D471/04; A61K31/4985; A61P25/28 主分类号: C07D471/04
    申请人: 辉瑞公司
    发明人: C·W·安恩德; J·M·汉佛莱; D·S·约翰逊; G·W·考夫曼; M·Y·彼得松; D·A·兰基奇; A·F·斯特潘; P·R·费尔赫斯特
    地址: 美国纽约
    优先权: 2014.04.01 US 61/973,436
    专利代理机构: 永新专利商标代理有限公司 72002 代理人: 张晓威
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201580018466.7

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2018.02.06|||2017.01.04|||2016.12.07

    法律状态类型:

    授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明公开化合物及所述化合物的药学上可接受的盐,其中所述化合物具有式(I)的结构,其中X、R1、R2a、R2b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、y及z如本说明书中所定义。本发明还公开相应的药物组合物、治疗方法、合成方法及中间体。这些化合物为γ?分泌酶调节剂,其可用于治疗神经变性病症和/或神经病症,例如阿尔茨海默病和唐氏综合征。

    权利要求书

    1.化合物,其具有式I的结构:

    或其药学上可接受的盐,其中:
    A选自A1、A2、A3和A4::

    X为含有1至3个杂原子的(5至14元)杂芳基;
    R1选自氢、卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基及(C2-C6)烯
    基;其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基及(C2-C6)烯基任选地被1至3个各
    自独立地选自下列的取代基取代:氟、羟基及(C1-C6)烷氧基;
    R2a和R2b在每次出现时独立地选自:氢、氟、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、
    (C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、
    (C3-C8)环烷基及苯基;其中所述(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基及苯基任选地被1
    至3个各自独立地选自下列的取代基取代:氰基、羟基、(C1-C3)烷基、羟基(C1-C3)烷基及氟;
    或R2a和R2b连同其所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或(4至10元)杂环烷基,其中所述
    (C3-C8)环烷基及所述(4至10元)杂环烷基任选地被1至3个R8取代;
    R4a和R4b各自独立地选自:氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基及(C1-C6)烷氧基(C1-
    C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基任选地被1至3
    个独立地选自下列的取代基取代:氰基、羟基及氟;或R4a和R4b连同其所连接的碳原子一起
    形成(C3-C8)环烷基,其中所述(C3-C8)环烷基任选地被1至3个各自独立地选自下列的取代
    基取代:氰基、氟、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-
    C6)烷基及卤代(C1-C6)烷基;
    R5a和R5b在每次出现时独立地选自:氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基及(C1-C6)烷氧
    基(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基任选地
    被1至3个各自独立地选自下列的取代基取代:氰基、羟基及氟;或R5a和R5b连同其所连接的
    碳原子一起形成(C3-C8)环烷基,其中所述(C3-C8)环烷基任选地被1至3个各自独立地选自
    下列的取代基取代:氰基、氟、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷
    基、羟基(C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷基;
    R6和R7各自独立地选自:氢、氰基、卤素、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、
    (C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷基及-OR9;条件是R6和R7不可均为羟基;
    R8在每次出现时独立地选自:氰基、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷
    氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷基;
    R9选自氢及(C1-C6)烷基;其中所述(C1-C6)烷基任选地被1至3个各自独立地选自下列的
    取代基取代:氰基、羟基及氟;
    z为选自1或2的整数;
    y为选自1、2、3或4的整数;
    为连接至环B或环C中化学上允许的任意碳原子的键;
    m为选自1、2、3或4的整数;
    n为选自0或1的整数;
    W为碳或氧;
    环B任选地被至多5个R10取代,其中各R10独立地选自:卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、羟
    基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)
    烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-SF5及(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基任选地被至多3个独
    立地选自下列的取代基取代:卤素、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、
    (C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷氧基;或两个R10取代基连同
    其所连接的碳原子一起形成偕(C3-C6)环烷基,其任选地被1至3个独立地选自下列的取代基
    取代:卤素、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷
    基、卤代(C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷氧基;
    环C任选地被至多4个R11取代,使得取代发生于化学上允许的任意碳原子处,且其中各
    R11独立地选自:卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷
    氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-SF5、(C3-C6)环烷
    基及(4至6元)杂环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基及(4至6元)杂环烷基部分任选地被至多三
    个卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基
    取代;或两个R11连同其所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基或(4至6元)杂环烷基,其中
    所述(C3-C6)环烷基及(4至6元)杂环烷基部分各自任选地被1至3个独立地选自下列的取代
    基取代:卤素、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)
    烷基、卤代(C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷氧基;
    环D任选地被至多4个R12取代,其中各R12独立地选自:卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、羟
    基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)
    烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-SF5、(C3-C6)环烷基及(4至6元)杂环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基
    及(4至6元)杂环烷基任选地被1至3个独立地选自下列的取代基取代:卤素、羟基、(C1-C6)烷
    基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基及卤代
    (C1-C6)烷氧基;且
    为单键或双键。
    2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中X由以下表示:
    Xi)含有1至2个杂原子的(5至6元)杂芳基;
    Xii)含有1至2个杂原子的(6元)杂芳基;或
    Xiii)含有1至2个杂原子的(5元)杂芳基。
    3.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐,其中X为选自以下的(5元)杂芳基:三唑
    基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、异噁唑基及噁唑基。
    4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐,其中X为咪唑基。
    5.权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中A为选自如下描绘的
    A1或A3:

    其中:
    R1选自氢、卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基及(C2-C6)烯
    基;其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基及(C2-C6)烯基任选地被1至3个各
    自独立地选自下列的取代基取代:氟、羟基及(C1-C6)烷氧基;
    R2a和R2b在每次出现时独立地选自:氢、氟、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、
    (C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、
    (C3-C8)环烷基及苯基;其中所述(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基及苯基任选地被1
    至3个各自独立地选自下列的取代基取代:氰基、羟基、(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)
    烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C3)烷基及氟;或R2a和R2b连同其所连接的碳原子一起形成(C3-
    C8)环烷基或(4至10元)杂环烷基,其中所述(C3-C8)环烷基及所述(4至10元)杂环烷基任选
    地被1至3个R8取代;
    R4a和R4b各自独立地选自:氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基及(C1-C6)烷氧基(C1-
    C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基任选地被1至3
    个独立地选自下列的取代基取代:氰基、羟基及氟;或R4a和R4b连同其所连接的碳原子一起
    形成(C3-C8)环烷基,其中所述(C3-C8)环烷基任选地被1至3个各自独立地选自下列的取代
    基取代:氰基、氟、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-
    C6)烷基及卤代(C1-C6)烷基;
    R5a和R5b在每次出现时独立地选自:氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基及(C1-C6)烷氧
    基(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基任选地
    被1至3个各自独立地选自下列的取代基取代:氰基、羟基及氟;或R5a和R5b连同其所连接的
    碳原子一起形成(C3-C8)环烷基,其中所述(C3-C8)环烷基任选地被1至3个各自独立地选自
    下列的取代基取代:氰基、氟、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷
    基、羟基(C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷基;
    R6和R7各自独立地选自:氢、氰基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基
    (C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷基及-OR9;条件是R6和R7不可均为羟基;
    R8在每次出现时独立地选自:氰基、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷
    氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷基;
    R9选自氢及(C1-C6)烷基;其中所述(C1-C6)烷基任选地被1至3个各自独立地选自下列的
    取代基取代:氰基、羟基及氟;
    z为整数1;
    y为选自1或2的整数;
    为连接至环B或环C中化学上允许的任意碳原子的键;
    m为1;
    n为选自0或1的整数;
    W为碳或氧;
    环B任选地被至多5个R10取代,其中各R10独立地选自:卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、羟
    基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)
    烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-SF5及(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基任选地被至多三个
    卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基取
    代;或两个R10连同其所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基,其任选地被1至3个独立地选
    自下列的取代基取代:卤素、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷
    氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷氧基;
    环C任选地被至多4个R11取代,使得取代发生于化学上允许的任意碳原子处,且其中各
    R11独立地选自:卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷
    氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-SF5、(C3-C6)环烷
    基及(4至6元)杂环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基及(4至6元)杂环烷基部分任选地被1至3个
    选自以下的取代基取代:卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷
    基或羟基(C1-C6)烷基;或两个R11连同其所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基或(4至6
    元)杂环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基及(4至6元)杂环烷基部分各自任选地被1至3个独立
    地选自下列的取代基取代:卤素、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-
    C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷氧基;
    环D任选地被至多4个R12取代,其中各R12独立地选自:卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、羟
    基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)
    烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-SF5、(C3-C6)环烷基及(4至6元)杂环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基
    及(4至6元)杂环烷基部分任选地被1至3个独立地选自下列的取代基取代:卤素、羟基、(C1-
    C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基及
    卤代(C1-C6)烷氧基;且
    为单键或双键。
    6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
    R1为(C1-C6)烷基;
    R2a、R2、R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基;
    R6和R7各自独立地为氢;
    z及y各自为1;
    为连接至环B或环C中化学上允许的任意碳原子的键;
    m为1;
    n为选自0或1的整数;
    W为碳或氧;
    环B任选地被至多3个R10取代,其中各R10独立地选自卤素或(C1-C6)烷基;
    环C任选地被至多3个R11取代,使得取代发生于化学上允许的任意碳原子处,且其中各
    R11独立地选自卤素、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基;或两个R11连同其所连接的碳原子一起
    形成(C3-C6)环烷基或(4至6元)杂环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基及(4至6元)杂环烷基部
    分各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素或(C1-C6)烷基;
    环D任选地被至多3个R12取代,其中各R12独立地选自:卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧
    基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、-SF5及(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基任
    选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基;
    且为单键或双键。
    7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
    R1为(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基;且
    R2a、R2、R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地为
    i)氢;或
    ii)(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基。
    8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为甲基;且R2a、R2、R4a、R4b、R5a和
    R5b各自独立地为氢。
    9.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为甲基;R2a、R2b、R5a和R5b各自独
    立地为氢;且R4a和R4b中之一为氢且另一为甲基。
    10.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为甲基;R2a和R2b中之一为氢且
    另一为甲基;R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地为氢。
    11.权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中m为1,W为氧原子,n
    为选自0或1的整数,且表示双键,使得A为由选自A1a、A1b及A3a的式表示:

    其中:
    X为选自以下的(5元)杂芳基:三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噻唑
    基、异噁唑基或噁唑基;
    R1为(C1-C6)烷基;
    R2a、R2b、R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基;
    R6和R7各自独立地为氢;
    z及y各自为1;
    环B任选地被至多3个R10取代,其中各R10独立地选自卤素或(C1-C6)烷基;
    环C任选地被至多3个R11取代,使得取代发生于化学上允许的任意碳原子处,且其中各
    R11独立地选自卤素、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基;或两个R11连同其所连接的碳原子一起
    形成(C3-C6)环烷基或(4至6元)杂环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基及(4至6元)杂环烷基部
    分各自任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素或(C1-C6)烷基;且
    环D任选地被至多3个R12取代,其中各R12独立地选自:卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧
    基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、-SF5及(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基任
    选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基。
    12.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐,其中X为(5元)杂芳基,其中所述杂芳
    基为咪唑基;且R1为(C1-C6)烷基,其中所述烷基为甲基。
    13.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐,其中m为1,W为氧原子,且n为1,使得A
    由式A1a表示:

    其中:
    X为(5元)杂芳基,且所述(5元)杂芳基为咪唑基;
    R1为(C1-C6)烷基;
    R2a、R2b、R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基;
    R6和R7各自独立地为氢;
    z及y各自为1;且
    环B任选地被1至2个R10取代,其中各R10选自卤素或(C1-C6)烷基;环C任选地被1至2个R11
    取代,其中各R11选自(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基;或两个R11连同其所连接的碳原子一起
    形成(C3-C6)环烷基或(4至6元)杂环烷基;且环D任选地被1至3个R12取代,其中各R12选自卤
    素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、-SF5及任选地被1或
    2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的(C3-C6)环烷基。
    14.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
    各R10为:
    i)选自氟或氯的卤素,或
    ii)(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基;
    各R11为:
    i)(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基;或
    ii)卤代(C1-C6)烷基,其中所述卤代(C1-C6)烷基选自氟甲基、三氟甲基或三氟乙基;或
    两个R11连同其所连接的碳原子一起形成:
    i)(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基为环丁基;或
    ii)(4至6元)杂环烷基,其中所述(4至6元)杂环烷基为氧杂环丁烷基,且
    各R12为:
    i)选自氟或氯的卤素;
    ii)(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基;
    iii)(C1-C6)烷氧基,其中所述(C1-C6)烷氧基为甲氧基;
    iv)卤代(C1-C6)烷基,其中所述卤代(C1-C6)烷基选自氟甲基、三氟甲基或三氟乙基;
    v)卤代(C1-C6)烷氧基,其中所述卤代(C1-C6)烷氧基选自氟甲氧基、氟乙氧基或二氟乙
    氧基;
    vi)-SF5;或
    vii)(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基为任选地被1至2个选自甲基及三氟甲基的
    取代基取代的环丙基。
    15.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐,其中m为1,W为氧原子,且n为1,使得A
    由式A1b表示:

    其中:
    X为(5元)杂芳基,且所述(5元)杂芳基为咪唑基;
    R1为(C1-C6)烷基;
    R2a、R2b、R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基;
    R6和R7各自独立地为氢;
    z及y各自为1;且
    环B任选地被1至2个R10取代,其中各R10选自卤素或(C1-C6)烷基;且环D任选地被1至3个
    R12取代,其中各R12选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷
    氧基、-SF5及任选地被1或2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的(C3-C6)环烷基。
    16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中m为1,W为氧原子,n为1,且
    表示双键,使得A由式A3a表示:

    其中:
    X为(5元)杂芳基,且所述(5元)杂芳基为咪唑基;
    R1为(C1-C6)烷基;
    R2a、R2b、R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基;
    R6和R7各自独立地为氢;
    z及y各自为1;且
    环C任选地被1至3个R11取代,其中各R11选自(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基;或两个R11
    连同其所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基或(4至6元)杂环烷基;环D任选地被1至3个
    R12取代,其中各R12选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷
    氧基、-SF5及(C3-C6)环烷基。
    17.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
    各R11选自:
    i)(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基;或
    ii)卤代(C1-C6)烷基,其中所述卤代(C1-C6)烷基选自氟甲基、三氟甲基或三氟乙基;或
    两个R11连同其所连接的碳原子一起形成:
    i)(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基为环丁基;或
    ii)(4至6元)杂环烷基,其中所述(4至6元)杂环烷基为氧杂环丁烷基,且
    各R12选自:
    i)选自氟或氯的卤素;
    ii)(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基;
    iii)(C1-C6)烷氧基,其中所述(C1-C6)烷氧基为甲氧基;
    iv)卤代(C1-C6)烷基,其中所述卤代(C1-C6)烷基选自氟甲基、三氟甲基或三氟乙基;
    v)卤代(C1-C6)烷氧基,其中所述卤代(C1-C6)烷氧基选自氟甲氧基、氟乙氧基或二氟乙
    氧基;
    vi)-SF5;或
    vii)(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基为任选地被1至2个选自甲基及三氟甲基的
    取代基取代的环丙基。
    18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物选自:
    2-[(6-氯-8-氟-2,2-二甲基-2H-色烯-4-基)甲基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-
    二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮;
    2-{[2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-2H-色烯-4-基]甲基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,
    4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮;
    2-{[(1aS,7bS)-2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-
    基]甲基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮;
    2-{[(1aS,7bS)-2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-基]
    甲基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮;
    2-{(1S)-1-[2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-2H-色烯-4-基]乙基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-
    1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮;
    2-{[2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-4-基]甲基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-
    3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮;
    2-{[(1aS,7bS)-6-(1,1-二氟乙氧基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-基]甲
    基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮;
    2-{[(1aS,7bS)-4-氯-6-(三氟甲基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-基]甲基}-
    7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮;
    7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[(1aR,7bR)-6-[1-(三氟甲基)环丙基]-1a,2-二氢环
    丙烷并[c]色烯-7b(1H)-基]甲基}-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮;及
    7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[(1aS,7bS)-6-(三氟甲氧基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]
    色烯-7b(1H)-基]甲基}-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮。
    19.权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗神经变性病
    症及精神病症,所述神经变性病症及精神病症包括阿尔茨海默病或C型尼曼-皮克病。
    20.治疗患者中阿尔茨海默病或C型尼曼-皮克病的方法,所述方法包括向有需要的患
    者给药治疗有效量的权利要求1至18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
    21.药物组合物,其包含权利要求1至18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及药
    学上可接受的赋形剂。
    22.减少患者中β-淀粉样蛋白产生的方法,其包括向有需要的患者给药权利要求1至18
    中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

    说明书

    作为γ-分泌酶调节剂的色烯和1,1A,2,7B-四氢环丙烷并[c]色烯吡啶并吡嗪二酮

    发明领域

    本发明涉及式I的新型色烯和环丙烷并色烯吡啶并吡嗪二酮化合物,其可用于治
    疗神经变性病症和/或神经病症,例如阿尔茨海默病和唐氏综合征。

    发明背景

    痴呆由多种不同的病理过程导致。引起痴呆的最常见的病理过程为阿尔茨海默病
    (AD)、脑淀粉样血管病(CM)及朊病毒介导的疾病(参见例如Haan等人,
    Clin.Neurol.Neurosurg.1990,92(4):305-310;Glenner等人,J.Neurol.Sci.1989,94:1-
    28)。AD侵袭超过85岁的所有人(美国群体中最快速增长的部分)中几乎一半的人群。因此,
    预计截至2050年,美国AD患者的数目将由约400万增加至约1400万。

    本发明涉及一组γ-分泌酶调节剂,其可用于治疗神经变性病症和/或神经病症,
    例如阿尔茨海默病和唐氏综合征(参见Ann.Rep.Med.Chem.2007,Olsen等人,42:27-47)。

    发明概述

    本发明涉及式I的γ-分泌酶调节剂:


    或其药学上可接受的盐,其中:

    A选自A1、A2、A3和A4:


    X为含有1至3个杂原子的(5至14元)杂芳基;

    R1选自氢、卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基及(C2-C6)
    烯基;其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基及(C2-C6)烯基任选地被1至3个
    各自独立地选自下列的取代基取代:氟、羟基及(C1-C6)烷氧基;

    R2a和R2b在每次出现时独立地选自:氢、氟、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧
    基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔
    基、(C3-C8)环烷基及苯基;其中所述(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基及苯基任选地
    被1至3个各自独立地选自下列的取代基取代:氰基、羟基、(C1-C3)烷基、羟基(C1-C3)烷基及
    氟;或R2a和R2b连同其所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或(4至10元)杂环烷基,其中
    所述(C3-C8)环烷基及所述(4至10元)杂环烷基任选地被1至3个R8取代;

    R4a和R4b各自独立地选自:氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基及(C1-C6)烷氧基
    (C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基任选地被1
    至3个独立地选自下列的取代基取代:氰基、羟基及氟;或R4a和R4b连同其所连接的碳原子一
    起形成(C3-C8)环烷基,其中所述(C3-C8)环烷基任选地被1至3个各自独立地选自下列的取
    代基取代:氰基、氟、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基
    (C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷基;

    R5a和R5b在每次出现时独立地选自:氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基及(C1-
    C6)烷氧基(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基
    任选地被1至3个各自独立地选自下列的取代基取代:氰基、羟基及氟;或R5a和R5b连同其所
    连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基,其中所述(C3-C8)环烷基任选地被1至3个各自独立
    地选自下列的取代基取代:氰基、氟、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-
    C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷基;

    R6和R7各自独立地选自:氢、氰基、卤素、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷
    氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷基及-OR9;条件是R6和R7不可均为羟基;

    R8在每次出现时独立地选自:氰基、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-
    C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷基;

    R9选自氢及(C1-C6)烷基;其中所述(C1-C6)烷基任选地被1至3个各自独立地选自下
    列的取代基取代:氰基、羟基及氟;

    z为选自1或2的整数;

    y为选自1、2、3或4的整数;

    为连接至环B或环C中化学上允许的任意碳原子的键;

    m为选自1、2、3或4的整数;

    n为选自0或1的整数;

    W为碳或氧;

    环B任选地被至多5个R10取代,其中各R10独立地选自:卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷
    基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代
    (C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-SF5及(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基任选地被至
    多3个独立地选自下列的取代基取代:卤素、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷
    氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷氧基;或两个R10取代基
    连同其所连接的碳原子一起形成偕(C3-C6)环烷基,其任选地被1至3个独立地选自下列的取
    代基取代:卤素、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-
    C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷氧基;

    环C任选地被至多4个R11取代,使得取代发生在化学上允许的任意碳原子处,且其
    中各R11独立地选自:卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-
    C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-SF5、(C3-C6)
    环烷基及(4至6元)杂环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基及(4至6元)杂环烷基部分任选地被至
    多三个卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)
    烷基取代;或两个R11连同其所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基或(4至6元)杂环烷基,
    其中所述(C3-C6)环烷基及(4至6元)杂环烷基部分各自任选地被1至3个独立地选自下列的
    取代基取代:卤素、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-
    C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷氧基;

    环D任选地被至多4个R12取代,其中各R12独立地选自:卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷
    基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代
    (C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-SF5、(C3-C6)环烷基及(4至6元)杂环烷基,其中所述(C3-C6)
    环烷基及(4至6元)杂环烷基任选地被1至3个独立地选自下列的取代基取代:卤素、羟基、
    (C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷
    基及卤代(C1-C6)烷氧基;且

    为单键或双键。

    本发明的化合物包括如本文中所述的实施例1-66或其药学上可接受的盐。

    本文中还提供组合物,其包含药学上有效量的一种或多种本文中所述的化合物及
    药学上可接受的媒介物、载体或赋形剂。

    所述式I的化合物为γ-分泌酶调节剂。γ-分泌酶在与阿尔茨海默病相关的淀粉
    样β蛋白(Aβ)斑块的产生中起作用。因此,据信所述式I的化合物可用于治疗多种与Aβ产生
    有关的神经变性病症和/或神经病症。

    由描述本发明的该说明书及所附权利要求书可明确本发明的其他特征及优点。

    发明详述

    该文件内的标题仅用于方便读者检查。不应将其解释为以任何方式限制本发明或
    权利要求。

    定义和示例

    除非另外明确指明,否则如贯穿本申请(包括权利要求书)所使用,以下术语具有
    下文定义的含义。复数及单数应当作可互换的,而非指示数目:

    术语“(C1-C6)烷基”是指含有1至6个碳原子的线性或支链饱和烃基取代基(即,通
    过由烃移除氢获得的取代基)。这样的取代基的实例包括甲基、乙基、丙基(包括正丙基及异
    丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基)、戊基及己基。

    术语羟基(C1-C6)烷基是指如上文所定义的(C1-C6)烷基,其中至少一个氢原子被
    羟基替代,如下文所定义。羟基(C1-C6)烷基的代表性实例包括(但不限于)羟基甲基、羟基乙
    基、羟基丙基、2-羟基丙-2-基、2-羟基-2-甲基丙基、羟基丁基、羟基戊基及羟基己基。

    术语“(C1-C3)烷基”是指含有1至3个碳原子的线性或支链饱和烃基取代基(即,通
    过由烃移除氢获得的取代基)。这样的取代基的实例包括甲基、乙基及丙基(包括正丙基及
    异丙基)。

    术语羟基(C1-C3)烷基是指如上文所定义的(C1-C3)烷基,其中至少一个氢原子被
    羟基替代,如下文所定义。羟基(C1-C6)烷基的代表性实例包括(但不限于)羟基甲基、羟基乙
    基、羟基丙基及2-羟基丙-2-基。

    术语“(C2-C6)烯基”是指具有2至6个碳原子且具有至少一个碳-碳双键的脂肪族
    烃,其包括具有至少一个碳-碳双键的直链或支链基团。代表性实例包括(但不限于)乙烯
    基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基及2-丁烯基。当本
    发明的化合物含有(C2-C6)烯基时,所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧
    (zusammen))形式或其任意混合物形式存在。

    术语“(C2-C6)炔基”是指具有2至6个碳原子且具有至少一个碳-碳三键的脂肪族
    烃,其包括具有至少一个碳-碳三键的直链或支链基团。炔基的代表性实例包括(但不限于)
    乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。

    术语“卤素”是指氟(其可描绘为-F)、氯(其可描绘为-Cl)、溴(其可描绘为-Br)或
    碘(其可描绘为-I)。

    本文所用术语“卤代(C1-C6)烷基”是指如上文所定义的(C1-C6)烷基,其中至少一
    个氢原子被卤素替代,如上文所定义。卤代(C1-C6)烷基的代表性实例包括(但不限于)氟甲
    基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基及2-氯-3-氟戊基。

    本文所用术语“(C1-C6)烷氧基”意指通过氧原子连接至母体分子部分的如上文所
    定义的(C1-C6)烷基。实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁
    氧基、戊氧基及己氧基。

    本文所用术语“(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基”意指通过如上文所定义的(C1-C6)烷基
    连接至母体部分的如上文所定义的(C1-C6)烷氧基。实例包括(但不限于)甲氧基甲基、甲氧
    基乙基等。

    本文所用术语“卤代(C1-C6)烷氧基”是指如上文所定义的(C1-C6)烷氧基,其中至
    少一个氢原子被卤素替代,如上文所定义。卤代(C1-C6)烷氧基的代表性实例包括(但不限
    于)氟甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基及五氟乙氧基。

    本文所用术语“(C1-C6)烷硫基”意指通过硫原子附至母体分子部分的如上文所定
    义的(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷硫基的代表性实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、叔丁硫基
    及己硫基。

    术语“(C3-C8)环烷基”是指通过由具有3至8个碳原子的饱和碳环分子移除氢获得
    的碳环取代基?!?C3-C6)环烷基”是指通过由具有3至6个碳原子的饱和碳环分子移除氢获得
    的碳环取代基?!?C3-C8)环烷基”可为单环,其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环
    庚基及环辛基。作为另外的选择,环烷基可含有一个以上的环,例如(C4-C8)二环烷基。术语
    “(C4-C8)二环烷基”是指含有4至8个碳原子的二环系统。所述二环烷基可为稠合的,例如二
    环[1.1.0]丁烷、二环[2.1.0]戊烷、二环[2.2.0]己烷、二环[3.1.0]己烷、二环[3.2.0]庚烷
    及二环[3.3.0]辛烷。术语“二环烷基”还包括桥接二环烷基系统,例如但不限于二环
    [2.2.1]庚烷及二环[1.1.1]戊烷。

    术语“(C3-C6)环烷基色烯基”是指如上文所述的(C3-C6)环烷基部分,其中所述
    “(C3-C6)环烷基部分”稠合至色烯基部分。

    术语“(C3-C6)环烷基异色烯基”是指如上文所述的“(C3-C6)环烷基部分,其中所述
    “(C3-C6)环烷基部分”稠合至异色烯基部分。

    术语“(C3-C6)环烷基苯并呋喃基”是指如上文所述的“(C3-C6)环烷基部分,其中所
    述“(C3-C6)环烷基部分”稠合至苯并呋喃基部分。

    术语“(C3-C6)环烷基茚基”是指如上文所述的“(C3-C6)环烷基部分,其中所述“(C3-
    C6)环烷基部分”稠合至茚基部分。

    术语“(C6-C10)芳基”是指含有6至10个碳原子、包含一个环或两个稠合环的芳族取
    代基。这样的芳基取代基的实例包括(但不限于)苯基及萘基。(C6-C10)芳基还可包括苯基及
    萘基取代基,其任选地稠合至如本文所定义的(C3-C6)环烷基环(例如,二环[4.2.0]辛-1,3,
    5-三烯基)或(5至6元)杂环烷基环(例如,二氢苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基及氧代异
    二氢吲哚基),其中具有这样的稠合芳基作为取代基的基团连接至芳基的碳原子上。

    本文所用术语“杂环烷基”是指如上文所定义的环烷基,其中至少一个环碳原子被
    选自氮、氧或硫的杂原子替代?!?4至10元)杂环烷基”是指通过由含有总共4至10个环原子
    的饱和或部分饱和的环结构移除氢获得的杂环烷基取代基,其中至少一个环原子为选自
    氧、氮或硫的杂原子。杂环烷基可为具有至多共10元的单环。作为另外的选择,如上文所定
    义的杂环烷基可包含2或3个稠合在一起的环,其中至少一个这样的环含有杂原子(即,氮、
    氧或硫)作为环原子。在具有杂环烷基取代基的基团中,当杂原子为具有适当价的氮时,连
    接至所述基团的杂环烷基取代基的环原子可为至少一个杂原子,或其可为环碳原子,其中
    环碳原子可与所述至少一个杂原子在同一环中或其中环碳原子可与所述至少一个杂原子
    在不同环中。类似地,如果杂环烷基取代基又被基团或取代基取代,则当杂原子为具有适当
    价的氮时,所述基团或取代基可键连至所述至少一个杂原子,或其可键连至环碳原子,其中
    所述环碳原子可与所述至少一个杂原子在同一环中或其中所述环碳原子可与所述至少一
    个杂原子在不同环中。

    “杂环烷基”的定义中还包括稠合至(C6-C10)芳族环或(5至10元)杂芳族环的杂环
    烷基。当这样的稠合杂环烷基被一个或多个取代基取代时,除非另外说明,否则所述一个或
    多个取代基各自键连至所述杂环烷基的杂原子(当杂原子为具有适当价的氮时)上或键连
    至杂环烷基的碳原子上。所述杂环烷基环的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷基、二氢呋喃
    基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢三嗪基、四氢吡唑基、四氢噁嗪基、四氢嘧啶
    基、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基、八氢苯并噻唑基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪
    基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、四
    氢-噁唑基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢二嗪基、噁嗪基、氧杂噻嗪基、奎宁环基、色满基、异
    色满基、苯并噁嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、异铬?;?br />(isochromyl)、二氢-1H-异吲哚基、2-氮杂二环[2.2.1]庚?;?、3-氮杂二环[3.1.0]己基、
    3-氮杂二环[4.1.0]庚基等。杂环烷基环的其他实例包括四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、
    咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-
    1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3-噁唑烷-3-基、1,4-氧
    氮杂环庚烷-1-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,2-四氢噻嗪-2-基、
    1,3-噻嗪烷-3-基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、1,4-噁嗪-4-基、噁唑烷酮基、
    2-氧代-哌啶基(例如,2-氧代-哌啶-1-基)等。

    术语“(5至14元)杂芳基”是指具有5至14个环原子的杂芳基环,其中至少一个环原
    子为杂原子(即,氧、氮或硫),且其余环原子独立地选自:碳、氧、氮及硫?!?5至6元)杂芳基”
    是指具有5至6个环原子的杂芳基环,其中至少一个环原子为杂原子(即,氧、氮或硫),且其
    余环原子独立地选自:碳、氧、氮及硫?!?6元)杂芳基”是指具有6个环原子的杂芳基环?!?5
    元)杂芳基”是指具有5个环原子的杂芳基环,其中至少一个环原子为杂原子。杂芳基可为单
    环或2或3个稠合环。杂芳基的实例包括(但不限于)6元环取代基,例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶
    基及哒嗪基;5元杂芳基,例如三唑基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,3-、1,2,4、
    1,2,5-或1,3,4-噁二唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基及吡唑基;6/5元稠合环取代
    基,例如吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻唑
    基、异苯并硫呋喃基(isobenzothiofuranyl)、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、
    苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并
    吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并吡啶基(例如,5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-
    基)及苯邻甲内酰胺基(anthranilyl);及6/6元稠合环取代基,例如喹啉基、异喹啉基、噌啉
    基、喹唑啉基、氧代色烯基及1,4-苯并噁嗪基。在具有杂芳基取代基的基团中,当杂原子为
    具有适当价的氮时,键连至所述基团的杂芳基取代基的环原子可为至少一个杂原子,或其
    可为环碳原子,其中所述环碳原子可与所述至少一个杂原子在同一环中或其中所述环碳原
    子可与所述至少一个杂原子在不同环中。类似地,如果杂芳基取代基又被基团或取代基取
    代,则当杂原子为具有适当价的氮时,所述基团或取代基可键连至至少一个杂原子,或其可
    键连至环碳原子,其中所述环碳原子可与所述至少一个杂原子在同一环中,或其中所述环
    碳原子可与所述至少一个杂原子在不同环中。

    应理解,“(5至14元)杂芳基”可任选地稠合至(C3-C8)环烷基或(4至10元)杂环烷
    基,如本文所定义。具有这样的稠合杂芳基作为取代基的基团连接至杂芳基的芳族碳或当
    杂原子为具有适当价的氮时连接至杂芳基的杂原子。当这样的稠合杂芳基被至多4个取代
    基取代时,除非另外说明,否则取代基各自键连至杂芳基的芳族碳或当杂原子为具有适当
    价的氮时键连至杂芳基的杂原子。

    术语“氢”是指氢取代基,且可描绘为-H。

    术语“羟基”(hydroxy或hydroxyl)是指-OH。前缀“羟基”在与另一术语组合使用时
    指示前缀连接的取代基被一个或多个羟基取代基取代。具有一个或多个羟基取代基连接的
    碳的化合物包括(例如)醇、烯醇及酚。

    术语“氰基”(亦称作“腈”)意指-CN,其也可描绘为:

    如果取代基被描述为“被取代”,则非氢取代基代替所述取代基的碳或氮上的氢取
    代基。因此,例如,被取代的烷基取代基为其中至少一个非氢取代基代替所述烷基取代基上
    的氢取代基的烷基取代基。为进行阐释,单氟烷基为被氟取代基取代的烷基,且二氟烷基为
    被两个氟取代基取代的烷基。应认识到,如果取代基上有一个以上取代,则各非氢取代基可
    相同或不同(除非另外说明)。

    如果取代基被描述为“任选地被取代”,则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如
    果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代,则碳上的一个或多个氢
    (至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代
    基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代,则氮上的一个或多个氢(至存
    在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。作为又一实例,当存在可存
    在的任选的取代基(例如R11或R13)时,那些取代基为如本说明书中所指定,且当不存在时,
    任选的取代基可连接的基团(即C或N)会具有所需数目的连接的氢。

    本说明书可互换地使用术语“取代基”、“基团(radical)”及“基团(group)”。

    如果取代基被描述为任选地被至多特定数目的非氢取代基取代,则该取代基可
    (1)未被取代;或(2)被至多该特定数目的非氢取代基或被所述取代基上的最大可取代位置
    数(以较小者为准)取代。因此,例如,如果取代基被描述为任选地被至多3个非氢取代基取
    代的杂芳基,则具有少于3个可取代位置的任意杂芳基会任选地被至多仅与所述杂芳基所
    具有的可取代位置一样多的非氢取代基取代。为进行阐释,四唑基(其仅具有一个可取代位
    置)会任选地被至多一个非氢取代基取代。为进一步阐释,如果氨基氮被描述为任选地被至
    多2个非氢取代基取代,如果所述氨基氮为一级氮,则所述氮会任选地被至多2个非氢取代
    基取代,而如果氨基氮为二级氮,则所述氨基氮会任选地被至多仅1个非氢取代基取代。

    如果取代基被描述为“独立地选自”一组,则各取代基独立于另一者被选择。因此,
    各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。

    应理解,具有数值范围且以括号显示的取代基之后的变量[即,“(R13)0-3”]意指所
    述变量表示整数(在此情形下,选自0、1、2或3)。取代基“(R13)0-1”意指所述变量为以选自0或
    1的整数形式存在,使得存在一个R13基团,或不存在R13基团。

    除非指明,否则如本文所使用,取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。

    当键连至取代基的键显示为与连接环中两个原子的键交叉时,则这样的取代基可
    键连至该环中可取代的任意成环原子。

    “患者”是指温血动物,例如猪、牛、鸡、马、天竺鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、猫、兔、狗、猴、
    黑猩猩及人。

    除非另外指明,否则如本文中所用“治疗(treating或treat)”意指逆转、缓解、抑
    制这样的术语所应用的病症或病况的进展或所述病症或病况的一种或多种症状或加以预
    防。除非另外指明,否则本文所用术语“治疗”(treatment)是指如上文刚刚定义的“治疗”
    (treating)的处理动作。术语“治疗”还包括个体的辅助疗法及新辅助疗法治疗。

    “药学上可接受的”表明物质或组分必须在化学上和/或毒理学上与构成制剂的其
    它成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。

    “异构体”意指如下文所定义的“立体异构体”及“几何异构体”。

    “立体异构体”是指具有一个或多个手性中心的化合物,其各自可以R或S构形存
    在。立体异构体包括所有非对映异构体、对映异构体及差向异构体形式以及外消旋物及其
    混合物。

    “几何异构体”是指可以顺式、反式、异侧(E)及同侧(Z)形式以及其混合物形式存
    在的化合物。

    本文所用术语“式I”、“式Ia”、“式Ib”及“式Ic”在下文中可称作“本发明的化合
    物”。这样的术语还被定义以包括所有形式的式I至Ic的化合物,包括其水合物、溶剂合物、
    异构体、晶体及非晶体型、同晶型体、多晶型物及代谢物。举例而言,式I至Ic的化合物或其
    药学上可接受的盐可与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)以非溶剂化及溶剂化形式存
    在。在溶剂或水紧密结合时,络合物会具有与湿度无关的定义明确的化学计量。然而,当溶
    剂或水结合较弱时,如在通道溶剂合物及吸湿性化合物中,水/溶剂含量会取决于湿度及干
    燥条件。在这样的情形下,非化学计量会是正常的。一般而言,出于本发明目的,溶剂化形式
    被视为等同于非溶剂化形式。

    本发明的化合物可以包合物或其他络合物的形式存在。本发明的范围包括络合
    物,例如包合物、药物-宿主包合络合物,其中药物及宿主以化学计量量或非化学计量量存
    在?;拱ê辛街只蚋嘀钟谢?或无机组分的本发明的化合物,这样的组分可为化学
    计量量或非化学计量量。所得的络合物可被离子化、部分离子化或未离子化。关于这样的络
    合物的综述,参见J.Pharm.Sci.,64(8),1269-1288,Haleblian(1975年8月)。

    本发明的化合物可以几何异构体的形式存在。本发明的化合物可具有一个或多个
    不对称中心,因此以两种或更多种立体异构体形式存在。本发明包括本发明的化合物的所
    有单个立体异构体及几何异构体及其混合物。单个对映异构体可通过拆分、手性色谱法或
    本领域技术人员公知的其他方法或通过在合成中使用相关对映异构体反应物或试剂获得。

    本文中可使用实线(——)、实楔形或虚楔形描绘本发明的化
    合物的碳-碳键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明,包括该碳原子处的所有
    可能的立体异构体(例如,特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键
    连至不对称碳原子的键欲表明,存在所示的立体异构体。当存在于外消旋化合物中时,使用
    实及虚楔形以定义相对立体化学,而非绝对立体化学。用(+/-)标记具有这样指示的相对立
    体化学的外消旋化合物。举例而言,除非另外指明,否则本发明的化合物意欲可以立体异构
    体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异
    构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表
    现一种以上类型的异构现象,且由其混合物(例如外消旋物及非对映异构体对)组成?;拱?br />括酸加成盐或碱加成盐,其中平衡离子是旋光的(例如,D-乳酸盐或L-赖氨酸)或外消旋的
    (例如,DL-酒石酸盐或DL-精氨酸)。

    在任何外消旋物结晶时,两种不同类型的晶体是可能的。第一类型为上文中提及
    的外消旋化合物(真实外消旋物),其中产生含有等摩尔量的两种对映异构体的晶体的一种
    均匀形式。第二类型为外消旋混合物或晶团,其中产生各自包含单一对映异构体的等摩尔
    量的两种形式的晶体。

    本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物,其与式I至Ic中所述的
    那些化合物相同,除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在
    自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素
    的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如2H、3H);碳的同位素(例如11C、13C及14C);氯的同位
    素(例如36Cl);氟的同位素(例如18F);碘的同位素(例如123I及125I);氮的同位素(例如13N及
    15N);氧的同位素(例如15O、17O及18O);磷的同位素(例如32P);及硫的同位素(例如35S)。某些
    同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织
    分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而
    特别可用于该目的。用较重的同位素(例如氘,即2H)进行取代因具有更高的代谢稳定性从
    而可提供某些治疗益处,例如,体内半衰期延长或所需剂量减少,并因此在一些情况下可为
    优选的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术
    (PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物通??赏ü?br />领域技术人员已知的常规技术来制备,或可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中
    的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来
    制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些,例如,
    D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。本发明的化合物以及下文所述实施例1-66中所示例的化合物包括
    这些的化合物的同位素标记的形式,例如但不限于氘化及氚化同位素及上文讨论的所有其
    他同位素。

    本发明的化合物可以衍生自无机或有机酸的盐的形式使用。取决于特定的化合
    物,由于盐的一种或多种物理性质(例如在不同温度及湿度中增强的药物稳定性或者水或
    油中期望的溶解性),化合物的盐可为有益的。在一些情况下,化合物的盐也可作为助剂用
    于化合物的分离、纯化和/或拆分。

    在盐意欲向患者给药(例如,与用于体外环境中相反)时,盐优选为药学上可接受
    的。术语“药学上可接受的盐”是指通过将本发明的化合物与阴离子通常视为适于人消耗的
    酸或阳离子通常视为适于人消耗的碱合并而制得的盐。药学上可接受的盐特别可用作本发
    明方法的产物,这是由于其相对于母体化合物更大的水溶解度。

    本发明的化合物的适宜的药学上可接受的酸加成盐(若可能)包括衍生自无机酸
    (例如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸及硫酸)及有机酸
    (例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、乙醇酸、异硫羰酸
    (isothionic)、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石
    酸及三氟乙酸)的那些。适宜的有机酸通常包括(但不限于)脂肪族、环脂肪族、芳族、芳脂
    族、杂环状羧酸及磺酸种类的有机酸。

    适宜的有机酸的具体实例包括(但不限于)乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、
    琥珀酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、二葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、
    抗坏血酸盐、葡萄糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸
    盐、邻氨基苯甲酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、对羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、恩波酸
    盐(embonate)(双羟萘酸盐)、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、甲苯磺酸盐、2-羟基
    乙磺酸盐、替磺胺酸盐(sufanilate)、环己基氨基磺酸盐、β-羟基丁酸盐、半乳糖二酸盐
    (galactarate)、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷
    丙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、已酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、
    草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、硫氰酸盐及十一烷酸盐。

    此外,在本发明的化合物带有酸性部分时,则其适宜的药学上可接受的盐可包括
    碱金属盐(例如钠盐或钾盐);碱土金属盐(例如钙盐或镁盐);及与适宜的有机配体形成的
    盐(例如季铵盐)。在另一实施方案中,碱盐为由形成无毒盐的碱形成,包括铝、精氨酸、苄星
    青霉素、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、葡甲胺、乙醇胺、氨丁三醇及锌盐。

    有机盐可由肿胺、叔胺或季铵盐(例如氨丁三醇盐、二乙胺盐、N,N’-二苄基乙二胺
    盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)盐及普鲁卡因
    盐)制得。碱性含氮基团可用诸如以下试剂季铵化:低级烷基(C1-C6)卤化物(例如甲基、乙
    基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫
    酸二丁酯及硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化
    物及碘化物)、芳基烷基卤化物(例如苄基溴及苯乙基溴)等。

    在一个实施方案中,还可形成酸及碱的半盐,例如半硫酸盐及半钙盐。

    本发明的化合物的所谓“前药”也在本发明的范围内。因此,自身可具有较小药理
    学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通
    过(例如)水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。这样的衍生物被称作“前药”。
    关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,第14卷,
    ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug
    Design,”Pergamon Press,1987(E.B.Roche编辑,American Pharmaceutical
    Association)。本发明的前药可(例如)通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-
    moiety)(如(例如)“Design of Prodrugs”,H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些
    部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。

    本发明还涵盖含有?;せ谋痉⒚鞯幕衔?。本领域技术人员会理解,本发明的
    化合物还可利用可用于纯化或储存且可在向患者给药之前移除的某些?;せ票?。官能团
    的?;ぜ巴驯;げ鲇谟蒍.W.F.McOmie编辑的“Protective Groups in Organic
    Chemistry”,Plenum Press(1973)及“Protective Groups in Organic Synthesis”,第3
    版,T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)。

    通常,将本发明的化合物以有效治疗如本文所述的病况的量给药。将本发明的化
    合物通过任何适宜途径以适于这样的途径的药物组合物形式且以对预期治疗有效的剂量
    给药。治疗医学病况的进展所需的化合物的治疗有效剂量由本领域技术人员使用医学领域
    熟悉的临床前及临床方法容易地确定。本文所用术语“治疗有效量”是指将所治疗病症的一
    种或多种症状减轻至一定程度的所给药化合物的量。

    化合物

    如上文所描绘的式I的化合物具有由3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮
    表示的稠合二环核心。在核心的左侧上,吡啶酮环被R6、R7及由X表示的(5至14元)杂芳基部
    分取代,其中X进一步被R1取代;且在核心得右侧上,吡嗪酮环被R4a、R4b、R5a、R5b及由以下表
    示的部分取代:


    其中A由色满基、色烯基、异色烯基、二氢萘基、四氢萘基、(C3-C6)环烷基色烯基、
    (C3-C6)环烷基异色烯基、(C3-C6)环烷基苯并呋喃基或(C3-C6)环烷基茚基部分表示。

    在某些实施方案中,在如上文所描绘的式I中,A由如上文所描绘的式A1、式A2、式
    A3或式A4表示,R1、R2a、R2b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、y及z如上文所定义;且X由以下表示:

    Xi)含有1至2个杂原子的(5至6元)杂芳基;

    Xii)含有1至2个杂原子的(6元)杂芳基;或

    Xiii)含有1至2个杂原子的(5元)杂芳基。

    在某些其他实施方案中,所述(5至6元)杂芳基选自三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩
    基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及哒嗪基。

    在某些实施方案中,所述(6元)杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及哒嗪基。

    在某些其他实施方案中,所述(5元)杂芳基选自三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、
    吡唑基、异噻唑基、噻唑基、异噁唑基及噁唑基。

    在某些其他实施方案中,X为(5元)杂芳基,其中所述杂芳基为咪唑基。

    在某些其他实施方案中,在如上文所描绘的式I中,X由如上文刚刚阐述的Xi、Xii
    或Xiii表示,且A选自如下文所描绘的A1或A3:


    其中:

    R1选自氢、卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基及(C2-C6)
    烯基;其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基及(C2-C6)烯基任选地被1至3个
    各自独立地选自下列的取代基取代:氟、羟基及(C1-C6)烷氧基;

    R2a和R2b在每次出现时独立地选自:氢、氟、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧
    基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔
    基、(C3-C8)环烷基及苯基;其中所述(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基及苯基任选地
    被1至3个各自独立地选自下列的取代基取代:氰基、羟基、(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-
    C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C3)烷基及氟;或R2a和R2b连同其所连接的碳原子一起形成
    (C3-C8)环烷基或(4至10元)杂环烷基,其中所述(C3-C8)环烷基及所述(4至10元)杂环烷基
    任选地被1至3个R8取代;

    R4a和R4b各自独立地选自:氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基及(C1-C6)烷氧基
    (C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基任选地被1
    至3个独立地选自下列的取代基取代:氰基、羟基及氟;或R4a和R4b连同其所连接的碳原子一
    起形成(C3-C8)环烷基,其中所述(C3-C8)环烷基任选地被1至3个各自独立地选自下列的取
    代基取代:氰基、氟、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基
    (C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷基;

    R5a和R5b在每次出现时独立地选自:氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基及(C1-
    C6)烷氧基(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基
    任选地被1至3个各自独立地选自下列的取代基取代:氰基、羟基及氟;或R5a和R5b连同其所
    连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基,其中所述(C3-C8)环烷基任选地被1至3个各自独立
    地选自下列的取代基取代:氰基、氟、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-
    C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷基;

    R6和R7各自独立地选自:氢、氰基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧
    基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷基及-OR9;条件是R6和R7不可均为羟基;

    R8在每次出现时独立地选自:氰基、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-
    C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷基;

    R9选自氢及(C1-C6)烷基;其中所述(C1-C6)烷基任选地被1至3个各自独立地选自下
    列的取代基取代:氰基、羟基及氟;

    z为整数1;

    y为选自1或2的整数;

    为连接至环B或环C中化学上允许的任意碳原子的键;

    m为1;

    n为选自0或1的整数;

    W为碳或氧;

    环B任选地被至多5个R10取代,其中各R10独立地选自:卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷
    基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代
    (C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-SF5及(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基任选地被至
    多三个卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或羟基(C1-C6)
    烷基取代;或两个R10连同其所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基,其任选地被1至3个独
    立地选自下列的取代基取代:卤素、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、
    (C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷氧基;

    环C任选地被至多4个R11取代,使得取代发生于化学上允许的任意碳原子处,且其
    中各R11独立地选自:卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-
    C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-SF5、(C3-C6)
    环烷基及(4至6元)杂环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基及(4至6元)杂环烷基部分任选地被1
    至3个选自以下的取代基取代:卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-
    C6)烷基或羟基(C1-C6)烷基;或两个R11连同其所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基或(4
    至6元)杂环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基及(4至6元)杂环烷基部分各自任选地被1至3个独
    立地选自下列的取代基取代:卤素、羟基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、
    (C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基及卤代(C1-C6)烷氧基;

    环D任选地被至多4个R12取代,其中各R12独立地选自:卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷
    基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代
    (C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、-SF5、(C3-C6)环烷基及(4至6元)杂环烷基,其中所述(C3-C6)
    环烷基及(4至6元)杂环烷基部分任选地被1至3个独立地选自下列的取代基取代:卤素、羟
    基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)
    烷基及卤代(C1-C6)烷氧基;且

    为单键或双键。

    在某些其他实施方案中,在式I中,X由Xi、Xii或Xiii表示,且A由A1或A3表示,如上
    文所述,其中:

    R1为(C1-C6)烷基;

    R2a、R2b、R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基;

    R6和R7各自独立地为氢;

    z及y各自为1;

    为连接至环B或环C中化学上允许的任意碳原子的键;

    m为1;

    n为选自0或1的整数;

    W为碳或氧;

    环B任选地被至多3个R10取代,其中各R10独立地选自卤素或(C1-C6)烷基;

    环C任选地被至多3个R11取代,使得取代发生于化学上允许的任意碳原子处,且其
    中各R11独立地选自卤素、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基;或两个R11连同其所连接的碳原子
    一起形成(C3-C6)环烷基或(4至6元)杂环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基及(4至6元)杂环烷
    基部分各自任选地被1至3个独立地选自卤素或(C1-C6)烷基的取代基取代;

    环D任选地被至多3个R12取代,其中各R12独立地选自:卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷
    氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、-SF5及(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基
    任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基;

    且为单键。

    在某些实施方案中,在如上文刚刚阐述的式I中:

    R1为(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基;且

    R2a、R2b、R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地为

    i)氢;或

    ii)(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基。

    在某些其他实施方案中,R1为甲基;且R2a、R2b、R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地为氢。

    在某些其他实施方案中,R1为甲基;R2a、R2b、R5a和R5b各自独立地为氢;且R4a和R4b中
    之一为氢且另一为甲基。

    在另一实施方案中,R1为甲基;R2a和R2b中之一为氢且另一为甲基;且R4a、R4b、R5a和
    R5b各自独立地为氢。

    在某些其他实施方案中,在如上文所述的式I中,A选自如上文所描绘的A1或A3,m
    为1,W为氧原子,n为选自0或1的整数,且表示双键,使得A由选自A1a、A1b及A3a的式
    表示:



    其中:

    X为选自以下的(5元)杂芳基:三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、
    噻唑基、异噁唑基或噁唑基;

    R1为(C1-C6)烷基;

    R2a、R2b、R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基;

    R6和R7各自独立地为氢;

    z及y各自为1;

    环B任选地被至多3个R10取代,其中各R10独立地选自卤素或(C1-C6)烷基;

    环C任选地被至多3个R11取代,使得取代发生于化学上允许的任意碳原子处,且其
    中各R11独立地选自卤素、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基;或两个R11连同其所连接的碳原子
    一起形成(C3-C6)环烷基或(4至6元)杂环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基及(4至6元)杂环烷
    基部分各自任选地被1至3个独立地选自卤素或(C1-C6)烷基的取代基取代;且

    环D任选地被至多3个R12取代,其中各R12独立地选自:卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷
    氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、-SF5及(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基
    任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基。

    在某些其他实施方案中,式I如上文刚刚阐述,其中X为(5元)杂芳基,其中所述杂
    芳基为咪唑基;且R1为(C1-C6)烷基,其中所述烷基为甲基。

    在某些其他实施方案中,在如上文所述的式I中,A为如上文所描绘的A1,m为1,W为
    氧原子,且n为1,使得A由式A1a表示:


    其中:

    X为(5元)杂芳基,且所述(5元)杂芳基为咪唑基;

    R1为(C1-C6)烷基;

    R2a、R2b、R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基;

    R6和R7各自独立地为氢;

    z及y各自为1;

    环B任选地被1至2个R10取代,其中各R10选自卤素或(C1-C6)烷基;环C任选地被1至2
    个R11取代,其中各R11选自(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基;或两个R11连同其所连接的碳原
    子一起形成(C3-C6)环烷基或(4至6元)杂环烷基;且环D任选地被1至3个R12取代,其中各R12
    选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、-SF5及任选
    地被1至2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的(C3-C6)环烷基。

    在某些实施方案中,式I如上文刚刚阐述,其中:

    各R10选自:

    i)选自氟或氯的卤素,或

    ii)(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基;

    各R11选自:

    i)(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基;或

    ii)卤代(C1-C6)烷基,其中所述卤代(C1-C6)烷基选自氟甲基、三氟甲基或三氟乙
    基;或

    两个R11连同其所连接的碳原子一起形成:

    i)(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基为环丁基;或

    ii)(4至6元)杂环烷基,其中所述(4至6元)杂环烷基为氧杂环丁烷基,且

    各R12选自:

    i)选自氟或氯的卤素;

    ii)(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基;

    iii)(C1-C6)烷氧基,其中所述(C1-C6)烷氧基为甲氧基;

    iv)卤代(C1-C6)烷基,其中所述卤代(C1-C6)烷基选自氟甲基、三氟甲基或三氟乙
    基;

    v)卤代(C1-C6)烷氧基,其中所述卤代(C1-C6)烷氧基选自氟甲氧基、氟乙氧基或二
    氟乙氧基;

    vi)-SF5;或

    vii)(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基为任选地被1至2个选自甲基及三氟
    甲基的取代基取代的环丙基。

    在某些其他实施方案中,在如上文所述的式I中,A为如上文刚刚描绘的A1,m为1,W
    为氧原子,且n为0,使得A由式A1b表示:


    其中:

    X为(5元)杂芳基,且所述(5元)杂芳基为咪唑基;

    R1为(C1-C6)烷基;

    R2a、R2b、R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基;

    R6和R7各自独立地为氢;

    z及y各自为1;

    环B任选地被1至2个R10取代,其中各R10选自卤素或(C1-C6)烷基;且环D任选地被1
    至3个R12取代,其中各R12选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-
    C6)烷氧基、-SF5及任选地被1或2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的(C3-C6)环烷基。

    在某些实施方案中,式I如上文刚刚阐述:

    R10选自:

    i)选自氟或氯的卤素,或

    ii)(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基;且

    R12选自:

    i)选自氟或氯的卤素;

    ii)(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基;

    iii)(C1-C6)烷氧基,其中所述(C1-C6)烷氧基为甲氧基;

    iv)卤代(C1-C6)烷基,其中所述卤代(C1-C6)烷基选自氟甲基、三氟甲基或三氟乙
    基;

    v)卤代(C1-C6)烷氧基,其中所述卤代(C1-C6)烷氧基选自氟甲氧基、氟乙氧基或二
    氟乙氧基;

    vi)-SF5;或

    vii)(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基为任选地被1至2个选自甲基及三氟
    甲基的取代基取代的环丙基。

    在某些其他实施方案中,在如上文所述的式I中,A为如上文刚刚描绘的A3,W为氧
    原子,n为1,且表示双键,使得A由式A3a表示:


    其中:

    X为(5元)杂芳基,且所述(5元)杂芳基为咪唑基;

    R1为(C1-C6)烷基;

    R2a、R2b、R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基;

    R6和R7各自独立地为氢;

    z及y各自为1;

    环C任选地被1至3个R11取代,其中各R11选自(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基;或两
    个R11连同其所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基或(4至6元)杂环烷基;且环D任选地被
    1至3个R12取代,其中各R12选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代
    (C1-C6)烷氧基、-SF5及任选地被1或2个选自甲基或三氟甲基的取代基取代的(C3-C6)环烷
    基。

    在某些实施方案中,式I如上文刚刚阐述:

    各R11选自:

    i)(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基;或

    ii)卤代(C1-C6)烷基,其中所述卤代(C1-C6)烷基选自氟甲基、三氟甲基或三氟乙
    基;或

    两个R11连同其所连接的碳原子一起形成:

    i)(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基为环丁基;或

    ii)(4至6元)杂环烷基,其中所述(4至6元)杂环烷基为氧杂环丁烷基,且

    各R12选自:

    i)选自氟或氯的卤素;

    ii)(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基;

    iii)(C1-C6)烷氧基,其中所述(C1-C6)烷氧基为甲氧基;

    iv)卤代(C1-C6)烷基,其中所述卤代(C1-C6)烷基选自氟甲基、三氟甲基或三氟乙
    基;

    v)卤代(C1-C6)烷氧基,其中所述卤代(C1-C6)烷氧基选自氟甲氧基、氟乙氧基或二
    氟乙氧基;

    vi)-SF5;或

    vii)(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基为任选地被1至2个选自甲基及三氟
    甲基的取代基取代的环丙基。

    为进一步阐明本发明的化合物,其中X为(5元)杂芳基环且所述(5元)杂芳基环为
    咪唑基,且A为环丙烷并色烯基、环丙烷并苯并呋喃基或色烯基部分,下文阐述以下亚属:

    如下文描绘的式Ia为如上文所描绘的式I的子集,其中A为如上文所描绘的A1a,X
    为(5元)杂芳基,其中所述杂芳基为咪唑基,R1为(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基,
    R6和R7各自为氢,且y及z各自为整数1:


    在某些实施方案中,在如上文所描绘的式Ia或其药学上可接受的盐中:

    R2a、R2b、R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基;

    环B任选地被至多2个R10取代,其中各R10独立地选自卤素或(C1-C6)烷基;

    环C任选地被至多2个R11取代,其中各R11独立地选自(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷
    基;或两个R11连同其所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基或(4至6元)杂芳基;且

    环D任选地被至多3个R12取代,其中各R12独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷
    氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、-SF5或(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基
    任选地被1至2个独立地选自卤素或(C1-C6)烷基的取代基取代。

    在某些实施方案中,式Ia如上文刚刚阐述:

    R2a、R2b、R4a、R4b、R5a和R5b独立地选自氢或(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲
    基;

    环B任选地被至多2个R10取代,其中各R10选自:

    i)选自氟或氯的卤素,或

    ii)(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基;

    环C任选地被至多2个R11取代,其中各R11选自:

    i)(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基;或

    ii)卤代(C1-C6)烷基,其中所述卤代(C1-C6)烷基选自氟甲基、三氟甲基或三氟乙
    基;或

    两个R11连同其所连接的碳原子一起形成:

    i)(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基为环丙基;或

    ii)(4至6元)杂芳基,其中所述(4至6元)杂芳基为氧杂环丁烷基;且

    环D任选地被至多3个R12取代,其中各R12选自:

    i)选自氟或氯的卤素;

    ii)(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基;

    iii)(C1-C6)烷氧基,其中所述(C1-C6)烷氧基为甲氧基;

    iv)卤代(C1-C6)烷基,其中所述卤代(C1-C6)烷基选自氟甲基、三氟甲基或三氟乙
    基;

    v)卤代(C1-C6)烷氧基,其中所述卤代(C1-C6)烷氧基选自氟甲氧基、氟乙氧基或二
    氟乙氧基;

    vi)-SF5;或

    vii)(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基为任选地被1至2个选自甲基及三氟
    甲基的取代基取代的环丙基。

    如下文描绘的式Ib为如上文所描绘的式I的子集,其中A为如上文所描绘的A1b,X
    为(5元)杂芳基,其中所述杂芳基为咪唑基,R1为(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基,
    R6和R7各自为氢,且y及z各自为整数1:


    在某些实施方案中,在如上文所描绘的式Ib或其药学上可接受的盐中:

    R2a、R2b、R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基;

    环B任选地被至多2个R10取代,其中各R10独立地选自卤素或(C1-C6)烷基;且

    环D任选地被至多3个R12取代,其中各R12独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷
    氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、-SF5或(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基
    任选地被1至2个独立地选自卤素或(C1-C6)烷基的取代基取代。

    在某些实施方案中,式Ib如上文刚刚阐述:

    R2a、R2b、R4a、R4b、R5a和R5b独立地选自氢或(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲
    基;

    环B任选地被至多3个R10取代,其中各R10选自:

    i)选自氟或氯的卤素,或

    ii)(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基;且

    环D任选地被至多3个R12取代,其中各R12选自:

    i)选自氟或氯的卤素;

    ii)(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基;

    iii)(C1-C6)烷氧基,其中所述(C1-C6)烷氧基为甲氧基;

    iv)卤代(C1-C6)烷基,其中所述卤代(C1-C6)烷基选自氟甲基、三氟甲基或三氟乙
    基;

    v)卤代(C1-C6)烷氧基,其中所述卤代(C1-C6)烷氧基选自氟甲氧基、氟乙氧基或二
    氟乙氧基;

    vi)-SF5;或

    vii)(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基为任选地被1至2个选自甲基及三氟
    甲基的取代基取代的环丙基。

    如下文描绘的式Ic为如上文所描绘的式I的子集,其中A为如上文所描绘的A3a,X
    为(5元)杂芳基,其中所述杂芳基为咪唑基,R1为(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基,
    R6和R7各自为氢,且y及z各自为整数1:


    在某些实施方案中,在如上文所描绘的式Ic或其药学上可接受的盐中:

    R2a、R2b、R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基;

    环C任选地被至多3个R11取代,其中各R11独立地选自(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷
    基;或两个R11连同其所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基或(4至6元)杂芳基;且

    环D任选地被至多3个R12取代,其中各R12独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷
    氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、-SF5或(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基
    任选地被1至2个独立地选自卤素或(C1-C6)烷基的取代基取代。

    在某些实施方案中,式Ic如上文刚刚阐述:

    R2a、R2b、R4a、R4b、R5a和R5b独立地选自氢或(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲
    基;

    环C任选地被至多3个R11取代,其中各R11选自:

    i)(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基;或

    ii)卤代(C1-C6)烷基,其中所述卤代(C1-C6)烷基选自氟甲基、三氟甲基或三氟乙
    基;或

    两个R11连同其所连接的碳原子一起形成:

    i)(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基为环丙基;或

    ii)(4至6元)杂芳基,其中所述(4至6元)杂芳基为氧杂环丁烷基;且

    环D任选地被至多3个R12取代,其中各R12选自:

    i)选自氟或氯的卤素;

    ii)(C1-C6)烷基,其中所述(C1-C6)烷基为甲基;

    iii)(C1-C6)烷氧基,其中所述(C1-C6)烷氧基为甲氧基;

    iv)卤代(C1-C6)烷基,其中所述卤代(C1-C6)烷基选自氟甲基、三氟甲基或三氟乙
    基;

    v)卤代(C1-C6)烷氧基,其中所述卤代(C1-C6)烷氧基选自氟甲氧基、氟乙氧基或二
    氟乙氧基;

    vi)-SF5;

    vii)(C3-C6)环烷基,其中所述(C3-C6)环烷基为任选地被1至2个选自甲基及三氟
    甲基的取代基取代的环丙基。

    在另一实施方案中,所选择的本发明的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗
    神经变性病症及精神病症,其包括阿尔茨海默病或C型尼曼-皮克病(Niemann-Pick
    disease type C)。

    在某些实施方案中,所选择的本发明的化合物可用于治疗患者中的阿尔茨海默病
    或C型尼曼-皮克病,所述方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的本发明的化合物或其
    药学上可接受的盐。

    在某些实施方案中,本发明涉及药物组合物,其包含所选择的本发明的化合物或
    其药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂。

    药理学

    阿尔茨海默病(AD)研究表明,该疾病与脑中不同形状及大小的斑块的累积相关。
    与AD相关的原代斑块由淀粉样β蛋白(Aβ)构成。当淀粉样蛋白前体(APP)经历由β-及γ-分
    泌酶的连续蛋白酶解时,产生Aβ(Haas等人,“Trafficking and proteolytic processing
    of APP.”Cold Spring Harbor Perspect.Med.,2011)。γ-分泌酶为四种不同整合蛋白的
    大复合物,其中之一被鉴别为包含罕见膜嵌入组分的催化组分(De Strooper,Bart等人,
    “Presenilins andγ-Secretase:Structure,Function,and Role in Alzheimer’s
    Disease.“Cold Spring Harbor Perspect.Med.2012;2:a006304)。称作早老素的催化组分
    首先作为负责早期发作阿尔茨海默病的错义突变的位点而发现。随后发现经编码的多道膜
    蛋白为γ-分泌酶的催化组分,即负责由淀粉样蛋白前体产生淀粉样β蛋白的羧基末端的膜
    嵌入天冬氨酰蛋白酶络合物(De Strooper,Bart等人;2012)。因此,靶向γ-分泌酶蛋白用
    于药物发现已成为阿尔茨海默病研究的主要焦点。

    据信本发明的化合物为γ-分泌酶调节剂,且可用于治疗哺乳动物(优选人)中鉴
    定具有增强γ-分泌酶活性的中枢神经系统的病况或疾病,例如C型尼曼-皮克??;神经病症
    (例如偏头痛;癫痫;阿尔茨海默??;帕金森氏??;脑损伤;中风;脑血管疾病(包括脑动脉硬
    化症、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血及脑缺氧-缺血);认知障碍(包括健忘症、老年性痴
    呆、HIV相关的痴呆、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、Lewy体痴呆、血管性痴呆、药物有关的痴
    呆、肌阵挛、张力失常、谵妄、匹克氏病、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、HIV疾
    病、吉累斯·德拉图雷特综合征(Gilles de la Tourette's syndrome)、癫痫及轻度认知
    障碍);迟发性运动障碍;肌肉痉挛及与肌肉痉挛状态或无力相关的病症,包括震颤;心理缺
    陷(包括痉挛状态、唐氏综合征及脆性X综合征);睡眠障碍(包括睡眠过度、昼夜节律性睡眠
    障碍、失眠症、深眠状态及睡眠剥夺)及精神病症,例如焦虑症(包括急性应激障碍、广泛性
    焦虑症、社交焦虑症、惊惧症、创伤后应激障碍、广场恐怖症及强迫性障碍);造作性障碍(包
    括急性幻觉性躁狂症);冲动控制障碍(包括强迫性赌博及间歇性暴躁障碍);情绪障碍(包
    括I型双相性障碍、II型双相性障碍、躁狂症、混合型情感状态、重性抑郁症、慢性抑郁症、季
    节性抑郁症、精神病性抑郁症、经前期综合征(PMS)、经前情绪障碍(PDD)及产后抑郁症);精
    神运动性障碍;精神病(包括精神分裂症、情感性分裂症、精神分裂症样及妄想症);药物依
    赖(包括麻醉药依赖、酒精中毒、安非他明依赖、可卡因成瘾、尼古丁依赖及药物戒断综合
    征);饮食障碍(包括食欲缺乏、食欲亢进、暴食症、饮食过多、肥胖症、强迫性饮食障碍及食
    冰癖);性功能障碍;尿失禁;神经元损伤病症(包括眼损伤、视网膜病变或眼黄斑变性;耳
    鸣、听力损害及丧失;及脑水肿)及小儿精神病症(包括注意力缺乏症、注意力缺陷/多动症、
    品行障碍及孤独症),其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的本发明的化合物或其药学
    上可接受的盐。

    在某些实施方案中,本发明的化合物可用于治疗哺乳动物(优选人)的神经病症
    (例如偏头痛;癫痫;阿尔茨海默??;帕金森氏??;C型尼曼-皮克??;脑损伤;中风;脑血管疾
    ??;认知障碍;睡眠障碍)或精神病症(例如焦虑症;造作性障碍;冲动控制障碍;情绪障碍;
    精神运动性障碍;精神??;药物依赖;饮食障碍;及小儿精神病症),其包括向所述哺乳动物
    给药治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

    本发明的化合物还可用于改善记忆(短期及长期)及学习能力。

    Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)第四
    版的文本修订本(2000,American Psychiatric Association,Washington D.C.)提供用于
    鉴别本文所述的许多病症的诊断工具。本领域技术人员会认识到,对本文所述的病症(包括
    如DMS-IV中所述的那些)存在其它供选择的命名、疾病分类学及分类系统,且术语及分类系
    统随着医学科学进展而演变。

    制剂

    本发明的化合物可口服给药??诜┛缮婕巴萄适沟没衔锝胛赋Φ?,或可
    采用含服或舌下给药,由此化合物直接由口腔进入血流。

    在另一实施方案中,还可将本发明的化合物直接给药至血流、肌肉或内部器官中。
    适用于非消化道给药的方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅
    内、肌内及皮下给药。适用于非消化道给药的装置包括针式(包括显微操作针)注射器、无针
    式注射器及输注技术。

    在另一实施方案中,还可将本发明的化合物局部给药至皮肤或黏膜,即经皮或透
    皮给药。在另一实施方案中,还可将本发明的化合物经鼻内或通过吸入给药。在另一实施方
    案中,可将本发明的化合物经直肠或经阴道给药。在另一实施方案中,还可将本发明的化合
    物向眼或耳直接给药。

    化合物和/或含有所述化合物的组合物的给药方案基于多种因素,其包括患者的
    类型、年龄、性别及医学病况;病况的严重性;给药途径;及所用特定化合物的活性。因此,所
    述给药方案可广泛地变化。约0.01mg至约100mg/千克体重/天的大约剂量水平可用于治疗
    上文指明的病况。在一个实施方案中,本发明的化合物的总每日剂量(以单一或分开的剂量
    给药)通常为约0.01mg/kg至约100mg/kg。在另一实施方案中,本发明的化合物的总日剂量
    为约0.1mg/kg至约50mg/kg,且在另一实施方案中,约0.5mg/kg至约30mg/kg(即,mg本发明
    的化合物/kg体重)。在一个实施方案中,剂量为0.01-10mg/kg/天。在另一实施方案中,剂量
    为0.1-1.0mg/kg/天。剂量单位组合物可含有这样的量或其约数以达到每日剂量。在许多情
    况下,在一天内重复多次(通常不大于4次)给药所述化合物。若期望,通??擅刻焓褂枚喔?br />剂量以增加总日剂量。

    就口服给药而言,可以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、
    50.0、75.0、100、125、150、175、200、250及500毫克活性成份(根据症状调节剂量)的片剂形
    式向患者提供组合物。药物通常含有约0.01mg至约500mg活性成份,或在另一实施方案中,
    约1mg至约100mg活性成份。在恒速输注期间,静脉内剂量可为约0.1mg/kg/分钟至约10mg/
    kg/分钟。

    本发明的适宜个体包括哺乳动物个体。本发明的哺乳动物包括(但不限于)犬、猫
    科动物、牛、山羊、马、绵羊、猪、啮齿类动物、兔类动物、灵长类动物等,且涵盖子宫中的哺乳
    动物。在一个实施方案中,人为适宜的个体。人个体可为任意性别且处于任何发育阶段。

    在另一实施方案中,本发明包括本发明的一种或多种化合物的用途,其用于制备
    用于治疗本文所述病况的药物。

    对于上文所提及的病况的治疗,本发明的化合物可以化合物本身的形式给药。作
    为另外的选择,药学上可接受的盐由于其相对于母体化合物的较大的水溶性而适于医学应
    用。

    在另一实施方案中,本发明包括药物组合物。这样的药物组合物包含与药学上可
    接受的载体一起提供的本发明的化合物。所述载体可为固体、液体或二者,且可与化合物配
    制为单位剂量组合物,例如可含有0.05重量%至95重量%的活性化合物的片剂。本发明的
    化合物可与作为可靶向药物载体的适宜聚合物偶合?;箍纱嬖谄渌├硌Щ钚晕镏?。

    本发明的化合物可通过任何适宜途径给药,优选以适于这样的途径的药物组合物
    的形式且以对期望治疗有效的剂量给药??山钚曰衔锛白楹衔?例如)口服、经直肠、非
    消化道或局部给药。

    固体剂型的口服给药可(例如)以离散单位提供,例如硬质或软质胶囊剂、丸剂、扁
    囊剂、锭剂或片剂,其各自含有预定量的至少一种本发明的化合物。在另一实施方案中,口
    服给药可呈粉末或颗粒形式。在另一实施方案中,口服剂型为舌下,例如锭剂。在这样的固
    体剂型中,本发明的化合物通常与一种或多种佐剂组合。这样的胶囊剂或片剂可含有控制
    释放制剂。在胶囊剂、片剂及丸剂的情形下,剂型也可包含缓冲剂或可用肠溶包衣制备。

    在另一实施方案中,口服给药可呈液体剂型。用于口服给药的液体剂型包括(例
    如)含有本领域常用的惰性稀释剂(即水)的药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂
    及酏剂。这样的组合物还可包含佐剂,例如润湿剂、乳化剂、助悬剂、矫味剂(例如甜味剂)
    和/或香味剂。

    在另一实施方案中,本发明包括非消化道剂型?!胺窍栏卑?例如)皮下
    注射、静脉内注射、腹膜内注射、肌内注射、胸骨内注射及输注??筛菀阎际跏褂檬室朔?br />散剂、润湿剂和/或助悬剂来配制可注射制剂(即无菌可注射水性或油性混悬剂)。

    在另一实施方案中,本发明包括局部剂型?!熬植扛卑?例如)经皮给药(例如
    通过经皮贴剂或电离子透入装置)、眼内给药或者鼻内或吸入给药。局部给药的组合物还包
    括(例如)局部凝胶剂、喷雾剂、软膏剂及乳膏剂。局部制剂可包含增加活性成份穿过皮肤或
    其他受侵袭区域的吸收或渗透的化合物。当本发明的化合物通过透皮装置给药时,给药会
    使用储存及多孔膜型贴剂或多种固体基质的贴剂来实现。用于该目的的代表性制剂包括凝
    胶剂、水凝胶、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂、撒粉剂、敷料、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、薄片
    (wafer)、植入物、海绵、纤维、绷带及微乳剂?;箍墒褂弥侍?。代表性载体包括醇、水、矿物
    油、液体矿脂、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇??刹羧氲拇┩复俳?参见(例如)
    Finnin及Morgan,J.Pharm.Sci.,88(10),955-958(1999)。

    适于向眼局部给药的制剂包括(例如)滴眼剂,其中本发明的化合物溶解或悬浮于
    适宜载体中。适于经眼或经耳给药的代表性制剂可在等渗的pH调节无菌盐水中呈微?;?br />浮液或溶液的液滴形式。其他适于经眼及经耳给药的制剂包括软膏剂、可生物降解植入物
    (例如可吸收性凝胶海绵、胶原)及不可生物降解植入物(例如硅酮)、薄片、镜片及颗?;蚰?br />泡状系统(例如囊泡或脂质体)??山钊缃涣郾┧?、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合
    物(例如,羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如,结冷胶
    (gelan gum))等聚合物与防腐剂(例如,苯扎氯铵)一起掺入。这样的制剂还可通过电离子
    透入疗法递送。

    对于鼻内给药或通过吸入给药,将本发明的活性化合物以溶液剂或混悬剂的形式
    由患者挤压或泵送的泵喷雾容器或以气溶胶喷雾呈现形式由加压容器或喷雾器利用适当
    抛射剂便捷地递送。适于经鼻内给药的制剂通常以下列形式给药:来自干粉吸入器的干粉
    (单独地;作为混合物(例如,与乳糖的干燥掺合物);或作为混合组分颗粒(例如,与磷脂(例
    如磷脂酰胆碱)混合)),或作为来自加压容器、泵、喷射器、雾化器(优选使用电流体力学以
    生成细雾的雾化器)或喷雾器的气溶胶喷雾剂(使用或不使用适宜抛射剂,例如1,1,1,2-四
    氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)。对于鼻内使用,散剂可包含生物粘附剂,例如,壳聚糖
    或环糊精。

    在另一实施方案中,本发明包含直肠剂型。这样的直肠剂型可呈(例如)栓剂的形
    式??煽芍乘粱?,但若适当可使用多种替代物。

    还可使用药学领域中已知的其他载体材料及给药模式。本发明的药物组合物可通
    过任何公知的药学技术(例如有效配制及给药程序)制备。关于有效配制及给药程序的上述
    考虑因素为本领域公知的,且阐述于标准教科书中。药物的配制在(例如)Hoover,John E.,
    Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,
    1975;Liberman等人编辑,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,
    N.Y.,1980;及Kibbe等人编辑,Handbook of Pharmaceutical Excipients(第3版),
    American Pharmaceutical Association,Washington,1999中讨论。

    本发明的化合物可单独或与其他治疗剂组合用于治疗多种病况或疾病状态。本发
    明的化合物及其他治疗剂可同时(以同一剂型或以单独剂型)或顺序给药。示例性治疗剂可
    为(例如)促代谢性谷氨酸受体激动剂。

    两种或更多种化合物“组合”给药意指两种化合物的给药在时间上足够接近以使
    一者的存在改变另一者的生物效应??山街只蚋嘀只衔锿?、并行或顺序给药。另
    外,同时给药可通过在给药之前混合化合物或通过同一时间点但在不同解剖部位或使用不
    同给药途径给药化合物来实施。

    短语“并行给药”、“共给药”、“同时给药”(“simultaneous administration”及
    “administered simultaneously”)意指将化合物组合给药。

    本发明包括如由本发明的化合物提供的γ-分泌酶调节剂化合物及一种或多种另
    外的药学活性剂的组合的用途。如果给药活性剂的组合,则其可以分开的剂型顺序或同时
    给药或以单一剂型组合给药。因此,本发明还包括药物组合物,其包含一定量的(a)第一药
    剂,其包含本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐;(b)第二药学活性剂;及(c)
    药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。

    根据欲治疗的疾病、病症或病况,可选择多种药学活性剂以与本发明的化合物结
    合使用??捎氡痉⒚鞯淖楹衔镒楹鲜褂玫囊┭Щ钚约涟?但不限于):

    (i)乙酰胆碱酯酶抑制剂,例如盐酸多奈哌齐(ARICEPT、MEMAC)、水杨酸毒扁豆碱
    (ANTILIRIUM)、硫酸毒扁豆碱(ESERINE)、美曲膦酯、新斯的明、更斯的明、溴吡斯的明
    (MESTINON)、安贝氯铵(MYTELASE)、地美卡林(demarcarium)、Debio 9902(亦称作ZT-1;
    Debiopharm)、卡巴拉汀(EXELON)、拉多替吉、NP-0361、氢溴酸加兰他敏(RAZADYNE、
    RIMINYL、NIVALIN)、他克林(COGNEX)、托赛瑞恩(tolserine)、马来酸维吖啶、美莫奎尼
    (memoquin)、石杉碱A(HUP-A;NeuroHitech)、芬赛林(phenserine)、依酚氯铵
    (edrophonium)(ENLON、TENSILON)及INM-176;

    (ii)淀粉样蛋白-β(或其片段),例如缀合至泛HLA DR结合表位(PADRE)的Aβ1-15、
    ACC-001(Elan/Wyeth)、ACI-01、ACI-24、AN-1792、Affitope AD-01、CAD106及V-950;

    (iii)淀粉样蛋白-β(或其片段)的抗体,例如泊尼珠单抗(ponezumab)、苏兰珠单
    抗、巴匹珠单抗(亦称作AAB-001)、AAB-002(Wyeth/Elan)、ACI-01-Ab7、BAN-2401、静脉内Ig
    (GAMMAGARD)、LY2062430(人化m266;Lilly)、R1450(Roche)、ACU-5A5、huC091及在以下中公
    开的那些:国际专利公开第WO04/032868号、第WO05/025616号、第WO06/036291号、第WO06/
    069081号、第WO06/118959号、美国专利公开第US2003/0073655号、第US2004/0192898号、第
    US2005/0048049号、第US2005/0019328号、欧洲专利公开第EP0994728号及第1257584号及
    美国专利第5,750,349号;

    (iv)淀粉样蛋白降低或抑制剂(包括降低淀粉样蛋白产生、蓄积及纤维化的那
    些),例如地美本(dimebon)、达夫奈肽、依罗沙特、亮丙瑞林、SK-PC-B70M、塞来昔布、洛伐他
    汀、安那波斯(anapsos)、奥拉西坦、普拉西坦、伐尼克兰、尼麦角林、初乳素(colostrinin)、
    比斯诺赛斯(bisnorcymserine)(亦称作BNC)、NIC5-15(Humanetics)、E-2012(Eisai)、吡格
    列酮、氯碘羟喹(clioquinol)(亦称作PBT1)、PBT2(Prana Biotechnology)、氟比洛芬
    (ANSAID、FROBEN)及其R-对映异构体他氟比尔(FLURIZAN)、硝基氟比洛芬、非诺洛芬
    (FENOPRON、NALFON)、布洛芬(ADVIL、MOTRIN、NUROFEN)、赖氨酸布洛芬、甲氯芬那酸、甲氯灭
    酸钠(MECLOMEN)、吲哚美辛(INDOCIN)、双氯芬酸钠(VOLTAREN)、双氯芬酸钾、舒林酸
    (CLINORIL)、硫化舒林酸、二氟尼柳(DOLOBID)、萘普生(NAPROSYN)、萘普生钠(ANAPROX、
    ALEVE)、ARC031(Archer Pharmaceuticals)、CAD-106(Cytos)、LY450139(Lilly)、胰岛素降
    解酶(亦称作胰岛素溶酶)、二叶银杏(gingko biloba)提取物EGb-761(ROKAN、TEBONIN)、曲
    米沙特(CEREBRIL、ALZHEMED)、依罗沙特(FIBRILLEX、KIACTA)、化合物W(3,5-双(4-硝基苯
    氧基)苯甲酸)、NGX-96992、肾胰岛素残基溶酶(亦称作中性肽链内切酶(NEP))、鲨-肌醇(亦
    称作鲨肌醇)、阿托伐他汀(LIPITOR)、辛伐他汀(ZOCOR)、KLVFF-(EEX)3、SKF-74652、甲磺酸
    伊布莫仑、BACE抑制剂(例如ASP-1702、SCH-745966、JNJ-715754、AMG-0683、AZ-12304146、
    BMS-782450、GSK-188909、NB-533、E2609及TTP-854);γ分泌酶调节剂,例如ELND-007;和
    RAGE(晚期糖基化终产物的受体)抑制剂,例如TTP488(Transtech)及TTP4000(Transtech),
    及在美国专利第7,285,293号中公开的那些(包括PTI-777);

    (v)α-肾上腺素能受体激动剂,例如胍法辛(INTUNIV、TENEX)、可乐定(CATAPRES)、
    间羟胺(ARAMINE)、甲基多巴(ALDOMET、DOPAMET、NOVOMEDOPA)、替扎尼定(ZANAFLEX)、去氧
    肾上腺素(亦称作新福林)、甲氧明、西拉唑啉、胍法辛(INTUNIV)、洛非西定、塞拉嗪、莫达非
    尼(PROVIGIL)、阿屈非尼及阿莫非尼(NUVIGIL);

    (vi)β-肾上腺素能受体阻断剂(β阻滞剂),例如卡替洛尔、艾司洛尔(BREVIBLOC)、
    拉贝洛尔(NORMODYNE、TRANDATE)、氧烯洛尔(LARACOR、TRASACOR)、吲哚洛尔(VISKEN)、心得
    安(INDERAL)、索他洛尔(BETAPACE、SOTALEX、SOTACOR)、噻吗洛尔(BLOCADREN、TIMOPTIC)、
    醋丁洛尔(SECTRAL、PRENT)、纳多洛尔(CORGARD)、酒石酸美托洛尔(LOPRESSOR)、琥珀酸美
    托洛尔(TOPROL-XL)、阿替洛尔(TENORMIN)、布他沙明及SR 59230A(Sanofi);

    (vii)抗胆碱药,例如阿米替林(ELAVIL、ENDEP)、布替林、甲磺酸苄托品
    (COGENTIN)、苯海索(ARTANE)、苯海拉明(BENADRYL)、奥芬那君(NORFLEX)、莨菪碱、阿托品
    (ATROPEN)、东莨菪碱(TRANSDERM-SCOP)、溴甲东莨菪碱(PARMINE)、双环维林(BENTYL、
    BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE)、托特罗定(DETROL)、奥昔布宁(DITROPAN、LYRINEL XL、
    OXYTROL)、喷噻溴铵、丙胺太林(PRO-BANTHINE)、赛克力嗪、盐酸丙米嗪(TOFRANIL)、马来酸
    丙米嗪(SURMONTIL)、洛非帕明、地昔帕明(NORPRAMIN)、多塞平(SINEQUAN、ZONALON)、曲米
    帕明(SURMONTIL)及格隆溴铵(ROBINUL);

    (viii)抗惊厥药,例如卡马西平(TEGRETOL、CARBATROL)、奥卡西平(TRILEPTAL)、
    苯妥英钠(PHENYTEK)、磷苯妥英(CEREBYX、PRODILANTIN)、α-正丙基戊酸钠二聚物
    (DEPAKOTE)、加巴喷丁(NEURONTIN)、普瑞巴林(LYRICA)、托吡酯(topirimate)(TOPAMAX)、
    丙戊酸(DEPAKENE)、丙戊酸钠(DEPACON)、1-苄基-5-溴脲嘧啶、普罗加胺、贝克拉胺、唑尼沙
    胺(TRERIEF、EXCEGRAN)、CP-465022、瑞替加滨、他仑帕奈及扑米酮(MYSOLINE);

    (ix)抗精神病药,例如鲁拉西酮(LATUDA,亦称作SM-13496;Dainippon
    Sumitomo)、阿立呱唑(ABILIFY)、氯丙嗪(THORAZINE)、氟哌啶醇(HALDOL)、伊洛哌酮
    (FANAPTA)、三氟噻吨癸酸酯(DEPIXOL、FLUANXOL)、利血平(SERPLAN)、匹莫齐特(ORAP)、癸
    氟奋乃静、盐酸氟奋乃静、丙氯拉嗪(COMPRO)、阿塞那平(SAPHRIS)、洛沙平(LOXITANE)、吗
    茚酮(MOBAN)、奋乃静、硫利达嗪、替奥噻吨(thiothixine)、三氟拉嗪(STELAZINE)、雷美替
    安、氯氮平(CLOZARIL)、去甲氯氮平(ACP-104)、利培酮(RISPERDAL)、帕利哌酮(INVEGA)、美
    哌隆、奥氮平(ZYPREXA)、喹硫平(SEROQUEL)、他奈坦、氨磺必利、齐拉西酮(GEODON)、布南色
    林(LONASEN)及ACP-103(Acadia Pharmaceuticals);

    (x)钙通道阻滞剂,例如洛美利嗪、齐考诺肽、尼伐地平(ESCOR、NIVADIL)、地佩尔
    (diperdipine)、氨氯地平(NORVASC、ISTIN、AMLODIN)、非洛地平(PLENDIL)、尼卡地平
    (CARDENE)、硝苯地平(ADALAT、PROCARDIA)、MEM 1003及其母体化合物尼莫地平(NIMOTOP)、
    尼索地平(SULAR)、尼群地平、拉西地平(LACIPIL、MOTENS)、乐卡地平(ZANIDIP)、利法利嗪、
    地尔硫卓(CARDIZEM)、维拉帕米(CALAN、VERELAN)、AR-R 18565(AstraZeneca)及依奈卡定;

    (xi)儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂,例如硝替卡朋、托卡朋(TASMAR)、恩他卡
    朋(COMTAN)及托酚酮;

    (xii)中枢神经系统刺激剂,例如托莫西汀、瑞波西汀、育亨宾(yohimbine)、咖啡
    因、芬美曲秦、苯甲曲秦、匹莫林、芬坎法明(GLUCOENERGAN、REACTIVAN)、芬乙茶碱
    (CAPTAGON)、呱苯甲醇(MERETRAN)、地阿诺(deanol)(亦称作二甲基氨基乙醇)、哌甲酯
    (DAYTRANA)、盐酸哌甲酯(RITALIN)、右呱甲酯(FOCALIN)、安非他命(单独或与其他CNS刺激
    剂(例如ADDERALL(天冬氨酸安非他命、硫酸安非他命、右旋安非他命糖酸盐及硫酸右旋安
    非他命))组合)、硫酸右旋安非他命(DEXEDRINE、DEXTROSTAT)、甲基苯丙胺(DESOXYN)、利右
    苯丙胺(VYVANSE)及苄非他明(DIDREX);

    (xiii)皮质类固醇,例如泼尼松(STERAPRED、DELTASONE)、泼尼松龙(PRELONE)、乙
    酸泼尼松龙(OMNIPRED、PRED MILD、PRED FORTE)、泼尼松龙磷酸钠(ORAPRED ODT)、甲基泼
    尼松龙(MEDROL);乙酸甲基泼尼松龙(DEPO-MEDROL)及甲基泼尼松龙琥珀酸钠(A-
    METHAPRED、SOLU-MEDROL);

    (xiv)多巴胺受体激动剂,例如阿扑吗啡(APOKYN)、溴隐亭(PARLODEL)、卡麦角林
    (DOSTINEX)、D1受体激动剂、双氢麦角隐亭、非诺多泮(CORLOPAM)、利舒脲(DOPERGIN)、特麦
    角脲培高利特(terguride spergolide)(PERMAX)、吡贝地尔(TRIVASTAL、TRASTAL)、普拉克
    索(MIRAPEX)、喹吡罗、罗匹尼罗(REQUIP)、罗替高汀(NEUPRO)、SKF-82958
    (GlaxoSmithKline)、卡立哌嗪、帕多芦诺及沙立佐坦;

    (xv)多巴胺受体拮抗剂,例如氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇、洛沙平、利培酮、硫利
    达嗪、替奥噻吨、三氟拉嗪、丁苯那嗪(NITOMAN、XENAZINE)、7-羟基阿莫沙平、氟哌利多
    (INAPSINE、DRIDOL、DROPLETAN)、多潘立酮(MOTILIUM)、L-741742、L-745870、雷氯必利、SB-
    277011A、SCH-23390、依考匹泮、SKF-83566及甲氧氯普胺(REGLAN);

    (xvi)多巴胺再摄取抑制剂,例如安非他酮、沙非胺、马来酸诺米芬辛(MERITAL)、
    伐诺司林(亦称作GBR-12909))及其癸酸酯DBL-583及氨奈普??;

    (xvii)γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂,例如巴氯芬(LIORESAL、KEMSTRO)、西克芬
    (siclofen)、戊巴比妥(NEMBUTAL)、普洛加胺(GABRENE)及氯美噻唑;

    (xviii)组胺3(H3)拮抗剂,例如环丙沙芬(ciproxifan)、替洛利生、S-38093、伊达
    吡生(irdabisant)、吡特利生(pitolisant)、GSK-239512、GSK-207040、JNJ-5207852、JNJ-
    17216498、HPP-404、SAR-110894、反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]
    环丁烷甲酰胺(PF-3654746及在以下中公开的那些:美国专利公开第US2005-0043354号、第
    US2005-0267095号、第US2005-0256135号、第US2008-0096955号、第US2007-1079175号及第
    US2008-0176925号;国际专利公开第WO2006/136924号、第WO2007/063385号、第WO2007/
    069053号、第WO2007/088450号、第WO2007/099423号、第WO2007/105053号、第WO2007/
    138431号及第WO2007/088462号;及美国专利第7,115,600号);

    (xix)免疫调节剂,例如乙酸格拉默(亦称作共聚物-1;COPAXONE)、MBP-8298(合成
    髓磷脂碱蛋白肽)、富马酸二甲基酯、芬戈莫德(亦称作FTY720)、罗喹美克(LINOMIDE)、拉喹
    莫德(亦称作ABR-215062及SAIK-MS)、ABT-874(人抗IL-12抗体;Abbott)、利妥昔单抗
    (RITUXAN)、阿仑珠单抗(CAMPATH)、达克珠单抗(ZENAPAX)及那他珠单抗(TYSABRI);

    (xx)免疫抑制剂,例如氨甲喋呤(TREXALL、RHEUMATREX)、米托蒽醌(NOVANTRONE)、
    吗替麦考酚酯(CELLCEPT)、麦考酚酸钠(MYFORTIC)、硫唑嘌呤(AZASAN、IMURAN)、巯基嘌呤
    (PURI-NETHOL)、环磷酰胺(NEOSAR、CYTOXAN)、苯丁酸氮芥(LEUKERAN)、克拉立滨
    (LEUSTATIN、MYLINAX)、α-甲肽蛋白、依那西普(ENBREL)及4-(苄氧基)-5-[(5-十一烷基-
    2H-吡咯-2-亚基)甲基]-1H,1'H-2,2'-联吡咯(亦称作PNU-156804);

    (xxi)干扰素,其包括干扰素β-1a(AVONEX、REBIF)及干扰素β-1b(BETASERON、
    BETAFERON);

    (xxii)左旋多巴(或其甲基或乙基酯),单独或与DOPA脱羧酶抑制剂(例如,卡比多
    巴(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、苄丝肼(MADOPAR)、α-甲基多巴、单氟甲基多巴、二氟甲基
    多巴、溴克立新或间-羟基苄基肼)组合;

    (xxiii)N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体拮抗剂,例如美金刚(NAMENDA、AXURA、
    EBIXA)、金刚烷胺(SYMMETREL)、阿坎酸(CAMPRAL)、贝生罗地(besonprodil)、氯胺酮
    (KETALAR)、德芦西明、地塞比诺、右依法克生、右美沙芬、右啡烷、曲索罗地、CP-283097、习
    曼坦(himantane)、依达他多(idantadol)、伊培沙宗、L-701252(Merck)、拉尼西明
    (lancicemine)、左啡诺(DROMORAN)、LY-233536及LY-235959(二者皆来自Lilly)、美沙酮、
    (DOLOPHINE)、奈拉美生、培净福太、苯环利定、噻奈普汀(STABLON)、地佐环平(亦称作MK-
    801)、EAB-318(Wyeth)、伊波加因、老刺木碱、替来他明、利鲁唑(RILUTEK)、阿替加奈
    (CERES0TAT)、加维斯替奈及瑞马西胺(remacimide);

    (xxiv)单胺氧化酶(MAO)抑制剂,例如司来吉兰(EMSAM)、盐酸司来吉兰(L-地普雷
    尼尔、ELDEPRYL、ZELAPAR)、去甲司来吉兰、溴法罗明、苯乙肼(NARDIL)、反苯环丙铵
    (PARNATE)、吗氯贝胺(AURORIX、MANERIX)、贝氟沙通、沙非胺、异卡波肼(MARPLAN)、尼亚拉
    胺(NIAMID)、雷沙吉兰(AZILECT)、异丙烟肼(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、CHF-3381
    (Chiesi Farmaceutici)、异丙氯肼、托洛沙酮(HUMORYL、PERENUM)、二苯美伦、脱氧鸭嘴花
    碱(desoxypeganine)、哈尔明碱(亦称作骆驼蓬碱或巴那斯特瑞(banasterine))、哈马灵、
    利奈唑胺(ZYVOX、ZYVOXID)及帕吉林(EUDATIN、SUPIRDYL);

    (xxv)毒蕈碱性受体(具体而言M1亚型)激动剂,例如西维美林、左乙拉西坦、氯贝
    胆碱(DUVOID、URECHOLINE)、伊他美林、毛果芸香碱(SALAGEN)、NGX267、槟榔碱、L-687306
    (Merck)、L-689660(Merck)、呋索碘铵(FURAMON、FURANOL)、苯磺酸糠三甲铵、对甲苯磺酸糠
    三甲铵、McN-A-343、氧代震颤素、沙可美林、AC-90222(Acadia Pharmaceuticals)及卡巴胆
    碱(CARBASTAT、MIOSTAT、CARBOPTIC);

    (xxvi)神经?;ひ┪?,例如波舒替尼、condoliase、airmoclomol、拉莫三嗪、吡仑
    帕奈、阿尼西坦、米那普令(minaprime)、2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-酮肟、德莫普酶、阿替班
    特、虾青素、神经肽NAP(例如,AL-108及AL-208;二者皆来自Allon Therapeutics)、脑复曲
    (neurostrol)、吡仑帕奈(perampenel)、异丙克兰、酒石酸双(4-β-D-吡喃葡萄糖氧基苄
    基)-2-β-D-吡喃葡萄糖基-2-异丁基酯(亦称作达赛乐瑞B(dactylorhin B)或DHB)、福莫巴
    汀(formobactin)、扎利罗登(XAPRILA)、乳胞素(lactacystin)、盐酸丹吡芙蓉(dimeboline
    hydrochloride)(DIMEBON)、地舒芬通(disufenton)(CEROVIVE)、阿伦酸(ONO-2506、
    PROGLIA、CEREACT)、胞磷胆碱(citicoline)(亦称作胞苷5'-二磷酸胆碱)、依达拉奉
    (edaravone)(RADICUT)、AEOL-10113及AEOL-10150(二者皆来自Aeolus
    Pharmaceuticals)、AGY-94806(亦称作SA-450及Msc-1)、粒细胞集落刺激因子(亦称作AX-
    200)、BAY-38-7271(亦称作KN-387271;Bayer AG)、安克洛酶(VIPRINEX、ARWIN)、DP-b99(D-
    Pharm有限公司)、HF-0220(17-β-羟基表雄酮;Newron Pharmaceuticals)、HF-0420(亦称作
    奥利曲平(oligotropin))、5'-磷酸吡哆醛(亦称作MC-1)、微质体、S-18986、吡氯佐坦、
    NP031112、他克莫司、L-丝氨?;?L-甲硫氨?;?L-丙氨?;?L-赖氨?;?L-谷氨?;?甘
    氨?;?L-缬氨酸、AC-184897(Acadia Pharmaceuticals)、ADNF-14(National Institutes
    of Health)、stilbazulenyl硝酮、SUN-N8075(Daiichi Suntory Biomedical Research)及
    唑南帕奈(zonampanel);

    (xxvii)烟碱性受体激动剂,例如地棘蛙素、安非他酮、CP-601927、伐尼克兰、ABT-
    089(Abbott)、ABT-594、AZD-0328(AstraZeneca)、EVP-6124、R3487(亦称作MEM3454;Roche/
    Memory Pharmaceuticals)、R4996(亦称作MEM63908;Roche/Memory Pharmaceuticals)、
    TC-4959及TC-5619(二者皆来自Targacept)和RJR-2403;

    (xxviii)去甲肾上腺素(正肾上腺素)重摄取抑制剂,例如托莫西汀(STRATTERA)、
    多塞平(APONAL、ADAPIN、SINEQUAN)、去甲替林(AVENTYL、PAMELOR、NORTRILEN)、阿莫沙平
    (ASENDIN、DEMOLOX、MOXIDIL)、瑞波西汀(EDRONAX、VESTRA)、维洛沙秦(VIVALAN)、马普替林
    (DEPRILEPT、LUDIOMIL、PSYMION)、安非他酮(WELLBUTRIN)及雷达法辛(radaxafine);

    (xxix)磷酸二酯酶(PDE)抑制剂,其包括但不限于(a)PDE1抑制剂(例如,长春西汀
    (CAVINTON、CERACTIN、INTELECTOL)及在美国专利第6,235,742号中公开的那些),(b)PDE2
    抑制剂(例如,赤-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA)、BAY 60-7550及在美国专利第6,174,
    884号中公开的那些),(c)PDE3抑制剂(例如,阿那格雷、西洛他唑、米力农、奥普力农、帕格
    雷利及匹莫苯旦),(d)PDE4抑制剂(例如,阿普斯特(apremilast)、异丁司特、罗氟司特、咯
    利普兰、Ro 20-1724、异丁司特(KETAS)、吡拉米司特(亦称作RP73401)、CDP840、西洛司特
    (ARIFLO)、罗氟司特、妥非司特、奥米司特(亦称作GRC 3886)、替托司特(亦称作OPC-6535)、
    利林司特(lirimifast)、茶碱(UNIPHYL、THEOLAIR)、阿罗茶碱(亦称作LAS-31025)、多索茶
    碱、RPR-122818或日中花碱),及(e)PDE5抑制剂(例如,西地那非(VIAGRA、REVATIO)、他达拉
    非(CIALIS)、伐地那非(LEVITRA、VIVANZA)、乌地那非、阿伐那非、双嘧达莫(PERSANTINE)、
    E-4010、E-4021、E-8010、扎普司特、伊地那非(iodenafil)、米罗那非、DA-8159及以下中公
    开的那些:国际专利申请WO2002/020521、WO2005/049616、WO2006/120552、WO2006/126081、
    WO2006/126082、WO2006/126083及WO2007/122466),(f)PDE7抑制剂;(g)PDE8抑制剂;(h)
    PDE9抑制剂(例如,BAY 73-6691(Bayer AG)及以下中公开的那些:美国专利公开第US2003/
    0195205号、第US2004/0220186号、第US2006/0111372号、第US2006/0106035号及第USSN
    12/118,062号(于2008年5月9日提交)),(i)PDE10抑制剂,例如2-({4-[1-甲基-4-(吡啶-4-
    基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基}甲基)喹啉(PF-2545920)及SCH-1518291,及(j)PDE11抑制剂;

    (xxx)喹啉,例如奎宁(包括其盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐及葡糖酸盐)、
    氯喹、甲基氯喹、羟基氯喹(PLAQUENIL)、甲氟喹(LARIAM)及阿莫地喹(CAMOQUIN,
    FLAVOQUINE);

    (xxxi)β-分泌酶抑制剂,例如ASP-1702、SCH-745966、JNJ-715754、AMG-0683、AZ-
    12304146、BMS-782450、GSK-188909、NB-533、LY-2886721、E-2609、HPP-854、(+)-芬赛林酒
    石酸盐(POSIPHEN)、LSN-2434074(亦称作LY-2434074)、KMI-574、SCH-745966、Ac-rER(N2-
    乙?;?D-精氨?;?L-精氨酸)、阿洛司他丁(loxistatin)(亦称作E64d)及CA074Me;

    (xxxii)γ-分泌酶抑制剂及调节剂,例如BMS-708163(Avagacest)、
    WO20060430064(Merck)、DSP8658(Dainippon)、ITI-009、L-685458(Merck)、ELAN-G、ELAN-
    Z、4-氯-N-[2-乙基-1(S)-(羟基甲基)丁基]苯磺酰胺;

    (xxxiii)血清素(5-羟色胺)1A(5-HT1A)受体拮抗剂,例如螺哌隆、左旋吲哚洛尔、
    BMY 7378、NAD-299、S(-)-UH-301、NAN 190、来考佐坦;

    (xxxiv)血清素(5-羟色胺)2C(5-HT2c)受体激动剂,例如戊卡色林及齐洛那平;

    (xxxv)血清素(5-羟色胺)4(5-HT4)受体激动剂,例如PRX-03140(Epix);

    (xxxvi)血清素(5-羟色胺)6(5-HT6)受体拮抗剂,例如A-964324、AVI-101、AVN-
    211、米安色林(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)、甲硫替平(亦称作甲替平)、利坦舍林、ALX-
    1161、ALX-1175、MS-245、LY-483518(亦称作SGS518;Lilly)、MS-245、Ro 04-6790、Ro 43-
    68544、Ro 63-0563、Ro 65-7199、Ro 65-7674、SB-399885、SB-214111、SB-258510、SB-
    271046、SB-357134、SB-699929、SB-271046、SB-742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054
    (Lundbeck A/S)及PRX-07034(Epix);

    (xxxvii)血清素(5-HT)重摄取抑制剂,例如阿拉丙酯、西酞普兰(CELEXA、
    CIPRAMIL)、艾司西酞普兰(LEXAPRO、CIPRALEX)、氯米帕明(ANAFRANIL)、度洛西汀
    (CYMBALTA)、非莫西汀(MALEXIL)、芬氟拉明(PONDIMIN)、去乙芬氟拉明、氟西汀(PROZAC)、
    氟伏沙明(LUVOX)、吲达品、米那普仑(IXEL)、帕罗西汀(PAXIL、SEROXAT)、舍曲林(ZOLOFT、
    LUSTRAL)、曲唑酮(DESYREL、MOLIPAXIN)、文拉法辛(EFFEXOR)、苯吡烯胺(NORMUD、ZELMID)、
    比西发定、地文拉法辛(PRISTIQ)、布索芬新、维拉佐酮、卡立哌嗪、脑拉斯特(neuralstem)
    及替索芬辛;

    (xxxviii)营养因子,例如神经生长因子(NGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF;
    ERSOFERMIN)、神经营养因子-3(NT-3)、促心肌素-1、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经鞘胚
    素、镍纹蛋白及神经胶质源性神经营养因子(GDNF)及刺激营养因子产生的药剂,例如丙戊
    茶碱、艾地苯醌、PYM50028(COGANE;Phytopharm)及AIT-082(NEOTROFIN);

    (xxxix)甘氨酸转运蛋白-1抑制剂,例如帕利伐替(paliflutine)、ORG-25935、
    JNJ-17305600及ORG-26041;

    (xl)AMPA型谷氨酸受体调节剂,例如吡仑帕奈、米贝帕巧(mibampator)、舍路帕奈
    (selurampanel)、GSK-729327及N-{(3S,4S)-4-[4-(5-氰基噻吩-2-基)苯氧基]四氢呋喃-
    3-基}丙烷-2-磺酰胺;

    等。

    本发明还包括适用于实施上述治疗方法的药盒。在一个实施方案中,所述药盒含
    有包含一种或多种本发明的化合物的第一剂型及用于所述剂型的容器,所述剂型的量足以
    实施本发明的方法。

    在另一实施方案中,本发明的药盒包含一种或多种本发明的化合物。

    本发明的化合物或其药学上可接受的盐可通过下述方法以及有机化学领域中已
    知的合成方法或者本领域技术人员熟悉的修改形式及衍生形式来制备。本文所用原料市售
    可得或可通过本领域已知的常规方法[例如在标准参考书(例如COMPENDIUM OF ORGANIC
    SYNTHETIC METHODS,第I-XII卷(由Wiley-Interscience出版)中公开的那些]制备。优选方
    法包括(但不限于)下文所述的那些。

    在任意以下合成顺序期间,可需要和/或期望?;と我馑刈⒎肿由系拿舾谢蚍?br />应性基团。这可通过常规?;せ迪?,例如在以下中描述的那些:T.W.Greene,Protective
    Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1981;T.W.Greene及P.G.M.Wuts,
    Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1991;及T.W.Greene及
    P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1999,将其通
    过援引加入本文。

    本发明的化合物或其药学上可接受的盐可根据以下所讨论的反应路线制备。除非
    另外指明,否则路线中的取代基为如上文所定义。产物的分离及纯化通过本领域的化学家
    已知的标准程序完成。

    本领域技术人员会理解,路线、方法及实施例中所使用的各种符号、上标及下标为
    方便起见用于表示和/或反映其在路线中引入的顺序,且并不欲必须对应于随附权利要求
    书中的符号、上标或下标。路线为可用于合成本发明的化合物的代表性方法。其并不以任何
    方式约束本发明的范围。

    路线

    当用于合成本发明的化合物的中间体掺入碱性中心时,其适宜的酸加成盐可用于
    合成路线中。这样的适宜的加成盐包括(但不限于)衍生自无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢氟
    酸、氢碘酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、硝酸、碳酸及硫酸)及有机酸(例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、乙
    磺酸、富马酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸及三氟乙酸)的那些。适
    宜的有机酸通常包括(但不限于)脂肪族、环脂肪族、芳族、芳脂族、杂环状羧酸及磺酸种类
    的有机酸。

    适宜的有机酸的具体实例包括(但不限于)乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、
    琥珀酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、对羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸
    盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、己二酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、环戊烷丙酸
    盐、十二烷基硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、3-苯基丙酸盐、新戊酸
    盐及十一酸盐。

    此外,当用于制备本发明的化合物的中间体带有酸性部分时,则其适宜的盐可用
    于合成。这样的盐包括碱金属盐,例如锂、钠或钾盐;碱土金属盐,例如钙或镁盐;及与适宜
    的有机配体(例如胺或季铵阳离子)形成的盐。这样的酸性中间体的有机盐可由伯胺、肿胺
    或叔胺(例如甲胺、二乙胺、乙二胺或三甲基胺)形成。季铵可通过叔胺与诸如低级烷基(C1-
    C6)卤化物(例如,甲基、乙基、丙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例
    如,硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯)、芳基烷基卤化物(例如,苄基溴及
    苯乙基溴)等反应制得。

    路线1



    上文路线1阐释由式I描绘的化合物的制备的一种合成顺序。在合成的初始步骤
    中,如所描绘,在水性酸(例如盐酸)存在下加热式1.1化合物的适当酯(其中R通常为(C1-C6)
    烷基,例如甲基、乙基、叔丁基等)以得到式1.2的相应吡啶酮酸。在该初始步骤期间,式1.1
    的R1-X、R6和R7取代基应由与最终产物或其被?;さ谋浠问街衅谕南嗤糠直硎?。举例
    而言,可利用反应路线1制备实施例1的最终产物,其中式1.1的R1由甲基表示,X由咪唑基表
    示,且R6和R7各自由氢表示。

    接下来,使用适当酰胺偶合剂(例如HATU[六氟磷酸[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-
    N,N,N’,N’-四甲基脲鎓]使式1.2的酸中间体与式1.3的氨基醇进行酰胺偶合及原位环化反
    应。所述反应在适宜碱(例如N,N-二异丙基乙胺)存在下且在溶剂(例如二氯甲烷或N,N-二
    甲基甲酰胺)中实施。在此步骤期间,式1.3的y及z应由如最终产物中期望的整数表示,且A、
    R2a、R2b、R4a、R4b、R5a、R5b取代基应由与最终产物或其被?;さ谋浠问街衅谕南嗤糠直?br />示。举例而言,可利用反应路线1制备实施例1的最终产物,其中R2a、R2b、R4a、R4b、R5a和R5b各自
    为氢,y及z各自为1,且A表示6-氯-8-氟-2,2-二甲基-2H-色烯-4-基。

    路线2



    上文路线2阐释式I的化合物的制备的另一合成顺序。使用本领域技术人员已知的
    许多还原胺化方案之一的式2.1的氯醛与式2.2的胺的反应提供化合物2.3的氯烷基胺。举
    例而言,该反应可通过使用还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)在适宜溶剂(例如甲醇)中实
    施。在此步骤期间,式2.1的氯醛的z及式2.2的胺的y应由如最终产物中期望的整数表示。式
    2.1的R5a和R5b取代基及式2.2的胺的A、R2a和R2b取代基也应由如与最终产物或其被?;さ谋?br />化形式中期望的相同部分表示。

    纯化后,可将所得的式2.3的氯烷基胺以其盐酸盐形式分离并储存。随后可通过用
    适宜的酰胺偶合剂(例如BOP-Cl[双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯]、T3P[2,4,6-三丙基-1,
    3,5,2,4,6-三氧杂膦烷2,4,6-三氧化物]或HATU(优选HATU))在溶剂(例如二氯甲烷)中处
    理式2.3的氯烷基胺、式1.2的酸(路线1)及碱(例如N,N-二异丙基乙胺)的混合物制备式I的
    最终化合物。在此步骤期间,式1.2的R1-X、R6和R7取代基应由如与最终产物或其被?;さ谋?br />化形式中期望的相同部分表示。

    路线3



    上述路线3代表式1.3的氨基醇的制备的数种合成顺序,其可由本领域技术人员容
    易地设想及研发。举例而言,式1.3的氨基醇可通过使用本领域技术人员公知的许多程序之
    一用式2.2的胺还原胺化式3.1的酮来制备。

    另一方法涉及用式2.2的胺还原胺化式3.2的醛,之后通过使用适宜程序(包括用
    甲醇氯化氢或氟化四丁基铵处理)移除TBS?;せ?。

    式1.3的氨基醇的合成的另一方法涉及用式3.4的卤化物或甲磺酸酯烷基化式3.3
    的胺。

    又一方法涉及用式3.5的溴乙醇烷基化式2.2的胺。式2.2的各种胺的合成方法以
    及式1.3的氨基醇的制备的其它供选择的方法例示于实验部分中。

    本领域技术人员利用这些公开内容结合本领域常见的那些可进一步概括那些合
    成以能够获得多种式2.2的胺及式1.3的氨基醇,其包括(但不限于)其中y及z由如最终产物
    中期望的整数表示,且A、R2a、R2b、R4a、R4b、R5a和R5b取代基由如与最终产物或其被?;さ谋浠?br />形式中期望的相同部分表示的变化形式。

    路线4



    路线4阐释式1.1的化合物(其中R1-X=4-甲基咪唑-1-基)的制备的一种合成顺
    序。使用N-溴琥珀酰亚胺(NBS)在溶剂(例如二甲基亚砜(DMSO)与水的混合物)中溴化式4.1
    的3-氨基吡啶化合物。在此初始步骤期间,R6和R7取代基由如与最终产物或其被?;さ谋浠?br />形式中期望的相同部分表示。随后在适宜溶剂(例如1,4-二噁烷)中将式4.2的所得中间体
    与甲醇钠一起加热以得到式4.3的甲氧基化合物。随后用乙酸酐与甲酸的混合物处理式4.3
    的中间体以得到式4.4的甲酰胺,在碘化钾及碱(例如碳酸铯)存在下在适宜溶剂(例如N,N-
    二甲基甲酰胺)中用氯丙酮对其进行烷基化。随后在NH4OAc存在下在乙酸中加热式4.5的所
    得中间体以得到式4.6的咪唑衍生物。最后,可通过使式4.6的中间体进行羰基化/酯化反应
    制备式1.1的化合物。该转化可通过在CO气氛下在适宜的钯催化剂(例如Pd(dppf)Cl2·二
    氯甲烷{[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物})存在下加热式4.6
    的溴化合物及碱(例如三乙胺)于适当醇溶剂(“ROH”)(其中R通常为(C1-C6)烷基,例如甲醇
    或乙醇)中的溶液来实施,以提供式1.1的酯。

    路线5



    上述路线5描绘式1.1的化合物的制备的其它供选择的合成顺序。在第一步骤中,
    在适宜溶剂(例如二氯乙烷)中用氧化剂(例如mCPBA[3-氯过氧苯甲酸])氧化式5.1的吡啶
    基衍生物,以得到式5.2的相应N-氧化物。在此初始步骤期间,式5.1的R6和R7取代基由如与
    最终产物或其被?;さ谋浠问街衅谕南嗤糠直硎?。随后在TMSCN[三甲基硅烷基氰化
    物]及碱(例如三乙胺)存在下在溶剂(例如乙腈)中加热式5.2的N-氧化物,以得到式5.3的
    腈中间体。随后可由式5.3以两个步骤通过在溶剂(例如THF)中使式5.3暴露于甲醇钠、之后
    用适当醇溶剂(“ROH”)(其中R通常为(C1-C6)烷基,例如甲基、乙基等)及酸(例如盐酸)处理
    制备相应的酯。式5.5的酯为容许引入多种杂环R1-X的通用中间体。举例而言,可使用本领
    域技术人员熟知的方法使式5.5与杂芳基硼酸进行Suzuki偶联[参见Tetrahedron 2002,
    58,9633-9695]。作为另外的选择,可使用直接芳基化方法使式5.5的化合物与杂环X偶联
    [参见D.Lapointe等人,J.Org.Chem.2011,76,749-759及其中的参考文献]。举例而言,可通
    过在适宜钯催化剂(例如烯丙基氯化钯二聚体)及碱(例如碳酸钾)存在下在溶剂(例如1,4-
    二噁烷)中加热使5.5与2-甲基-1,3-噁唑[式5.7,其中R1=Me]偶联,以得到式1.1的中间
    体,其中R1-X=2-甲基-1,3-噁唑-5-基。

    作为另外的选择,可在乙酸钾及钯催化剂(例如Pd(dppf)Cl2·二氯甲烷)存在下
    在溶剂(例如1,4-二噁烷)中使用与二硼试剂(例如5,5,5',5'-四甲基-2,2'-二-1,3,2-二
    氧杂硼杂环己烷)的钯催化交叉偶联将式5.5的化合物转化成式5.6的相应硼酸酯。式5.6的
    所得硼酸酯中间体又可进行与杂芳基卤化物的Suzuki偶联,以得到式1.1的最终化合物。引
    入杂环X的另一方法涉及使用Chan-Lam偶联[参见Tetrahedron Lett.2003,44,3863-3865,
    和Synthesis 2008,5,795-799]。举例而言,可通过在空气存在下在溶剂(例如甲醇)中与适
    宜铜来源(例如氧化铜(I)或乙酸铜(II))加热使式5.6的硼酸酯与式5.8的取代的咪唑偶
    联,以得到式1.1的中间体,其中X=咪唑-1-基。

    路线6



    上述路线6阐释式I的化合物的制备的又一组合成顺序。通过在酸(例如盐酸)中加
    热式6.1化合物开始初始步骤,以得到式6.2的吡啶酮酸中间体。在此初始步骤期间,式6.1
    的R6和R7取代基由如与最终产物或其被?;さ谋浠问街衅谕南嗤糠直硎?。接下来,可
    使用路线1中所述的化学法使式6.2的酸进行与式1.3的氨基醇的偶联/环化反应(路线1),
    以得到式6.3的中间体。在此步骤期间,式1.3的y及z应由如最终产物中期望的整数表示,且
    A、R2a、R2b、R4a、R4b、R5a和R5b取代基应由如与最终产物或其被?;さ谋浠问街衅谕南嗤?br />部分表示。

    最终化合物式I随后可直接由式6.3或通过式6.4的硼酸酯使用路线5中论述的策
    略形成。作为另外的选择,式I的化合物(其中杂环X通过C-N键连接至吡啶酮环)可通过亲核
    芳族取代形成。举例而言,可通过在碱(例如碳酸钾)及溶剂(例如DMSO)存在下加热使式6.5
    的三唑与式6.3偶联,以得到式I的最终化合物,其中X=三唑-1-基。

    路线7



    路线7阐释式I的化合物(其中z=1且R4a=R4b=R5a=R5b=H)的制备的另一合成顺
    序。所述方法涉及加热式1.2的化合物(路线1)、二溴乙烷及碱(例如碳酸铯)于溶剂(例如N,
    N-二甲基甲酰胺)中的混合物,以得到式7.1的内酯中间体。在此初始步骤期间,式1.2的R6
    和R7取代基由如与最终产物或其被?;さ谋浠问街衅谕南嗤糠直硎?。随后可使式
    7.1的内酯与式2.2的胺(路线2)在试剂(例如DIBAL(二异丁基氢化铝)或双(三甲基铝)-1,
    4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷加合物)存在下在溶剂(例如THF)中反应,以得到式7.2的酰胺
    醇。在此步骤期间,式2.2的y(路线2)应由如最终产物中期望的整数表示,且A、R2a和R2b取代
    基应由如与最终产物或其被?;さ谋浠问街衅谕南嗤糠直硎?。此中间体又可与甲磺
    酰氯在碱(例如三乙胺)存在下在溶剂(例如THF)中反应,之后用碱(例如1,3,4,6,7,8-六
    氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(TBD))处理,以得到式I的化合物,其中z=1且R4a=R4b=R5a=R5b
    =H。作为另外的选择,可以逐步方式通过用亚硫酰氯处理首先将式7.2的醇转化成相应氯
    化物、之后用适宜碱(例如双(三甲基硅烷基)酰胺锂)使酰胺NH脱?;な凳┗繁蘸?,以得到
    式I的最终化合物。作为另外的选择,可用N,N-二甲基甲酰胺中的1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧
    啶并[1,2-a]嘧啶处理内酰胺7.1及胺2.2于N,N-二甲基甲酰胺中的溶液以形成中间体7.2,
    随后通过添加三氟乙酸乙酯将其直接转化成式I。

    路线8



    本领域技术人员容易地设想通式2.2(路线2)的胺偶联配偶体的制备的多种方法。
    多种合成方法阐述于可经概括以提供通式2.2的许多类似偶联配偶体的实验部分中。路线8
    强调掺入色烯环系统的特定胺偶联配偶体8.6、8.9及8.9’的可能合成方法的子集。合成始
    于式8.1的适宜取代的酚的烷基化。倘若两个R11取代基均为氢原子,则烷基化可利用3-溴
    丙-1-炔在适宜溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)及碱(例如碳酸铯)中实施,以得到通式8.3的
    炔丙基醚。作为另外的选择,炔丙基单元的构建可通过与丁-2-炔-1,4-二醇的Mitsunobu反
    应以直接生成式8.4的炔丙基醇(其中R=H)来完成。在其他情况下,当R11取代基并非氢时,
    可在活化试剂(例如三氟乙酸酐、氯化铜(II))及碱(例如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-
    烯(DBU))存在下在适宜溶剂(例如乙腈)中用适宜取代的炔丙基醇衍生物8.2烷基化酚8.1。
    随后可将通式8.3的所得炔丙基醚在溶剂(例如THF)中用碱(例如正丁基锂)处理,之后用多
    聚甲醛烷基化,以得到8.4,其中R=H。作为另外的选择,随后可用乙酰氯处理反应混合物,
    以得到8.4,R=乙酸酯。随后可使通式8.4的炔丙基醚中间体经历环化,以得到式8.5的色烯
    中间体。该转化可使用多种条件(包括但不限于例示于实验部分中的那些)进行。举例而言,
    可在溶剂(例如1,2-二氯乙烷或二氯甲烷)中用催化剂(例如六氟锑酸(乙腈)[(2-联苯基)
    二-叔丁基膦]金(I))处理炔丙基醚衍生物8.4。倘若R=乙酸酯,则此?;せ婧笸ü砑?br />甲醇及碱(例如碳酸钾)容易地裂解,以得到色烯衍生物8.5。8.5的伯醇转化成胺8.6可通过
    本领域技术人员已知的多种方法完成。举例而言,可在碱(例如三乙胺)存在下在溶剂(例如
    二氯甲烷)中用对甲苯磺酸酐处理8.5,以得到相应的对甲苯磺酸酯衍生物,其又可经氨在
    甲醇中的溶液处理以得到式8.6的胺。作为另外的选择,可使醇8.5与衍生自四溴化碳及三
    苯基膦的内鎓盐在溶剂(例如二氯甲烷)中反应,之后用甲醇氨处理,以得到胺8.6。

    可使用数种氧化条件之一将式8.5的色满醇衍生物氧化成相应的醛8.7。举例而
    言,可在溶剂(例如二氯甲烷)中用戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)处理8.5。
    随后用适宜取代的有机金属试剂处理式8.7的所得醛以构建取代基R2。举例而言,可于溶剂
    (例如四氢呋喃)中用格氏试剂(Grignard reagent,例如甲基溴化镁)处理醛8.7,以得到醇
    衍生物8.8,其中R2=甲基??墒褂帽玖煊蚣际跞嗽币阎氖址椒ㄖ唤?.8中的醇官能
    团转化成胺8.9。举例而言,于溶剂(例如THF)中使用三苯基膦(PPh3)及偶氮二甲酸二异丙
    酯(DIAD)使8.8与酞酰亚胺进行Mitsunobu反应,随后在溶剂(例如乙醇)中用肼处理,以得
    到式8.9的外消旋胺??墒褂檬中灾票感虷PLC分离胺8.9的对映异构体。作为另外的选择,可
    在转化成式I后分离对映异构体。

    单一对映异构体8.9’的制备也可通过式8.10及8.11的中间体完成??赏ü谌芗?br />(例如THF)中用2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺的单一对映异构体及路易斯酸(Lewis acid,例如
    乙醇钛(IV))处理将醛8.7转化成亚磺酰胺8.10。随后于溶剂(例如THF)中用适宜取代的有
    机金属试剂(例如甲基锂)处理式8.10的所得亚磺酰胺,以构建R2取代基并得到8.11。最后,
    可通过暴露于溶剂(例如1,4-二噁烷)中的盐酸中移除8.11的亚磺酰胺手性助剂,以得到式
    8.9’的对映异构富集的胺??赏ü褂檬中灾票感虷PLC分离增强对映异构过量。在任意上
    述步骤中,R11和R12应由如与最终产物或其被?;さ谋浠问街衅谕南嗤糠直硎?。举例
    而言,可利用反应路线1制备实施例1的最终产物,其中各R11为甲基且R12表示两个取代基,
    其中之一为氯且其中的另一个为氟。

    路线9



    本领域技术人员可设想通式2.2(路线2)的胺偶联配偶体的制备的多种方法。路线
    9描绘式9.5的胺中间体的合成方法。以式8.3的炔丙基醚中间体开始,在溶剂(例如THF)中
    用碱(例如正丁基锂)脱?;?,之后用氯甲酸乙酯?;?,从而得到式9.1的烷羧酸酯
    (alkynoate)。在此初始步骤期间,R11和R12应由如与最终产物或其被?;さ谋浠问街衅?br />望的相同部分表示。式9.1的中间体可在溶剂(例如1,2-二氯乙烷或二氯甲烷)中通过暴露
    于(乙腈)六氟锑酸[(2-联苯基)二-叔丁基膦]金(I)经历环化。随后在适宜溶剂(例如THF)
    中通过暴露于三甲基碘代氧化锍及碱(例如叔丁醇钾)使式9.2的所得色烯中间体进行环丙
    烷化,以得到环丙基色满酯衍生物9.3??墒褂檬室嘶乖?例如二异丁基氢化铝)在溶剂
    (例如THF)中将9.3还原成相应醇?;繁贾屑涮?.4的制备的其它供选择的程序为在溶
    剂(例如二氯甲烷)中使用二碘甲烷及二乙基锌使式8.5的色烯醇中间体进行环丙烷化。最
    后,可通过本领域技术人员已知的多种方法完成醇9.4至胺9.5的转化。举例而言,可在碱
    (例如三乙胺)存在下在溶剂(例如二氯甲烷)中用对甲苯磺酸酐处理9.4,以得到相应的对
    甲苯磺酸酯衍生物,其又可经氨在甲醇中的溶液处理以得到式9.5的胺。作为另外的选择,
    可使醇9.4与衍生自四溴化碳及三苯基膦的内鎓盐在溶剂(例如二氯甲烷)中反应,之后用
    甲醇氨处理,以得到胺9.5??墒褂檬中灾票感虷PLC分离胺9.4的对映异构体。作为另外的选
    择,可在转化成式I后分离对映异构体。

    实验程序及工作实施例

    下文阐释本发明的多种化合物的合成。本发明范围内的其它化合物可单独使用这
    样的实施例中阐释的方法或与本领域中通常已知的技术结合来制备。

    实验通常在惰性气氛(氮或氩)下实施,特别是在采用氧敏感性或水份敏感性试剂
    或中间体的情形下。市售溶剂及试剂通常未经进一步纯化即使用。若适当,采用无水溶剂,
    通常为来自Acros Organics的产品或来自EMD Chemicals的产
    品。产物通常在继续进一步反应或提交用于生物测试之前在真空下干燥。根据液相色谱法-
    质谱(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相色谱法-质谱(GCMS)仪器报导质谱数据。核磁共
    振(NMR)数据的化学位移为参照所用氘化溶剂的残留峰以百万分率(ppm,δ)表示。在一些实
    施例中,实施手性分离以分离本发明的某些化合物的对映异构体。在一些实施例中,使用旋
    光计测量对映异构体的旋光性。根据其观察旋光数据(或其比旋光数据),将顺时针方向旋
    转的对映异构体指定为(+)-对映异构体且将逆时针方向旋转的对映异构体指定为(-)-对
    映异构体。

    通过可检测中间体进行反应进程通常根据LCMS,且容许在添加后续试剂之前进行
    完全转化。对于参照其他实施例或方法中的程序的合成,反应条件(反应时间及温度)可变。
    一般而言,反应之后进行薄层色谱法或质谱,且在适当时进行处理。纯化可在实验之间变
    化:一般而言,选择用于洗脱液/梯度的溶剂及溶剂比率以提供适当Rf或保留时间。

    实施例1

    2-[(6-氯-8-氟-2,2-二甲基-2H-色烯-4-基)甲基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-
    3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(1)



    步骤1. 4-氯-2-氟-1-[(2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基]苯(C1)的合成.

    在冰盐浴中将2-甲基丁-3-炔-2-醇(5.0mL,51.6mmol)及1,8-二氮杂二环[5.4.0]
    十一-7-烯(DBU,97%,10.5mL,68.1mmol)于乙腈(24mL)中的溶液冷却至-5℃至-10℃。经30
    分钟以在添加过程期间维持内部反应温度<1℃的速率滴加三氟乙酸酐(7.3mL,51.4mmol)。
    将此溶液于0℃下保持30分钟。在单独烧瓶中,在冰盐浴中将4-氯-2-氟苯酚(3.6mL,
    34mmol)于乙腈(24mL)中的溶液冷却至-5℃至-10℃。添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-
    烯(97%,9.3mL,60.3mmol)及氯化铜(II)(23mg,0.17mmol)。随后经15分钟通过套管滴加含
    有2-甲基丁-3-炔-2-醇的溶液,同时保持反应混合物为-5℃。于0℃下搅拌3小时后,使反应
    混合物升温至室温,其后将其在真空中浓缩以移除大部分乙腈。将残余物倾倒至硅藻土的
    薄层上的硅胶垫上,并用庚烷(250mL)洗脱。在减压下浓缩滤液,从而得到产物;由于此物质
    轻微挥发,并不将其放置于真空线上。通过1H NMR分析,产物含有16重量%庚烷。收率:
    6.24g,24.6mmol(针对庚烷校正),72%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(dd,J=8.7,8.7Hz,
    1H),7.12(dd,J=10.1,2.5Hz,1H),7.03-7.07(m,1H),2.56(s,1H),1.66(s,6H)。

    步骤2. 4-(4-氯-2-氟苯氧基)-4-甲基戊-2-炔-1-基乙酸酯(C2)的合成.

    经5分钟向C1(3.0g,12mmol,针对16重量%庚烷污染物校正)于四氢呋喃(60mL)中
    的-78℃溶液中滴加正丁基锂(2.5M溶液,于己烷中,7.11mL,17.8mmol),且将反应混合物
    于-78℃下搅拌15分钟。添加多聚甲醛(0.534g,17.8mmol),并使反应混合物升温至室温。30
    分钟后,将其冷却至-78℃,用乙酰氯(1.28mL,17.7mmol)处理,搅拌10分钟且随后经2小时
    使其升温至室温。将反应物用氯化铵水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层
    用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩。进行硅胶色谱法(梯度:庚烷中0%至
    50%乙酸乙酯),从而提供黄色油状产物。收率:800mg,2.81mmol,23%。1H NMR(400MHz,
    CDCl3)δ7.34(dd,J=8.7,8.6Hz,1H),7.12(dd,J=10.1,2.5Hz,1H),7.03-7.08(m,1H),
    4.68(s,2H),2.10(s,3H),1.64(s,6H)。

    步骤3.(6-氯-8-氟-2,2-二甲基-2H-色烯-4-基)甲醇(C3)的合成.

    向C2(800mg,2.81mmol)于1,2-二氯乙烷(4.7mL)中的溶液中添加(乙腈)六氟锑酸
    [(2-联苯基)二-叔丁基膦]金(I)(21.6mg,28.0μmol),并将反应混合物于室温下搅拌5天。
    添加额外的(乙腈)六氟锑酸[(2-联苯基)二-叔丁基膦]金(I)(21.6mg,28.0μmol),并将反
    应混合物于50℃下加热18小时。在其冷却至室温后,将反应混合物用甲醇(5体积)稀释并用
    碳酸钾(5当量)处理。1小时后,添加水,并将混合物用乙醚萃取三次。将合并的有机层用水
    及盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩。进行硅胶色谱法(梯度:庚烷中0%至
    40%乙酸乙酯),从而提供琥珀色油状产物。收率:395mg,1.63mmol,58%。1H NMR(400MHz,
    CDCl3)δ6.97-7.02(m,2H),5.80(s,1H),4.46(s,2H),1.49(s,6H)。

    步骤4. 1-(6-氯-8-氟-2,2-二甲基-2H-色烯-4-基)甲胺(C4)的合成.

    将C3(100mg,0.412mmol)及对甲苯磺酸酐(202mg,0.619mmol)于二氯甲烷(2mL)中
    的溶液冷却至0℃并用三乙胺(96%,0.12mL,0.83mmol)逐滴处理。于0℃下10分钟后,使反
    应混合物升温至室温并搅拌15分钟。添加氨在甲醇中的溶液(7M,5mL),并继续搅拌16小时。
    在减压下移除溶剂后,将残余物在乙醚与1M氢氧化钠水溶液之间分配。将水层用乙醚萃取
    三次,且将合并的有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并在真空中浓缩,以提供粗产物,
    随后将其直接带入下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-7.02(m,2H),5.77(s,1H),
    3.67(s,2H),1.47(s,6H)。

    步骤5. 2-[(6-氯-8-氟-2,2-二甲基-2H-色烯-4-基)甲基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-
    1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(1)的合成.

    将化合物C4(来自先前步骤,≤0.412mmol)及7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二
    氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,6-二酮(C5,参见C.W.am Ende等人,PCT
    Int.Appl.2012131539,2012年10月4日)(132mg,0.538mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺
    (0.4mL)中。添加1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(TBD,91.0mg,0.621mmol),并
    将反应混合物于室温下搅拌1小时;随后滴加三氟乙酸乙酯(0.247mL,2.07mmol)并继续搅
    拌30分钟。在添加氢氧化钠水溶液(1M,2mL)后,将反应混合物搅拌5分钟,随后用水(2mL)稀
    释并过滤。将收集的固体用水(2×2mL)及乙醚(2×2mL)洗涤。与乙酸乙酯及乙醚的1:2混合
    物一起研磨,从而得到固体状产物。收率:61.6mg,0.131mmol,经2个步骤为32%。LCMS m/z
    469.1,471.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(br s,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.38
    (d,J=7.6Hz,1H),7.20(br s,1H),6.99-7.06(m,2H),5.78(s,1H),4.56(s,2H),4.25-4.31
    (m,2H),3.54-3.61(m,2H),2.39(s,3H),1.51(s,6H)。

    实施例2、3及4

    rel-2-{[(1aS,7bS)-2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b
    (1H)-基]甲基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮
    (2)、2-{[(1aS,7bS)-2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-基]
    甲基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(3)及2-
    {[(1aR,7bR)-2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-基]甲基}-
    7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(4)



    步骤1. 1-[(2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基]-4-(三氟甲基)苯(C6)的合成.

    产物由4-(三氟甲基)苯酚使用针对实施例1中C1的合成所述的方法合成。收率:
    88.6g(针对13重量%残余庚烷校正),388mmol,78%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(br d,J
    =8.6Hz,2H),7.30(br d,J=8.8Hz,2H),2.63(s,1H),1.70(s,6H)。

    步骤2. 4-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-2-炔酸乙酯(C7)的合成.

    向C6(8.2g,针对13重量%庚烷污染物校正,36mmol)于四氢呋喃(100mL)中的-78
    ℃溶液中滴加正丁基锂(己烷中的2.5M溶液,16.0mL,40.0mmol),同时保持反应温度低于-
    60℃。将反应混合物于-78℃下搅拌15分钟,其后以维持反应温度低于-70℃的速率滴加氯
    甲酸乙酯(97%,5.30mL,53.7mmol)。于-78℃下15分钟后,将反应混合物升温至0℃并于该
    温度下搅拌30分钟。于0℃下添加饱和氯化铵水溶液(50mL),并使混合物升温至室温,此时
    将其用叔丁基甲基醚(500mL)稀释。将有机层用水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并在真空中浓
    缩。进行硅胶色谱法(梯度:庚烷中0%至5%乙酸乙酯),从而得到油状产物。收率:10g,
    33mmol,92%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.59(m,2H),7.24-7.29(m,2H),4.25(q,J=
    7.1Hz,2H),1.72(s,6H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。

    步骤3. 2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-2H-色烯-4-甲酸乙酯(C8)的合成.

    向C7(10g,33mmol)于1,2-二氯乙烷(100mL)中的溶液中添加(乙腈)六氟锑酸[(2-
    联苯基)二-叔丁基膦]金(I)(250mg,0.32mmol),并将反应混合物于80℃下加热16小时。在
    其冷却至室温后,通过硅胶垫过滤反应混合物,并将垫用二氯甲烷(3×200mL)冲洗。在真空
    中浓缩滤液,以提供浓油状产物。收率:9.6g,32mmol,97%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(br
    d,J=2Hz,1H),7.41-7.45(m,1H),6.90(br d,J=8.5Hz,1H),6.71(s,1H),4.35(q,J=
    7.1Hz,2H),1.50(s,6H),1.40(t,J=7.1Hz,3H)。

    步骤4. 2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-甲酸乙
    酯(C9)的合成.

    向三甲基碘代氧化锍(98%,7.6g,34mmol)于四氢呋喃(75mL)中的悬浮液中添加
    叔丁醇钾(四氢呋喃中的1.0M溶液,35mL,35mmol),并将混合物搅拌30分钟。添加C8(7.00g,
    23.3mmol)于四氢呋喃(25mL)中的溶液,并将反应混合物搅拌30分钟,其后将其在饱和氯化
    铵水溶液(100mL)与叔丁基甲基醚(500mL)之间分配。将有机层用水(100mL)洗涤,经硫酸镁
    干燥,过滤并在真空中浓缩,以得到浓油状产物,其未经额外纯化即使用。收率:7.3g,
    23mmol,99%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.18(m,1H),7.35(ddq,J=8.5,2.3,0.7Hz,
    1H),6.83-6.86(m,1H),4.31(dq,ABX3图案的一半,J=10.8,7.1Hz,1H),4.23(dq,ABX3图案
    的一半,J=10.8,7.1Hz,1H),2.07(dd,ABX图案的一半,J=9.0,6.6Hz,1H),1.99(dd,ABX图
    案的一半,J=9.0,4.4Hz,1H),1.53(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H),1.29(dd,J=6.6,
    4.4Hz,1H),1.28(s,3H)。

    步骤5.[2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-基]甲
    醇(C10)的合成.

    经30分钟向C9(7.3g,23mmol)于四氢呋喃(100mL)中的-78℃溶液中滴加二异丁基
    氢化铝(甲苯中的1.5M溶液,50mL,75mmol)。于-78℃下15分钟后,使反应混合物升温至室
    温,搅拌30分钟,并在冰浴中冷却。添加半饱和柠檬酸水溶液(50mL),移除冰浴,并将混合物
    于室温下搅拌16小时,其后将其用乙醚(500mL)萃取。将有机层用水(100mL)洗涤,经硫酸镁
    干燥,过滤并在真空中浓缩。进行硅胶色谱法(梯度:庚烷中5%至30%乙酸乙酯),从而提供
    浓油状产物。收率:5.7g,21mmol,91%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(br d,J=2.2Hz,1H),
    7.35(ddq,J=8.4,2.2,0.7Hz,1H),6.84-6.87(m,1H),4.12(d,J=11.7Hz,1H),3.73(d,J=
    11.7Hz,1H),1.58(dd,J=8.6,5.7Hz,1H),1.52(s,3H),1.22(s,3H),1.12(brdd,J=5.6,
    5.1Hz,1H),1.05(dd,J=8.5,5.0Hz,1H)。

    步骤6. 1-[2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-基]
    甲胺(C11)的合成.

    经10分钟向C10(5.00g,18.4mmol)于二氯甲烷(100mL)中的0℃溶液中分批添加对
    甲苯磺酸酐(7.19g,22.0mmol),并将反应混合物在冰冷却下搅拌10分钟。滴加三乙胺
    (4.0mL,29mmol),并于0℃下继续搅拌30分钟,其后使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。
    添加叔丁基甲基醚(500mL),并将混合物用水(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在真空中
    浓缩,从而提供浓油状中间体甲苯磺酸酯化化合物。收率:7.80g,18.3mmol,99%。将此物质
    溶解于甲醇(50mL)中,添加至氨在甲醇中的溶液(7M,300mL,2.1mol)中,并于室温下搅拌24
    小时。在减压下移除挥发物,并在剧烈搅拌下将残余物在叔丁基甲基醚(500mL)与氢氧化钠
    水溶液(1M,100mL)之间分配,保持15分钟。将水层用叔丁基甲基醚(500mL)萃取并将合并的
    有机层经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩。在硅胶上进行色谱法(梯度:二氯甲烷中的0%
    至5%甲醇),从而提供浓油状产物。收率:3.43g,12.6mmol,69%。LCMS m/z 271.9[M+H]+。1H
    NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.69(m,1H),7.31-7.36(m,1H),6.86(br d,J=8.3Hz,1H),3.62
    (d,J=13.8Hz,1H),2.51(d,J=13.8Hz,1H),1.51(s,3H),1.49(dd,J=8.4,5.7Hz,1H),
    1.24(s,3H),1.06(dd,J=5.5,5.0Hz,1H),0.97(dd,J=8.5,5.0Hz,1H)。

    步骤7. N-{[2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-
    基]甲基}-1-(2-羟基乙基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺
    (C12)的合成.

    将化合物C11(3.60g,13.3mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中,并分批添加双(三甲基
    铝)-1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷加合物(97%,4.5g,17mmol)。使反应混合物升温至45℃
    并保持45分钟,其后添加C5(4.63g,18.9mmol)。将所得混合物在回流下加热2小时,在冰浴
    中冷却并通过缓慢添加水(10mL)猝灭。引入氢氧化钠水溶液(1M,50mL),并将混合物于室温
    下搅拌15分钟,随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓
    缩;将残余物悬浮于乙醚中并通过过滤收集,以得到灰白色固体状产物。收率:6.10g,
    11.8mmol,89%。LCMS m/z 517.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD),特征峰:δ8.16(d,J=
    1.3Hz,1H),7.85(br d,J=2Hz,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.37(ddq,J=8.4,2.2,0.7Hz,
    1H),7.21-7.23(m,1H),6.86-6.90(m,1H),6.37(d,J=7.5Hz,1H),4.32-4.39(m,3H),3.72-
    3.82(m,2H),2.22(d,J=1.0Hz,3H),1.90(dd,J=8.6,5.9Hz,1H),1.50(s,3H),1.23(s,
    3H),1.18(dd,J=8.7,4.9Hz,1H),1.07(dd,J=5.7,5.1Hz,1H)。

    步骤8. rel-2-{[(1aS,7bS)-2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]
    色烯-7b(1H)-基]甲基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,
    6-二酮(2)、2-{[(1aS,7bS)-2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b
    (1H)-基]甲基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮
    (3)及2-{[(1aR,7bR)-2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-
    基]甲基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(4)的
    合成.

    向C12(6.10g,11.8mmol)于四氢呋喃(100mL)中的0℃悬浮液中添加三乙胺
    (2.5mL,18mmol)。随后分批添加甲磺酸酐(2.5g,14mmol),并将反应混合物在冰冷却下搅拌
    45分钟。引入另外的三乙胺(1mL,7mmol)及甲磺酸酐(1g,6mmol),并继续搅拌2小时。在添加
    三乙胺(1mL,7mmol)及甲磺酸酐(0.5g,3mmol)并再搅拌30分钟后,添加1,3,4,6,7,8-六氢-
    2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(TBD,97%,6.0g,42mmol)并使反应于0℃下继续30分钟。引入额外
    1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(97%,2g,14mmol),且于0℃下30分钟后,添加
    另一批1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(97%,3g,21mmol)。30分钟后,将反应混
    合物在水(100mL)与乙酸乙酯(750mL)之间分配。将有机层用水(100mL)洗涤,经硫酸钠干
    燥,过滤并在减压下浓缩。进行硅胶色谱法(梯度:二氯甲烷中的0%至10%甲醇),从而提供
    部分纯化物质(4.8g);将此物质用乙醚(50mL)处理,升温至回流10分钟,冷却至室温并过
    滤,以提供浅黄色固体状外消旋产物2。收率:3.5g,7.0mmol,59%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
    8.21(d,J=0.9Hz,1H),7.74(d,J=1.8Hz,1H),7.45(d,J=7.7Hz,1H),7.33-7.37(m,1H),
    7.30(d,J=7.8Hz,1H),7.12(br s,1H),6.86(d,J=8.6Hz,1H),4.96(d,J=14.8Hz,1H),
    4.35(ddd,J=14.3,6.7,4.0Hz,1H),4.19(ddd,J=14.3,8.1,4.2Hz,1H),3.64-3.79(m,
    2H),3.20(d,J=14.7Hz,1H),2.28(s,3H),1.80(dd,J=8.7,5.8Hz,1H),1.53(s,3H),1.27
    (s,3H),1.17(dd,J=5.7,5.4Hz,1H),1.08(dd,J=8.8,5.3Hz,1H)。通过超临界流体色谱法
    (柱:Phenomenex Lux Cellulose-1,5μm;洗脱液:3:2二氧化碳/0.2%甲醇中[7M氨在乙醇
    中的溶液])将化合物2分离成其对映异构体。将首先洗脱的对映异构体(1.8g)悬浮于乙酸
    乙酯(25mL)中,加热至回流并用额外乙酸乙酯(10mL)处理。在冷却至室温后,通过过滤移除
    固体,并在减压下浓缩滤液,以提供灰白色固体。将此物质溶解于乙酸乙酯(10mL)中,加热
    至回流并用庚烷(20mL)处理;将混合物冷却至室温并通过过滤分离所得固体并用庚烷洗
    涤,从而得到指定为实施例3的物质?;诙?的单晶X射线测定指定所指示立体化学,参见
    下文。收率:1.36g,2.73mmol,23%。此物质通过粉末X射线衍射证明为晶体。3:LCMS m/z
    499.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27-8.28(m,1H),7.86-7.89(m,1H),7.77(d,J=
    7.8Hz,1H),7.31-7.35(m,1H),7.26-7.30(m,2H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),5.17(d,J=
    14.8Hz,1H),4.28-4.36(m,1H),4.14-4.22(m,1H),3.73-3.85(m,2H),3.05(d,J=14.6Hz,
    1H),2.23(s,3H),2.05(dd,J=8.6,5.9Hz,1H),1.52(s,3H),1.30(s,3H),1.10(dd,J=8.6,
    5.0Hz,1H),1.06(dd,J=5.5,5.4Hz,1H)。保留时间:8.35分钟(柱:Phenomenex Lux
    Cellulose-1,4.6×250mm,5μm;流动相A:二氧化碳;流动相B:0.2%甲醇中[7M氨在乙醇中
    的溶液];梯度:自0分钟至1.0分钟5%B,随后8.5分钟内自5%线性至60%B;流速:3.0mL/分
    钟)。

    第二洗脱的对映异构体指定为实施例4。收率:1.8g,3.6mmol,30%。4:LCMS m/z
    499.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(br s,1H),7.86-7.89(m,1H),7.77(d,J=
    7.8Hz,1H),7.31-7.35(m,1H),7.26-7.30(m,2H),6.86(d,J=8.6Hz,1H),5.17(d,J=
    14.6Hz,1H),4.28-4.36(m,1H),4.14-4.22(m,1H),3.73-3.85(m,2H),3.05(d,J=14.6Hz,
    1H),2.23(s,3H),2.05(dd,J=8.5,6.0Hz,1H),1.52(s,3H),1.30(s,3H),1.04-1.13(m,
    2H)。保留时间:9.56分钟,使用与上文针对实施例3所述相同的条件。

    3的单晶X射线测定

    单晶X射线分析

    于室温下利用Bruker APEX衍射仪实施数据采集。数据采集由ω及扫描组成。

    通过直接方法在空间群P212121中使用SHELX软件套装求解结构。随后通过全矩阵
    最小平方方法精修该结构。寻找所有非氢原子并使用各向异性位移参数精修。

    分子在数个位置中是无序的;C23-N4、C16及CF3基团利用两个占用率建模。O3原子
    也是无序的,但此处未测试模型。

    将所有氢原子置于计算位置中且使其骑于其载体原子上。最终精修包括所有氢原
    子的各向同性位移参数。

    使用PLATON(Spek 2010)实施使用可能性方法(Hooft 2008)分析绝对结构。结果
    表明,正确地指定绝对结构。该方法计算结构正确的可能性为100.0。Hooft参数报导为
    0.06,且esd为0.08。

    最终R-指数为5.75%。最终差值Fourier揭示无遗漏或异位电子密度。

    恰当晶体、数据采集及精修概述于表1中。原子坐标、键长、键角、扭转角及位移参
    数列举于表2-5中。

    软件及参考文献

    SHELXTL,5.1版,Bruker AXS,1997。

    PLATON,A.L.Spek,J.Appl.Cryst.2003,36,7-13。

    MERCURY,C.F.Macrae、P.R.Edington、P.McCabe、E.Pidcock、G.P.Shields、
    R.Taylor、M.Towler及J.van de Streek,J.Appl.Cryst.2006,39,453-457。

    OLEX2,O.V.Dolomanov、L.J.Bourhis、R.J.Gildea、J.A.K.Howard、H.Puschmann,
    J.Appl.Cryst.2009,42,339-341。

    R.W.Hooft等人,J.Appl.Cryst.2008,41,96-103。

    H.D.Flack,Acta Cryst.1983,A39,867-881。

    表1. 3的晶体数据及结构精修.





    表2. 3的原子坐标(×104)及等效各向同性位移参数U(eq)定义为
    正交化Uij张量的迹线的三分之一。




    表3. 3的键长及角[°]





    对称转化用于生成等效原子。

    表4. 3的各向异性位移参数各向异性位移因子指数采用以下形
    式:-2π2[h2a*2U11+...+2h k a*b*U12]。




    表5. 3的氢坐标(×104)及各向同性位移参数



    实施例5

    rel-2-{[(1aS,7bS)-6-(1-甲基环丙基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-
    基]甲基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(5)



    步骤1. 4-(4-溴苯氧基)丁-2-炔-1-醇(C13)的合成.

    将4-溴苯酚(50g,290mmol)及三苯基膦(91g,350mmol)溶解于四氢呋喃(500mL)
    中。添加丁-2-炔-1,4-二醇(24.9g,289mmol)并将反应混合物搅拌15分钟,其后将其冷却至
    0℃并用偶氮二甲酸二异丙基酯(70.0g,346mmol)以逐滴方式处理。将所得溶液于室温下搅
    拌12小时,随后通过添加冰水猝灭。在真空中浓缩混合物后,将残余物在乙酸乙酯与水之间
    分配;将有机层用水及盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩。进行硅胶色谱法(洗
    脱液:己烷中的20%乙酸乙酯),从而提供灰白色固体状产物。收率:45g,0.19mmol,66%。
    GCMS m/z 240,242(M+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(br d,J=9.0Hz,2H),6.95(br d,J
    =9.0Hz,2H),5.23(t,J=6.0Hz,1H),4.83(t,J=1.6Hz,2H),4.10(dt,J=6.0,1.7Hz,2H)。

    步骤2.(6-溴-2H-色烯-4-基)甲醇(C14)的合成.

    向C13(20g,83mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加(乙腈)六氟锑酸[(2-联
    苯基)二-叔丁基膦]金(I)(320mg,0.414mmol)并将反应混合物于室温下搅拌16小时。在用
    二氯甲烷稀释后,将反应混合物用水及盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩。在
    硅胶上进行色谱法(洗脱液:己烷中的20%乙酸乙酯),从而得到灰白色固体状产物。收率:
    8.0g,33mmol,40%。GCMS m/z 240,242(M+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(d,J=2.4Hz,
    1H),7.27(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.74(d,J=8.6Hz,1H),5.88-5.92(m,1H),5.09(t,J=
    5.4Hz,1H),4.76-4.80(m,2H),4.22-4.27(m,2H)。

    步骤3.(6-溴-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-基)甲醇(C15)的合成.

    向C14(8.0g,33mmol)于二氯甲烷(80mL)中的0℃溶液中添加二碘甲烷(16.1mL,
    200mmol)及二乙基锌(己烷中的1M溶液,100mL,100mmol)。将反应混合物于室温下搅拌3小
    时,其后将其通过硅藻土垫过滤。将滤液用二氯甲烷稀释,顺序用硫代硫酸钠水溶液、水及
    盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩。进行硅胶色谱法(洗脱液:己烷中的30%乙
    酸乙酯),从而提供黄色固体状产物。收率:5g,20mmol,61%。GCMS m/z 254,256(M+)。1H NMR
    (400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J=2.4Hz,1H),7.20(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.73(d,J=
    8.6Hz,1H),4.90(t,J=5.5Hz,1H),4.26(d,J=10.6Hz,1H),3.74-3.80(m,2H),3.59(dd,J
    =11.8,5.3Hz,1H),1.69-1.75(m,1H),1.04(dd,J=8.3,4.6Hz,1H),0.92(dd,J=5,5Hz,
    1H)。

    步骤4.[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1a,2-二氢环丙烷
    并[c]色烯-7b(1H)-基]甲醇(C16)的合成.

    将三环己基膦(PCy3,192mg,0.685mmol)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(269mg,
    0.294mmol)悬浮于1,4-二噁烷(25mL)中,并将混合物于室温下搅拌15分钟。添加化合物C15
    (2.5g,9.8mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
    (4.98g,19.6mmol)及乙酸钾(1.93g,19.7mmol),并将反应混合物加热至80℃并保持16小
    时。随后通过硅藻土垫过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液,并将残余物在水与乙酸乙酯之
    间分配;将水层用乙酸乙酯萃取,并将合并的有机层用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在
    减压下浓缩。在硅胶上进行色谱法(洗脱液:己烷中的20%乙酸乙酯),从而得到黄色固体状
    产物。收率:2.2g,7.3mmol,74%。GCMS m/z 302(M+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),特征峰:δ
    7.36(br d,J=8Hz,1H),6.74(d,J=8.0Hz,1H),4.82(t,J=5.4Hz,1H),4.27(d,J=
    10.8Hz,1H),3.78-3.86(m,2H),3.59(dd,J=11.5,5.1Hz,1H),1.68-1.74(m,1H),1.01(dd,
    J=8.5,4.2Hz,1H),0.85(dd,J=5,5Hz,1H)。

    步骤5.[6-(丙-1-烯-2-基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-基]甲醇(C17)
    的合成.

    将C16(1.0g,3.3mmol)及碳酸钾(915mg,6.62mmol)于四氢呋喃与水的混合物(7:
    3,10mL)中的溶液用氮吹扫5分钟。引入2-溴丙-1-烯(0.48g,4.0mmol)及二氯双(三苯基膦)
    钯(II)(23mg,33μmol),并将反应混合物于室温下搅拌16小时。随后将其用乙酸乙酯萃取,
    并将合并的有机层用水洗涤,用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩。进行硅胶
    色谱法(洗脱液:己烷中的10%乙酸乙酯),从而提供黄色胶状产物。收率:240mg,1.11mmol,
    34%。GCMS m/z 216(M+).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J=2.1Hz,1H),7.22(dd,J=8.4,
    2.3Hz,1H),6.81(d,J=8.3Hz,1H),5.31(br s,1H),5.01-5.04(m,1H),4.32(br d,J=
    10.5Hz,1H),4.16(br d,J=12Hz,1H),3.94(br d,J=10.5Hz,1H),3.76(dd,J=12,6Hz,
    1H),2.16(br s,3H),1.67-1.74(m,1H),1.22(dd,J=5,5Hz,1H),1.05(dd,J=8.4,5.0Hz,
    1H)。

    步骤6.[6-(1-甲基环丙基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-基]甲醇(C18)
    的合成.

    向C17(700mg,3.24mmol)于乙醚(20mL)中的0℃溶液中添加乙酸钯(II)(254mg,
    1.13mmol)及重氮甲烷于乙醚(50mL)中的新鲜制备的溶液,并将反应混合物于室温下搅拌1
    小时。随后将其通过硅藻土垫过滤,用乙酸乙酯稀释,并用水及盐水顺序洗涤。将溶液经硫
    酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩;进行硅胶色谱法(洗脱液:己烷中的10%乙酸乙酯),从而
    得到无色胶状产物。收率:450mg,1.95mmol,60%。GCMS m/z 230(M+).1H NMR(400MHz,
    CDCl3)δ7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.02(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),6.77(d,J=8.3Hz,1H),4.28
    (d,J=10.5Hz,1H),4.14(d,J=11.6Hz,1H),3.90(d,J=10.5Hz,1H),3.72(d,J=11.6Hz,
    1H),1.63-1.71(m,1H),1.40(s,3H),1.21(dd,J=5.3,4.9Hz,1H),1.01(dd,J=8.4,4.8Hz,
    1H),0.81-0.87(m,2H),0.66-0.73(m,2H)。

    步骤7. 6-(1-甲基环丙基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-甲醛(C19)的合
    成.

    向C18(500mg,2.17mmol)于二氯甲烷(15mL)中的0℃溶液中添加戴斯-马丁高碘烷
    (2.77g,6.53mmol)并将反应混合物于室温下搅拌3小时。随后将其通过硅藻土垫过滤;将滤
    液用水及盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩。在硅胶上进行色谱法(洗脱液:己
    烷中的5%乙酸乙酯),从而提供绿色胶状产物。收率:300mg,1.31mmol,60%。GCMS m/z 228
    (M+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),7.72(d,J=2.1Hz,1H),7.08(dd,J=8.5,2.0Hz,
    1H),6.81(d,J=8.3Hz,1H),4.31(br d,J=11.4Hz,1H),4.01(br d,J=11Hz,1H),2.16-
    2.24(m,1H),1.96(dd,J=8.9,4.6Hz,1H),1.64(dd,J=6.5,4.8Hz,1H),1.41(s,3H),0.81-
    0.87(m,2H),0.68-0.74(m,2H)。

    步骤8. 2-({[6-(1-甲基环丙基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-基]甲基}
    氨基)乙醇(C20)的合成.

    向C19(250mg,1.10mmol)于1,2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中添加2-氨基乙醇(79μ
    L,1.3mmol)及硫酸镁(2.64g,21.9mmol),并将反应混合物于室温下搅拌16小时。通过硅藻
    土垫过滤反应混合物,且在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于甲醇(10mL)中,冷却至0℃,并
    用硼氢化钠(46mg,1.2mmol)处理。于室温下搅拌1小时后,将反应混合物用冰水猝灭并在真
    空中浓缩。将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃??;将合并的有机层用水及盐水洗涤,经硫酸
    钠干燥,过滤并在减压下浓缩。进行硅胶色谱法(洗脱液:二氯甲烷中5%甲醇),从而得到灰
    白色固体状产物。收率:170mg,0.62mmol,56%。LCMS m/z 274.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,
    DMSO-d6)δ7.39(d,J=2.0Hz,1H),6.87(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.63(d,J=8.3Hz,1H),
    4.42-4.52(br s,1H),4.20(d,J=10.8Hz,1H),3.75(d,J=10.3Hz,1H),3.41-3.51(m,2H),
    3.25(d,J=12.5Hz,1H),2.60-2.68(m,2H),2.57(d,J=12.4Hz,1H),1.62-1.70(m,1H),
    1.33(s,3H),0.94(dd,J=8.2,4.0Hz,1H),0.86(dd,J=5.3,4.6Hz,1H),0.71-0.80(m,2H),
    0.63-0.71(m,2H)。

    步骤9. rel-2-{[(1aS,7bS)-6-(1-甲基环丙基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b
    (1H)-基]甲基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮
    (5)的合成.

    向5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酸盐酸盐(C21,66mg,
    0.26mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中添加六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-
    四甲基脲鎓(HATU,224mg,0.589mmol)、碳酸铯(208mg,0.638mmol)及C20(70mg,0.26mmol)。
    将反应混合物于50℃下加热16小时,其后将其在真空中浓缩。将残余物在水与乙酸乙酯之
    间分配,且将有机层用碳酸氢钠水溶液及盐水顺序洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓
    缩。通过反相HPLC(柱:YMC-Actus Triart C18,5μm;流动相A:水中20mM碳酸氢铵;流动相B:
    乙腈;梯度:10%至100%B)进行纯化,从而提供灰白色固体状产物。收率:22mg,48μmol,
    18%。LCMS m/z 457.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.79(d,J=7.8Hz,
    1H),7.36(br s,1H),7.25(br s,1H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),6.88(br d,J=8.3Hz,1H),
    6.65(d,J=8.2Hz,1H),5.18(d,J=14.6Hz,1H),4.22-4.33(m,2H),3.89-3.99(m,2H),
    3.72-3.81(m,1H),3.43-3.53(m,1H),2.81(d,J=14.6Hz,1H),2.13(s,3H),1.99-2.06(m,
    1H),1.27(s,3H),1.05(dd,J=8.3,5.0Hz,1H),0.94(dd,J=5,5Hz,1H),0.74-0.79(m,1H),
    0.57-0.66(m,3H)。

    实施例6

    2-{[2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-2H-色烯-4-基]甲基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-
    基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(6)



    步骤1. 4-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-2-炔-1-醇(C22)的合成.

    将C6(7.40g,32.4mmol)于四氢呋喃(125mL)中的溶液冷却至-78℃并经20分钟逐
    滴用正丁基锂(己烷中的2.5M溶液,15.7mL,39.2mmol)处理。在将反应混合物于-78℃下搅
    拌15分钟后,分批添加多聚甲醛(1.46g,48.6mmol),并经16小时使反应混合物升温至室温。
    随后通过添加氯化铵水溶液将其猝灭,并将所得混合物用乙醚萃取三次。将合并的有机层
    用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩。进行硅胶色谱法(梯度:庚烷中0%至
    50%乙酸乙酯),从而得到浅黄色油状产物。收率:5.44g,21.1mmol,65%。1H NMR(400MHz,
    CDCl3)δ7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.27(d,J=8.6Hz,2H),4.32(s,2H),1.69(s,6H)。

    步骤2.叔丁基(二甲基)({4-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]戊-2-炔-1-基}氧基)
    硅烷(C23)的合成.

    向C22(5.86g,22.7mmol)于二氯甲烷(90mL)中的0℃溶液中添加1H-咪唑(99%,
    2.34g,34.0mmol)。随后以分批方式缓慢添加叔丁基(二甲基)硅烷基氯(5.13g,34.0mmol),
    且将反应混合物于室温下搅拌4小时。添加1M盐酸水溶液,并将水层用二氯甲烷萃取两次;
    将合并的有机层经硫酸镁干燥,过滤并在真空中浓缩。在硅胶上进行色谱法(梯度:庚烷中
    0%至10%乙酸乙酯),从而提供浅黄色油状产物。收率:9.66g,假定定量;此物质用于下一
    步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J=8.7Hz,2H),7.28(d,J=8.6Hz,2H,假定;被溶剂峰
    部分遮蔽),4.35(s,2H),1.68(s,6H),0.90(s,9H),0.09(s,6H)。

    步骤3.叔丁基{[2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-2H-色烯-4-基]甲氧基}二甲基硅烷
    (C24)的合成.

    向C23(来自先前步骤,≤22.7mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加(乙腈)六
    氟锑酸[(2-联苯基)二-叔丁基膦]金(I)(191mg,0.247mmol),并将反应混合物于室温下搅
    拌18小时。引入额外的金催化剂(0.5mol%),并继续搅拌24小时,其后添加更多催化剂
    (0.5mol%),并维持搅拌另外24小时。添加水(250mL)并将混合物搅拌15分钟。将水层用二
    氯甲烷萃取两次,且将合并的有机层经硫酸镁干燥;随后将其通过硅胶垫在硅藻土垫顶部
    上过滤。在真空中浓缩滤液,以得到黄色油状产物。收率:8.24g,22.1mmol,经2个步骤为
    97%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(br s,1H),7.38(br d,J=8.5Hz,1H),6.86(d,J=
    8.4Hz,1H),5.70-5.73(m,1H),4.49(d,J=1.5Hz,2H),1.45(s,6H),0.93(s,9H),0.12(s,
    6H)。

    步骤4.[2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-2H-色烯-4-基]甲醇(C25)的合成.

    向C24(4.02g,10.8mmol)于二氯甲烷(43mL)中的0℃溶液中滴加氟化四丁基铵(四
    氢呋喃中的1M溶液,16.2mL,16.2mmol),且将反应混合物搅拌4小时。添加水,并将水层用二
    氯甲烷萃取两次;将合并的有机层经硫酸钠干燥,通过1英寸硅胶塞过滤,并在真空中浓缩。
    在硅胶上进行色谱法(梯度:庚烷中0%至50%乙酸乙酯),从而提供灰白色固体状产物。收
    率:2.26g,8.75mmol,81%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(br s,1H),7.40(br d,J=8.4Hz,
    1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),5.77(br s,1H),4.52(br s,2H),1.46(s,6H)。

    步骤5. 4-(溴甲基)-2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-2H-色烯(C26)的合成.

    向C25(2.52g,9.76mmol)于二氯甲烷(50mL)中的0℃溶液中添加四溴化碳(97%,
    5.26g,15.0mmol)。随后经15分钟滴加三苯基膦(98.5%,4.06g,15.2mmol)于二氯甲烷中的
    溶液,且将反应混合物于0℃下搅拌15分钟,随后升温至室温。将其吸附至硅藻土上并通过
    硅胶色谱法(梯度:庚烷中0%至50%乙酸乙酯)纯化,以得到无色油状产物。收率:2.08g,
    6.48mmol,66%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(br d,J=1.7Hz,1H),7.43(br dd,J=8.6,
    1.9Hz,1H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),5.87(s,1H),4.25(s,2H),1.46(s,6H)。

    步骤6. 1-[2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-2H-色烯-4-基]甲胺(C27)的合成.

    向C26(2.08g,6.48mmol)于1,4-二噁烷(42mL)中的溶液中添加浓缩的氢氧化铵水
    溶液(42mL),并将反应混合物于50℃下加热16小时。添加水,并将混合物用二氯甲烷萃取四
    次;将合并的有机层经硫酸镁干燥,过滤并在真空中浓缩。在硅胶上进行色谱法(梯度:二氯
    甲烷中的0%至10%甲醇),从而得到无色油状产物。收率:1.16g,4.51mmol,70%。1H NMR
    (400MHz,CDCl3)δ7.37-7.41(m,2H),6.88(d,J=8.0Hz,1H),5.70-5.72(m,1H),3.70(d,J=
    1.4Hz,2H),1.45(s,6H),1.31(br s,2H)。

    步骤7. N-{[2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-2H-色烯-4-基]甲基}-1-(2-羟基乙基)-
    5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(C28)的合成.

    向C27(1.36g,5.27mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加双(三甲基铝)-1,4-
    二氮杂二环[2.2.2]辛烷加合物(97%,2.09g,7.91mmol),并将混合物搅拌5分钟。引入化合
    物C5(1.42g,5.79mmol),并将反应混合物于70℃下加热2小时,随后于室温下搅拌16小时,
    其后将其小心倾倒至1M氢氧化钠水溶液中。在用二氯甲烷萃取四次后,将合并的有机层经
    硫酸镁干燥,过滤并在真空中浓缩,以提供泡沫状黄色固体状产物,将其直接带入下一反应
    中。收率:2.43g,4.84mmol,92%。LCMS m/z 503.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(br
    t,J=5Hz,1H),7.83(br s,1H),7.53(br s,1H),7.43(br d,J=8.6Hz,1H),7.11(d,J=
    7.6Hz,1H),6.93(br s,1H),6.91(d,J=8.6Hz,1H),6.41(d,J=7.6Hz,1H),5.83(s,1H),
    4.45(d,J=5.1Hz,2H),4.19-4.26(m,2H),3.98-4.05(m,2H),1.86(s,3H),1.47(s,6H)。

    步骤8. 2-{[2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-2H-色烯-4-基]甲基}-7-(4-甲基-1H-咪
    唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(6)的合成.

    向C28(来自先前步骤,2.43g,4.84mmol)于四氢呋喃(40mL)中的悬浮液中添加三
    乙胺(1.19mL,8.54mmol),并将混合物冷却至-20℃。经15分钟滴加甲磺酰氯(98%,
    0.575mL,7.25mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液,并将反应混合物于-20℃下搅拌10分钟,
    其后使其升温至室温。添加1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(95%,1.98g,
    13.5mmol)并继续搅拌。3.5小时后,添加水,并将混合物用二氯甲烷萃取四次。将合并的有
    机层经硫酸镁干燥,过滤并在真空中浓缩。在硅胶上进行色谱法(梯度:二氯甲烷中的0%至
    10%甲醇),从而提供不完全纯化;重新合并各部分,将其溶解于四氢呋喃中,用1,3,4,6,7,
    8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(95%,1.98g,13.5mmol)处理并将其搅拌16小时。在用水稀
    释后,将混合物用二氯甲烷萃取四次。将合并的有机层用水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并在
    减压下浓缩。将残余物与乙酸乙酯及庚烷一起研磨并过滤,以得到黄色固体(760mg)。通过
    硅胶色谱法(梯度:二氯甲烷中的0%至10%甲醇)纯化此物质,随后在乙酸乙酯及庚烷中制
    成浆液,以得到灰白色粉末状产物(668mg)。将来自研磨的滤液在真空中浓缩并自乙酸乙
    酯/庚烷重晶体,随后接受硅胶色谱法(梯度:二氯甲烷中的0%至10%甲醇)及乙酸乙酯及
    庚烷中类似浆液,从而提供黄色固体状产物(527mg)。合并的收率:1.20g,2.48mmol,51%。
    LCMS m/z 485.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(br s,1H),7.52(br d,J=2Hz,1H),
    7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.41(br dd,J=8.5,2Hz,1H),7.34(d,J=7.7Hz,1H),7.12-7.14
    (m,1H),6.91(br d,J=8.6Hz,1H),5.74(br s,1H),4.62(d,J=1.0Hz,2H),4.25-4.29(m,
    2H),3.52-3.57(m,2H),2.31(d,J=1.0Hz,3H),1.49(s,6H)。

    实施例7

    (3S)-2-{[2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-2H-色烯-4-基]甲基}-3-甲基-7-(4-甲基-
    1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(7)


    步骤1. 2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-2H-色烯-4-甲醛(C29)的合成.

    于0℃下分两份向C25(2.2g,8.5mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加戴斯-马
    丁高碘烷(9.03g,21.3mmol),并将反应混合物于0℃下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻
    土垫过滤并用二氯甲烷洗涤该垫;将合并的滤液经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩。进行
    硅胶色谱法(洗脱液:己烷中的15%乙酸乙酯),从而得到白色固体状产物。收率:1.98g,
    7.73mmol,91%。GCMS m/z 256(M+).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.68(s,1H),8.54(br s,1H),
    7.48(br dd,J=8.6,2Hz,1H),6.94(d,J=8.6Hz,1H),6.53(s,1H),1.57(s,6H)。

    步骤2.(2S)-2-({[2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-2H-色烯-4-基]甲基}氨基)丙-1-
    醇(C30)的合成.

    向C29(200mg,0.781mmol)于1,2-二氯乙烷(10mL)中的0℃溶液中添加(2S)-2-氨
    基丙-1-醇(0.122mL,1.57mmol),并将反应混合物于室温下搅拌16小时。随后将其冷却至0
    ℃,用硼氢化钠(59.4mg,1.57mmol)处理,并于室温下搅拌14小时。于0℃下添加额外的硼氢
    化钠(2当量)并将反应混合物于室温下搅拌64小时,其后将其在二氯甲烷与水之间分配。将
    水层用二氯甲烷萃取,并将合并的有机层用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓
    缩。在硅胶上进行色谱法(洗脱液:己烷中的50%乙酸乙酯),从而提供黏性黄色固体状产
    物。收率:50mg,0.16mmol,20%。LCMS m/z 316.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(br
    s,1H),7.38(br d,J=8.3Hz,1H),6.87(d,J=8.3Hz,1H),5.71(s,1H),3.71(br d,J=
    14Hz,1H),3.64(dd,J=10.6,4.0Hz,1H),3.53(br d,J=14Hz,1H),3.32(dd,J=10.6,
    7.3Hz,1H),2.84-2.94(m,1H),1.45(s,6H),1.13(d,J=6.4Hz,3H)。

    步骤3.(3S)-2-{[2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-2H-色烯-4-基]甲基}-3-甲基-7-
    (4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(7)的合成.

    将C30(50mg,0.16mmol)及C21(60.8mg,0.238mmol)于乙腈(5mL)中的混合物用六
    氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(HATU,151mg,0.397mmol)、之后
    碳酸铯(155mg,0.476mmol)处理。将反应混合物于55℃下加热14小时,其后将其浓缩至干燥
    并在乙酸乙酯与水之间分配。在用乙酸乙酯萃取水层后,将合并的有机层用水洗涤,干燥,
    过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱法,之后反相HPLC(柱:Waters Xterra RP18,10μm;流动相
    A:20mM碳酸氢铵水溶液;流动相B:乙腈;梯度:10%至100%B),从而得到白色固体状产物。
    收率:10mg,20μmol,12%。LCMS m/z 499.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(br s,
    1H),7.83(d,J=7.8Hz,1H),7.66(br s,1H),7.50(br d,J=8Hz,1H),7.44(s,1H),7.13(d,
    J=7.8Hz,1H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),5.96(s,1H),4.72(br d,J=15Hz,1H),4.65(br d,J
    =14Hz,1H),4.38(br d,J=15Hz,1H),3.85-3.98(m,2H),2.16(s,3H),1.43(s,3H),1.42
    (s,3H),1.09(d,J=6.4Hz,3H)。

    实施例8

    (3R)-2-{[2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-2H-色烯-4-基]甲基}-3-甲基-7-(4-甲基-
    1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(8)



    步骤1.(2R)-2-({[2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-2H-色烯-4-基]甲基}氨基)丙-1-
    醇(C31)的合成.

    向C29(500mg,1.95mmol)于1,2-二氯乙烷(10mL)中的0℃溶液中添加(2R)-2-氨基
    丙-1-醇(0.38mL,4.8mmol)并将反应混合物于室温下搅拌16小时。随后将其冷却至0℃并用
    硼氢化钠(186mg,4.92mmol)处理,其后将其于室温下搅拌14小时并在二氯甲烷与水之间分
    配。将水层用二氯甲烷萃取,并将合并的有机层用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在真空
    中浓缩。进行硅胶色谱法(梯度:二氯甲烷中5%至10%甲醇),从而提供黄色固体状产物。收
    率:100mg,0.317mmol,16%。LCMS m/z 316.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(br s,
    1H),7.45(br d,J=8Hz,1H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),5.84(s,1H),4.54(dd,J=5.4,5.1Hz,
    1H),3.53(br AB四重峰,JAB=14Hz,ΔνAB=42Hz,2H),3.22-3.3(m,2H,假定;被水峰部分遮
    蔽),2.62-2.72(m,1H),1.39(s,6H),0.97(d,J=6.4Hz,3H)。

    步骤2.(3R)-2-{[2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-2H-色烯-4-基]甲基}-3-甲基-7-
    (4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(8)的合成.

    以白色固体形式获得的产物由C31根据针对实施例7中7的合成所述的方法合成。
    收率:50mg,0.10mmol,32%。LCMS m/z 499.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J=
    1.2Hz,1H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),7.66(br s,1H),7.50(br d,J=8Hz,1H),7.41-7.43(m,
    1H),7.13(d,J=7.7Hz,1H),6.97(br d,J=8.4Hz,1H),5.96(br s,1H),4.72(br d,J=
    16Hz,1H),4.65(br dd,J=14,2Hz,1H),4.37(br d,J=16Hz,1H),3.85-3.99(m,2H),2.15
    (s,3H),1.43(s,3H),1.42(s,3H),1.09(d,J=6.6Hz,3H)。

    实施例9、10及11

    rel-2-{[(1aS,7bS)-2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-
    7b(1H)-基]甲基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二
    酮(9)、2-{[(1aS,7bS)-2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b
    (1H)-基]甲基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮
    (10)及2-{[(1aR,7bR)-2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b
    (1H)-基]甲基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮
    (11)



    步骤1. 1-[(2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基]-4-(三氟甲氧基)苯(C32)的合成.

    根据针对实施例1中C1的合成所述的方法将4-(三氟甲氧基)苯酚转化成产物。产
    物以无色液体形式获得。收率:7.5g,30.7mmol,68%。GCMS m/z 244(M+)。1H NMR(400MHz,
    CDCl3)δ7.22(br d,AB四重峰的一半,J=9.3Hz,2H),7.13(br d,AB四重峰的一半,J=9Hz,
    2H),2.59(s,1H),1.65(s,6H)。

    步骤2. 4-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]戊-2-炔-1-醇(C33)的合成.

    向C32(7.15gm,29.3mmol)于四氢呋喃(70mL)中的-78℃溶液中滴加正丁基锂
    (2.24M,于己烷中,19.6mL,43.9mmol)。在将反应混合物于-78℃下搅拌30分钟后,添加多聚
    甲醛(1.92g,63.9mmol)。移除冷却浴并使反应混合物升温至室温并搅拌2小时,其后将其用
    冰猝灭并用乙醚萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩。进行硅胶色谱
    法(梯度:己烷中的3%至7%乙酸乙酯),从而得到灰白色固体状产物。收率:6.0g,22mmol,
    75%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(AB四重峰,JAB=9.2Hz,ΔνAB=22.4Hz,4H),4.32(d,J=
    6.2Hz,2H),1.64(s,6H)。

    步骤3.[2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-4-基]甲醇(C34)的合成.

    使用针对实施例5中C14的合成所述的方法将化合物C33转化成产物。产物以灰白
    色固体形式获得。收率:3.5g,13mmol,71%。GCMS m/z 274(M+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
    7.08(br d,J=2Hz,1H),7.00(br d,J=9Hz,1H),6.81(d,J=8.7Hz,1H),5.76(br s,1H),
    4.48(dd,J=5.8,1.1Hz,2H),1.55(t,J=5.9Hz,1H),1.45(s,6H)。

    步骤4.[2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-基]
    甲醇(C35)的合成.

    向C34(2.5g,9.1mmol)于二氯甲烷(40mL)中的0℃溶液中添加二碘甲烷(4.4mL,
    55mmol)。在将此混合物于0℃下搅拌10分钟后,添加二乙基锌(己烷中的1M溶液,27.3mL,
    27.3mmol)并使反应混合物升温至室温并搅拌4小时。引入额外的二氯甲烷,之后引入硫酸
    氢钠水溶液,并将有机层用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩。进行硅胶色谱
    法(梯度:己烷中的15%至20%乙酸乙酯),从而提供灰白色固体状产物。收率:1.9g,
    6.6mmol,72%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(br d,J=2.6Hz,1H),6.94(br d,J=8.7Hz,
    1H),6.77(d,J=8.7Hz,1H),4.04(dd,J=11.7,4.5Hz,1H),3.70(dd,J=11.9,6.6Hz,1H),
    1.50-1.56(m,2H),1.50(s,3H),1.19(s,3H),1.15(dd,J=5.4,5.3Hz,1H),1.02(dd,J=
    8.6,4.9Hz,1H)。

    步骤5. 7b-(溴甲基)-2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烷并
    [c]色烯(C36)的合成.

    向C35(1.9g,6.6mmol)于二氯甲烷(20mL)中的0℃溶液中添加四溴化碳(2.6g,
    7.8mmol),之后滴加三苯基膦(2.0g,7.6mmol)于二氯甲烷中的溶液。随后使反应混合物升
    温至室温并搅拌16小时。此时,添加二氯甲烷及水,并将有机层用碳酸氢钠水溶液及盐水洗
    涤,经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩。在硅胶上进行色谱法(梯度:己烷中的0%至5%乙
    酸乙酯),从而得到褐色液体状产物。收率:1.4g,4.0mmol,61%。GCMS m/z 350,352(M+)。1H
    NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.30(m,1H,假定;由溶剂峰遮蔽),6.97(br d,J=9Hz,1H),6.78
    (d,J=8.8Hz,1H),4.18(d,J=11.0Hz,1H),3.22(d,J=11.2Hz,1H),1.61(dd,J=8.7,
    6.2Hz,1H),1.48(s,3H),1.46-1.51(m,1H),1.24(s,3H),1.20-1.26(m,1H)。

    步骤6. 1-[2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-
    基]甲胺(C37)的合成.

    于80℃下将C36(1.4g,4.0mmol)于甲醇氨(25mL)中的溶液在密封管中加热5小时。
    随后在真空中浓缩反应混合物;将残余物用戊烷洗涤并溶解于二氯甲烷中。在用碳酸氢钠
    水溶液碱化后,将混合物用5%甲醇于二氯甲烷中的溶液萃取。将合并的有机层用水洗涤,
    经硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩,以得到褐色液体状产物。收率:600mg,2.09mmol,
    52%。LCMS m/z 287.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(d,J=2.7Hz,1H),7.00(br
    d,J=9Hz,1H),6.77(d,J=8.8Hz,1H),3.20(d,J=13.4Hz,1H),2.60(d,J=13.2Hz,1H),
    1.61(dd,J=8.4,5.5Hz,1H),1.41(s,3H),1.11(s,3H),1.00(dd,J=8.3,4.4Hz,1H),0.81
    (dd,J=5.4,4.6Hz,1H)。

    步骤7. N-{[2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-
    基]甲基}-1-(2-羟基乙基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺
    (C38)的合成.

    将化合物C37(600mg,2.09mmol)溶解于四氢呋喃(6.0mL)中,并添加双(三甲基
    铝)-1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷加合物(1.0g,3.9mmol)。将反应混合物升温至40℃并保
    持45分钟,其后引入C5(512mg,2.09mmol),并将反应混合物加热至65℃并保持5小时。添加
    氢氧化钠水溶液(1M,3mL),并将所得浆液用水稀释并用5%甲醇于二氯甲烷中的溶液萃取。
    将合并的有机层用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩。将残余物与戊烷一起研
    磨,以得到灰白色固体状产物。收率:800mg,1.50mmol,72%。LCMS m/z 533.1[M+H]+。1H NMR
    (400MHz,DMSO-d6)δ9.11(br t,J=6Hz,1H),8.10(d,J=1.1Hz,1H),7.67(d,J=7.5Hz,
    1H),7.48-7.51(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.05(br d,J=8.5Hz,1H),6.81(d,J=8.7Hz,
    1H),6.18(d,J=7.6Hz,1H),4.88(dd,J=5.6,5.4Hz,1H),4.16-4.28(m,2H),4.13(dd,J=
    14,6.5Hz,1H),3.53-3.6(m,2H),3.21(dd,J=14,5Hz,1H),2.13(s,3H),1.88(dd,J=8.3,
    5.6Hz,1H),1.43(s,3H),1.17(dd,J=8.4,4.9Hz,1H),1.14(s,3H),0.95(dd,J=5.5,
    5.0Hz,1H)。

    步骤8. 1-(2-氯乙基)-N-{[2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1a,2-二氢环丙烷并
    [c]色烯-7b(1H)-基]甲基}-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺
    (C39)的合成.

    向C38(800mg,1.50mmol)于二氯甲烷(10mL)中的-10℃溶液中添加三乙胺(524μL,
    3.76mmol),之后滴加甲磺酰氯(175μL,2.26mmol)。于室温下2小时后,将反应混合物用二氯
    甲烷稀释,用碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩,以提供褐
    色固体状粗产物(800mg)。此物质直接带入下一步骤。LCMS m/z 551.4,553.4[M+H]+。

    步骤9. rel-2-{[(1aS,7bS)-2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1a,2-二氢环丙烷并
    [c]色烯-7b(1H)-基]甲基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡
    嗪-1,6-二酮(9)、2-{[(1aS,7bS)-2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色
    烯-7b(1H)-基]甲基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-
    二酮(10)及2-{[(1aR,7bR)-2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b
    (1H)-基]甲基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮
    (11)的合成.

    向C39(来自先前步骤,800mg,≤1.5mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加1,3,
    4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(1.0g,7.2mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16小
    时,其后将其在真空中浓缩,用水稀释,并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经
    硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩。制备型HPLC产生白色固体状外消旋物质9。收率:220mg,
    0.428mmol,经2个步骤为29%。LCMS m/z 515.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J
    =1.0Hz,1H),7.79(d,J=7.7Hz,1H),7.51-7.54(m,1H),7.38(br s,1H),7.09(d,J=
    7.7Hz,1H),6.99-7.04(m,1H),6.80(d,J=8.7Hz,1H),4.96(d,J=14.4Hz,1H),4.06-4.23
    (m,2H),3.65-3.81(m,2H),3.00(d,J=14.9Hz,1H),2.14(s,3H),2.07(dd,J=8,6Hz,1H),
    1.44(s,3H),1.20(s,3H),1.07(dd,J=8.6,4.8Hz,1H),0.93(dd,J=5,5Hz,1H)。通过手性
    HPLC(柱:Chiral TechnologiesIC,5μm;流动相:甲醇中的0.1%二乙
    胺)分离对映异构体。实施例10为首先洗脱的对映异构体,以灰白色固体形式获得。收率:
    50mg,97μmol,23%。实施例11为第二洗脱的对映异构体,也分离为灰白色固体。收率:50mg,
    97μmol,23%。根据实施例3及4的那些使用其相对生物活性指定这些化合物的绝对构型(参
    见表8)。

    10:LCMS m/z 515.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(br s,1H),7.79(d,J
    =7.8Hz,1H),7.51-7.54(m,1H),7.38(br s,1H),7.09(d,J=7.7Hz,1H),7.02(br d,J=
    9Hz,1H),6.80(d,J=8.7Hz,1H),4.96(d,J=14.8Hz,1H),4.06-4.23(m,2H),3.65-3.81(m,
    2H),3.00(d,J=14.9Hz,1H),2.14(s,3H),2.08(dd,J=8.6,5.9Hz,1H),1.44(s,3H),1.20
    (s,3H),1.07(dd,J=8.6,4.8Hz,1H),0.93(dd,J=5.6,5.1Hz,1H)。保留时间:8.93分钟
    (柱:Chiral TechnologiesIC,4.6×250mm,5μm;流动相:甲醇中的
    0.1%二乙胺;流速:1.0mL/分钟)。

    11:LCMS m/z 515.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(br s,1H),7.79(d,J
    =7.8Hz,1H),7.51-7.54(m,1H),7.38(br s,1H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),7.02(br d,J=
    9Hz,1H),6.80(d,J=8.8Hz,1H),4.96(d,J=14.9Hz,1H),4.06-4.23(m,2H),3.65-3.81(m,
    2H),3.01(d,J=14.9Hz,1H),2.14(s,3H),2.04-2.10(m,1H),1.44(s,3H),1.21(s,3H),
    1.07(dd,J=8.7,4.8Hz,1H),0.93(dd,J=5.4,4.9Hz,1H)。保留时间:11.10分钟,使用与针
    对10所述相同的HPLC条件。

    实施例12

    7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[6-(三氟甲基)螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基]甲
    基}-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(12)





    步骤1. 1-乙炔基环丁醇(C40)的合成.

    经5分钟向环丁酮(500mg,7.13mmol)于四氢呋喃(20mL)中的0℃溶液中滴加乙炔
    基溴化镁(四氢呋喃中的0.5M溶液,21.4mL,10.7mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌1.5小
    时,其后将其用冰水(10mL)猝灭,并将所得悬浮液在真空中浓缩。将残余糖浆用水(5mL)稀
    释,用饱和氯化铵水溶液处理,并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水
    (10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩,以得到褐色液体状产物。收率:500mg,
    5.20mmol,73%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.55(s,1H),2.41-2.49(m,2H),2.22-2.32(m,2H),
    1.79-1.89(m,2H)。

    步骤2. 1-乙炔基环丁基4-甲苯磺酸酯(C41)的合成.

    向C40(2.2g,23mmol)及对甲苯磺酰氯(4.36g,22.9mmol)于四氢呋喃(100mL)中的
    0℃溶液中添加氢化钠(60%,于矿物油中,1.09g,27.2mmol)。将反应混合物于室温下搅拌5
    小时,其后将其用冰水(50mL)猝灭并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水
    (50mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩,以提供产物。收率:5.2g,21mmol,91%。
    1H NMR(400MHz,CDCl3),特征峰:δ7.83(br d,J=8.3Hz,2H),7.32(br d,J=8.0Hz,2H),
    2.65-2.76(m,2H),2.45(s,3H)。

    步骤3. 1-[(1-乙炔基环丁基)氧基]-4-(三氟甲基)苯(C42)的合成.

    向C41(2.2g,8.8mmol)及4-(三氟甲基)苯酚(1.56g,9.62mmol)于乙腈(100mL)中
    的0℃溶液中添加氯化铜(II)(20mg,150μmol)。随后逐滴引入N,N-二异丙基乙胺(1.53mL,
    8.78mmol)于乙腈(20mL)中的溶液,并将反应混合物搅拌12小时,同时使其升温至室温。在
    减压下移除乙腈后,添加己烷并将有机层用水、氢氧化钠水溶液、稀盐酸水溶液、碳酸氢钠
    水溶液及盐水顺序洗涤。随后将其经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩;在硅胶上进行色谱
    法(洗脱液:己烷),从而得到黄色液体状产物。收率:1.1g,4.6mmol,52%。1H NMR(400MHz,
    CDCl3)δ7.54(br d,J=8.6Hz,2H),7.03(br d,J=8.3Hz,2H),2.61-2.72(m,3H),2.48-
    2.60(m,2H),1.92-2.13(m,2H)。

    步骤4. 3-{1-[4-(三氟甲基)苯氧基]环丁基}丙-2-炔-1-醇(C43)的合成.

    向C42(1.1g,4.6mmol)于四氢呋喃(20mL)中的-78℃溶液中添加正丁基锂(己烷中
    的2.4M溶液,2.8mL,6.7mmol)。30分钟后,向-78℃反应混合物中添加多聚甲醛(0.288g,
    9.59mmol),并使其升温至室温并搅拌2小时。随后将反应物用冰水(20mL)猝灭,用饱和氯化
    铵水溶液(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,
    经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩。进行硅胶色谱法(梯度:己烷中的5%至10%乙酸乙
    酯),从而提供黄色液体状产物。收率:0.88g,3.2mmol,70%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53
    (d,J=8.6Hz,2H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),4.32(d,J=6.2Hz,2H),2.60-2.69(m,2H),2.49-
    2.59(m,2H),1.92-2.11(m,2H),1.52(t,J=6.3Hz,1H)。

    步骤5.[6-(三氟甲基)螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基]甲醇(C44)的合成.

    向C43(1.1g,4.1mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加(乙腈)六氟锑酸[(2-联
    苯基)二-叔丁基膦]金(I)(31mg,40μmol)。将反应混合物于室温下搅拌5小时,其后将其用
    冰水(30mL)稀释并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经硫酸
    钠干燥,过滤并在真空中浓缩。进行硅胶色谱法(梯度:己烷中的10%至20%乙酸乙酯),从
    而得到黄色液体状产物。收率:0.90g,3.3mmol,80%。GCMS m/z 270(M+)。1H NMR(400MHz,
    CDCl3)δ7.42(br s,1H),7.39(br d,J=8.3,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.13-6.15(m,
    1H),4.54(dd,J=5.8,1.3Hz,2H),2.45-2.56(m,2H),2.22-2.30(m,2H),1.84-1.95(m,1H),
    1.66-1.79(m,1H),1.58(t,J=5.8Hz,1H,假定;被水峰部分遮蔽)。

    步骤6.[6-(三氟甲基)螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基]甲基4-甲苯磺酸酯(C45)的合
    成.

    向C44(200mg,0.74mmol)及对甲苯磺酸酐(628mg,1.92mmol)于二氯甲烷(5mL)中
    的0℃溶液中添加三乙胺(0.155mL,1.11mmol)。于室温下将反应混合物搅拌4小时后,将其
    用冰水(50mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释。将所得混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃
    取,且将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩;在硅胶上
    进行色谱法(梯度:己烷中的5%至10%乙酸乙酯),从而得到灰白色固体状产物。收率:
    200mg,0.47mmol,64%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(br d,J=8.3Hz,2H),7.29-7.37(m,
    3H),7.12(br d,J=2Hz,1H),6.82(d,J=8.6Hz,1H),6.11(br s,1H),4.87(d,J=0.9Hz,
    2H),2.44(s,3H),2.41-2.51(m,2H),2.16-2.25(m,2H),1.82-1.94(m,1H),1.62-1.75(m,
    1H)。

    步骤7. 1-[6-(三氟甲基)螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基]甲胺(C46)的合成.

    在密封管中合并化合物C45(250mg,0.589mmol)与甲醇氨(5.0mL),并将反应混合
    物于室温下搅拌12小时。在真空中移除挥发物,且将残余物用冷水(10mL)稀释并用二氯甲
    烷中的10%甲醇(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤
    并在减压下浓缩。进行硅胶色谱法(梯度:二氯甲烷中5%至10%甲醇),从而提供黄色液体
    状产物。收率:130mg,0.483mmol,82%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.41(m,2H),6.90(d,J
    =8Hz,1H),6.08(br s,1H),3.72(br s,2H),2.43-2.55(m,2H),2.19-2.29(m,2H),1.81-
    1.95(m,1H),1.6-1.79(m,1H,假定;被水峰部分遮蔽)。

    步骤8. 1-(2-羟基乙基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-N-{[6-(三氟甲基)
    螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基]甲基}-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(C47)的合成.

    向C46(150mg,0.557mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中分批添加双(三甲基铝)-
    1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷加合物(286mg,1.12mmol)。在添加完成后,将反应混合物于70
    ℃下搅拌1小时,其后将其用C5(205mg,0.836mmol)处理并于70℃下继续搅拌12小时。在真
    空中移除溶剂,并将残余物用二氯甲烷(50mL)稀释。向室温下的混合物中缓慢添加水
    (10mL),之后添加二氯甲烷(10mL),并将混合物搅拌30分钟,随后过滤。将滤液的水层用二
    氯甲烷(3×10mL)萃取,并将合并的有机层经硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩。在硅胶上
    进行色谱法(洗脱液:10:1二氯甲烷/甲醇),从而得到浅黄色固体状产物。收率:150mg,
    0.29mmol,52%。LCMS m/z 515.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14-9.21(m,1H),7.83
    (br s,1H),7.50(br s,1H),7.42(br d,J=8.5Hz,1H),7.11(d,J=7.6Hz,1H),6.91-6.95
    (m,2H),6.41(d,J=7.7Hz,1H),6.19(s,1H),4.48(d,J=5.1Hz,2H),4.21-4.27(m,2H),
    4.01-4.07(m,2H),2.46-2.57(m,2H),2.23-2.32(m,2H),1.86-1.97(m,1H),1.86(s,3H),
    1.66-1.80(m,1H)。

    步骤9. 1-(2-氯乙基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-N-{[6-(三氟甲基)螺
    [色烯-2,1'-环丁]-4-基]甲基}-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(C48)的合成

    向C47(148mg,0.288mmol)于二氯甲烷(10mL)中的0℃溶液中添加三乙胺(80μL,
    0.57mmol),之后添加甲磺酰氯(27μL,0.35mmol)。于室温下3小时后,将反应混合物用冰水
    (10mL)稀释并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)
    及盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩,以得到黄色液体状产物。此物质
    未经额外纯化即用于下一步骤。收率:140mg,0.263mmol,91%。LCMS m/z 533.2[M+H]+。

    步骤10. 7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[6-(三氟甲基)螺[色烯-2,1'-环丁]-4-
    基]甲基}-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(12)的合成.

    向C48(来自先前步骤,140mg,0.263mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加1,3,
    4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(131mg,0.941mmol)。于室温下8小时后,将反应混合
    物用氢氧化钠水溶液(1M,5mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水
    (10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩。进行硅胶色谱法(洗脱液:二氯甲烷中
    10%甲醇),之后通过反相HPLC(柱:XTerra RP18,10μm;流动相A:5mM乙酸铵水溶液;流动相
    B:乙腈;梯度:10%至100%B)进一步纯化,以得到灰白色固体状产物。收率:22.0mg,44.3μ
    mol,17%。LCMS m/z 497.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.31(br s,1H),7.50(br
    s,1H),7.47(d,J=7.7Hz,1H),7.40(br d,J=8Hz,1H),7.34(d,J=7.7Hz,1H),7.13(br s,
    1H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),6.10(s,1H),4.64(s,2H),4.24-4.30(m,2H),3.53-3.59(m,
    2H),2.49-2.59(m,2H),2.29(s,3H),2.23-2.31(m,2H),1.88-2.00(m,1H),1.7-1.79(m,1H,
    假定;被水峰部分遮蔽)。

    实施例13、14及15

    2-{1-[2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-4-基]乙基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-
    1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(13)、2-{(1S)-1-[2,2-二甲基-6-(三
    氟甲氧基)-2H-色烯-4-基]乙基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-
    a]吡嗪-1,6-二酮(14)及2-{(1R)-1-[2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-4-基]乙基}-
    7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(15)



    步骤1. 2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-4-甲醛(C49)的合成.

    向C34(2.2g,8.0mmol)于二氯甲烷(100mL)中的0℃溶液中添加戴斯-马丁高碘烷
    (6.80g,16.0mmol),并将反应混合物于室温下搅拌3小时,其后将其用冰水(50mL)及饱和碳
    酸氢钠水溶液(50mL)稀释。将此混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取,并将合并的有机层用
    盐水(50mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩。进行硅胶色谱法(洗脱液:己烷中的
    30%乙酸乙酯),从而得到黄色液体状产物。收率:1.5g,5.5mmol,69%。GCMS m/z 272(M+)。
    1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),8.14-8.17(m,1H),7.08(br d,J=8.8Hz,1H),6.86(d,
    J=8.8Hz,1H),6.51(s,1H),1.55(s,6H)。

    步骤2. 1-[2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-4-基]乙醇(C50)的合成.

    向C49(1.5g,5.5mmol)于四氢呋喃(100mL)中的0℃溶液中添加甲基溴化镁(乙醚
    中的3M溶液,2.75mL,8.25mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2小时,用冰水(50mL)及饱和
    氯化铵水溶液(50mL)猝灭,并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)
    洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩。在硅胶上进行色谱法(洗脱液:己烷中的30%乙
    酸乙酯),从而提供黄色液体状产物。收率:1.1g,3.8mmol,69%。GCMS m/z 288(M+)。1H NMR
    (400MHz,CDCl3)δ7.17(br d,J=2.6Hz,1H),6.99(br d,J=8.7Hz,1H),6.81(d,J=8.7Hz,
    1H),5.79(br s,1H),4.79(br q,J=6.4Hz,1H),1.46(d,J=6.5Hz,3H),1.44(s,3H),1.42
    (s,3H)。

    步骤3. 2-{1-[2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-4-基]乙基}-1H-异吲哚-
    1,3(2H)-二酮(C51)的合成.

    向C50(1.5g,5.2mmol)于四氢呋喃(100mL)中的0℃溶液中添加三苯基膦(1.5g,
    5.7mmol)及酞酰亚胺(0.84g,5.7mmol),之后添加偶氮二甲酸二异丙基酯(1.13mL,
    5.74mmol),并将反应混合物于室温下搅拌12小时。添加冰水(30mL),并将混合物用乙酸乙
    酯(3×50mL)萃??;将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓
    缩。通过硅胶色谱法(梯度:己烷中的5%至10%乙酸乙酯)进行纯化,从而得到黄色液体状
    产物。收率:1.2g,2.9mmol,56%。GCMS m/z 417(M+).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J=
    5.4,3.1Hz,2H),7.69(dd,J=5.5,3.1Hz,2H),7.09-7.12(m,1H),6.91(br d,J=9Hz,1H),
    6.77(d,J=8.7Hz,1H),6.02(br s,1H),5.39(br q,J=7Hz,1H),1.72(d,J=7.0Hz,3H),
    1.52(s,3H),1.43(s,3H)。

    步骤4. 1-[2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-4-基]乙胺(C52)的合成.

    向C51(1.5g,3.6mmol)于乙醇(100mL)中的0℃溶液中添加肼单水合物(0.90g,
    18mmol)。于室温下12小时后,过滤反应混合物,并在真空中浓缩滤液。将残余物溶解于二氯
    甲烷(100mL)中,用水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩,以得到浅黄色液体状产
    物。收率:0.90g,3.1mmol,86%。LCMS m/z 288.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(br
    d,J=2.2Hz,1H),7.09(br d,J=9Hz,1H),6.84(d,J=8.8Hz,1H),5.86(br s,1H),3.91(br
    q,J=6.4Hz,1H),1.72(v br s,2H),1.38(s,3H),1.34(s,3H),1.16(d,J=6.4Hz,3H)。

    步骤5. N-{1-[2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-4-基]乙基}-1-(2-羟基乙
    基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(C53)的合成.

    根据针对实施例12中C47的合成所述的方法将化合物C52转化成产物,其以浅黄色
    固体形式获得。收率:300mg,0.56mmol,56%。LCMS m/z 533.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-
    d6)δ9.22(d,J=8.1Hz,1H),8.13(s,1H),7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.24-7.27
    (m,1H),7.16(br d,J=9Hz,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),6.31(d,J=7.6Hz,1H),5.91(s,
    1H),4.96-5.05(m,1H),4.91(dd,J=5.3,5.1Hz,1H),4.19-4.27(m,2H),3.53-3.68(m,2H),
    2.14(s,3H),1.34-1.41(m,9H)。

    步骤6. 1-(2-氯乙基)-N-{1-[2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-4-基]乙
    基}-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(C54)的合成.

    使用实施例9、10及11中C39的合成所采用的方法将化合物C53(350.0mg,
    0.657mmol)转化成产物。产物以黄色液体形式获得,将其直接带入下一步骤。LCMS m/z
    551.4[M+H]+。

    步骤7. 2-{1-[2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-4-基]乙基}-7-(4-甲基-
    1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(13)、2-{(1S)-1-[2,2-二甲
    基-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-4-基]乙基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶
    并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(14)及2-{(1R)-1-[2,2-二甲基-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-4-
    基]乙基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮(15)的
    合成.

    向C54(来自先前步骤,≤0.657mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加1,3,4,6,
    7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(310mg,2.23mmol)并将反应混合物于室温下搅拌12小
    时。在添加氢氧化钠水溶液(1M,5mL)后,将混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取,并将合并的
    有机层用盐水(10mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩。进行硅胶色谱法(洗脱液:
    二氯甲烷中10%甲醇),之后进行制备型HPLC(柱:Dr.Maisch HPLC GmbH Reprosil-Gold
    C18,5μm;流动相A:20mM乙酸铵水溶液;流动相B:乙腈;梯度:10%至100%B),从而提供灰白
    色固体状外消旋物质13。收率:95mg,0.18mmol,经2个步骤为27%。LCMS m/z 515.2[M+H]+。
    1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.45(d,J=7.7Hz,1H),7.32(d,J=7.7Hz,1H),7.12
    (br s,1H),7.04-7.07(m,1H),6.97-7.02(m,1H),6.84(d,J=8.8Hz,1H),5.87(br q,J=
    7Hz,1H),5.83(s,1H),4.24(ddd,J=14.5,7,4Hz,1H),3.82(ddd,J=14.5,8,4Hz,1H),
    3.38-3.47(m,1H),3.18(ddd,J=13.5,7,4Hz,1H),2.28(s,3H),1.59(s,3H),1.47(d,J=
    6.7Hz,3H),1.38(s,3H)。通过手性HPLC(柱:Chiral TechnologiesIC,5
    μm;流动相:甲醇中的0.1%二乙胺)获得两种对映异构体的样品。二者均以灰白色固体形式
    获得。首先洗脱的对映异构体指定为实施例14,且稍后洗脱的对映异构体指定为实施例15。
    类似于实施例24及25根据其相对生物活性指定这些化合物的绝对构型(参见表8)。

    14:LCMS m/z 515.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.45(d,J=
    7.7Hz,1H),7.32(d,J=7.7Hz,1H),7.12(br s,1H),7.04-7.07(m,1H),7.00(br d,J=9Hz,
    1H),6.84(d,J=8.8Hz,1H),5.87(br q,J=7Hz,1H),5.82-5.84(m,1H),4.24(ddd,J=
    14.2,7.0,3.9Hz,1H),3.82(ddd,J=14.2,8.4,4.0Hz,1H),3.43(ddd,J=13.4,8.4,3.9Hz,
    1H),3.18(ddd,J=13.4,7.0,3.9Hz,1H),2.28(s,3H),1.59(s,3H),1.47(d,J=6.6Hz,3H),
    1.38(s,3H)。保留时间:7.35分钟(柱:Chiral TechnologiesIC,4.6×
    250mm,5μm;流动相:甲醇中的0.1%二乙胺;流速:1.0mL/分钟).

    15:LCMS m/z 515.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.45(d,J=
    7.8Hz,1H),7.32(d,J=7.7Hz,1H),7.12(br s,1H),7.05-7.07(m,1H),7.00(br d,J=9Hz,
    1H),6.84(d,J=8.8Hz,1H),5.87(br q,J=7Hz,1H),5.82-5.84(m,1H),4.24(ddd,J=
    14.2,7.0,3.9Hz,1H),3.82(ddd,J=14.2,8.4,3.9Hz,1H),3.43(ddd,J=13.4,8.2,4.1Hz,
    1H),3.18(ddd,J=13.5,7,4Hz,1H),2.28(s,3H),1.6(s,3H,假定;由水峰遮蔽),1.47(d,J
    =6.7Hz,3H),1.39(s,3H)。保留时间:10.24分钟,使用与上文针对14所述相同的HPLC条件。

    制备

    制备1

    1-(1,1-二氟乙氧基)-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(P1)


    步骤1. 1-(苄氧基)-4-(2-溴-1,1-二氟乙氧基)苯(C55)的合成.

    将4-(苄氧基)苯酚(25.0g,125mmol)、2-溴-1,1-二氟乙烯(17.8g,125mmol)及氢
    氧化钾(7.00g,125mmol)于乙腈(150mL)及水(10mL)中的混合物于50℃下搅拌5小时。弃去
    水层,并将有机层浓缩至约50mL的体积。将此物质用庚烷(100mL)稀释并通过2cm的硅胶垫
    过滤。将垫用乙酸乙酯与庚烷的1:10混合物进一步洗脱,并将合并的有机滤液在真空中浓
    缩。自庚烷重晶体残余物,以得到固体状产物。收率:36.5g,106mmol,85%。GCMS m/z 342,
    344(M+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.47(m,5H),7.14(br d,J=9.1Hz,2H),6.95(br d,
    J=9.2Hz,2H),5.06(s,2H),3.75(t,J=8.8Hz,2H)。

    步骤2. 1-(苄氧基)-4-(1,1-二氟乙氧基)苯(C56)的合成.

    以维持内部反应温度<10℃的速率向C55(37.0g,108mmol)于四氢呋喃(200mL)中
    的0℃溶液中以逐滴方式添加氢化铝锂(四氢呋喃中的1M溶液,119mL,119mmol)。10分钟后,
    使溶液升温至室温并搅拌3小时,其后小心添加氢氧化钠水溶液(1M,1当量),过滤混合物并
    将所收集固体用乙酸乙酯洗涤。合并滤液的有机层,用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并在
    真空中浓缩。自庚烷重晶体残余物,从而得到白色固体状产物。收率:25.0g,94.6mmol,
    88%。GCMS m/z 264(M+).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.47(m,5H),7.11(br d,J=9.2Hz,
    2H),6.93(br d,J=9.2Hz,2H),5.05(s,2H),1.90(t,J=13.2Hz,3H)。

    步骤3. 4-(1,1-二氟乙氧基)苯酚(C57)的合成.

    向C56(25.0g,94.6mmol)于乙醇(300mL)中的溶液中添加碳载钯(10%,2.5g),并
    将混合物于100psi下氢化5小时。过滤后,在真空中浓缩滤液,以得到产物。收率:11.5g,
    66.0mmol,70%。GCMS m/z 174(M+).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(br d,J=8.9Hz,2H),
    6.78(br d,J=8.9Hz,2H),4.6-5.0(br s,1H),1.90(t,J=13.2Hz,3H)。

    步骤4. 1-(1,1-二氟乙氧基)-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(P1)的合成.

    将C57(5.6g,32mmol)、3-溴丙-1-炔(80%,3.6mL,32mmol)及碳酸钾(8.9g,
    64mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物于室温下搅拌3小时。将反应混合物倾倒至
    水(100mL)中并用乙醚(3×50mL)萃??;将合并的有机层经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓
    缩,以得到浅黄色油状产物。收率:5.6g,26mmol,81%。GCMS m/z 212(M+).1H NMR(400MHz,
    CDCl3)δ7.12(br d,J=9.1Hz,2H),6.94(br d,J=9.1Hz,2H),4.68(d,J=2.3Hz,2H),2.53
    (t,J=2.4Hz,1H),1.91(t,J=13.3Hz,3H)。

    制备2

    (6-氯-3-甲基-2H-色烯-4-基)甲醇(P2)


    步骤1. 4-氯苯基丙-2-炔-1-基醚(C58)的合成.

    向4-氯苯酚(15.0g,117mmol)于丙酮(200mL)中的溶液中添加碳酸钾(22.5g,
    163mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1小时,其后引入3-溴丙-1-炔(16.5g,139mmol)并将
    反应混合物于50℃下加热12小时。在减压下浓缩后,将残余物用水(400mL)稀释并用乙酸乙
    酯(3×200mL)萃??;将合并的有机层经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩。进行硅胶色谱法
    (洗脱液:己烷中的5%乙酸乙酯),从而得到浅黄色液体状产物。收率:14.0g,84.0mmol,
    72%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(br d,J=9.0Hz,2H),6.92(br d,J=9.0Hz,2H),4.68
    (d,J=2.3Hz,2H),2.53(t,J=2.4Hz,1H)。

    步骤2. 4-(4-氯苯氧基)丁-2-炔-1-醇(C59)的合成.

    使用针对实施例12中C43的合成所述的方法将化合物C58转化成产物。产物以灰白
    色固体形式获得。收率:3.0g,15mmol,54%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(br d,J=8.9Hz,
    2H),6.90(br d,J=8.9Hz,2H),4.72(t,J=1.7Hz,2H),4.32(t,J=1.6Hz,2H)。

    步骤3.(6-氯-3-碘-2H-色烯-4-基)甲醇(C60)的合成.

    向C59(10g,51mmol)于硝基甲烷(70mL)中的-30℃溶液中滴加一氯化碘(11.6g,
    71.4mmol)于硝基甲烷(80mL)中的溶液,并将反应混合物于此温度下搅拌1小时。在添加乙
    酸乙酯(500mL)及饱和硫代硫酸钠水溶液(500mL)后,使反应混合物升温至室温,其后将有
    机层经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩。在硅胶上进行色谱法(洗脱液:己烷中的10%乙
    酸乙酯),从而提供白色固体状产物。收率:4.1g,13mmol,25%。GCMS m/z 322,324(M+)。1H
    NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J=2.3Hz,1H),7.14(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.77(d,J=
    8.6Hz,1H),4.90(s,2H),4.66(d,J=6.1Hz,2H),1.69(t,J=6.1Hz,1H)。

    步骤4.(6-氯-3-甲基-2H-色烯-4-基)甲醇(P2)的合成.

    向C60(2.0g,6.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加三甲基环硼氧
    烷(778mg,6.20mmol)及二氯双(三苯基膦)钯(II)(435mg,0.620mmol),之后添加碳酸钾
    (1.71g,12.4mmol),并将反应混合物加热至60℃并保持7小时。随后将其用水(100mL)稀释
    并通过硅藻土垫过滤;用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤滤饼。将滤液的水层用乙酸乙酯(3×
    50mL)萃取,并将合并的有机层及滤液用水(200mL)及盐水(200mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过
    滤并在真空中浓缩。进行硅胶色谱法(洗脱液:己烷中的10%乙酸乙酯),从而得到黄色固体
    状产物。收率:280mg,1.33mmol,21%。GCMS m/z 210,212(M+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37
    (d,J=2.3Hz,1H),7.05(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.74(d,J=8.6Hz,1H),4.62(s,2H),4.55
    (d,J=5.3Hz,2H),1.89(s,3H),1.35(t,J=5.4Hz,1H)。

    制备3

    [6-(三氟甲基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]甲醇(P3)


    步骤1. 6-(三氟甲基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-甲酸乙酯(C62)的合
    成.

    向6-(三氟甲基)-2H-色烯(C61,由1-(丙-2-炔-1-基氧基)-4-(三氟甲基)苯使用
    针对实施例2、3及4中C8的合成所述的方法制备)(3.0g,15mmol)于1,2-二氯乙烷(75mL)中
    的溶液中添加乙酸铑(II)二聚体(0.663g,1.50mmol)并将混合物冷却至0℃。经1.5小时滴
    加重氮乙酸乙酯(3.4g,30mmol)于1,2-二氯乙烷(25mL)中的溶液,其后使反应混合物升温
    至室温并搅拌5小时。在真空中移除挥发物,并通过硅胶色谱法(洗脱液:己烷)纯化,从而得
    到液体状产物。收率:800mg,2.8mmol,19%。GCMS m/z 286(M+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
    7.53(br s,1H),7.37(br d,J=8.4Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),4.44(d,J=11Hz,1H),
    4.19(q,J=7.2Hz,2H),3.98(d,J=11Hz,1H),2.63(dd,J=9.0,3.5Hz,1H),2.34-2.40(m,
    1H),2.30(dd,J=4,4Hz,1H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。

    步骤2.[6-(三氟甲基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烷并[c]色烯-1-基]甲醇(P3)的合
    成.

    向C62(300mg,1.05mmol)于四氢呋喃(5mL)中的0℃溶液中添加氢化铝锂(四氢呋
    喃中的1M溶液,1.0mL,1.0mmol),并将反应混合物于室温下搅拌2小时。在用饱和硫酸钠水
    溶液猝灭后,过滤混合物,经硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩。进行硅胶色谱法(梯度:己
    烷中的0%至30%乙酸乙酯),从而提供液体状产物。收率:100mg,0.41mmol,39%GCMS m/z
    244(M+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(br d,J=1.8Hz,1H),7.32(br dd,J=8.6,1.8Hz,
    1H),6.87(d,J=8.6Hz,1H),4.42(d,J=10.5Hz,1H),3.90(d,J=10.6Hz,1H),3.65-3.77
    (m,2H),1.98-2.04(m,1H),1.72-1.81(m,2H)。

    表6.实施例16-37的合成方法及物理化学数据.





















    1.必需的[6-(三氟甲基)-2H-色烯-4-基]甲醇根据实施例6中C25的合成方法通过
    使用1-(丙-2-炔-1-基氧基)-4-(三氟甲基)苯作为原料来制备。

    2. NMR利用游离碱获得。

    3.在此情形中,使用三苯基膦及偶氮二甲酸二异丙基酯对1-(2-羟基乙基)-5-(4-
    甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺中间体实施环闭合。

    4.通过超临界流体色谱法(柱:Phenomenex Lux Cellulose-3,5μm;洗脱液:4:1二
    氧化碳/甲醇)分离对映异构体17及18的游离碱。首先洗脱的对映异构体为18,其展示正(+)
    旋光性。实施例17为第二洗脱的对映异构体,且产生负(-)旋光性。

    5.类似于实施例3及4根据对映异构体的相对生物活性指定所指示的绝对构型(参
    见表8)。

    6.使5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃与(氯亚甲基)二甲基氯化铵反应,以提供5-(三氟
    甲基)-1-苯并呋喃-3-甲醛。使用硼氢化钠对此物质进行还原,以得到必需的[5-(三氟甲
    基)-1-苯并呋喃-3-基]甲醇。

    7.在此情形中,使用甲磺酸根离去基团而非溴化物,以用于引入胺基团。

    8.必需的[4-氯-6-(三氟甲基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-基]甲醇由
    [6-(三氟甲基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-基]甲醇(参见实施例17)通过在乙酸
    中与N-氯琥珀酰亚胺反应来制备。

    9.实施例20及21以外消旋物形式合成且随后通过超临界流体色谱法(柱:Chiral
    TechnologiesOJ-H,5μm;流动相:4:1二氧化碳/甲醇)分离。实施例20为
    首先洗脱的对映异构体,且实施例21为第二洗脱的对映异构体。

    10.分析型HPLC的条件。柱:Chiral TechnologiesOJ-H,4.6×
    100mm,5μm;流动相:4:1二氧化碳/甲醇;流速:1.5mL/分钟。

    11.通过在乙醇钛(IV)存在下与R-(+)-叔丁基亚磺酰胺反应将化合物C29转化成
    必需的(1S)-1-[2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-2H-色烯-4-基]乙胺;随后使所得中间体进行
    与甲基锂反应。参见G.Liu等人,J.Am.Chem.Soc.1997,119,9913-9914及G.Liu等人,
    J.Org.Chem.1999,64,1278-1284。

    12.在此情形中,最终化合物以外消旋物(实施例23)形式合成且随后进行手性
    HPLC(柱:Chiral TechnologiesIC,5μm;流动相:甲醇中的0.1%二乙
    胺)。实施例25为第二洗脱的对映异构体;保留时间:11.26分钟(柱:Chiral Technologies
    IC,4.6×250mm,5μm;流动相:甲醇中的0.1%二乙胺;流速:1.0mL/分
    钟)。[在此组HPLC条件下,对映异构体实施例24表现8.94分钟的保留时间。]

    13.实施例27及28以外消旋物(实施例26)形式合成且随后通过手性HPLC(柱:
    Chiral TechnologiesIC,5μm;流动相:甲醇中的0.1%二乙胺)分离。实
    施例27为首先洗脱的对映异构体。保留时间:17.75分钟(柱:Chiral Technologies
    IC,4.6×250mm,5μm;流动相:甲醇中的0.1%二乙胺;流速:1.0mL/分
    钟)。实施例28为第二洗脱的对映异构体,且在相同HPLC条件下保留时间为21.49分钟。

    14. 4-(4-氯苯氧基)-4-甲基戊-2-炔-1-醇由4-氯苯酚使用针对实施例6中C22的
    合成所述的方法制备。随后根据针对制备P2中C59至P2的转化所述的化学法将此中间体转
    化成(6-氯-2,2,3-三甲基-2H-色烯-4-基)甲醇。

    15.在此情形中,原料为1,3-二氟丙-2-酮。

    16.实施例33及34以外消旋物形式合成且随后通过超临界流体色谱法(柱:Chiral
    TechnologiesAD-H,5μm;流动相:7:3二氧化碳/甲醇中的0.2%氢氧化
    铵)分离。实施例34为首先洗脱的对映异构体,且实施例33为第二洗脱的对映异构体。

    17.分析型HPLC的条件。柱:Chiral TechnologiesAD-H,4.6×
    100mm,5μm;流动相:7:3二氧化碳/甲醇中的0.2%氢氧化铵;流速:1.5mL/分钟。

    18.必需的4-氯-2,3-二氟苯酚通过(4-氯-2,3-二氟苯基)硼酸与过硫酸氢钾
    (过氧单硫酸钾)于丙酮及水中反应制备。

    19.实施例36及37以外消旋物形式合成且随后通过手性HPLC分离。实施例36为首
    先洗脱的对映异构体。保留时间:17.84分钟(柱:YMC Amylose-C,4.6×250mm,5μm;流动相:
    乙醇中的0.1%二乙胺;流速:0.5mL/分钟)。实施例37为第二洗脱的对映异构体,且在相同
    HPLC条件下保留时间为27.27分钟。

    表7.实施例38-66的合成方法及物理化学数据.













    1.在氢氧化钯上氢化根据实施例6中C25的合成方法通过使用1-(丙-2-炔-1-基氧
    基)-4-(三氟甲基)苯作为原料制得的[6-(三氟甲基)-2H-色烯-4-基]甲醇,以得到1-[6-
    (三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]甲胺。

    2.在此情形中,使用三苯基膦及偶氮二甲酸二异丙基酯对1-(2-羟基乙基)-5-(4-
    甲基-1H-咪唑-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺中间体实施环闭合。

    3.在此情形中,于升高的温度下在1,2-二氯乙烷中使用碘化铟(III)实施4-[3-
    氟-4-(三氟甲基)苯氧基]丁-2-炔-1-醇的环化,以得到[7-氟-6-(三氟甲基)-2H-色烯-4-
    基]甲醇。

    4.根据针对实施例5中C13的合成所述的方法使4-(五氟-λ6-硫基)苯酚与丁-2-
    炔-1,4-二醇反应;使用碘化铟(III)环化该产物,以提供必需的[6-(五氟-λ6-硫基)-2H-色
    烯-4-基]甲醇。

    5.实施例41及42以外消旋物形式合成且随后通过超临界流体色谱法分离。实施例
    41为首先洗脱的对映异构体。保留时间:6.80分钟(柱:Chiral Technologies
    AS-H,4.6×100mm,5μm;流动相:4:1二氧化碳/甲醇;流速:1.5mL/分
    钟)。实施例42为第二洗脱的对映异构体,且在相同色谱法条件下保留时间为8.27分钟。

    6.类似于实施例3及4根据对映异构体的相对生物活性指定所指示绝对构型(参见
    表8)。

    7.实施例43及44以外消旋物形式合成且随后通过超临界流体色谱法分离。实施例
    43为首先洗脱的对映异构体。保留时间:4.28分钟(柱:Chiral Technologies
    IA,4.6×100mm,5μm;流动相:7:3二氧化碳/乙醇;流速:1.5mL/分钟)。
    实施例44为第二洗脱的对映异构体,且在相同色谱法条件下保留时间为5.17分钟。

    8.在此情形中,使用F.Wang等人,Angew Chem.,Int.Ed.2011,50,7153-7157的方
    法使中间体叔丁基(二甲基){[6-(三氟甲基)-2H-色烯-4-基]甲氧基}硅烷进行二氟环丙烷
    化,以提供叔丁基{[1,1-二氟-6-(三氟甲基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-基]甲
    氧基}二甲基硅烷,其随后使用实施例6中所述的化学法使用。

    9.实施例45及46以外消旋物形式合成且随后通过超临界流体色谱法(柱:Chiral
    TechnologiesIB,5μm;流动相:4:1二氧化碳/甲醇)分离。实施例45为首
    先洗脱的对映异构体;保留时间:4.37分钟(柱:Chiral Technologies
    AD-H,4.6×100mm,5μm;流动相:4:1二氧化碳/甲醇;流速:1.5mL/分钟)。实施例46为第二洗
    脱的对映异构体,且在相同HPLC条件下保留时间为5.44分钟。

    10.实施例47及48以外消旋物形式合成且随后通过超临界流体色谱法(柱:Chiral
    TechnologiesAD-H,5μm;流动相:4:1二氧化碳/甲醇)分离。实施例47为
    首先洗脱的对映异构体;保留时间:8.60分钟(柱:Chiral Technologies
    AD-H,4.6×100mm,5μm;流动相:4:1二氧化碳/甲醇;流速:1.5mL/分
    钟)。实施例48为第二洗脱的对映异构体,且在相同HPLC条件下保留时间为8.75分钟。

    11.实施例49及50以外消旋物形式合成且随后通过手性HPLC(柱:Chiral
    TechnologiesAD-H,5μm;流动相:甲醇中的0.1%二乙胺)分离。实施例
    49为首先洗脱的对映异构体。保留时间:8.57分钟(柱:Chiral Technologies
    IA,4.6×250mm,5μm;流动相:甲醇中的0.1%二乙胺;流速:1.0mL/分
    钟)。实施例50为第二洗脱的对映异构体,且在相同HPLC条件下保留时间为10.41分钟。

    12.用过氧化氢处理(4-氯-2,3-二氟苯基)硼酸以提供4-氯-2,3-二氟苯酚;与3-
    溴丙-1-炔及碳酸钾反应,从而得到4-氯-2,3-二氟苯基丙-2-炔-1-基醚。

    13.实施例51及52以外消旋物形式合成且随后通过手性HPLC(柱:Chiral
    TechnologiesIA,5μm;流动相:[乙腈中10%甲醇]中的0.1%二乙胺)分
    离。实施例51为首先洗脱的对映异构体。保留时间:5.27分钟(柱:Chiral Technologies
    IA,4.6×250mm,5μm;流动相:甲醇中的0.1%二乙胺;流速:1.0mL/分
    钟)。实施例52为第二洗脱的对映异构体,且在相同HPLC条件下保留时间为6.58分钟。

    14.实施例53及54以外消旋物形式合成且随后通过超临界流体色谱法(柱:Chiral
    TechnologiesAD-H,5μm;流动相:1:1二氧化碳/乙醇)分离。实施例53为
    首先洗脱的对映异构体。保留时间:7.80分钟(柱:Chiral Technologies
    AD-H,4.6×250mm,5μm;流动相A:二氧化碳;流动相B:乙醇;梯度:经1.0
    分钟30%至50%B,随后经8分钟50%至80%B,随后于80%B下保持0.5分钟;流速:3.0mL/分
    钟)。实施例54为第二洗脱的对映异构体,且在相同HPLC条件下保留时间为9.32分钟。

    15.在此情形中,向2-甲基-N-{[6-(三氟甲基)-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b
    (1H)-基]亚甲基}丙烷-2-亚磺酰胺中间体中添加甲基溴化镁,从而提供四种非对映异构
    体。其中两者继续使用且经测定彼此为对映异构体。实施例55及56为单一对映异构体,且为
    彼此的对映异构体,但具有未知的绝对及相对构型。

    16.实施例58及59以外消旋物形式合成且随后通过手性HPLC(柱:Chiral
    TechnologiesIA,5μm;流动相:甲醇中的0.1%二乙胺)分离。实施例58
    为首先洗脱的对映异构体。保留时间:8.85分钟(柱:Chiral Technologies
    IA,4.6×250mm,5μm;流动相:甲醇中的0.1%二乙胺;流速:1.0mL/分
    钟)。实施例59为第二洗脱的对映异构体,且在相同HPLC条件下保留时间为11.79分钟。

    17.氢化6-(三氟甲基)-2H-色烯-4-甲酸乙酯,从而得到6-(三氟甲基)-3,4-二氢-
    2H-色烯-4-甲酸乙酯,使其与氢化钠及碘甲烷反应以提供4-甲基-6-(三氟甲基)-3,4-二
    氢-2H-色烯-4-甲酸乙酯。用氢氧化锂使酯裂解,之后利用氯化铵进行1-[3-(二甲基氨基)
    丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐介导的酰胺形成,从而产生4-甲基-6-(三氟甲基)-3,4-二
    氢-2H-色烯-4-甲酰胺。酰胺的氢化铝锂还原,从而得到必需的1-[4-甲基-6-(三氟甲基)-
    3,4-二氢-2H-色烯-4-基]甲胺。

    18.使rel-2-{[(1aS,7bS)-6-溴-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-基]甲基}-
    7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮与环丙基溴化锌
    在双(三-叔丁基膦)钯(0)催化剂下反应,以提供产物。

    19.用三(三甲基硅烷基)硅烷及2,2’-偶氮二异丁腈还原rel-2-{[(1aS,7bS)-6-
    溴-1a,2-二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-基]甲基}-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-
    2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-二酮,以提供产物。

    20.在此情形中,氢化而非环丙烷化中间体[6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1a,2-
    二氢环丙烷并[c]色烯-7b(1H)-基]甲醇,以得到[6-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1a,2-二氢环丙
    烷并[c]色烯-7b(1H)-基]甲醇。

    21.实施例63分离为非对映异构体的外消旋混合物。

    22.使4,4,5,5-四甲基-2-{4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基}-1,3,2-二氧杂硼杂环
    戊烷与过硫酸氢钾(过氧单硫酸钾)于丙酮及水中反应,以得到4-[1-(三氟甲
    基)环丙基]苯酚,使其暴露于碳酸钾及3-溴丙-1-炔以提供1-(丙-2-炔-1-基氧基)-4-[1-
    (三氟甲基)环丙基]苯。

    23.实施例65及66以外消旋物形式合成且随后通过超临界流体色谱法(柱:Chiral
    TechnologiesAD-H,5μm;流动相:3:2二氧化碳/乙醇)分离。实施例65为
    首先洗脱的对映异构体:保留时间:7.68分钟(柱:Chiral Technologies
    AD-H,4.6×250mm,5μm;流动相A:二氧化碳;流动相B:0.2%乙醇中[7M
    氨在乙醇中的溶液];梯度:经1.0分钟5%B,随后经8分钟5%至60%B,随后于60%B下保持
    0.5分钟)。实施例66为第二洗脱的对映异构体,且在相同HPLC条件下保留时间为8.96分钟。

    具有ELISA读数的基于细胞的γ-分泌酶测定法

    使用过表达CHO细胞的人类WT-APP测定化合物调节淀粉样β蛋白Aβ(1-42)产生的
    能力。将细胞以22,000个细胞/100μL孔平铺于基于DMEM/F12的培养基中的96孔组织培养基
    处理的透明板(Falcon)中并于37℃下孵育24h。将用于测试的化合物在100%DMSO中稀释以
    达成11点半对数剂量反应用于IC50测定。在新鲜培养基中添加化合物以达成1%最终DMSO。
    在将板于37℃下孵育约24h之前,向对照孔中单独添加适当媒介物或抑制剂对照以分别获
    得最小或最大抑制用于测定信号窗。此程序在每一孔中产生条件培养基,在接下来阐述的
    ELISA检测步骤中测试每一孔的Aβ(1-42)水平。亦如下文所述测试每一孔中剩余细胞培养
    物的细胞毒性。

    通过以(3μg/mL)在0.1M NaHCO3(pH 9.0)中向黑色384孔板(Nunc)中
    添加50μL/孔的内部Aβ(1-42)特异性抗体起始ELISA测定板的涂布,并于4℃下孵育过夜。随
    后自ELISA测定板抽吸捕获抗体,并使用洗涤缓冲液(杜贝克氏PBS(Dulbecco’s PBS),
    0.05%Tween 20)将板用Matrical Squirt板洗涤器洗涤(2×100μL)或用Thermo Combi洗
    涤(3×90μL)。随后向板中添加90μL/孔的阻滞缓冲液(杜贝克氏PBS,1.0%BSA(Sigma
    A7030))。使环境温度孵育进行至少2h。随后移除阻滞缓冲液且随后添加20μL/孔的测定缓
    冲液(杜贝克氏PBS,1.0%BSA(Sigma A7030),0.05%Tween 20)。此时,将35μL(在2012年8
    月之前40μL)(一式两份)的实验条件培养基(上文所述)转移至含有捕获抗体的阻滞ELISA
    板的孔中,之后于4℃下孵育过夜。亦通过定量比色细胞增殖测定(CellTiterAQueous
    One Solution Cell Proliferation Assay,Promega)根据制造商的说明书测量移除用于A
    β(1-42)测定的条件培养基后相应剩余细胞中的细胞毒性。

    于4℃下将ELISA测定板孵育过夜后,通过使用洗涤缓冲液用Matrical Squirt板
    洗涤器进行2×100μL洗涤或用Thermo Combi进行3×90μL洗涤移除未结合的Aβ肽。添加铕
    (Eu)标记(惯例标记,PerkinElmer)的Aβ(1-16)6e10单克隆抗体(Covance编号SIG-39320),
    于测定缓冲液中(50μL/孔Eu-6e10,@1:10,000,20uM EDTA)。于环境温度下孵育最少2h,之
    后使用洗涤缓冲液用Matrical Squirt板洗涤器进行2×100μL洗涤或用Thermo Combi进行
    3×90μL洗涤,之后添加30μL/孔的Delfia Enhancement溶液(PerkinElmer)。在30min至
    60min环境温度孵育后,利用EnVision板读数器(PerkinElmer)使用标准DELFIA TRF设定对
    板进行读数。使用非线性回归拟合分析(内部软件)及最大及最小抑制对照的适当板平均值
    实施包括抑制IC50测定的数据分析。

    实施例1-66的化合物的生物学数据参见下表8:

    表8.实施例1–66的生物学活性及IUPAC名称.















    a.所报告的IC50值为2至4次测定的几何平均数。

    b.所报告的IC50值为≥5次测定的几何平均数。

    c.IC50值来自单一测定。

    关 键 词:
    作为 分泌 调节剂 四氢环 丙烷 吡啶 吡嗪二酮
      专利查询网所有资源均是用户自行上传分享,仅供网友学习交流,未经上传用户书面授权,请勿作他用。
    关于本文
    本文标题:作为Γ?分泌酶调节剂的色烯和1,1A,2,7B?四氢环丙烷并C色烯吡啶并吡嗪二酮.pdf
    链接地址://www.4mum.com.cn/p-5844099.html
    关于我们 - 网站声明 - 网站地图 - 资源地图 - 友情链接 - 网站客服客服 - 联系我们

    [email protected] 2017-2018 www.4mum.com.cn网站版权所有
    经营许可证编号:粤ICP备17046363号-1 
     


    收起
    展开
  • 四川郎酒股份有限公司获第十二届人民企业社会责任奖年度环保奖 2019-05-13
  • 银保监会新规剑指大企业多头融资和过度融资 2019-05-12
  • 韩国再提4国联合申办世界杯 中国网友无视:我们自己来 2019-05-11
  • 中国人为什么一定要买房? 2019-05-11
  • 十九大精神进校园:风正扬帆当有为 勇做时代弄潮儿 2019-05-10
  • 粽叶飘香幸福邻里——廊坊市举办“我们的节日·端午”主题活动 2019-05-09
  • 太原设禁鸣路段 设备在测试中 2019-05-09
  • 拜耳医药保健有限公司获第十二届人民企业社会责任奖年度企业奖 2019-05-08
  • “港独”没出路!“梁天琦们”该醒醒了 2019-05-07
  • 陈卫平:中国文化内涵包含三方面 文化复兴表现在其中 2019-05-06
  • 人民日报客户端辟谣:“合成军装照”产品请放心使用 2019-05-05
  • 【十九大·理论新视野】为什么要“建设现代化经济体系”?   2019-05-04
  • 聚焦2017年乌鲁木齐市老城区改造提升工程 2019-05-04
  • 【专家谈】上合组织——构建区域命运共同体的有力实践者 2019-05-03
  • 【华商侃车NO.192】 亲!楼市火爆,别忘了买车位啊! 2019-05-03