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    重庆时时彩老平台: 杂环化合物.pdf

    摘要
    申请专利号:

    重庆时时彩单双窍门 www.4mum.com.cn CN201580019434.9

    申请日:

    2015.02.12

    公开号:

    CN106170487A

    公开日:

    2016.11.30

    当前法律状态:

    撤回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的视为撤回 IPC(主分类):C07D 413/10申请公布日:20161130|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 413/10申请日:20150212|||公开
    IPC分类号: C07D413/10; C07D261/04; A61K31/42; A61K31/454; A61K31/5377; A61K31/541; A61P3/10; A61P3/04; A61P3/00 主分类号: C07D413/10
    申请人: 武田药品工业株式会社
    发明人: 池田善一; 佐佐木实; 掛川佳子; 菊地史朗; 西川洋一
    地址: 日本大阪府
    优先权: 2014.02.13 JP 2014-025944
    专利代理机构: 北京市嘉元知识产权代理事务所(特殊普通合伙) 11484 代理人: 刘彬
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201580019434.9

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2019.03.12|||2016.12.28|||2016.11.30

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    提供了具有肠肽酶抑制作用的稠合的杂环化合物和所述化合物作为用于治疗或预防肥胖、糖尿病等的药物的用途。具体而言,提供了由下述式(I)表示的化合物(其中每个符号如本文所定义)或其盐,以及所述化合物作为用于治疗或预防肥胖、糖尿病等的药物的用途。

    权利要求书

    1.式(I)表示的化合物或其盐:

    其中
    环A表示任选进一步取代的苯环;和
    L1和L2各自独立表示键或任选取代的线性C1-3亚烷基。
    2.根据权利要求1所述的化合物或其盐,其中环A表示任选进一步被选自以下的1-3个
    取代基取代的苯环:
    (1)任选被选自以下的1-3个取代基取代的C1-6烷基:
    (i)羧基,
    (ii)任选被选自以下的1-3个取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲?;?羧基;C1-6
    烷基磺?;?;氨基甲?;?;和磺基,和
    (iii)任选被羧基取代的3-至14-元非芳族杂环基羰基,
    (2)任选被选自以下的1-3个取代基取代的3-至14-元非芳族杂环基:
    (i)任选被选自以下的1-3个取代基取代的C1-6烷基-羰基:羧基;和任选被1-3个羧基取
    代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲?;?,和
    (ii)任选被1-3个羧基取代的C1-6烷基,
    (3)任选被1-3个C1-6烷基取代的C3-10环烷基,和
    (4)C6-14芳基。
    3.根据权利要求1所述的化合物或其盐,其中L1和L2各自独立表示键或线性C1-3亚烷基。
    4.根据权利要求1所述的化合物或其盐,其中环A表示任选被选自以下的1-3个取代基
    进一步取代的苯环:
    (1)任选被选自以下的1-3个取代基取代的C1-6烷基:
    (i)羧基,
    (ii)任选被选自以下的1-3个取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲?;?羧基;C1-6
    烷基磺?;?;氨基甲?;?;和磺基,和
    (iii)任选被羧基取代的3-至14-元非芳族杂环基羰基,
    (2)任选被选自以下的1-3个取代基取代的3-至14-元非芳族杂环基:
    (i)任选被选自以下的1-3个取代基取代的C1-6烷基-羰基:羧基;和任选被1-3个羧基取
    代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲?;?,
    (ii)任选被1-3个羧基取代的C1-6烷基,
    (3)任选被1-3个C1-6烷基取代的C3-10环烷基,和
    (4)C6-14芳基,和
    L1和L2各自独立表示键或线性C1-3亚烷基。
    5.(5R)-3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-
    5-甲酸或其盐。
    6.(5S)-3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-
    5-甲酸或其盐。
    7.2,2'-(3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二基)
    二乙酸或其盐。
    8.药物,其包含权利要求1所述的化合物或其盐。
    9.根据权利要求8所述的药物,其是肠肽酶抑制剂。
    10.根据权利要求8所述的药物,其是用于预防或治疗肥胖的药剂。
    11.根据权利要求8所述的药物,其是用于预防或治疗糖尿病的药剂。
    12.用于预防或治疗哺乳动物中的肥胖的方法,其包括给哺乳动物施用有效量的根据
    权利要求1所述的化合物或其盐。
    13.用于预防或治疗哺乳动物中的糖尿病的方法,其包括给哺乳动物施用有效量的根
    据权利要求1所述的化合物或其盐。
    14.用于抑制哺乳动物中的肠肽酶的方法,其包括给哺乳动物施用有效量的根据权利
    要求1所述的化合物或其盐。
    15.根据权利要求1所述的化合物或其盐在制备用于预防或治疗肥胖的药剂中的用途。
    16.根据权利要求1所述的化合物或其盐在制备用于预防或治疗糖尿病的药剂中的用
    途。
    17.根据权利要求1所述的化合物或其盐,其用于预防或治疗肥胖。
    18.根据权利要求1所述的化合物或其盐,其用于预防或治疗糖尿病。

    说明书

    杂环化合物

    相关申请

    本申请要求基于日本专利申请号2014-25944(2014年2月13日提交)的优先权,其
    内容通过引用并入本文。

    技术领域

    本发明涉及具有肠肽酶抑制作用并可用于治疗或预防肥胖、糖尿病等的杂环化合
    物,以及包含其的药物。

    (发明背景)

    肠肽酶是一种将胰蛋白酶原(其在餐后从胰腺分泌)转化成胰蛋白酶的丝氨酸蛋
    白酶。处于被肠肽酶活化的状态的胰蛋白酶然后活化蛋白酶前体,诸如糜蛋白酶原、羧肽酶
    原和弹性蛋白酶原。这些活性形式的蛋白酶将膳食蛋白质降解为氨基酸单元,并且所得氨
    基酸从小肠吸收。因此,肠肽酶抑制剂能够抑制蛋白质降解和吸收且可用作肥胖的治疗药
    物。

    杂环化合物的实例包括下述的:

    (1)具有胰蛋白酶抑制作用并可用于治疗或预防肾疾病和涉及胰蛋白酶的疾病的
    化合物,所述化合物由下式所表示:

    [化学式1]


    其中

    环A表示

    [化学式2]


    R1表示H、卤素、低级烷基,或OH;

    R2表示H、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳族杂环、任选取代的
    非芳族杂环、-C(O)-低级亚烷基-任选取代的芳基、或任选取代的低级烷基;

    L1表示-Y1-低级亚烷基-Y2-或-C(O)-N(R6)-;

    Y1表示键或-C(O)-;

    Y2表示键、-N(R6)-,或-C(O)-N(R6)-;

    L2表示-(任选被CO2H等取代的低级亚烷基)-、-Y3-环己烷二基-Y4-,或-Y3-亚苯基-
    Y4-,或L2可以与R2一起形成任选取代的环状氨基;

    Y3表示键或低级亚烷基;

    Y4表示键、低级亚烷基,或-C(O)-;

    R3表示H、任选被卤素取代的低级烷基、卤素、OH、-O-低级烷基、环烷基、芳基,等;

    R4表示任选被卤素取代的低级烷基、卤素、OH、-O-低级烷基、环烷基、芳基,等;

    R5和R6各自表示H或低级烷基;

    X1、X2和X3各自表示CH或N,条件是X1、X2和X3中的至少一个是N;

    m表示0-4的整数;

    p表示0-3的整数;和

    q表示0-4的整数

    (专利文献1)。

    (2)具有丝氨酸蛋白酶抑制作用并可用于治疗或预防肥胖、高脂血症、糖尿病、糖
    尿病并发症和代谢综合征的化合物,所述化合物由下式所表示:

    [化学式3]


    其中

    R1、R2、R3和R4各自表示H等;

    HetAr表示任选取代的杂芳环;

    X表示任选取代的低级亚烷基等;

    Y表示羰基等;

    A表示

    [化学式4]


    等;和

    R6和R7各自表示H、任选取代的低级烷基,等

    (专利文献2)。

    (3)具有丝氨酸蛋白酶抑制作用并可用于治疗或预防肥胖、高脂血症、糖尿病、糖
    尿病并发症和代谢综合征的化合物,所述化合物由下式所表示:

    [化学式5]


    其中

    D表示苯环、萘环,或吡啶环;

    Het表示杂环;

    R1表示H等;

    R2表示硝基、低级烷基等;

    X表示任选取代的低级亚烷基;

    Z表示-N(R3)-(其中R3表示H、任选取代的低级烷基、任选取代的低级环烷基,等);

    Y表示单键或-(CH2)p-C(R4a)(R4b)-(CH2)q-(其中R4a和R4b各自表示H、低级烷基、
    或芳烷基,且p和q各自表示0-5的整数);和

    A表示-CO2R6(其中R6表示H或低级烷基)或

    [化学式6]


    (其中Q表示任选取代的低级亚烷基,和R7表示H或低级烷基)

    (专利文献3)。

    (4)具有肠肽酶抑制作用并可用于治疗或预防肥胖和与异常脂肪代谢有关的疾病
    的化合物,所述化合物由下式所表示:

    [化学式7]


    其中

    B表示硼;

    W表示含氮的官能团(

    [化学式8]


    );

    X表示连接基(CX1X2)p;

    Y和Z各自表示OH、OR(其中R表示烷基)、同素环、杂环,等;

    R1表示氨基?;?、?;?,等;和

    R2表示H、烷基、或OR(其中R表示H或烷基)

    (专利文献4)。

    (5)具有丝氨酸蛋白酶抑制作用并可用于治疗或预防肥胖、糖尿病等的化合物,所
    述化合物由下式所表示:

    [化学式9]


    其中

    R1和R2各自表示烷基等;和

    X表示-OR3、-NR4R5,等

    (专利文献5)。

    [引文列表]

    [专利文献]

    PTL 1:WO2013/039187

    PTL 2:WO2011/071048

    PTL 3:WO2012/169579

    PTL 4:WO2009/071601

    PTL 5:WO2013/187533

    发明概述

    技术问题

    本发明的一个目的是提供一种具有优良的肠肽酶抑制作用并可用于治疗或预防
    肥胖、糖尿病等的杂环化合物,以及包含其的药物。

    问题的解决方案

    为了实现该目的,本发明人已经进行了大量研究并随后通过发现由下面的式(I)
    表示的化合物具有优良的肠肽酶抑制作用而完成了本发明。

    因此,本发明如下所述:

    [1]式(I)表示的化合物:

    [化学式10]


    其中

    环A表示任选进一步取代的苯环;和

    L1和L2各自独立表示键或任选取代的线性C1-3亚烷基,

    或其盐(在下文中有时被称为化合物(I))。

    [2]根据上述[1]所述的化合物或其盐,其中环A表示任选被选自以下的1-3个取代
    基进一步取代的苯环

    (1)任选被选自以下的1-3个取代基取代的C1-6烷基

    (i)羧基,

    (ii)任选被选自以下的1-3个取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲?;?羧基;
    C1-6烷基磺?;?;氨基甲?;?;和磺基,和

    (iii)任选被羧基(一个或多个)取代的3-至14-元非芳族杂环基羰基,

    (2)任选被选自以下的1-3个取代基取代的3-至14-元非芳族杂环基

    (i)任选被选自以下的1-3个取代基取代的C1-6烷基-羰基:羧基;和任选被1-3个羧
    基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲?;?,和

    (ii)任选被1-3个羧基取代的C1-6烷基,

    (3)任选被1-3个C1-6烷基取代的C3-10环烷基,和

    (4)C6-14芳基。

    [3]根据上述[1]或[2]所述的化合物或其盐,其中L1和L2各自独立表示键或线性
    C1-3亚烷基。

    [4]根据上述[1]所述的化合物或其盐,其中环A表示任选被选自以下的1-3个取代
    基进一步取代的苯环

    (1)任选被选自以下的1-3个取代基取代的C1-6烷基

    (i)羧基,

    (ii)任选被选自以下的1-3个取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲?;?羧基;
    C1-6烷基磺?;?;氨基甲?;?;和磺基,和

    (iii)任选被羧基(一个或多个)取代的3-至14-元非芳族杂环基羰基,

    (2)任选被选自以下的1-3个取代基取代的3-至14-元非芳族杂环基

    (i)任选被选自以下的1-3个取代基取代的C1-6烷基-羰基:羧基;和任选被1-3个羧
    基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲?;?,

    (ii)任选被1-3个羧基取代的C1-6烷基,

    (3)任选被1-3个C1-6烷基取代的C3-10环烷基,和

    (4)C6-14芳基,和

    L1和L2各自独立表示键或线性C1-3亚烷基。

    [5](5R)-3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-
    噁唑-5-甲酸或其盐。

    [6](5S)-3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-
    噁唑-5-甲酸或其盐。

    [7]2,2'-(3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-
    二基)二乙酸或其盐。

    [8]药物,其包含上述[1]的化合物或其盐。

    [9]上述[8]的药物,其是肠肽酶抑制剂。

    [10]上述[8]的药物,其是用于预防或治疗肥胖的药剂。

    [11]上述[8]的药物,其是用于预防或治疗糖尿病的药剂。

    [12]用于预防或治疗哺乳动物中的肥胖的方法,其包括给哺乳动物施用有效量的
    根据上述[1]所述的化合物或其盐。

    [13]用于预防或治疗哺乳动物中的糖尿病的方法,其包括给哺乳动物施用有效量
    的根据上述[1]所述的化合物或其盐。

    [14]用于抑制哺乳动物中的肠肽酶的方法,其包括给哺乳动物施用有效量的根据
    上述[1]所述的化合物或其盐。

    [15]根据上述[1]所述的化合物或其盐在制备用于预防或治疗肥胖的药剂中的用
    途。

    [16]根据上述[1]所述的化合物或其盐在制备用于预防或治疗糖尿病的药剂中的
    用途。

    [17]根据上述[1]所述的化合物或其盐,其用于预防或治疗肥胖。

    [18]根据上述[1]中所述的化合物或其盐,其用于预防或治疗糖尿病。本发明的有
    益效果

    化合物(I)具有优良的肠肽酶抑制作用并可用于治疗或预防肥胖、糖尿病等。

    发明详述

    在下面详细描述本发明。

    在下面详细描述了在本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另有指明,否则
    每个取代基具有以下定义。

    在本说明书中,"卤素原子"的实例包括氟、氯、溴和碘。

    在本说明书中,"C1-6烷基"的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲
    丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲
    基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。

    在本说明书中,"任选卤代的C1-6烷基"的实例包括任选具有1-7个,优选1-5个卤素
    原子的C1-6烷基。其具体实例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴
    乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙
    基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊
    基、己基和6,6,6-三氟己基。

    在本说明书中,"C2-6烯基"的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙
    烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-
    戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。

    在本说明书中,"C2-6炔基"的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-
    丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔
    基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。

    在本说明书中,"C3-10环烷基"的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚
    基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基和金刚烷基。

    在本说明书中,"任选卤代的C3-10环烷基"的实例包括任选具有1-7个,优选1-5个
    卤素原子的C3-10环烷基。其具体实例包括环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁
    基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

    在本说明书中,"C3-10环烯基"的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯
    基、环庚烯基和环辛烯基。

    在本说明书中,"C6-14芳基"的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-
    蒽基。

    在本说明书中,"C7-16芳烷基"的实例包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯基丙基。

    在本说明书中,"C1-6烷氧基"的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧
    基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基和己基氧基。

    在本说明书中,"任选卤代的C1-6烷氧基"的实例包括任选具有1-7个,优选1-5个卤
    素原子的C1-6烷氧基。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三
    氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊基氧基和
    己基氧基。

    在本说明书中,"C3-10环烷基氧基"的实例包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧
    基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。

    在本说明书中,"C1-6烷基硫基"的实例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基
    硫基、丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基和己基硫基。

    在本说明书中,"任选卤代的C1-6烷基硫基"的实例包括任选具有1-7个,优选1-5个
    卤素原子的C1-6烷基硫基。其具体实例包括甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、乙基硫
    基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、4,4,4-三氟丁基硫基、戊基硫基和己基硫基。

    在本说明书中,"C1-6烷基-羰基"的实例包括乙?;?、丙?;?、丁?;?、2-甲基丙酰
    基、戊?;?、3-甲基丁?;?、2-甲基丁?;?、2,2-二甲基丙?;?、己?;透;?。

    在本说明书中,"任选卤代的C1-6烷基-羰基"的实例括任选具有1-7个,优选1-5个
    卤素原子的C1-6烷基-羰基。其具体实例包括乙?;?、氯乙?;?、三氟乙?;?、三氯乙?;?、丙
    ?;?、丁?;?、戊?;图乎;?。

    在本说明书中,"C1-6烷氧基-羰基"的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰
    基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊基氧基羰
    基和己基氧基羰基。

    在本说明书中,"C6-14芳基-羰基"的实例包括苯甲?;?、1-萘甲?;?-萘甲酰
    基。

    在本说明书中,"C7-16芳烷基-羰基"的实例包括苯基乙?;捅交;?。

    在本说明书中,"5-至14-元芳族杂环基羰基"的实例包括烟?;?、异烟?;?、噻吩
    甲?;瓦秽柞;?。

    在本说明书中,"3-至14-元非芳族杂环基羰基"的实例包括吗啉基羰基,哌啶基羰
    基和吡咯烷基羰基。

    在本说明书中,"单-或二-C1-6烷基-氨基甲?;?的实例包括甲基氨基甲?;?、乙
    基氨基甲?;?、二甲基氨基甲?;?、二乙基氨基甲?;蚇-乙基-N-甲基氨基甲?;?。

    在本说明书中,"单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲?;?的实例包括苄基氨基甲?;?br />和苯乙基氨基甲?;?。

    在本说明书中,"C1-6烷基磺?;?的实例包括甲基磺?;?、乙基磺?;?、丙基磺酰
    基、异丙基磺?;?、丁基磺?;?、仲丁基磺?;褪宥』酋;?。

    在本说明书中,"任选卤代的C1-6烷基磺?;?的实例包括任选具有1-7个,优选1-5
    个卤素原子的C1-6烷基磺?;?。其具体实例包括甲基磺?;?、二氟甲基磺?;?、三氟甲基磺
    ?;?、乙基磺?;?、丙基磺?;?、异丙基磺?;?、丁基磺?;?、4,4,4-三氟丁基磺?;?、戊基
    磺?;图夯酋;?。

    在本说明书中,"C6-14芳基磺?;?的实例包括苯基磺?;?、1-萘基磺?;?-萘
    基磺?;?。

    在本说明书中,"取代基"的实例包括卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基、任选
    取代的杂环基,?;?、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲?;?、任选取代的硫代氨基甲酰
    基、任选取代的氨磺?;?、任选取代的羟基、任选取代的巯基(SH)和任选取代的甲硅烷基。

    在本说明书中,"烃基"(包括"任选取代的烃基"的"烃基")的实例包括C1-6烷基、
    C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基和C7-16芳烷基。

    在本说明书中,"任选取代的烃基"的实例包括任选具有选自下述取代基组A的取
    代基(一个或多个)的烃基。

    {取代基组A}

    (1)卤素原子,

    (2)硝基,

    (3)氰基,

    (4)氧代基,

    (5)羟基,

    (6)任选卤代的C1-6烷氧基,

    (7)C6-14芳基氧基(例如苯氧基、萘氧基),

    (8)C7-16芳烷基氧基(例如苄基氧基),

    (9)5-至14-元芳族杂环基氧基(例如吡啶基氧基),

    (10)3-至14-元非芳族杂环基氧基(例如吗啉基氧基、哌啶基氧基),

    (11)C1-6烷基-羰基氧基(例如乙酰氧基、丙?;趸?,

    (12)C6-14芳基-羰基氧基(例如苯甲?;趸?、1-萘甲?;趸?、2-萘甲?;?br />基),

    (13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧
    基、丁氧基羰基氧基),

    (14)单-或二-C1-6烷基-氨基甲?;趸?例如甲基氨基甲?;趸?、乙基氨基甲
    ?;趸?、二甲基氨基甲?;趸?、二乙基氨基甲?;趸?,

    (15)C6-14芳基-氨基甲?;趸?例如苯基氨基甲?;趸?、萘基氨基甲?;?br />基),

    (16)5-至14-元芳族杂环基羰基氧基(例如烟?;趸?,

    (17)3-至14-元非芳族杂环基羰基氧基(例如吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基),

    (18)任选卤代的C1-6烷基磺?;趸?例如甲基磺?;趸?、三氟甲基磺?;?br />基),

    (19)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺?;趸?例如苯基磺?;趸?、甲苯磺酰
    基氧基),

    (20)任选卤代的C1-6烷基硫基,

    (21)5-至14-元芳族杂环基,

    (22)3-至14-元非芳族杂环基,

    (23)甲?;?,

    (24)羧基,

    (25)任选卤代的C1-6烷基-羰基,

    (26)C6-14芳基-羰基,

    (27)5-至14-元芳族杂环基羰基,

    (28)3-至14-元非芳族杂环基羰基,

    (29)C1-6烷氧基-羰基,

    (30)C6-14芳基氧基-羰基(例如苯基氧基羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰
    基),

    (31)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基),

    (32)氨基甲?;?,

    (33)硫代氨基甲?;?,

    (34)单-或二-C1-6烷基-氨基甲?;?,

    (35)C6-14芳基-氨基甲?;?例如苯基氨基甲?;?,

    (36)5-至14-元芳族杂环基氨基甲?;?例如吡啶基氨基甲?;?、噻吩基氨基甲酰
    基),

    (37)3-至14-元非芳族杂环基氨基甲?;?例如吗啉基氨基甲?;?、哌啶基氨基甲
    ?;?,

    (38)任选卤代的C1-6烷基磺?;?,

    (39)C6-14芳基磺?;?,

    (40)5-至14-元芳族杂环基磺?;?例如吡啶基磺?;?、噻吩基磺?;?,

    (41)任选卤代的C1-6烷基亚磺?;?,

    (42)C6-14芳基亚磺?;?例如苯基亚磺?;?、1-萘基亚磺?;?、2-萘基亚磺?;?,

    (43)5-至14-元芳族杂环基亚磺?;?例如吡啶基亚磺?;?、噻吩基亚磺?;?,

    (44)氨基,

    (45)单-或二-C1-6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁
    基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基),

    (46)单-或二-C6-14芳基氨基(例如苯基氨基),

    (47)5-至14-元芳族杂环基氨基(例如吡啶基氨基),

    (48)C7-16芳烷基氨基(例如苄基氨基),

    (49)甲?;被?,

    (50)C1-6烷基-羰基氨基(例如乙?;被?、丙?;被?、丁?;被?,

    (51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如N-乙?;?N-甲基氨基),

    (52)C6-14芳基-羰基氨基(例如苯基羰基氨基、萘基羰基氨基),

    (53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨
    基、丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基),

    (54)C7-16芳烷基氧基-羰基氨基(例如苄基氧基羰基氨基),

    (55)C1-6烷基磺?;被?例如甲基磺?;被?、乙基磺?;被?,

    (56)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺?;被?例如苯基磺?;被?、甲苯磺酰
    基氨基),

    (57)任选卤代的C1-6烷基,

    (58)C2-6烯基,

    (59)C2-6炔基,

    (60)C3-10环烷基,

    (61)C3-10环烯基和

    (62)C6-14芳基。

    "任选取代的烃基"中的上述取代基的数目是例如1-5个,优选1-3个。当取代基的
    数目是两个或更多个时,各个取代基可以是相同的或不同的。

    在本说明书中,"杂环基"(包括"任选取代的杂环基"的"杂环基")的实例包括(i)
    芳族杂环基、(ii)非芳族杂环基和(iii)7-至10-元桥连杂环基,其各自含有除了碳原子之
    外作为环构成原子的1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。

    在本说明书中,"芳族杂环基"(包括"5-至14-元芳族杂环基")的实例包括5-至14-
    元(优选5-至10-元)芳族杂环基,其含有除了碳原子之外作为环构成原子的1-4个选自氮原
    子、硫原子和氧原子的杂原子。

    优选的"芳族杂环基"的实例包括5-或6-元单环芳族杂环基诸如噻吩基、呋喃基、
    吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒
    嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑
    基、三嗪基等;和

    8-至14-元稠合的多环(优选二或三环)芳族杂环基诸如苯并噻吩基、苯并呋喃基、
    苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并
    吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑
    并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡
    唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、吩氧硫杂
    环己烯基(phenoxathiinyl)、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞
    嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩
    噻嗪基、吩噁嗪基等。

    在本说明书中,"非芳族杂环基"(包括"3-至14-元非芳族杂环基")的实例包括3-
    至14-元(优选4-至10-元)非芳族杂环基,其含有除了碳原子之外作为环构成原子的1-4个
    选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。

    优选的"非芳族杂环基"的实例包括3-至8-元单环非芳族杂环基诸如氮丙啶基、环
    氧乙烷基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋
    喃基,吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、
    噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶
    基、二氢吡啶基、二氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃
    基、吗啉基、硫基吗啉基,氮杂环庚烷基,二氮杂环庚烷基、氮杂基(azepinyl)、氧杂环庚
    烷基、氮杂环辛基(azocanyl)、二氮杂环辛基(diazocanyl)等;和

    9-至14-元稠合的多环(优选二或三环)非芳族杂环基诸如二氢苯并呋喃基、二氢
    苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩
    基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢噻吩并[2,3-c]吡
    啶基、四氢苯并氮杂基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢
    酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌啉基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶
    基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基等。

    在本说明书中,"7-至10-元桥连杂环基"的优选的实例包括喹宁环基和7-氮杂二
    环[2.2.1]庚基。

    在本说明书中,"含氮杂环基"的实例包括含有至少一个氮原子作为环构成原子
    的"杂环基"。

    在本说明书中,"任选取代的杂环基"的实例包括任选具有选自上述取代基组A的
    取代基(一个或多个)的杂环基。

    "任选取代的杂环基"中的取代基的数目是例如1-3个。当取代基的数目是两个或
    更多个时,各个取代基可以是相同的或不同的。

    在本说明书中,"?;?的实例包括甲?;?、羧基、氨基甲?;?、硫代氨基甲?;?、亚
    磺基、磺基、氨磺?;挽Ⅴ;?,其各自任选具有"一个或两个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10
    环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5-至14-元芳族杂环基和3-至14-元非芳族杂环
    基的取代基,所述取代基各自任选具有1-3个选自卤素原子、任选卤代的C1-6烷氧基、羟基、
    硝基、氰基、氨基和氨基甲?;娜〈?。

    "?;?的实例还包括烃-磺?;?、杂环基磺?;?、烃-亚磺?;驮踊坊腔酋;?。

    在这里,烃-磺?;硎咎?键合的磺?;?,杂环基磺?;硎驹踊坊?键合的磺
    ?;?,烃-亚磺?;硎咎?键合的亚磺?;以踊坊腔酋;硎驹踊坊?键合的亚磺
    ?;?。

    "?;?的优选的实例包括甲?;?、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如巴豆
    ?;?、C3-10环烷基-羰基(例如环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基)、C3-10环
    烯基-羰基(例如2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-元芳族杂环基
    羰基、3-至14-元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基(例如苯基氧基
    羰基、萘基氧基羰基)、C7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)、氨基
    甲?;?、单-或二-C1-6烷基-氨基甲?;?、单-或二-C2-6烯基-氨基甲?;?例如二烯丙基氨基
    甲?;?、单-或二-C3-10环烷基-氨基甲?;?例如环丙基氨基甲?;?、单-或二-C6-14芳基-
    氨基甲?;?例如苯基氨基甲?;?、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲?;?、5-至14-元芳族杂
    环基氨基甲?;?例如吡啶基氨基甲?;?、硫代氨基甲?;?、单-或二-C1-6烷基-硫代氨基
    甲?;?例如甲基硫代氨基甲?;?、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲?;?、单-或二-C2-6烯基-硫
    代氨基甲?;?例如二烯丙基硫代氨基甲?;?、单-或二-C3-10环烷基-硫代氨基甲?;?例
    如环丙基硫代氨基甲?;?、环己基硫代氨基甲?;?、单-或二-C6-14芳基-硫代氨基甲?;?br />(例如苯基硫代氨基甲?;?、单-或二-C7-16芳烷基-硫代氨基甲?;?例如苄基硫代氨基甲
    ?;?、苯乙基硫代氨基甲?;?、5-至14-元芳族杂环基硫代氨基甲?;?例如吡啶基硫代氨
    基甲?;?、亚磺基、C1-6烷基亚磺?;?例如甲基亚磺?;?、乙基亚磺?;?、磺基、C1-6烷基
    磺?;?、C6-14芳基磺?;?、膦?;偷?或二-C1-6烷基膦?;?例如二甲基膦?;?、二乙基膦
    ?;?、二异丙基膦?;?、二丁基膦?;?。

    在本说明书中,"任选取代的氨基"的实例包括任选具有"一个或两个选自C1-6烷
    基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷
    基-羰基、5-至14-元芳族杂环基羰基、3-至14-元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至
    14-元芳族杂环基、氨基甲?;?、单-或二-C1-6烷基-氨基甲?;?、单-或二-C7-16芳烷基-氨基
    甲?;?、C1-6烷基磺?;虲6-14芳基磺?;娜〈陌被?,所述取代基各自任选具有1-3
    个选自取代基组A的取代基"。

    任选取代的氨基的优选的实例包括氨基、单-或二-(任选卤代的C1-6烷基)氨基(例
    如甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丁基氨基)、
    单-或二-C2-6烯基氨基(例如二烯丙基氨基)、单-或二-C3-10环烷基氨基(例如环丙基氨基、
    环己基氨基)、单-或二-C6-14芳基氨基(例如苯基氨基)、单-或二-C7-16芳烷基氨基(例如苄基
    氨基、二苄基氨基)、单-或二-(任选卤代的C1-6烷基)-羰基氨基(例如乙?;被?、丙?;?br />基)、单-或二-C6-14芳基-羰基氨基(例如苯甲?;被?、单-或二-C7-16芳烷基-羰基氨基(例
    如苄基羰基氨基)、单-或二-5-至14-元芳族杂环基羰基氨基(例如烟?;被?、异烟?;?br />基)、单-或二-3-至14-元非芳族杂环基羰基氨基(例如哌啶基羰基氨基)、单-或二-C1-6烷氧
    基-羰基氨基(例如叔丁氧基羰基氨基)、5-至14-元芳族杂环基氨基(例如吡啶基氨基)、氨
    基甲?;被?、(单-或二-C1-6烷基-氨基甲?;?氨基(例如甲基氨基甲?;被?、(单-或
    二-C7-16芳烷基-氨基甲?;?氨基(例如苄基氨基甲?;被?、C1-6烷基磺?;被?例如
    甲基磺?;被?、乙基磺?;被?、C6-14芳基磺?;被?例如苯基磺?;被?、(C1-6烷
    基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如N-乙?;?N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基
    (例如N-苯甲?;?N-甲基氨基)。

    在本说明书中,"任选取代的氨基甲?;?的实例包括任选具有"一个或两个选自
    C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16
    芳烷基-羰基、5-至14-元芳族杂环基羰基、3-至14-元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、
    5-至14-元芳族杂环基、氨基甲?;?、单-或二-C1-6烷基-氨基甲?;偷?或二-C7-16芳烷
    基-氨基甲?;娜〈陌被柞;?,所述取代基各自任选具有1-3个选自取代基组A的
    取代基"。

    任选取代的氨基甲?;挠叛〉氖道ò被柞;?、单-或二-C1-6烷基-氨基甲
    ?;?、单-或二-C2-6烯基-氨基甲?;?例如二烯丙基氨基甲?;?、单-或二-C3-10环烷基-氨
    基甲?;?例如环丙基氨基甲?;?、环己基氨基甲?;?、单-或二-C6-14芳基-氨基甲?;?br />(例如苯基氨基甲?;?、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲?;?、单-或二-C1-6烷基-羰基-氨基
    甲?;?例如乙?;被柞;?、丙?;被柞;?、单-或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰
    基(例如苯甲?;被柞;?和5-至14-元芳族杂环基氨基甲?;?例如吡啶基氨基甲酰
    基)。

    在本说明书中,"任选取代的硫代氨基甲?;?的实例包括任选具有"一个或两个
    选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、
    C7-16芳烷基-羰基、5-至14-元芳族杂环基羰基、3-至14-元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-
    羰基、5-至14-元芳族杂环基、氨基甲?;?、单-或二-C1-6烷基-氨基甲?;偷?或二-C7-16
    芳烷基-氨基甲?;娜〈牧虼被柞;?,所述取代基各自任选具有1-3个选自取代
    基组A的取代基"。

    任选取代的硫代氨基甲?;挠叛〉氖道虼被柞;?、单-或二-C1-6烷
    基-硫代氨基甲?;?例如甲基硫代氨基甲?;?、乙基硫代氨基甲?;?、二甲基硫代氨基甲
    ?;?、二乙基硫代氨基甲?;?、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲?;?、单-或二-C2-6烯基-硫代氨
    基甲?;?例如二烯丙基硫代氨基甲?;?、单-或二-C3-10环烷基-硫代氨基甲?;?例如环
    丙基硫代氨基甲?;?、环己基硫代氨基甲?;?、单-或二-C6-14芳基-硫代氨基甲?;?例如
    苯基硫代氨基甲?;?、单-或二-C7-16芳烷基-硫代氨基甲?;?例如苄基硫代氨基甲?;?、
    苯乙基硫代氨基甲?;?、单-或二-C1-6烷基-羰基-硫代氨基甲?;?例如乙?;虼被?br />甲?;?、丙?;虼被柞;?、单-或二-C6-14芳基-羰基-硫代氨基甲?;?例如苯甲酰
    基硫代氨基甲?;?和5-至14-元芳族杂环基硫代氨基甲?;?例如吡啶基硫代氨基甲酰
    基)。

    在本说明书中,"任选取代的氨磺?;?的实例包括任选具有"一个或两个选自C1-6
    烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷
    基-羰基、5-至14-元芳族杂环基羰基、3-至14-元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至
    14-元芳族杂环基、氨基甲?;?、单-或二-C1-6烷基-氨基甲?;偷?或二-C7-16芳烷基-氨
    基甲?;娜〈陌被酋;?,所述取代基各自任选具有1-3个选自取代基组A的取代基"。

    任选取代的氨磺?;挠叛〉氖道ò被酋;?、单-或二-C1-6烷基-氨磺?;?br />(例如甲基氨磺?;?、乙基氨磺?;?、二甲基氨磺?;?、二乙基氨磺?;?、N-乙基-N-甲基氨
    磺?;?、单-或二-C2-6烯基-氨磺?;?例如二烯丙基氨磺?;?、单-或二-C3-10环烷基-氨
    磺?;?例如环丙基氨磺?;?、环己基氨磺?;?、单-或二-C6-14芳基-氨磺?;?例如苯基
    氨磺?;?、单-或二-C7-16芳烷基-氨磺?;?例如苄基氨磺?;?、苯乙基氨磺?;?、单-或
    二-C1-6烷基-羰基-氨磺?;?例如乙?;被酋;?、丙?;被酋;?、单-或二-C6-14芳基-
    羰基-氨磺?;?例如苯甲?;被酋;?和5-至14-元芳族杂环基氨磺?;?例如吡啶基氨
    磺?;?。

    在本说明书中,"任选取代的羟基"的实例包括任选具有"选自C1-6烷基、C2-6烯基、
    C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至
    14-元芳族杂环基羰基、3-至14-元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-元芳族杂
    环基、氨基甲?;?、单-或二-C1-6烷基-氨基甲?;?、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲?;?、C1-6
    烷基磺?;虲6-14芳基磺?;娜〈聂腔?,所述取代基各自任选具有1-3个选自取代
    基组A的取代基"。

    任选取代的羟基的优选的实例包括羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基(例如烯丙基氧
    基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)、C3-10环烷基氧基(例如环己基氧基)、C6-14
    芳基氧基(例如苯氧基、萘基氧基)、C7-16芳烷基氧基(例如苄基氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷
    基-羰基氧基(例如乙?;趸?、丙?;趸?、丁?;趸?、异丁?;趸?、特戊?;趸?、
    C6-14芳基-羰基氧基(例如苯甲?;趸?、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如苄基羰基氧基)、5-至
    14-元芳族杂环基羰基氧基(例如烟?;趸?、3-至14-元非芳族杂环基羰基氧基(例如哌
    啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如叔丁氧基羰基氧基)、5-至14-元芳族杂环基氧
    基(例如吡啶基氧基)、氨基甲?;趸?、C1-6烷基-氨基甲?;趸?例如甲基氨基甲?;?br />基)、C7-16芳烷基-氨基甲?;趸?例如苄基氨基甲?;趸?、C1-6烷基磺?;趸?例如
    甲基磺?;趸?、乙基磺?;趸?和C6-14芳基磺?;趸?例如苯基磺?;趸?。

    在本说明书中,"任选取代的巯基"的实例包括任选具有"选自C1-6烷基、C2-6烯基、
    C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和5-至14-元芳族杂环基
    的取代基的巯基,所述取代基各自任选具有1-3个选自取代基组A的取代基"和卤代的巯基。

    任选取代的巯基的优选的实例包括巯基(-SH)、C1-6烷基硫基、C2-6烯基硫基(例如
    烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10环烷基硫基(例如环己基
    硫基)、C6-14芳基硫基(例如苯基硫基、萘基硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如苄基硫基、苯乙基硫
    基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如乙?;蚧?、丙?;蚧?、丁?;蚧?、异丁?;蚧?、特戊酰
    基硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如苯甲?;蚧?、5-至14-元芳族杂环基硫基(例如吡啶
    基硫基)和卤代的硫基(例如五氟硫基)。

    在本说明书中,"任选取代的甲硅烷基"的实例包括任选具有"1-3个选自C1-6烷基、
    C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基和C7-16芳烷基的取代基的甲硅烷基,所述取代基各自任选具
    有1-3个选自取代基组A的取代基"。

    任选取代的甲硅烷基的优选的实例包括三-C1-6烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷
    基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。

    在下文中,式(I)的每个符号描述在下面。

    环A表示任选进一步取代的苯环。

    由环A表示的"任选进一步取代的苯环"的实例包括任选进一步具有选自取代基组
    A的取代基的苯环。"任选进一步取代的苯环"中附加取代基的数目是例如1-3。当取代基的
    数目是两个或更多个时,各个取代基可以是相同的或不同的。

    优选地,环A是任选被选自以下的1-3个(优选1个)取代基进一步取代的苯环:

    (1)任选取代的C1-6烷基,

    (2)任选取代的3-至14-元非芳族杂环基,

    (3)任选取代的C3-10环烷基,和

    (4)任选取代的C6-14芳基。

    更优选地,环A是任选被选自以下的1-3个(优选1个)取代基进一步取代的苯环:

    (1)任选被选自以下的1-3个(优选1个)取代基取代的C1-6烷基(例如,甲基、乙基):

    (i)羧基,和

    (ii)任选被选自以下的1-3个取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲?;?例如,
    甲基氨基甲?;?、二甲基氨基甲?;?、乙基氨基甲?;?、丙基氨基甲?;?:羧基;C1-6烷基磺
    ?;?;氨基甲?;?;和磺基,和

    (iii)任选被羧基(一个或多个)取代的3-至14-元非芳族杂环基羰基(例如,吗啉
    基羰基,哌啶基羰基、1,1-二氧化硫代吗啉基羰基),

    (2)任选被选自以下的1-3个(优选1个)取代基取代的3-至14-元非芳族杂环基(例
    如,哌啶基):

    (i)任选被选自以下的1-3个取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如,丙?;?:羧基;和
    任选被1-3个羧基取代的单或二-C1-6烷基-氨基甲?;?,和

    (ii)任选被1-3个羧基取代的C1-6烷基(例如,乙基),

    (3)任选被1-3个(优选1个)C1-6烷基(例如,叔丁基)取代的C3-10环烷基(例如,环己
    基),和

    (4)C6-14芳基(例如,苯基)。

    其中,环A优选是任选被选自以下的1-3个(优选1个)取代基进一步取代的苯环:

    (1)任选被选自以下的1-3个(优选1个)取代基取代的C1-6烷基(例如,甲基、乙基)

    (i)羧基,和

    (ii)任选被1-3个羧基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲?;?例如,乙基氨基甲酰
    基),

    (2)任选被选自C1-6烷基-羰基(例如,丙?;?的1-3个(优选1个)取代基取代的3-
    至14-元非芳族杂环基(例如,哌啶基),所述C1-6烷基-羰基任选被1-3个羧基取代,

    (3)任选被1-3个C1-6烷基(例如,叔丁基)取代的C3-10环烷基(例如,环己基),和

    (4)C6-14芳基(例如,苯基)。

    进一步优选地,环A是苯环。

    上述"任选取代的C1-6烷基"的实例包括任选具有选自取代基组A的取代基(一个或
    多个)的C1-6烷基。"任选取代的C1-6烷基"中的取代基的数目是例如1-5个,优选1-3个。当取
    代基的数目是两个或更多个时,各个取代基可以是相同的或不同的。

    以上所述的"任选取代的3-至14-元非芳族杂环基"的实例包括任选具有选自取代
    基组A和氧代基团的一个或多个取代基的3-至14-元非芳族杂环基。"任选取代的3-至14-元
    非芳族杂环基"中的取代基数目是例如1-5个,优选1-3个。当取代基的数目是两个或更多个
    时,各个取代基可以是相同的或不同的。

    以上所述的"任选取代的C3-10环烷基"的实例包括任选具有选自取代基组A和氧代
    基团的一个或多个取代基的C3-10环烷基。"任选取代的C3-10环烷基"中的取代基数目是例如
    1-5个,优选1-3个。当取代基的数目是两个或更多个时,各个取代基可以是相同的或不同
    的。

    以上所述的"任选取代的C6-14芳基"的实例包括任选具有选自取代基组A的一个或
    多个取代基的C6-14芳基。"任选取代的C6-14芳基"中的取代基数目是例如1-5个,优选1-3个。
    当取代基的数目是两个或更多个时,各个取代基可以是相同的或不同的。

    L1和L2各自独立表示键或任选取代的线性C1-3亚烷基。

    由L1或L2表示的"线性C1-3亚烷基"是指-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-。

    由L1或L2表示的"任选取代的线性C1-3亚烷基"的实例包括任选具有选自取代基组A
    的一个或多个取代基的线性C1-3亚烷基。"任选取代的线性C1-3亚烷基"中的取代基数目是例
    如1-3个。当取代基的数目是两个或更多个时,各个取代基可以是相同的或不同的。

    优选地,L1和L2各自独立表示键或线性C1-3亚烷基(例如,-CH2-、-(CH2)2-)。

    更优选地,L1是线性C1-3亚烷基(例如,-CH2-、-(CH2)2-),且L2是键或线性C1-3亚烷基
    (例如,-CH2-、-(CH2)2-)。

    进一步优选地,L1是线性C1-3亚烷基(例如,-CH2-),且L2是键。

    在式(I)中,由式(II)表示的部分结构:

    [化学式11]


    优选为由式(III)或式(IV)表示的结构:

    [化学式12]


    [化学式13]


    更优选地,在式(I)中,由式(II)表示的部分结构:[化学式14]


    是由式(III)表示的结构:

    [化学式15]


    优选的化合物(I)的具体实例包括以下。

    {化合物X}

    化合物(I),其中

    环A是任选被1-3个(优选1个)选自以下的取代基进一步取代的苯环:

    (1)任选被选自以下的1-3个(优选1个)取代基取代的C1-6烷基(例如,甲基、乙基):

    (i)羧基,和

    (ii)任选被选自以下的1-3个取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲?;?例如,
    甲基氨基甲?;?、二甲基氨基甲?;?、乙基氨基甲?;?、丙基氨基甲?;?:羧基;C1-6烷基磺
    ?;?;氨基甲?;?;和磺基,和

    (iii)任选被羧基(一个或多个)取代的3-至14-元非芳族杂环基羰基(例如,吗啉
    基羰基,哌啶基羰基、1,1-二氧化硫代吗啉基羰基),

    (2)任选被选自以下的1-3个(优选1个)取代基取代的3-至14-元非芳族杂环基(例
    如,哌啶基):

    (i)任选被选自以下的1-3个取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如,丙?;?:羧基;和
    任选被1-3个羧基取代的单或二-C1-6烷基-氨基甲?;?,和

    (ii)任选被1-3个羧基取代的C1-6烷基(例如,乙基),

    (3)任选被1-3个(优选1个)C1-6烷基(例如,叔丁基)取代的C3-10环烷基(例如,环己
    基),和

    L1和L2各自独立地是键或线性C1-3亚烷基(例如,-CH2-、-(CH2)2-)。

    {化合物A}

    化合物(I),其中

    环A是任选被选自以下的1-3个(优选1个)取代基进一步取代的苯环:

    (1)任选被选自以下的1-3个(优选1个)取代基取代的C1-6烷基(例如,甲基、乙基):

    (i)羧基,和

    (ii)任选被1-3个羧基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲?;?例如,乙基氨基甲酰
    基),

    (2)任选被选自以下的1-3个(优选1个)取代基取代的3-至14-元非芳族杂环基(例
    如,哌啶基):

    任选被1-3个羧基取代的C1-6烷基-羰基(例如,丙?;?,

    (3)任选被1-3个C1-6烷基(例如,叔丁基)取代的C3-10环烷基(例如,环己基),和

    (4)C6-14芳基(例如,苯基);和

    L1和L2各自独立地是键或线性C1-3亚烷基(例如,-CH2-、-(CH2)2-)。

    {化合物B}

    化合物(I),其中

    环A是苯环;和

    L1是线性C1-3亚烷基(例如,-CH2-),且L2是键。

    式(I)表示的化合物的盐的实例包括金属盐、铵盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、
    与有机酸的盐、与碱性或酸性氨基酸的盐等。

    金属盐的优选的实例包括碱金属盐诸如钠盐,钾盐等;碱土金属盐诸如钙盐、镁
    盐、钡盐等;铝盐等。

    与有机碱的盐的优选的实例包括与三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二
    甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己基胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺的盐
    等。

    与无机酸的盐的优选的实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸的盐等。

    与有机酸的盐的优选的实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、富马酸、草酸、酒
    石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸的盐等。

    与碱性氨基酸的盐的优选的实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸的盐等。与酸性氨
    基酸的盐的优选的实例包括与天冬氨酸、谷氨酸的盐等。

    在上述盐中,药学上可接受的盐是优选的。

    化合物(I)可以是前药。

    化合物(I)的前药是这样的化合物:其在活体中的生理条件下,经由归因于酶、胃
    酸等的反应而转化为化合物(I),即由于酶而经由氧化、还原、水解等转化为化合物(I)的化
    合物;由于胃酸等经由水解而转化为化合物(I)的化合物。

    化合物(I)的前药的的实例包括:其中化合物(I)的氨基被?;?、烷基化或磷酸化
    的化合物(例如其中化合物(I)的氨基被二十烷?;?、丙氨?;?、戊基氨基羰基化、(5-
    甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化((5-methyl-2-oxo-1,3-
    dioxolen-4-yl)methoxycarbonylated)、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化,特戊?;趸?br />基化或叔丁基化的化合物,等);其中化合物(I)的羟基被?;?、烷基化、磷?;蚺鹚峄?br />化合物(例如其中化合物(I)的羟基被乙?;?、棕榈?;?、丙?;?、特戊?;?、琥珀?;?、富马
    ?;?、丙氨?;蚨谆被谆驶幕衔?;其中化合物(I)的羧基被酯化或酰
    胺化的化合物(例如其中化合物(I)的羧基被C1-6烷基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲
    基氨基甲基酯化、特戊?;趸谆セ?、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-
    2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化的
    化合物);等。其中,优选使用化合物(I)的羧基被C1-6烷基诸如甲基、乙基、叔丁基等酯化的
    化合物。这些化合物可以通过本身已知的方法从化合物(I)生产。

    化合物(I)的前药也可以是在生理条件下转化为化合物(I)的前药,诸如在
    IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals),第7卷,Design of
    Molecules,第163-198页,HIROKAWASHOTEN(1990)出版中所述的那些。

    在本说明书中,前药可以形成盐。这样的盐的实例包括作为式(I)表示的化合物的
    上述的盐例示的那些。

    用于生产本发明的化合物的方法在下面描述。

    在下面给出的方法中,在每个步骤中所使用的起始原料或试剂和所得到的化合物
    可以各自形成盐。这样的盐的实例包括与本发明的化合物的上述的盐等相同的那些。

    当在每个步骤中获得的化合物是游离化合物时,可以通过本身已知的方法将其转
    化成感兴趣的盐。相反,当在每个步骤中获得的化合物是盐时,可以通过本身已知的方法将
    其转化成游离形式或不同类型的感兴趣的盐。

    在每个步骤中获得的化合物可以以其反应溶液的形式或在作为粗产物获得后直
    接用于下一步反应??商婊坏?,在每个步骤中获得的化合物可以根据常规方法通过分离手
    段诸如浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂萃取、分馏、色谱等从反应混合物中分离和/或纯化。

    当每个步骤的起始原料或试剂的化合物是可商购获得的时,这些可商购获得的产
    物可以直接使用。

    对于在每个步骤中的反应,反应时间可以变化,这取决于使用的试剂或溶剂并且
    通常是1分钟至48小时,优选10分钟至8小时,除非另有指明。

    对于在每个步骤中的反应,反应温度可以变化,这取决于使用的试剂或溶剂并且
    通常是-78C("C"表示"摄氏度")至300C,优选-78C至150C,除非另有指明。

    对于在每个步骤中的反应,压力可以变化,这取决于使用的试剂或溶剂并且通常
    是1atm至20atm,优选1atm至3atm,除非另有指明。

    对于在每个步骤中的反应,例如,可以使用微波合成装置诸如Biotage Japan
    Ltd.制造的Initiator等。反应温度可以变化,这取决于使用的试剂或溶剂并且通常是室温
    至300C,优选50C至250C,除非另有指明。反应时间可以变化,这取决于使用的试剂或溶剂并
    且通常是1分钟至48小时,优选1分钟至8小时,除非另有指明。

    对于在每个步骤中的反应,相对于底物,以0.5当量至20当量,优选0.8当量至5当
    量使用试剂,除非另有指明。当试剂用作催化剂时,相对于底物,以0.001当量至1当量,优选
    0.01当量至0.2当量使用试剂。当试剂还用作反应溶剂时,以溶剂的量使用试剂。

    对于在每个步骤中的反应,反应在无溶剂或在溶解或混悬于适当溶剂后进行,除
    非另有指明。溶剂的具体实例包括在实施例和下面描述的溶剂:

    醇:甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇等;

    醚:乙醚、二苯基醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等;

    芳烃:氯苯、甲苯、二甲苯等;

    饱和烃:环己烷、己烷等;

    酰胺:N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等;

    卤代烃:二氯甲烷、四氯化碳等;

    腈:乙腈等;

    亚砜:二甲亚砜等;

    芳族有机碱:吡啶等;

    酸酐:乙酸酐等;

    有机酸:甲酸、乙酸、三氟乙酸等;

    无机酸:盐酸、硫酸等;

    酯:乙酸乙酯等;

    酮:丙酮、甲基乙基酮等;和

    水。

    这些溶剂可以作为以合适比例的其两种或更多种的混合物使用。

    当在每个步骤中碱用于反应时,使用例如任意下述碱或在实施例中描述的碱。

    无机碱:氢氧化钠、氢氧化镁等;

    碱性盐:碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠等;

    有机碱:三乙基胺、二乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二
    氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶等;

    金属醇盐:乙醇钠、叔丁醇钾等;

    碱金属氢化物:氢化钠等;

    金属氨化物:氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂等;和

    有机锂:正丁基锂等。

    当酸或酸性催化剂用于在每个步骤中的反应时,使用例如任意下述酸或酸性催化
    剂或在实施例中描述的酸或酸性催化剂。

    无机酸:盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等;

    有机酸:乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、对-甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等;和

    路易斯酸:三氟化硼-乙醚络合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁
    等。

    在每个步骤中的反应根据本身已知的方法进行,所述方法例如以下文献中描述的
    方法:Jikken Kagaku Koza(Encyclopedia of Experimental Chemistry in English),第
    5版,第13-19卷(由The Chemical Society of Japan编辑);Shin Jikken Kagaku Koza
    (New Encyclopedia of Experimental Chemistry in English),第14-15卷(由The
    Chemical Society of Japan编辑);Reactions and Syntheses in the Organic
    Chemistry Laboratory,Revised,第2版.(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo Co.,Ltd.);
    Revised Organic Name Reactions;The Reaction Mechanism and Essence(Hideo Togo,
    Kodansha Ltd.);ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII(John Wiley&Sons
    Inc.);Modern Organic Synthesis in the Laboratory ACollection of Standard
    Experimental Procedures(Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY Press);Comprehensive
    Heterocyclic Chemistry III,第1-14卷(Elsevier B.V.);Strategic Applications of
    Named Reactions in Organic Synthesis(由Kiyoshi Tomioka翻译,由Kagaku-Dojin
    Publishing Company,INC出版);Comprehensive Organic Transformations(VCH
    Publishers Inc.)(1989)等,或在实施例中描述的方法,除非另有指明。

    在每个步骤中的官能团的?;せ蛲驯;し从Ω荼旧硪阎姆椒ń?,所述方法
    例如以下文献中描述的方法:"Protective Groups in Organic Synthesis,第4版"
    (Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts),Wiley-Interscience(2007);"Protecting
    Groups第3版."(P.J.Kocienski),Thieme Medical Publishers(2004)等,或在实施例中描
    述的方法。醇等的羟基或酚羟基的?;せ氖道研捅;せ钊缂籽趸谆?、苄基
    醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃基醚,等;羧酸酯型?;せ钊缫宜狨サ?;磺酸酯型
    ?;せ钊缂谆撬狨サ?;碳酸酯型?;せ钊缣妓崾宥□サ?;等。

    醛羰基?;せ氖道ㄋ跞┬捅;せ钊缍谆跞┑?;环状缩醛型?;せ?br />如环状1,3-二噁烷等;等。

    酮羰基?;せ氖道ㄋ跬捅;せ钊缍谆跬?;环状缩酮型?;せ?br />如环状1,3-二噁烷等;肟型?;せ钊鏞-甲基肟等;腙型?;せ钊鏝,N-二甲基腙等;等。

    羧基?;せ氖道バ捅;せ钊缂谆サ?;酰胺型?;せ钊鏝,N-二甲基
    酰胺等;等。

    巯基?;せ氖道研捅;せ钊畿谢蚧训?;酯型?;せ钊缌虼宜?br />酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯等;等。

    氨基或芳族杂环诸如咪唑、吡咯、吲哚等的?;せ氖道ò被姿狨バ捅;?br />基诸如苄基氨基甲酸酯等;酰胺型?;せ钊缫阴0返?;烷基胺型?;せ钊鏝-三苯基甲
    基胺等;磺酰胺型?;せ钊缂谆酋0返?;等。

    ?;せ梢酝ü旧硪阎姆椒ㄈコ?,所述方法例如方法使用酸、碱、紫外线、肼、
    苯基肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯或三烷基甲硅烷基卤化物(例如
    三甲基甲硅烷基碘、三甲基甲硅烷基溴)、还原方法等。

    在每个步骤中进行还原反应的情况下,使用的还原剂的实例包括金属氢化物诸如
    氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、三
    乙酰氧基硼氢化四甲基铵等;硼烷类诸如硼烷-四氢呋喃络合物等;兰尼镍;兰尼钴;氢;甲
    酸;等。在用于还原碳-碳双键或三键的方法中可以使用催化剂诸如钯-碳、Lindlar氏催化
    剂,等。

    在每个步骤中进行氧化反应的情况下,使用的氧化剂的实例包括过酸诸如间氯过
    苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢等;高氯酸盐诸如四丁基高氯酸铵等;氯酸盐诸
    如氯酸钠等;亚氯酸盐诸如亚氯酸钠等;过碘酸盐诸如过碘酸钠等;高价碘试剂诸如亚碘酰
    苯等;含有锰的试剂诸如二氧化锰、高锰酸钾,等;铅类诸如四乙酸铅等;含有铬的试剂诸如
    氯铬酸吡啶盐(PCC)、重铬酸吡啶盐(PDC)、琼斯试剂,等;卤素化合物诸如N-溴琥珀酰亚胺
    (NBS)等;氧;臭氧;三氧化硫-吡啶络合物;四氧化锇;二氧化硒;2,3-二氯-5,6-二氰基-1,
    4-苯醌(DDQ);等。

    在每个步骤中进行自由基环化反应的情况下,使用的自由基引发剂的实例包括偶
    氮化合物诸如偶氮二异丁腈(AIBN)等;水溶性自由基引发剂诸如4-4'-偶氮双-4-氰基戊酸
    (ACPA)等;三乙基硼(在空气或氧存在的情况下);过氧化苯甲酰;等。使用的自由基试剂的
    实例包括三丁基锡烷、三(三甲基硅基)硅烷、1,1,2,2-四苯基乙硅烷、二苯基硅烷、碘化钐,
    等。

    在每个步骤中进行Wittig反应的情况下,使用的Wittig试剂的实例包括亚烷基正
    膦。亚烷基正膦可以通过本身已知的方法制备,例如,鏻盐与强碱的反应。

    在每个步骤中进行Horner-Emmons反应的情况下,使用的试剂的实例包括膦?;?br />乙酸酯诸如二甲基膦?;宜峒柞?、二乙基膦?;宜嵋阴?,等;和碱诸如碱金属氢化物、
    有机锂,等。

    在每个步骤中在进行Friedel-Crafts反应的情况下,使用的试剂的实例包括路易
    斯酸和酰氯或烷化剂(例如烷基卤化物、醇、烯烃等)??商婊坏?,可以使用有机或无机酸来
    代替路易斯酸,且可以使用酸酐诸如乙酸酐等来代替酰氯。

    在每个步骤中的芳族亲核取代反应的情况下,使用亲核试剂(例如胺、咪唑等)和
    碱(例如碱性盐、有机碱等)作为试剂。

    在每个步骤中进行负碳离子-介导的亲核加成反应、负碳离子-介导的亲核1,4-加
    成反应(Michael加成反应)或负碳离子-介导的亲核取代反应的情况下,用于生成负碳离子
    的碱的实例包括有机锂、金属醇盐、无机碱、有机碱,等。

    在每个步骤中进行Grignard反应的情况下,Grignard试剂的实例包括芳基卤化镁
    诸如苯基溴化镁等;和烷基卤化镁诸如甲基溴化镁等。Grignard试剂可以通过本身已知的
    方法制备,例如,烷基卤化物或芳基卤化物与金属镁在醚或四氢呋喃作为溶剂的存在下的
    反应。

    在每个步骤中进行Knoevenagel缩合反应的情况下,使用被两个吸电子基团侧接
    的活性亚甲基化合物(例如丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)和碱(例如有机碱、金属醇盐、
    无机碱)作为试剂。

    在每个步骤中进行Vilsmeier-Haack反应的情况下,使用磷酰氯和酰胺衍生物(例
    如N,N-二甲基甲酰胺等)作为试剂。

    在每个步骤中进行醇、烷基卤化物或磺酸酯的叠氮化反应的情况下,使用的叠氮
    化试剂的实例包括二苯基磷?;?DPPA)、三甲基甲硅烷基叠氮化物,叠氮化钠等。
    对于醇的叠氮化反应,例如,使用二苯基磷?;锖?,8-二氮杂二环[5,4,0]十一
    碳-7-烯(DBU)的方法、使用三甲基甲硅烷基叠氮化物和路易斯酸的方法等。

    在每个步骤中进行还原胺化反应的情况下,使用的还原剂的实例包括三乙酰氧基
    硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢、甲酸,等。当底物是胺化合物时,使用的羰基化合物的实例包
    括多聚甲醛以及醛诸如乙醛等和酮诸如环己酮等。当底物是羰基化合物时,使用的胺的实
    例包括伯胺诸如氨、甲基胺,等;仲胺诸如二甲基胺等;等。

    在每个步骤中在进行Mitsunobu反应的情况下,使用偶氮二羧酸酯(例如偶氮二甲
    酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)等)和三苯基膦作为试剂。

    在每个步骤进行酯化反应、胺化反应或脲形成反应的情况下,使用的试剂的实例
    包括?;被镏钊珲B?、酰溴,等;酸酐、活性酯,和活化的羧酸诸如硫酸酯等。羧酸活化
    剂的实例包括碳二亚胺缩合剂诸如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)
    等;三嗪缩合剂诸如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓卤化物n-水合物
    (DMT-MM)等;碳酸酯缩合剂诸如1,1-羰基二咪唑(CDI)等;二苯基磷?;?DPPA);
    苯并三唑-1-基氧基-三二甲基氨基鏻盐(BOP试剂);2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物
    (Mukaiyama试剂);亚硫酰氯;低级烷基卤代-甲酸酯诸如氯甲酸乙酯等;O-(7-氮杂苯并三
    唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU);硫酸;其组合;等。在使用碳二亚胺缩
    合剂的情况下,添加剂诸如1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基
    吡啶(DMAP)等可以进一步添加至反应中。

    在每个步骤中进行偶联反应的情况下,使用的金属催化剂的实例包括钯化合物诸
    如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、二氯二(三乙基膦)钯(II)、
    三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)等;镍化合物诸如四
    (三苯基膦)镍(0)等;铑化合物诸如三(三苯基膦)氯化铑(III)等;钴化合物;铜化合物诸如
    氧化铜、碘化亚铜(I)等;铂化合物;等??梢越罱徊教砑又练从χ?。这样的碱的实例包
    括无机碱、碱性盐,等。

    在每个步骤中进行硫代羰基化反应的情况下,通常,使用五硫化二磷作为硫代羰
    基化试剂。除了五硫化二磷,可以使用具有1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物结
    构的试剂,诸如2,4-二(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(劳森
    试剂)等。

    在每个步骤中进行Wohl-Ziegler反应的情况下,使用的卤化试剂的实例包括N-碘
    琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、溴、磺酰氯等。热、光或自由
    基引发剂诸如过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等可以被添加至反应中从而加速反应。

    在每个步骤中进行羟基的卤化反应的情况下,使用的卤化试剂的实例包括氢卤酸
    和无机酸的酰卤,具体而言,盐酸、亚硫酰氯、三氯氧磷等用于氯化,以及48%氢溴酸等用于
    溴化。并且,可以使用用于通过三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳等的作用从醇获得烷基卤
    化物的方法??商婊坏?,可以使用用于通过两个反应步骤合成烷基卤化物的方法,所述步骤
    涉及:将醇转化为磺酸酯,然后与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应。

    在每个步骤中进行Arbuzov反应的情况下,使用的试剂的实例包括烷基卤化物诸
    如溴乙酸乙酯等;和亚磷酸酯诸如亚磷酸三乙酯、亚磷酸三(异丙基)酯等。

    在每个步骤中进行砜酯化反应的情况下,使用的磺化剂的实例包括甲磺酰氯、对
    甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐,等。

    在每个步骤中进行水解反应的情况下,使用酸或碱作为试剂。对于叔丁酯的酸水
    解反应,可以添加甲酸、三乙基硅烷等以还原地捕获叔丁基阳离子副产物。

    在每个步骤中进行脱水反应的情况下,使用的脱水剂的实例包括硫酸、五氧化二
    磷、三氯氧磷、N,N'-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多聚磷酸等。

    可以通过下面所述的方法从化合物(2)生产化合物(1)。

    [化学式16]


    其中R1和R2各自表示羧基?;せ?,且其它符号如上面所定义。

    化合物(1)还可通过以下方法从化合物(2-1)生产。

    [化学式17]


    其中R1'和R2'各自表示可通过还原反应脱?;さ聂然;せ?,且其它符号如上面
    所定义.

    化合物(1)可通过(7)与氨腈在酸性条件下的反应生产。

    化合物(2)和(2-2)可通过以下所述的方法从化合物(8)生产。

    [化学式18]


    其中R1″和R2″各自表示通过还原反应不脱?;さ聂然;せ?;R3表示可通过还原反
    应脱?;さ姆郁腔;せ?条件是?;せ煌ü褂媒鹗羟饣锘蚺鹜榈幕乖从ν驯?br />护);R4表示氢或任选取代的C1-6烷基;R5和R6各自表示羧基?;せ?;且其它符号如上面所定
    义。

    化合物(11)可通过化合物(10)与羟基氯化铵在存在碱的情况下的反应生产。

    化合物(12)可通过使用氯化剂的化合物(11)的氯化反应生产。氯化剂的实例包括
    N-氯琥珀酰亚胺等。

    化合物(14)可通过化合物(11)与化合物(13)在存在氧化剂的情况下的环化反应
    生产。氧化剂的实例包括次氯酸钠等。

    化合物(14)还可通过化合物(12)与化合物(13)在存在碱的情况下的环化反应生
    产。

    化合物(13-1)可通过以下所述的方法从化合物(17)或化合物(18)生产。

    [化学式19]


    其中所有符号如上面所定义。

    化合物(13-1)可通过使用叔丁基化试剂的化合物(17)的叔丁基化反应来生产。叔
    丁基化试剂的实例包括2-甲基丙-1-烯、1,1-二-叔丁氧基-N,N-二甲基甲胺等。若需要的
    化,该反应可在酸存在下进行。

    化合物(19)可通过使用叔丁基化试剂的化合物(18)的叔丁基化反应来生产。叔丁
    基化试剂的实例包括2-甲基丙-1-烯、1,1-二-叔丁氧基-N,N-二甲基甲胺等。若需要的化,
    该反应可在酸存在下进行。

    化合物(14-1)可通过以下所述的方法从化合物(11)生产。

    [化学式20]


    其中所有符号如上面所定义。

    化合物(22)可通过使用草酰氯等将化合物(21)转化为酸性氯化物,然后与重氮甲
    基化试剂反应来生产。重氮甲基化试剂的实例包括重氮甲烷、三甲基硅烷化重氮甲烷等。

    化合物(14-1)可通过化合物(22)在存在银催化剂和由R6OH表示的醇的情况下的
    Wolff重排反应来生产。银催化剂的实例包括苯甲酸银、氧化银等。

    化合物(2-3)、(2-4)、(2-5)和(2-6)可通过以下所述的方法从化合物(14-2)生产。

    [化学式21]


    其中R7表示羧基?;せ?;R8和R9各自表示取代基;环B表示苯环或吡啶环,其各自任
    选被取代;X表示氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯(triflate);Y表示任选取代的碳、氮、氧、或者任
    选被氧化的硫;M表示任选取代的金属;且其它符号如上面所定义。

    化合物(23-1)可通过以下所述的方法从化合物(23-2)生产。

    [化学式22]


    其中所有符号如上面所定义。

    化合物(23-3)可通过以下所述的方法从化合物(23-2)生产。

    [化学式23]


    其中所有符号如上面所定义。

    化合物(23-3)可通过化合物(23-2)和化合物(25)在存在碱的情况下的加成反应
    生产。

    化合物(4-3)可通过以下所述的方法从化合物(2-7)生产。

    [化学式24]


    其中所有符号如上面所定义。

    化合物(2-2)也可通过以下所述的方法从化合物(15)生产。

    [化学式25]


    其中所有符号如上面所定义。

    化合物(I)可以具有异构体诸如光学异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构
    体等。在这样的情况下,所有这些异构体及其混合物也包括在化合物(I)中。例如,当化合物
    (I)具有光学异构体时,从外消旋体拆分的光学异构体也包括在化合物(I)中。这些异构体
    可以各自通过本身已知的合成途径、分离途径(例如浓缩、溶剂萃取、柱色谱法、重结晶等)、
    光学拆分途径(例如分步结晶方法、手性柱方法、非对映异构体方法等)等作为单一化合物
    获得。

    化合物(I)可以是晶体。单一晶体形式和多晶型混合物都包括在化合物(I)中。通
    过应用本身已知的结晶方法,可以通过结晶化合物(I)生产晶体。

    此外,化合物(I)可以是药学上可接受的共晶或共晶盐。在这里,共晶或共晶盐表
    示由两种或更多种在室温是固体、各自具有不同的物理性质(例如结构、熔点、熔化热、吸湿
    性、溶解度、稳定性等)的特定物质构成的结晶物质。共晶和共晶盐可以通过本身已知的共
    结晶来生产。

    在本说明书中,熔点表示使用例如微熔点装置(Yanaco model MP-500D或Buchi
    model B-545)或DSC(差示扫描量热法)装置(SEIKO EXSTAR6000)等测量的熔点。

    通常,熔点可以根据测量装置、测量条件等而变化。在本说明书中,晶体可以是显
    示出不同于本文所述的熔点的值的晶体,只要所述值落入一定的误差界限即可。

    本发明的晶体在物理化学性质(例如熔点、溶解度、稳定性)和生物学性质(例如体
    内处置(吸收性质、分布、代谢、分泌)、效力表现)上是优良的,并且对于作为药物而言非常
    有用。

    化合物(I)可以是溶剂合物(例如水合物等)或可以是非溶剂合物(例如非水合物
    等)。它们均包括在化合物(I)中。

    同位素(例如3H、13C、14C、18F、35S、125I等)等标记的化合物也包括在化合物(I)中。

    其中1H被转化为2H(D)的氘转化形式也被包括在化合物(I)中。

    被同位素标记或取代的化合物(I)可以被用作例如用于正电子发射断层扫描术
    (PET)的示踪剂(PET示踪剂),并可用于医学诊断领域等。

    化合物(I)或其前药(在下文中被共同地缩写为本发明的化合物)具有优良的肠肽
    酶抑制作用(特别是在体内),并且可以被用作肠肽酶抑制剂。

    而且,本发明化合物具有进食抑制作用和体重减轻作用。

    本发明的化合物具有低毒性(例如急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏
    毒性、致癌性)。因此,本发明的化合物可以被单独或与药学上可接受的载体等混合而制备
    成药物组合物,并且由此安全地在哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仑鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴、
    人)中施用。

    本发明的化合物可用作用于预防或治疗由肠肽酶导致的疾病状态或疾病的药剂。

    并且,本发明的化合物的口服吸收较低,并且具有优异的代谢稳定性。

    具体而言,本发明的化合物可以用作用于预防或治疗肥胖的药剂,所述肥胖基于
    症状性肥胖或单纯性肥胖、与肥胖有关的疾病状态或疾病、饮食性疾病、糖尿病(例如1型糖
    尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖型糖尿病)、高脂血症(例如高甘油三酸酯血症、高胆固
    醇血症、高LDL-胆固醇血症、低HDL-胆固醇血症、餐后高脂血症)、高血压、心力衰竭、糖尿病
    并发症[例如神经病、肾病、视网膜病、糖尿病性心脏病、白内障、大血管病变、骨质减少、糖
    尿病高渗性昏迷、感染性疾病(例如呼吸道感染、泌尿道感染、胃肠道感染、皮肤软组织感
    染、下肢感染)、糖尿病坏疽、口干燥、听觉减退、脑血管疾病、外周血液循环障碍]、代谢综合
    征(具有3种或更多种选自高甘油三酸酯(TG)血症、低HDL胆固醇(HDL-C)血症、高血压、腹部
    肥胖和葡萄糖耐量降低的疾病状态)、肌肉减少症、反流性食管炎等。

    基于其肠肽酶抑制作用,本发明的化合物特别可用作用于预防或治疗肥胖的药剂
    或用于预防或治疗糖尿病的药剂。

    症状性肥胖的实例包括内分泌肥胖(例如库欣综合征、甲状腺功能减退症、胰岛素
    瘤、肥胖型II型糖尿病、假性甲状旁腺功能减退症、性腺功能减退症)、向心型肥胖(例如丘
    脑下部性肥胖、额叶综合征、Kleine-Levin综合征)、遗传性肥胖(例如Prader-Willi综合
    征、Laurence-Moon-Biedl综合征)、药物引起的肥胖(例如由类固醇、吩噻嗪类、胰岛素类、
    磺?;?SU)药剂、β-受体阻滞剂引起的肥胖)等。

    与肥胖有关的疾病状态或疾病的实例包括葡萄糖耐量降低、糖尿病(特别是2型糖
    尿病、肥胖型糖尿病)、脂质代谢异常(其具有与上述高脂血症相同的含义)、高血压、心力衰
    竭、高尿酸血症/痛风、脂肪肝(包括非酒精性脂肪肝炎)、冠心病(心肌梗塞、心绞痛)、脑梗
    塞(脑血栓形成、短暂性脑缺血发作)、骨骼或关节疾病(膝骨关节炎、髋关节炎、变形性椎关
    节强硬、腰痛)、睡眠呼吸暂停综合征/Pickwick综合征、月经障碍(月经周期障碍、在月经期
    和月经周期的失血量异常、闭经、月经相关的症状异常)、代谢综合征等。

    日本糖尿病协会(The Japan Diabetes Society)在1999年报告了糖尿病的诊断
    标准。

    根据该报告,糖尿病是指满足以下任一种的状态:空腹血糖水平(静脉血浆中的葡
    萄糖浓度)为126mg/dl或更高、在75g口服葡萄糖耐量试验(75g OGTT)中的2-hr值(静脉血
    浆中的葡萄糖浓度)为200mg/dl或更高,和临时血糖水平(静脉血浆中的葡萄糖浓度)为
    200mg/dl或更高。并且,不适用于上述糖尿病,并且不是表现出"空腹血糖水平(静脉血浆中
    的葡萄糖浓度)小于110mg/dl或在75g口服葡萄糖耐量试验(75g OGTT)中的2-hr值(静脉血
    浆中的葡萄糖浓度)小于140mg/dl"的状态(正常型)的状态被称为"边缘型"。

    并且,糖尿病的诊断标准在1997年由ADA(美国糖尿病协会(American Diabetes
    Association))报道,并且在1998年由WHO(世界卫生组织(世界卫生组织))报道。

    根据这些报告,糖尿病是指满足空腹血糖水平(静脉血浆中的葡萄糖浓度)为
    126mg/dl或更高和在75g口服葡萄糖耐量试验中的2小时值(静脉血浆中的葡萄糖浓度)为
    200mg/dl或更高的状态。

    根据ADA和WHO的上述报告,葡萄糖耐量降低(IGT)是指满足空腹血糖水平(静脉血
    浆中的葡萄糖浓度)小于126mg/dl和在75g口服葡萄糖耐量试验中的2-hr值(静脉血浆中的
    葡萄糖浓度)为140mg/dl或更高并且小于200mg/dl的状态。根据ADA的报告,表现出空腹血
    糖水平(静脉血浆中的葡萄糖浓度)为110mg/dl或更高且小于126mg/dl的状态被称为IFG
    (空腹血糖受损)。另一方面,根据WHO的报告,表现出在75g口服葡萄糖耐量试验中的2-hr值
    (静脉血浆中的葡萄糖浓度)小于140mg/dl的IFG(空腹血糖受损)的状态被称为IFG(空腹血
    糖受损)。

    本发明的化合物也可以用作用于预防或治疗根据上述诊断标准确定的糖尿病、边
    缘型糖尿病、葡萄糖耐量降低、IFG(空腹血糖受损)和IFG(空腹血糖受损)的药剂。此外,本
    发明的化合物可以预防边缘型、葡萄糖耐量降低、IFG(空腹血糖受损)或IFG(空腹血糖受
    损)向糖尿病中的进展。

    本发明的化合物具有抑制体重增加的作用,并且由此,可以用作用于抑制哺乳动
    物体重增加的药剂。本发明的化合物待应用的哺乳动物可以是期望避免体重增加的哺乳动
    物,并且可以是在遗传上具有体重增加风险的哺乳动物或可以是受生活方式相关的疾病诸
    如糖尿病、高血压和/或高脂血症等影响的哺乳动物。体重增加可以由过多的饮食摄入或营
    养上的不平衡膳食导致或可以由共同施用的药物(例如具有PPAR-γ激动剂样作用的胰岛
    素增敏剂等,诸如曲格列酮、罗格列酮、恩格列酮、环格列酮、匹格列酮等)导致。并且,体重
    增加可以是在到达肥胖之前的体重增加或可以是肥胖患者的体重增加。在此背景下,肥胖
    被定义为具有25或更高的BMI(体重指数:体重(kg)/[身高(m)]2)(根据the Japan Society
    for the Study of Obesity(JASSO)的标准)的日本人或具有30或更高(根据WHO的标准)的
    BMI的西方人。

    本发明的化合物也可以用作用于预防或治疗代谢综合征的药剂。与具有单一生活
    方式相关的疾病的患者相比,心血管疾病的发病率在代谢综合征患者中显著地高。因此,预
    防或治疗代谢综合征对于预防心血管疾病而言是非常重要的。

    代谢综合征的诊断标准在1999年由WHO宣布,并且在2001年由NCEP宣布。根据WHO
    的诊断标准,具有高胰岛素血症或异常葡萄糖耐量(作为必要条件)和内脏肥胖、血脂障碍
    (高TG或低HDL)和高血压中的两种或更多种的个体被诊断为具有代谢综合征(世界卫生组
    织:Definition,Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its
    Complications.Part I:Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus,世界卫
    生组织,日内瓦,1999)。根据USA的National Cholesterol Education Program的Adult
    Treatment Panel III的诊断标准(缺血性心脏病的指南),具有内脏肥胖、高甘油三酸酯血
    症、低HDL-胆固醇血症、高血压和异常葡萄糖耐量中的三种或更多种的个体被诊断为具有
    代谢综合征(National Cholesterol Education Program:Executive Summary of the
    Third Report of National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on
    Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adults
    Treatment Panel III)。The Journal of the American Medical Association,第285卷,
    2486-2497,2001)。

    本发明的化合物也可以用作用于预防或治疗例如骨质疏松症、恶病质(例如癌性
    恶病质、结核性恶病质、糖尿病性恶病质、与血液疾病有关的恶病质、与内分泌疾病有关的
    恶病质、与感染性疾病有关的恶病质或由获得性免疫缺陷综合征导致的恶病质)、脂肪肝、
    多囊卵巢综合征、肾病(例如糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血
    压性肾硬变、晚期肾病)、肌肉萎缩症、心肌梗塞、心绞痛、脑血管疾病(例如脑梗塞、中风)、
    阿尔茨海默病、帕金森病、焦虑症、痴呆、胰岛素抵抗综合征、X综合征、高胰岛素血症、由高
    胰岛素血症导致的感觉异常、急性或慢性腹泻、炎性疾病(例如慢性类风湿型关节炎、变形
    性脊椎炎、变形性关节炎、腰痛、痛风、手术后或创伤后炎症、胃气胀、神经痛、咽喉炎、膀胱
    炎、肝炎(包括非酒精性脂肪肝炎)、肺炎、胰腺炎、肠炎、炎性肠病(包括炎性大肠疾病)、溃
    疡性结肠炎、胃黏膜损伤(包括由阿司匹林导致的胃黏膜损伤))、小肠黏膜损伤、吸收不良、
    睾丸机能障碍、内脏肥胖综合征和肌肉减少症的药剂。

    此外,本发明的化合物也可以用作用于预防或治疗各种癌症(特别是乳腺癌(例如
    侵袭性导管型乳腺癌、非侵袭性导管型乳腺癌、炎性乳腺癌等)、前列腺癌(例如激素依赖性
    前列腺癌、激素非依赖性前列腺癌等)、胰腺癌(例如导管型胰腺癌等)、胃癌(例如乳头状腺
    癌、粘液腺癌、腺鳞癌等)、肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮细胞瘤等)、结肠
    癌(例如胃肠道间质瘤等)、直肠癌(例如胃肠道间质瘤等)、结肠直肠癌(例如家族性结肠直
    肠癌、遗传性非息肉病性结直肠癌、胃肠道间质瘤等)、小肠癌(例如非霍奇金淋巴瘤、胃肠
    道间质瘤等)、食管癌、十二指肠癌、舌癌、咽癌(例如鼻咽癌、口咽癌、下咽癌等)、唾液腺癌、
    脑肿瘤(例如松果体星形细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、弥散性星形细胞瘤、多形性成胶质
    细胞瘤等)、神经鞘瘤、肝癌(例如原发性肝癌、肝外胆管癌等)、肾癌(例如肾细胞癌、肾盂和
    输尿管移行细胞癌等)、胆管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌(例如上皮卵巢癌、性腺外生
    殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、低恶性潜力的卵巢肿瘤等)、膀胱癌、尿道癌、皮肤癌(例如
    眼内(眼)黑素瘤、Merkel细胞癌等)、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、甲状腺癌(例如甲状
    腺髓样癌等)、甲状旁腺癌、鼻腔癌、窦癌、骨肿瘤(例如骨肉瘤、尤因瘤、子宫肉瘤、软组织肉
    瘤等)、血管纤维瘤、视网膜肉瘤、阴茎癌、睾丸肿瘤、儿科实体瘤(例如维尔姆斯肿瘤、儿童
    期肾肿瘤等)、卡波西肉瘤、由AIDS导致的卡波西肉瘤、上颌窦肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑
    肌肉瘤、横纹肌肉瘤、白血病(例如急性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病等)等)
    的药剂。

    本发明的化合物也可以用于二级预防或抑制上述各种疾病(例如心血管事件诸如
    心肌梗塞等)的进展。

    根据本身已知的方法(例如在日本药典中描述的方法等)作为用于生产药物制剂
    的方法,使用单独的或与药学上可接受的载体混合的本发明的化合物可以获得包含本发明
    的化合物的药物,且所述药物可以作为例如片剂(包括糖包衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、
    口腔崩解片、含服片等)、丸剂、散剂、颗粒、胶囊(包括软胶囊、微囊)、糖锭、糖浆剂、液体、乳
    剂、混悬剂、控释制剂(例如快速释放制剂、缓释制剂、缓释微囊)、气雾剂、膜剂、(例如口腔
    崩解膜剂、用于施用至口腔黏膜的贴膜)、注射剂(例如皮下注射剂、静脉内注射剂、肌肉内
    注射剂、腹膜内注射剂)、输液、真皮制剂、软膏剂、洗剂、贴剂、栓剂(例如直肠栓剂、阴道栓
    剂)、弹丸剂、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、滴眼剂等被安全地口服或胃肠外地(例如静脉内、肌
    肉内、皮下施用、施用至器官、鼻腔、皮内施用、通过滴眼施用、大脑内施用、经直肠、阴道、腹
    膜内施用、施用至肿瘤附近等,以及直接施用至病灶)施用给哺乳动物。

    在口服制剂的生产中,如需要可以应用包衣以实现掩盖味道、肠溶性质或耐久性
    的目的。

    用于包衣的包衣基质的实例包括糖包衣基质、水性膜包衣基质、肠溶衣包衣基质
    和缓释膜包衣基质。

    作为糖包衣基质,使用蔗糖。此外,可以联合使用选自滑石、沉淀的碳酸钙、明胶、
    阿拉伯胶、芽霉菌糖、巴西棕榈蜡等的一种或更多种。

    水性膜包衣基质的实例包括纤维素聚合物诸如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维
    素、羟乙基纤维素、甲基羟基乙基纤维素等;合成聚合物诸如聚乙烯缩醛二乙基氨基乙酸
    酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[Eudragit E(商品名)]、聚乙烯基吡咯烷酮等;和多糖
    诸如芽霉菌糖等。

    肠溶衣包衣基质的实例包括纤维素聚合物诸如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、
    羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羧基甲基乙基纤维素、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯等;
    丙烯酸聚合物诸如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD
    [Eudragit L-30D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名)]等;和天然存在
    的物质诸如虫胶等。

    缓释膜包衣基质的实例包括纤维素聚合物诸如乙基纤维素等;和丙烯酸聚合物诸
    如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯
    共聚物混悬液[Eudragit NE(商品名)]等。

    在以适当的比例与其两种或更多种混合之后可以使用上述包衣基质。对于包衣,
    可以使用例如遮光剂诸如二氧化钛、红氧化铁等。

    本发明的化合物在药物制剂中的含量为整个制剂的约0.01-约100wt%。剂量根据
    施用的对象、施用途径、症状等而变化。例如,当将本发明的化合物口服施用给糖尿病患者
    (体重:约60kg)时,每日剂量为约0.01-约30mg/kg体重,优选约0.1-约20mg/kg体重,更优选
    约1-约20mg/kg体重的活性成分[本发明的化合物]。该剂量可以每天一次性地或分若干部
    分施用(例如1-3个部分/天)。

    上面提及的药学上可接受的载体的实例包括常规地用作制剂材料的各种有机或
    无机载体物质。其实例包括:固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂;液体制剂的溶
    剂、增溶剂、助悬剂、等张剂、缓冲剂和安抚剂等。此外,如果需要,也可以使用常规的添加剂
    诸如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸收剂、润湿剂等。

    赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水
    硅酸等。

    润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。

    粘合剂的实例包括结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基
    纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠等。

    崩解剂的实例包括淀粉、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-
    羟丙基纤维素等。

    溶剂的实例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。

    增溶剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、
    胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。

    助悬剂的实例包括表面活性剂诸如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基
    丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等;亲水性聚合物诸如聚乙烯醇、聚乙
    烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素
    等;等。

    等张剂的实例包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠、甘油、D-甘露醇等。

    缓冲剂的实例包括:缓冲溶液诸如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等;等。

    安抚剂的实例包括苄醇等。

    防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酸酯、三氯叔丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨
    酸等。

    抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。

    着色剂的实例包括水溶性食品煤焦油染料(例如食用色素诸如食红2号和3号、食
    黄4号和5号、食蓝1号和2号等)、水溶性色淀燃料(例如上述水溶性食品煤焦油染料的铝
    盐)、天然染料(例如β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红)等。

    甜味剂的实例包括糖精钠、甘草酸二钾、阿司帕坦、甜叶菊等。

    此外,本发明的化合物可以与非本发明的化合物的药物联合使用。

    可以与本发明的化合物联合使用的药物(在下文中有时被缩写为伴随药物)的实
    例包括抗肥胖剂、糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、高脂血症治疗剂、抗高血压剂、利尿
    剂、化学治疗剂、免疫治疗剂、抗炎药、抗血栓药、骨质疏松症治疗剂、维生素、抗痴呆药物、
    用于改善勃起机能障碍的药物、尿频或尿失禁的治疗药物、排尿困难的治疗剂等。其具体实
    例包括以下。

    抗肥胖剂的实例包括单胺摄取抑制剂(例如芬特明、西布曲明、马吲哚、氟西汀、特
    索芬辛)、血清素2C受体激动剂(例如氯卡色林)、血清素6受体拮抗剂、组胺H3受体调节剂、
    GABA调节剂(例如托吡酯)、神经肽Y拮抗剂(例如韦利贝特)、大麻素受体拮抗剂(例如利莫
    那班、它拉那班)、葛瑞林拮抗剂、葛瑞林受体拮抗剂、葛瑞林?;敢种萍?、类阿片受体拮
    抗剂(例如GSK-1521498)、阿立新受体拮抗剂、黑皮质素4受体激动剂、11β-羟基类固醇脱氢
    酶抑制剂(例如ZD-4017)、胰脂肪酶抑制剂(例如奥利司他、西替利司他)、β3激动剂(例如N-
    5984)、二?;视王;泼?(DGAT1)抑制剂、乙?;鵆oA羧化酶(ACC)抑制剂、硬脂酰-
    CoA去饱和酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(例如R-256918)、Na-葡萄糖协同转
    运蛋白抑制剂(例如JNJ-28431754、remogliflozin)、NFκ抑制剂(例如HE-3286)、PPAR激动
    剂(例如GFT-505、DRF-11605)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如钒酸钠、Trodusquemin)、
    GPR119激动剂(例如PSN821、MBX-2982、APD597)、葡萄糖激酶活化剂(例如ZD-1656)、瘦蛋
    白、瘦蛋白衍生物(例如美曲普汀)、CNTF(睫状节神经细胞营养因子)、BDNF(脑源性神经营
    养因子)、胆囊收缩素激动剂、胰升糖素样肽-1(GLP-1)制剂(例如从?;蛑淼囊认偬崛〉亩?br />物GLP-1制剂;使用大肠杆菌或酵母基因工程地成的人GLP-1制剂;GLP-1的片段或衍生物
    (例如艾塞那肽、利拉鲁肽))、胰淀素制剂(例如普兰林肽、AC-2307)、神经肽Y激动剂(例如
    PYY3-36、PYY3-36的衍生物、obineptide、TM-30339、TM-30335)、胃泌酸调节素制剂:FGF21
    制剂(例如从?;蛑淼囊认偬崛〉亩颋GF21制剂;使用大肠杆菌或酵母基因工程地合成的
    人FGF21制剂;FGF21的片段或衍生物)、食欲抑制药(例如P-57)等。

    在此,作为糖尿病治疗剂,可以提及胰岛素制剂(例如从?;蛑淼囊认偬崛〉亩?br />胰岛素制剂;使用大肠杆菌或酵母基因工程地合成的人胰岛素制剂;锌胰岛素;鱼精蛋白锌
    胰岛素;胰岛素的片段或衍生物(例如INS-1)、口服胰岛素制剂)、胰岛素增敏剂(例如吡格
    列酮或其盐(优选盐酸盐)、罗格列酮或其盐(优选马来酸盐)、Metaglidasen、AMG-131、巴格
    列酮、MBX-2044、Rivoglitazone、Aleglitazar、Chiglitazar、Lobeglitazone、PLX-204、PN-
    2034、GFT-505、THR-0921、在WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639或WO2008/
    099794中描述的化合物)、α-糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列
    酯)、双胍类(例如二甲双胍、丁福明或其盐(例如盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸酯))、胰岛素促
    分泌剂(例如磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己
    脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其钙盐水
    合物)、二肽基肽酶IV抑制剂(例如阿格列汀或其盐(优选苯甲酸盐)、曲格列汀或其盐(优选
    琥珀酸盐)、维格列汀、西他列汀、沙格列汀、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、
    PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、β-3激动剂(例如N-5984)、GPR40
    激动剂(例如fasiglifam、描述在WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/
    063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689或WO2008/001931中的化合物)、
    GLP-1受体激动剂(例如GLP-1、GLP-1MR制剂、利拉鲁肽、艾塞那肽、AVE-0010、BIM-51077、
    Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、阿必鲁肽)、胰淀素激动剂(例如普兰林肽)、磷酸酪
    氨酸磷酸酶抑制剂(例如钒酸钠)、糖异生抑制剂(例如正磷酸酯葡糖基转移酶抑制剂、葡萄
    糖-6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、FBPase抑制剂)、SGLT2(钠-葡萄糖协同转运蛋白
    2)抑制剂(例如达格列净、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941)、
    SGLT1抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如BVT-3498、INCB-13739)、脂肪细胞因子
    或其激动剂、IKK抑制剂(例如S-2868)、改善瘦蛋白抵抗的药物、生长抑素受体激动剂、葡糖
    激酶活化剂(例如Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、描述在WO2006/112549、
    WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428或WO2008/156757中的化
    合物)、GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素肽)、GPR119激动剂(例如PSN821、MBX-2982、APD597)、
    FGF21、FGF类似物等。

    作为糖尿病并发症治疗剂,可以提及醛糖还原酶抑制剂(例如托瑞司他、依帕司
    他、唑泊司他、非达司他、CT-112、雷尼司他(AS-3201)、利多司他)、神经营养因子及其增加
    剂(例如NGF、NT-3、BDNF、描述在WO01/14372中的神经营养产生/分泌促进剂(例如4-(4-氯
    苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑)、描述在WO2004/039365中
    的化合物)、PKC抑制剂(例如鲁伯斯塔)、AGE抑制剂(例如ALT946、N-苯甲?;邕蜴f溴化物
    (ALT766)、EXO-226、pyridorin、吡多胺)、GABA受体激动剂(例如加巴喷丁、普加巴林)、血清
    素和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(例如度洛西汀)、钠通道抑制剂(例如拉科酰胺)、活性氧
    清除剂(例如硫辛酸)、大脑血管扩张剂(例如tiapuride、美西律)、生长抑素受体激动剂(例
    如BIM23190)、细胞凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂等。

    作为高脂血症治疗剂,可以提及HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀、辛伐他汀、
    洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀或其盐(例如钠盐、钙盐))、角鲨烯
    合酶抑制剂(例如描述在WO97/10224中的化合物,例如,N-[[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-
    二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并氮杂环庚三
    烯-3-基]乙?;鵠哌啶-4-乙酸)、贝特类化合物(例如苯扎贝特、氯贝丁酯、双贝特、克利贝
    特)、阴离子交换树脂(例如考来烯胺)、普罗布考、烟酸类药物(例如尼可莫尔、戊四烟酯、烟
    酸控释制剂)、二十碳五烯酸乙酯、植物甾醇(例如豆固醇、γ谷维素(γ-谷维素))、胆固醇
    吸收抑制剂(例如zechia)、CETP抑制剂(例如达塞曲匹、anacetrapib)、ω-3脂肪酸制剂(例
    如ω-3脂肪酸乙酯90(ω-3-酸乙酯90))等。

    抗高血压剂的实例包括血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、依那普利、地拉
    普利等)、血管紧张素II拮抗剂(例如坎地沙坦西酯、坎地沙坦、氯沙坦、氯沙坦钾、依普罗沙
    坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、奥美沙坦、奥美沙坦酯、阿齐沙坦、阿齐沙坦
    酯)、钙拮抗剂(例如马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平、氨氯地平、西尼地
    平等)、β受体阻断剂(例如美托洛尔、阿替洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、吲哚洛尔等)、可乐定
    等。

    作为利尿剂,可以提及例如黄嘌呤衍生物(例如可可碱水杨酸钠、可可碱水杨酸钙
    等)、噻嗪类制剂(例如乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氢氯噻嗪、戊氟
    噻嗪、聚5噻嗪、甲氯噻嗪等)、抗醛固酮剂制剂(例如螺内酯、氨苯蝶啶等)、碳酸酐酶抑制剂
    (例如乙酰唑胺等)、氯苯磺酰胺药剂(例如氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺等)、阿佐塞米、异山
    梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。

    化学治疗剂的实例包括烷化剂(例如环磷酰胺、异环磷酰胺)、抗代谢物(例如甲氨
    蝶呤、5-氟尿嘧啶)、抗癌抗生素(例如丝裂霉素、阿霉素)、源自植物的抗癌剂(例如长春新
    碱、长春地辛、泰素)、顺铂、卡铂、依托泊苷等。其中,5-氟尿嘧啶衍生物氟铁龙或
    Neofurtulon等是优选的。

    免疫治疗剂的实例包括微生物或细菌组分(例如胞壁酰二肽衍生物、溶链菌)、具
    有增强免疫活性的多糖(例如蘑菇多糖、西佐喃、云芝胞内多糖)、通过基因工程途径获得的
    细胞因子(例如干扰素、白介素(IL))、集落刺激因子(例如粒细胞集落刺激因子、促红细胞
    生成素)等。其中,白介素诸如IL-1、IL-2、IL-12等是优选的。

    抗炎药的实例包括非甾体抗炎药诸如阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛等。

    作为抗血栓药,可以提及肝素(例如肝素钠、肝素钙、依诺肝素钠、达特肝素钠)、华
    法林(例如华法林钾)、抗纤维蛋白酶药物(例如阿加曲班、达比加群)、Fxa抑制剂(例如瑞瓦
    若西班、阿匹西班、依度沙班、YM150、描述在WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、
    WO2005/058823或WO2005/113504中的化合物)、血栓溶解剂(例如尿激酶、替来激酶、阿替普
    酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)、血小板聚集抑制剂(例如噻氯匹定盐酸盐、氯吡格雷、
    普拉格雷、E5555、SHC530348、西洛他唑、二十碳五烯酸乙酯、贝拉普罗钠、沙格雷酯盐酸盐)
    等。

    骨质疏松症治疗剂的实例包括阿法骨化醇、骨化三醇、依降钙素、降钙素鲑精组蛋
    白、雌三醇、依普黄酮、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠水合物、伊卡膦酸二钠、利塞膦酸二钠等。

    维生素的实例包括维生素B1、维生素B12等。

    抗痴呆药物的实例包括他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏等。

    用于改善勃起机能障碍的药物的实例包括阿扑吗啡、枸橼酸西地那非等。

    尿频或尿失禁的治疗药物的实例包括黄酮哌酯盐酸盐、奥昔布宁盐酸盐、丙哌维
    林盐酸盐等。

    排尿困难的治疗剂的实例包括乙?;铛ッ敢种萍?例如地斯的明)等。

    此外,在动物模型中或临床中被确认具有改善恶病质作用的药物,即环氧合酶抑
    制剂(例如吲哚美辛)、孕酮衍生物(例如醋酸甲地孕酮)、糖皮质激素(例如地塞米松)、甲氧
    氯普胺药物、四氢大麻酚药物、用于改善脂肪代谢的药物(例如二十碳五烯酸)、生长激素、
    IGF-1或恶病质诱导因子TNF-α、LIF、IL-6或制瘤素M等的抗体可以与本发明的化合物联合
    使用。

    可替换地,糖化抑制剂(例如ALT-711)、促进神经再生的药物(例如Y-128、VX853、
    prosaptide)、抗抑郁药(例如地昔帕明、阿米替林、丙米嗪)、抗癫痫药(例如拉莫三嗪、确乐
    多、Keppra、Zonegran、普加巴林、拉科酰胺、卡马西平)、抗心律失常药物(例如美西律)、乙
    酰胆碱受体配体(例如ABT-594)、内皮缩血管肽受体拮抗剂(例如ABT-627)、单胺摄取抑制
    剂(例如曲马多)、麻醉性镇痛药(例如吗啡)、GABA受体激动剂(例如加巴喷丁、加巴喷丁的
    MR制剂)、α2受体激动剂(例如可乐定)、局部镇痛剂(例如辣椒碱)、抗焦虑药(例如苯并噻氮
    卓类)、磷酸二酯酶抑制剂(例如昔多芬)、多巴胺受体激动剂(例如阿扑吗啡)、咪达唑仑、酮
    康唑等可以与本发明的化合物联合使用。

    在联合使用本发明的化合物和伴随药物的情况下,所述药物的各自的量可以在安
    全范围内降低(考虑到药物的副作用)。此外,伴随药物的剂量可以降低。因而,可以有效地
    预防可能由伴随药物导致的副作用。

    通过联合本发明的化合物和伴随药物,可以实现优良的效果,诸如:

    (1)与本发明的化合物或伴随药物的单独施用相比,可以降低本发明的化合物或
    伴随药物的剂量;

    (2)通过选择具有与本发明的化合物的作用机制不同的作用机制的伴随药物,可
    以设定更长的治疗期;

    (3)通过选择具有与本发明的化合物的作用机制不同的作用机制的伴随药物,可
    以设计持续的治疗作用;

    (4)通过联合使用本发明的化合物和伴随药物,可以提供协同作用;等。

    在联合使用本发明的化合物和伴随药物的情况下,本发明的化合物和伴随药物的
    施用时间不受限制,并且本发明的化合物和伴随药物可以同时施用,或以交错的方式施用
    给施用对象。伴随药物的剂量可以符合在临床情况中采用的剂量,并且可以根据施用对象、
    施用途径、疾病、联合等来适当地确定。

    本发明的化合物和伴随药物的施用模式的的实例包括下述:(1)施用通过同时加
    工本发明的化合物和伴随药物获得的单一制剂,(2)通过相同的施用途径同时施用两种类
    型的本发明的化合物和伴随药物的制剂,所述制剂已经被分别地生产,(3)通过相同的施用
    途径以交错的方式施用两种类型的本发明的化合物和伴随药物的制剂,所述制剂已经被分
    别地生产,(4)通过不同的施用途径同时施用两种类型的本发明的化合物和伴随药物的制
    剂,所述制剂已经被分别地生产,(5)通过不同的施用途径以交错的方式施用两种类型的本
    发明的化合物和伴随药物的制剂,所述制剂已经被分别地生产(例如以本发明的化合物和
    伴随药物的顺序施用或以相反的顺序施用)等。

    [实施例]

    通过引用下述实施例、实验实施例和制剂实施例(其不被认为是限制性的),在下
    面详细解释本发明。此外,本发明可以被修改,而不偏离本发明的范围。

    下述实施例中的术语"室温"通常指示约10C至约35C的范围?;旌先芗了褂玫谋?br />例指示体积比,除非另有指明。%指示wt%,除非另有指明。

    硅胶柱色谱法中的术语"NH"指示使用氨基丙基硅烷-键合的硅胶。HPLC(高效液相
    色谱法)中的术语"C18"指示使用十八烷基-键合的硅胶。洗脱溶剂所使用的比例指示体积
    比,除非另有指明。

    在下述实施例中使用下述缩写。

    mp:熔点

    MS:质谱

    [M+H]+、[M+Na]+、[M-H]-:分子离子峰

    M:摩尔浓度

    N:当量的

    CDCl3:氘代氯仿

    DMSO-d6:氘代二甲亚砜

    1H NMR:质子核磁共振

    LC/MS:液相色谱-质谱仪

    ESI:电喷射离子化

    APCI:大气压化学电离

    THF:四氢呋喃

    DME:1,2-二甲氧基乙烷

    DMF:N,N-二甲基甲酰胺

    DMA:N,N-二甲基乙酰胺

    NMP:1-甲基-2-吡咯烷酮

    TFA:三氟乙酸

    HATU:2-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯

    HOBt:1-羟基苯并三唑

    WSC:1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

    通过傅里叶变换型NMR测量1H NMR。ACD/SpecManager(商品名)等用于分析。没有
    提及羟基、氨基等的质子的非??淼姆?。

    MS使用LC/MS来测量。ESI或APCI用作离子化方法。数据用实际测量值(实测值)来
    指示。通常,观察到分子离子峰。在具有叔丁氧基羰基的化合物的情况下,可以观察到衍生
    自叔丁氧基羰基或叔丁基的消除的片段离子峰。在具有羟基的化合物的情况下,可以观察
    到衍生自H2O的消除的片段离子峰。在盐的情况下,通常观察到游离形式的分子离子峰或片
    段离子峰。

    旋光度([α]D)中的样品浓度(c)单位是g/100mL。

    元素分析值(分析值)由计算值(计算值)和实际测量值(实测值)来指示。

    实施例1

    (5R)-3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁
    唑-5-甲酸

    A)3-(3-(苄氧基)苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸

    在5C(内部温度:30C或更低)经1小时将次氯酸钠水溶液(5%,1081g)滴加至(E)-
    1-(3-(苄氧基)苯基)-N-羟基甲亚胺((E)-1-(3-(benzyloxy)phenyl)-N-
    hydroxymethanimine)(150g)和2-亚甲基琥珀酸二甲酯(104g)在THF(1500mL)中的溶液中,
    然后,在5C搅拌获得的混合物1小时。往反应混合物中加入甲醇(750mL),然后,在5C(内部温
    度:20C或更低)经40分钟滴加2M氢氧化钠水溶液(750mL)。将获得的混合物逐步加温至室温
    并在室温下搅拌过夜。减压下浓缩反应混合物至一半体积,然后往残余物中加入水
    (5000mL)和乙酸乙酯(1500mL)。用乙酸乙酯(1500mL)洗涤水层,然后往其中加入6M盐酸
    (250mL),并用乙酸乙酯(1500mL x2)萃取获得的混合物。用盐水(1500mL)洗涤萃取物并将
    其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂。用乙醚(10mL)和己烷(1000mL)洗涤残余物以获
    得标题化合物(217g)。

    MS:[M+H]+356.2。

    B)(5R)-3-(3-(苄氧基)苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸辛可尼定

    在50C将3-(3-(苄氧基)苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸(5g)加至
    辛可尼定(3.73g)在乙醇(50mL)和乙腈(50mL)中的悬浮液中。在45C至50C搅拌获得的悬浮
    液1小时并随后在室温下搅拌1小时,然后,通过过滤收集固体并用乙腈/乙醇(2/1)洗涤以
    获得粗产物(4.4g)。在70C将获得的粗产物(4.4g)溶于DMSO(44mL)中,并将乙酸乙酯(66mL)
    和庚烷(22mL)以此顺序加至该溶液。在50C搅拌获得的悬浮液30分钟并在室温下搅拌1小
    时,通过过滤收集固体并用DMSO/乙酸乙酯(1/5)和乙酸乙酯以此顺序洗涤以获得粗晶体
    (3.5g)。在70C将获得的粗晶体(3.0g)溶于DMSO(30mL)中,并将乙酸乙酯(45mL)和庚烷
    (15mL)以此顺序加至该溶液。在50C搅拌获得的悬浮液30分钟并在室温下搅拌1小时,通过
    过滤收集固体并用DMSO/乙酸乙酯(1/5)和乙酸乙酯以此顺序洗涤以获得标题化合物
    (2.4g)。

    1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.47-1.65(1H,m),1.65-1.84(1H,brs),1.86-2.07(3H,
    m),2.51-2.68(2H,m),2.95-3.16(2H,m),3.16-3.58(6H,m),3.66-3.82(1H,m),3.82-3.96
    (1H,m),4.92-5.22(4H,m),5.70-5.92(2H,m),6.29(1H,brs),7.03-7.15(1H,m),7.19-7.52
    (8H,m),7.62-7.73(2H,m),7.73-7.86(1H,m),8.07(1H,dd),8.28(1H,d),8.91(1H,d)。

    C)(5R)-3-(3-(苄氧基)苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸

    室温下将1N盐酸(5500mL)加至(5R)-3-(3-(苄氧基)苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二
    氢-1,2-噁唑-5-甲酸辛可尼定盐(553.3g)在乙酸乙酯(5500mL)中的悬浮液中。室温下搅拌
    获得的混合物30分钟。然后,分离有机层,用盐水洗涤并将其经无水硫酸钠干燥,然后,减压
    蒸除溶液。用二异丙醚洗涤残余物以获得标题化合物(303g)。

    MS:[M+H]+356.1。

    D)(5R)-5-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)-3-(3-羟基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-
    甲酸苄酯

    室温下在氢气氛下搅拌(5R)-3-(3-(苄氧基)苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-
    噁唑-5-甲酸(75.0g)、10%Pd/C(包含约55%水,7.5g)和THF(750mL)的混合物15小时。往该
    反应混合物中加入甲醇(150mL),然后滤过催化剂并用甲醇(375mL)洗涤。减压浓缩滤液以
    获得作为粗产物的(5R)-5-(羧甲基)-3-(3-羟基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸。将该
    粗产物与通过如上相同操作自(5R)-3-(3-(苄氧基)苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁
    唑-5-甲酸(75.5g)获得的(5R)-5-(羧甲基)-3-(3-羟基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸
    粗产物相合并,并与N,N-二异丙基乙胺(244mL)和DMF(1100mL)混合。室温下往获得的溶液
    中加入(溴甲基)苯(111mL),并在室温下搅拌该混合物过夜。将反应混合物加至0.1M盐酸
    (1100mL),然后用乙酸乙酯(1100mL x2)萃取。用盐水(1100mL)洗涤萃取物并经无水硫酸钠
    干燥,然后,减压蒸除溶剂,通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物,并接着用二异丙
    醚/己烷洗涤获得的残余物以获得标题化合物(131g)。

    MS:[M+H]+446.2。

    E)(5R)-5-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)-3-(3-((4-硝基苯甲?;?氧基)苯基)-4,
    5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸苄酯

    在20C将4-硝基苯甲酰氯(105g)以小份加至(5R)-5-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)-
    3-(3-羟基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸苄酯(126g)在吡啶(380mL)中的溶液中。室温
    下搅拌获得的混合物1.5小时。在0C往反应混合物中加入乙酸乙酯(650mL)和1M盐酸
    (1300mL),然后,加入乙酸乙酯(1300mL)和水(260mL)。分离有机层,并用乙酸乙酯(1300mL)
    萃取水层。用稀氨水((28%氨水(26mL)/水(1300mL))x2)、1M盐酸(1300mL x2)和盐水
    (1300mL)洗涤经合并有机层并经无水硫酸钠干燥,然后,减压蒸除溶液。用二异丙醚
    (1500mL)洗涤残余物以获得标题化合物(165g)。

    MS:[M+H]+595.3。

    F)(5R)-3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-
    噁唑-5-甲酸

    室温下在氢气氛下搅拌(5R)-5-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)-3-(3-((4-硝基苯甲
    ?;?氧基)苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸苄酯(77.5g)、10%Pd/C(包含约55%水,
    7.8g)和THF(780mL)的混合物3小时。滤除催化剂,然后,减压浓缩滤液以获得作为粗产物的
    (5R)-3-(3-((4-氨基苯甲?;?氧基)苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸。将
    该粗产物与通过如上相同操作自(5R)-5-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)-3-(3-((4-硝基苯甲
    ?;?氧基)苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸苄酯(77.5g)获得的(5R)-3-(3-((4-氨基苯
    甲?;?氧基)苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸粗产物相合并,并与氨腈
    (40.7g)和叔丁醇(2500mL)混合。室温下往获得的混合物中加入4M氯化氢/环丙基甲基醚溶
    液(242mL)。在50C搅拌过夜后,减压浓缩反应混合物。室温下将获得的残余物和水(350mL)
    的混合物滴加至由醋酸铵(74.6g)和水(900mL)制备的水溶液,然后加入乙腈(130mL),并在
    室温下搅拌获得的混合物1小时。通过过滤收集固体并用乙腈(500mL)洗涤。然后,将水
    (1000ml)加至该固体,并在室温下搅拌获得的混合物1小时。通过过滤收集固体并用水
    (1000mL)和乙腈(500mL)洗涤以获得粗产物(111g)。

    将通过上述方法获得的粗产物(106.5g)和乙酸/水(9/1)(1600mL)的混合物加热
    至70C。滤除不溶性沉淀物,并将滤液冷却至60C,然后在60C滴加2-丁酮(1100mL)。在60C搅
    拌获得的悬浮液1.5小时,然后往其中加入2-丁酮(1020mL),将获得的混合物冷却至10C并
    在10C搅拌30分钟。通过过滤收集固体并用乙酸/2-丁酮(1/2)(530mL)和2-丁酮(530mL)洗
    涤以获得标题化合物的粗晶体(72.1g)。

    将通过上述方法获得的标题化合物的粗晶体(30.0g)溶于1M盐酸(900mL)中并使
    用树脂(HP20)通过柱层析(乙腈/1M盐酸,随后乙腈/水)纯化。然后,减压浓缩获得的级份,
    并在室温下将醋酸铵(300g)和水(600mL)的混合物加至该残余物。通过过滤收集固体并用
    水(900mL)和乙腈(300mL)洗涤以获得标题化合物(28.8g)。

    将通过重复上述方法若干次获得的标题化合物(126.8g)悬浮在水(3200mL)中,并
    在60C将乙酸(1000mL)加至该悬浮液。将获得的混合物加热至85C,并在85C将乙酸(1040mL)
    滴加至其中。过滤不溶性沉淀物并用水/乙酸(5/1)(720mL)洗涤。将滤液加热至85C,并将乙
    酸(60mL)加至其中。将获得的混合物冷却至70C,在70C搅拌1小时,然后逐渐冷却至室温,并
    在室温下搅拌过夜。通过过滤收集固体,用水/乙酸(5/1)(480mL)、水(2600mL)和丙酮
    (3000mL)洗涤,然后在45C减压干燥1小时以获得标题化合物(114g)。

    1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.63-2.98(2H,m),3.17-3.45(1H,m),3.91(1H,d,J=
    17.0Hz),7.28-7.47(3H,m),7.49-7.66(3H,m),7.72-8.28(6H,m)。

    光学纯度:99.6%ee

    在以下光学分析条件下以较短的保留时间被洗脱。

    柱:CHIROBIOTIC R(商品名)4.6mm ID x 250mm L

    流动相:水/乙腈/三苯甲胺/乙酸=900/100/1.25/3.75(v/v/v/v)

    实施例3

    3-(5-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)-2-甲基苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-
    噁唑-5-甲酸三氟醋酸盐(3-(5-((4-Carbamimidamidobenzoyl)oxy)-2-methylphenyl)-5-
    (carboxymethyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole-5-carboxylic acid trifluoroacetate)

    A)(E)-1-(5-(苄氧基)-2-甲基苯基)-N-羟基甲亚胺(methanimine)

    室温下搅拌5-(苄氧基)-2-甲基苯甲醛(15.9g)、羟基氯化铵(5.37g)、碳酸氢钠
    (6.49g)和乙醇(150mL)的混合物6小时。滤除沉淀物,然后,减压浓缩滤液。通过硅胶柱层析
    (乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合物(16.7g)。

    MS:[M+H]+242.1。

    B)5-(苄氧基)-N-羟基-2-甲基苯羰酰亚胺基氯

    室温下将N-氯代琥珀酰亚胺(3.72g)以小份加至(E)-1-(5-(苄氧基)-2-甲基苯
    基)-N-羟基甲亚胺(6.40g)在DMF(60mL)中的溶液中,然后在室温下搅拌获得的混合物2小
    时。往反应混合物中加入水,然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物并将其经无水硫酸镁
    干燥,然后,减压蒸除溶剂。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合
    物(6.05g)。

    MS:[M+H]+276.1。

    C)3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁
    唑-5-甲酸甲酯

    室温下将三乙胺(3.06mL)加至5-(苄氧基)-N-羟基-2-甲基苯羰酰亚胺基氯
    (6.05g)、2-亚甲基琥珀酸二甲酯(3.09mL)和THF(100mL)的混合物中,并在70C搅拌获得的
    混合物2小时。往反应混合物中加入水,然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物并将其经
    无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以获
    得标题化合物(6.80g)。

    MS:[M+H]+398.1。

    D)3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸

    室温下搅拌3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-
    1,2-噁唑-5-甲酸甲酯(6.80g)、THF(70mL)、甲醇(70mL)和1M氢氧化钠水溶液(70mL)的混合
    物30分钟。在0C使用6M盐酸酸化反应混合物,然后用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤萃
    取物并经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂以获得标题化合物(6.30g)。

    MS:[M+H]+370.1。

    E)3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯基)-5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁
    唑-5-甲酸叔丁酯

    将3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸
    (6.30g)、1,1-二-叔丁氧基-N,N-二甲基甲胺(27.7g)和甲苯(60mL)的混合物加热至回流45
    分钟。减压浓缩反应混合物,然后,通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷,随后甲醇/乙酸乙酯)
    纯化残余物以获得标题化合物(3.93g)。

    MS:[M+Na]+504.2。

    F)5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(5-羟基-2-甲基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-
    5-甲酸叔丁酯

    室温下在氢气氛下搅拌3-(5-(苄氧基)-2-甲基苯基)-5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙
    基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯(3.93g)、10%Pd/C(包含约55%水,400mg)和甲醇
    (40mL)的混合物75分钟。滤除催化剂,然后,减压浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己
    烷)纯化残余物以获得标题化合物(2.29g)。

    MS:[M+Na]+414.2。

    G)5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(5-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)-2-甲基苯
    基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯

    在50C将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(4-Carbamimidamidobenzoyl chloride
    hydrochloride)(173mg)加至5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(5-羟基-2-甲基苯基)-4,5-
    二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯(290mg)、吡啶(1mL)和NMP(3mL)的混合物中,并在50C下搅拌
    获得的混合物20分钟。进一步地,将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(173mg)加至其中,并在
    50C搅拌获得的混合物20分钟。进一步地,将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(173mg)加至其
    中,并在50C搅拌获得的混合物3小时。进一步地,将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(173mg)
    加至其中,并在50C搅拌获得的混合物过夜。通过硅胶柱层析(NH,乙酸乙酯/己烷,随后甲
    醇/乙酸乙酯)纯化反应混合物,并通过HPLC(C18,流动相:水/乙腈(含0.1%TFA系统))进一
    步分级。往获得的级份中加入饱和碳酸氢钠水溶液,然后用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干
    燥萃取物,并减压蒸除溶剂以获得标题化合物(210mg)。

    MS:[M+H]+553.3。

    H)3-(5-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)-2-甲基苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,
    2-噁唑-5-甲酸三氟醋酸盐

    室温下搅拌5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(5-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)-
    2-甲基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯(210mg)和TFA(3mL)的混合物1小时。减压
    浓缩反应混合物,然后,用乙醚洗涤残余物以获得标题化合物(146mg)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.42-2.60(3H,m),3.01(2H,s),3.62(1H,d,J=
    17.1Hz),3.91(1H,d,J=17.6Hz),7.20-7.34(1H,m),7.36-7.59(4H,m),7.80(4H,brs),
    8.17(2H,d,J=8.2Hz),10.21(1H,brs),12.57(1H,brs),13.27(1H,brs)。

    实施例5

    (5S)-3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁
    唑-5-甲酸

    A)3-(3-(苄氧基)苯基)-5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲
    酸叔丁酯

    110C下将1,1-二-叔丁氧基-N,N-二甲基甲胺(49.9mL)滴加至3-(3-(苄氧基)苯
    基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸(14.8g)和甲苯(150mL)的混合物中,然后将
    获得的混合物加热至回流30分钟。进一步地,将1,1-二-叔丁氧基-N,N-二甲基甲胺
    (12.48mL)加至其中,并将获得的混合物加热至回流30分钟。减压浓缩反应混合物,然后,通
    过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合物(16.2g)。

    MS:[M+Na]+490.2。

    B)5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(3-羟基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔
    丁酯

    室温下在氢气氛下搅拌3-(3-(苄氧基)苯基)-5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-
    二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯(58.4g)、10%Pd/C(包含约55%水,5.8g)和甲醇(500mL)的
    混合物45分钟。滤除催化剂,然后,减压浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化获
    得的残余物以获得标题化合物(34.5g)。

    MS:[M+Na]+400.2。

    C)(5S)-5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(3-羟基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-
    甲酸叔丁酯

    通过HPLC(柱:CHIRALPAK AD(商品名),50mm ID x 500mm L,流动相:己烷/乙醇=
    850/150)分离5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(3-羟基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸
    叔丁酯的外消旋体(49.5g)以获得以较大保留时间被洗脱的标题化合物(24.3g)。

    MS:[M+Na]+400.2。

    光学纯度:>99.9%ee

    在以下光学分析条件下以较大保留时间被洗脱。

    柱:CHIRALPAK AD(商品名)4.6mm ID x 250mm L

    流动相:己烷/乙醇=850/150(v/v)

    D)(5S)-5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)苯
    基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯

    在50C将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(2.158g)加至(5S)-5-(2-叔丁氧基-2-氧
    代乙基)-3-(3-羟基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯(1.74g)、吡啶(2.2mL)和DMA
    (2.2mL)的混合物中,并在50C搅拌获得的混合物3小时。进一步地,将4-甲脒氨基苯甲酰氯
    盐酸化物(2.158g)、DMA(1.1mL)和吡啶(1.1mL)加至其中,并在50C搅拌获得的混合物2小
    时。往反应混合物中加入水,然后用乙酸乙酯和乙酸乙酯/THF(1/1)萃取。用盐水洗涤萃取
    物并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯,随后乙腈/
    乙酸)纯化残余物,然后,减压浓缩获得的级份。将残余物加至碳酸氢钠饱和水溶液中,然后
    用乙酸乙酯萃取。萃取物经无水硫酸镁干燥,并减压蒸除溶剂以获得标题化合物(1.40g)。

    MS:[M+H]+539.3。

    E)(5S)-3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-
    噁唑-5-甲酸三氟醋酸盐

    室温下搅拌(5S)-5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧
    基)苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯(3.29g)和TFA(30mL)的混合物2小时。减压浓
    缩反应混合物,然后,用乙醚洗涤残余物以获得标题化合物(3.01g)。

    MS:[M+H]+427.1。

    F)(5S)-3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-
    噁唑-5-甲酸

    将(5S)-3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-
    噁唑-5-甲酸三氟醋酸盐(4.27g)悬浮在水(126mL)中,将获得的悬浮液加热至80C并接着在
    室温下进行超声。往获得的混合物中加入乙醚(84mL),并在室温下搅拌混合物过夜。通过过
    滤收集沉淀物并用水(1mL)洗涤以获得标题化合物(2.69g)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.66-2.97(2H,m),3.22-3.38(1H,m),3.91(1H,d,J=
    17.2Hz),7.14-11.06(12H,m)。

    光学纯度:>99%ee

    在以下光学分析条件下以较长保留时间被洗脱。

    柱:CHIROBIOTIC R(商品名)4.6mm ID x 250mm L

    流动相:水/乙腈/三苯甲胺/乙酸=900/100/1/1(v/v/v/v)

    实施例6

    2,2'-(3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二
    基)二乙酸

    A)3-(3-(苄氧基)苯基)-5-(2-丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸

    室温下搅拌(E)-1-(3-(苄氧基)苯基)-N-羟基甲亚胺(9.85g)、N-氯代琥珀酰亚胺
    (6.08g)和DMF(100mL)的混合物4小时。往反应混合物中加入水,然后用乙酸乙酯萃取。用盐
    水洗涤萃取物并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/
    己烷)纯化残余物,并将获得的3-(苄氧基)-N-羟基苯羰酰亚胺基氯(10.0g,包含杂质)与4-
    丁氧基-2-亚甲基-4-氧代丁酸(4.27g)和THF(100mL)相合并。室温下往获得的混合物中加
    入三乙胺(7.99mL)。在70C搅拌混合物过夜,然后,将1M盐酸加至其中,然后用乙酸乙酯萃
    取。用盐水洗涤萃取物并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂。通过硅胶柱层析(乙
    酸乙酯/己烷)纯化残余物并接着将其悬浮在乙醚和己烷中,减压蒸除溶剂。用己烷洗涤获
    得的残余物以获得标题化合物(4.92g)。

    MS:[M+H]+412.2。

    B)(3-(3-(苄氧基)苯基)-5-(重氮乙?;?-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基)乙酸丁酯

    将草酰氯(2.86mL)和DMF(3滴)加至3-(3-(苄氧基)苯基)-5-(2-丁氧基-2-氧代乙
    基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸(4.50g)和THF(50mL)的混合物中。室温下搅拌获得的混合
    物2小时,然后,减压蒸除溶剂。在0C将获得的残余物和THF(50mL)的混合物加至(重氮甲基)
    三甲基硅烷(0.6M己烷溶液,1.823mL)、三乙胺(1.829mL)和乙腈(50mL)的混合物中。在0C搅
    拌获得的混合物2小时,然后,减压蒸除溶剂。将乙酸乙酯和水加至残余物,并用乙酸乙酯萃
    取获得的混合物。用盐水洗涤萃取物并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂。通过
    硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合物(2.14g)。

    MS:[M+Na]+458.2。

    C)2,2'-(3-(3-(苄氧基)苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二基)二乙酸丁基甲基

    在50C将苯甲酸银(0.393g)加至(3-(3-(苄氧基)苯基)-5-(重氮乙?;?-4,5-二
    氢-1,2-噁唑-5-基)乙酸丁酯(1.87g)、三乙胺(1.496mL)、甲醇(40mL)和THF(20mL)的混合
    物中,并在50C搅拌获得的混合物20分钟。滤除沉淀物,然后,减压浓缩滤液。通过硅胶柱层
    析(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合物(0.919g)。

    MS:[M+H]+440.2。

    D)2,2'-(3-(3-(苄氧基)苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二基)二乙酸

    室温下搅拌2,2'-(3-(3-(苄氧基)苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二基)二乙酸
    丁基甲基酯(1.02g)、THF(15mL)、甲醇(15mL)和1M氢氧化钠水溶液(15mL)的混合物过夜。在
    0C用1M盐酸中和反应混合物,然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物并将其经无水硫酸
    镁干燥,然后,减压蒸除溶剂以获得标题化合物(0.786g)。

    MS:[M+H]+370.1。

    E)2,2'-(3-(3-(苄氧基)苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二基)二乙酸二叔丁酯

    将2,2'-(3-(3-(苄氧基)苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二基)二乙酸(786mg)、
    1,1-二-叔丁氧基-N,N-二甲基甲胺(4327mg)和甲苯(10mL)的混合物加热至回流30分钟。进
    一步地,将1,1-二-叔丁氧基-N,N-二甲基甲胺(865mg)加至其中,并将获得的混合物加热至
    回流30分钟。减压浓缩反应混合物,然后,通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以
    获得标题化合物(765mg)。

    MS:[M+Na]+504.2。

    F)2,2'-(3-(3-羟基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二基)二乙酸二叔丁酯

    室温下在氢气氛下搅拌2,2'-(3-(3-(苄氧基)苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二
    基)二乙酸二叔丁酯(765mg)、钯碳-乙二胺复合物(38mg)、THF(10mL)和甲醇(10mL)的混合
    物30小时。滤除催化剂,然后,减压浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物
    以获得标题化合物(611mg)。

    MS:[M+Na]+414.2。

    G)4-甲脒氨基苯甲酸3-(5,5-双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-
    3-基)苯酯

    在50C将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(317mg)加至2,2'-(3-(3-羟基苯基)-4,5-
    二氢-1,2-噁唑-5,5-二基)二乙酸二叔丁酯(265mg)、吡啶(0.3mL)和NMP(0.3mL)的混合物
    中,并在50C搅拌获得的混合物过夜。往反应混合物中加入乙腈。滤除沉淀物,然后,减压浓
    缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯,随后乙腈/乙酸)纯化残余物并接着通过HPLC(C18,流
    动相:水/乙腈(含0.1%TFA系统))进一步分离。往获得的级份中加入饱和碳酸氢钠水溶液,
    然后用乙酸乙酯萃取。萃取物经无水硫酸镁干燥,并在减压下蒸除溶剂以获得标题化合物
    (94mg)。

    MS:[M+H]+553.3。

    H)2,2'-(3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二
    基)二乙酸三氟醋酸盐

    室温下搅拌4-甲脒氨基苯甲酸3-(5,5-双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-
    1,2-噁唑-3-基)苯酯(94.1mg)和TFA(1mL)的混合物2小时。减压浓缩反应混合物,然后,用
    乙醚洗涤残余物以获得标题化合物(63.3mg)。

    MS:[M+H]+441.1。

    I)2,2'-(3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二
    基)二乙酸

    将2,2'-(3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二
    基)二乙酸三氟醋酸盐(40.9mg)悬浮在水(1mL)中,并在室温下将由醋酸铵(17.06mg)和水
    (1mL)制得的水溶液加至该悬浮液。室温下搅拌获得的混合物1小时,然后,通过过滤收集固
    体并用水和丙酮洗涤以获得标题化合物(28.4mg)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.60(2H,d,J=13.8Hz),2.73(2H,d,J=13.8Hz),3.47
    (2H,s),7.27-7.40(3H,m),7.50-7.64(3H,m),7.87(4H,brs),8.07(2H,d,J=8.5Hz)。

    实施例7

    4-(4-(2-(5,5-双(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-4-((4-甲脒氨基苯甲酰
    基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸三氟醋酸盐

    A)(E)-1-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-N-羟基甲亚胺

    室温下搅拌5-(苄氧基)-2-溴苯甲醛(29.5g)、羟基氯化铵(7.75g)、碳酸氢钠
    (9.36g)、水(30mL)和乙醇(270mL)的混合物过夜。往反应混合物中加入水(150mL),并在减
    压下将混合物浓缩至一半体积。然后,采用乙酸乙酯萃取残余物。用盐水洗涤萃取物并将其
    经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂。用己烷洗涤残余物以获得标题化合物(27.2g)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.14(2H,s),7.04(1H,d,J=8.8Hz),7.24-7.62(7H,m),
    8.26(1H,s),11.69(1H,s)。

    B)3-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-
    5-甲酸

    在0C将次氯酸钠水溶液(5%,146g)加至(E)-1-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-N-羟基
    甲亚胺(27.2g)、4-甲氧基-2-亚甲基-4-氧代丁酸(12.8g)和THF(270mL)的混合物中。在0C
    搅拌获得的混合物1小时并在室温下搅拌过夜。往反应混合物中加入1M盐酸,然后用乙酸乙
    酯萃取。用盐水洗涤萃取物并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂。通过硅胶柱层
    析(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物,然后,用己烷/乙醚洗涤获得的残余物以获得标题化合物
    (26.4g)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.94-3.20(2H,m),3.50-3.73(4H,m),3.95(1H,d,J=
    17.6Hz),5.15(2H,s),7.08(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.23(1H,d,J=3.0Hz),7.29-7.52(5H,
    m),7.63(1H,d,J=8.9Hz),13.45(1H,brs)。

    C)(3-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-5-(重氮乙?;?-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基)乙酸
    甲酯

    在0C将草酰氯(15.41mL)滴加至3-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-5-(2-甲氧基-2-氧代
    乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸(26.4g)在THF(270mL)中的溶液中。将获得的混合物加
    温至室温。将DMF(3滴)加至其中,并在室温下搅拌混合物4小时,然后将其减压浓缩。在0C将
    获得的残余物和THF(150mL)的混合物加至(重氮甲基)三甲基硅烷(2M己烷溶液,35.3mL)、
    三乙胺(24.63mL)和THF(150mL)的混合物中。在0C搅拌获得的混合物1.5小时,然后,将水加
    至其中,然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸
    除溶剂。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合物(20.4g)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.00(1H,d,J=16.4Hz),3.20(1H,d,J=16.4Hz),3.61
    (3H,s),3.64-3.81(2H,m),5.14(2H,s),6.33(1H,brs),7.09(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.24
    (1H,d,J=2.8Hz),7.31-7.50(5H,m),7.63(1H,d,J=8.9Hz)。

    D)2,2'-(3-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二基)二乙酸二甲

    在40C将苯甲酸银(3.90g)加至(3-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-5-(重氮乙?;?-4,
    5-二氢-1,2-噁唑-5-基)乙酸甲酯(20.1g)、三乙胺(14.83mL)和甲醇(200mL)的混合物中,
    并在40C搅拌获得的混合物1.5小时。滤除沉淀物,然后,减压浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙
    酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合物(12.0g)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.89-3.07(4H,m),3.53-3.66(8H,m),5.14(2H,s),
    7.02-7.25(2H,m),7.31-7.51(5H,m),7.62(1H,d,J=8.7Hz)。

    E)2,2'-(3-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二基)二乙酸

    室温下搅拌2,2'-(3-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二基)二
    乙酸二甲酯(12.0g)、THF(120mL)、甲醇(120mL)和1M氢氧化钠水溶液(120mL)的混合物3小
    时。在0C使用6M盐酸酸化反应混合物,并将盐水加至其中,然后用乙酸乙酯萃取。用水和饱
    和盐水洗涤萃取物并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂以获得标题化合物
    (9.75g)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.70-3.04(4H,m),3.54(2H,s),5.14(2H,s),7.06(1H,
    d,J=8.9Hz),7.19(1H,brs),7.31-7.48(5H,m),7.61(1H,d,J=8.9Hz),12.60(2H,brs)。

    F)2,2'-(3-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二基)二乙酸二叔
    丁酯

    在100C将1,1-二-叔丁氧基-N,N-二甲基甲胺(22.11g)滴加至2,2'-(3-(5-(苄氧
    基)-2-溴苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二基)二乙酸(9.75g)和甲苯100mL)的混合物中,
    并在100C下搅拌获得的混合物30分钟。进一步地,将1,1-二-叔丁氧基-N,N-二甲基甲胺
    (5.53g)加至其中,并在100C搅拌获得的混合物30分钟。进一步地,将1,1-二-叔丁氧基-N,
    N-二甲基甲胺(2.211g)加至其中,并在100C搅拌获得的混合物30分钟。减压浓缩反应混合
    物,然后,通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物。用己烷洗涤获得的残余物以获得
    标题化合物(5.73g)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(18H,s),2.77-2.90(4H,m),3.57(2H,s),5.14(2H,
    s),7.01-7.11(1H,m),7.20(1H,brs),7.31-7.49(5H,m),7.62(1H,d,J=9.3Hz)。

    G)4-氧代-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1
    (2H)-基)丁酸叔丁酯

    在0C将HATU(3.68g)加至4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1,2,
    3,6-四氢吡啶盐酸化物(1.98g)、4-叔丁氧基-4-氧代丁酸(1.686g)、N,N-二异丙基乙胺
    (3.38mL)和DMF(20mL)的混合物中,并在室温下搅拌获得的混合物3天。往反应混合物中加
    水,然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶
    剂。通过硅胶柱层析(NH,乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合物(1.84g)。

    MS:[M+H]+366.3。

    H)4-(4-(4-(苄氧基)-2-(5,5-双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁
    唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-4-氧代丁酸叔丁酯

    在90C在氩气氛中微波辐射下将2,2'-(3-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-4,5-二氢-1,
    2-噁唑-5,5-二基)二乙酸二叔丁酯(65.4mg)、4-氧代-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧
    杂戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丁酸叔丁酯(107mg)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂
    铁]钯(II)二氯化物(8.54mg)、2M碳酸铯水溶液(0.3mL)和DME(1.2mL)的混合物搅拌1小时。
    往反应混合物中加水,然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物并将其经无水硫酸镁干燥,
    然后,减压蒸除溶剂。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合物
    (52.1mg)。

    MS:[M+H]+719.5。

    I)4-(4-(2-(5,5-双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-4-羟
    基苯基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸叔丁酯

    室温下在氢气氛下搅拌4-(4-(4-(苄氧基)-2-(5,5-双(2-叔丁氧基-2-氧代乙
    基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-4-氧代丁酸叔丁酯
    (52.1mg)、10%Pd/C(包含约55%水,20mg)和THF(1mL)的混合物6小时。滤除催化剂,然后,
    减压浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合物(35.0mg)。

    MS:[M+H]+631.4。

    J)4-甲脒氨基苯甲酸3-(5,5-双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-
    3-基)-4-(1-(4-叔丁氧基-4-氧代丁?;?哌啶-4-基)苯酯

    在50C将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(12.99mg)加至4-(4-(2-(5,5-双(2-叔丁
    氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-4-羟基苯基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸叔丁
    酯(35.0mg)、吡啶(0.1mL)和NMP(0.1mL)的混合物中,并在50C下搅拌获得的混合物10分钟。
    进一步地,将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(12.99mg)加至其中,并在50C搅拌获得的混合
    物10分钟。进一步地,将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(12.99mg)加至其中,并在50C搅拌获
    得的混合物10分钟。进一步地,将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(12.99mg)加至其中,并在
    50C搅拌获得的混合物10分钟。进一步地,将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(12.99mg)加至
    其中,并在50C搅拌获得的混合物过夜。往反应混合物中加入乙腈,并通过硅胶柱层析(NH,
    乙酸乙酯/己烷,随后甲醇/乙酸乙酯)纯化获得的混合物以获得标题化合物(29.2mg)。

    MS:[M+H]+792.5。

    K)4-(4-(2-(5,5-双(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-4-((4-甲脒氨基苯甲
    ?;?氧基)苯基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸三氟醋酸盐

    室温下搅拌4-甲脒氨基苯甲酸3-(5,5-双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-
    1,2-噁唑-3-基)-4-(1-(4-叔丁氧基-4-氧代丁?;?哌啶-4-基)苯酯(29.2mg)和TFA(1mL)
    的混合物2小时。减压浓缩反应混合物,然后,用乙醚洗涤残余物以获得标题化合物
    (25.4mg)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40-1.85(4H,m),2.35-2.63(6H,m),2.77-2.98(4H,
    m),3.01-3.18(1H,m),3.57(2H,s),3.90-4.11(1H,m),4.44-4.62(1H,m),7.26-7.38(2H,
    m),7.40-7.54(3H,m),7.76(4H,brs),8.16(2H,d,J=8.7Hz),10.11(1H,brs),12.37(3H,
    brs)。

    实施例8

    3-(5-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)-2-环己基苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,
    2-噁唑-5-甲酸三氟醋酸盐

    A)2-亚甲基琥珀酸二叔丁酯

    在-78C将2-甲基丙-1-烯(50.3mL)加至2-亚甲基琥珀酸(10.0g),然后在-78C滴加
    硫酸(0.819mL),然后,在室温下在密封管中在4.5-3.5atm搅拌获得的混合物22小时。在室
    温下除去2-甲基丙-1-烯后,用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物并在0C将其加至饱和碳酸
    氢钠水溶液(100mL),然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物并将其经无水硫酸镁干燥,
    然后,减压蒸除溶剂。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合物
    (12.8g)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.39(9H,s),1.42(9H,s),3.20(2H,s),5.66(1H,d,J=
    1.3Hz),6.06(1H,d,J=1.5Hz)。

    B)3-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁
    唑-5-甲酸叔丁酯

    在0C将次氯酸钠水溶液(5%,16.42g)滴加至(E)-1-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-N-
    羟基甲亚胺(3.07g)和2-亚甲基琥珀酸二丁酯(2.43g)在THF(30mL)中的溶液中,并在0C搅
    拌获得的混合物2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物,并将1M盐酸加至其中。用盐水洗涤有
    机层并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯
    化残余物以获得标题化合物(4.50g)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(9H,s),1.44(9H,s),2.84-3.08(2H,m),3.56(1H,
    d,J=17.8Hz),3.94(1H,d,J=17.8Hz),5.15(2H,s),7.08(1H,dd,J=8.9,3.1Hz),7.22
    (1H,d,J=3.1Hz),7.27-7.50(5H,m),7.63(1H,d,J=8.8Hz)。

    C)3-(5-(苄氧基)-2-(环己-1-烯-1-基)苯基)-5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,
    5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯

    在90C、在氮气氛下搅拌3-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙
    基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯(200mg)、2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-
    1,3,2-二氧杂戊硼烷(114mg)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯化物(26.8mg)、2M
    碳酸铯水溶液(0.366mL)和DME(2mL)的混合物过夜。往反应混合物中加水,然后用乙酸乙酯
    萃取。用盐水洗涤萃取物并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂。通过硅胶柱层析
    (乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合物(118mg)。

    MS:[M+H]+548.3。

    D)5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(2-环己基-5-羟基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁
    唑-5-甲酸叔丁酯

    室温下在氢气氛下搅拌3-(5-(苄氧基)-2-(环己-1-烯-1-基)苯基)-5-(2-叔丁氧
    基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯(118mg)、10%Pd/C(包含约55%水,
    15mg)和THF(2mL)的混合物过夜。滤除催化剂,然后,减压浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸
    乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合物(54.1mg)。

    MS:[M+Na]+482.2。

    E)5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(5-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)-2-环己基
    苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯

    在50C将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(55.1mg)加至5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙
    基)-3-(2-环己基-5-羟基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯(54.1mg)、吡啶
    (0.06mL)和NMP(0.06mL)的混合物中,并在50C搅拌获得的混合物5天。通过HPLC(C18,流动
    相:水/乙腈(含0.1%TFA系统))分级反应混合物。往获得的级份中加入饱和碳酸氢钠水溶
    液,然后用乙酸乙酯萃取。萃取物经无水硫酸镁干燥,并减压蒸除溶剂以获得标题化合物
    (12.7mg)。

    MS:[M+H]+621.4。

    F)3-(5-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)-2-环己基苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-
    1,2-噁唑-5-甲酸三氟醋酸盐

    室温下搅拌5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(5-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)-
    2-环己基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯(12.7mg)和TFA(1mL)的混合物2小时。
    减压浓缩反应混合物,然后,用乙醚洗涤残余物以获得标题化合物(5.8mg)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.17-1.96(10H,m),2.73-3.21(4H,m),3.87(1H,d,J=
    16.7Hz),7.25-7.55(5H,m),7.72(4H,brs),8.16(2H,d,J=8.4Hz),10.09(1H,brs)。

    实施例11

    3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)-5-甲基苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-
    噁唑-5-甲酸三氟醋酸盐

    A)(3-(苄氧基)-5-甲基苯基)甲醇

    在0C将3-(苄氧基)-5-甲基苯甲酸甲酯(1.29g)在THF(10mL)中的溶液滴加至氢化
    铝锂(0.229g)在THF(10mL)中的悬浮液中。在0C搅拌获得的混合物2小时,然后在0C将十水
    合硫酸钠以小份加至其中,并滤除沉淀物。减压浓缩滤液以获得标题化合物(1.01g)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.25(3H,s),4.42(2H,d,J=5.8Hz),5.06(2H,s),5.11
    (1H,t,J=5.7Hz),6.60-6.84(3H,m),7.22-7.49(5H,m)。

    B)3-(苄氧基)-5-甲基苯甲醛

    室温下将三氧化硫-吡啶复合物(2.113g)和二甲基亚砜(10mL)的混合物滴加至
    (3-(苄氧基)-5-甲基苯基)甲醇(1.01g)、三乙胺(3.08mL)和二甲基亚砜(5mL)的混合物中,
    并在室温下搅拌获得的混合物过夜。往反应混合物中加水,然后用乙酸乙酯萃取。用1M盐酸
    和盐水洗涤萃取物并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂以获得标题化合物
    (0.948g)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.37(3H,s),5.17(2H,s),7.03-7.54(8H,m),9.93(1H,
    s)。

    C)(E)-1-(3-(苄氧基)-5-甲基苯基)-N-羟基甲亚胺

    室温下搅拌3-(苄氧基)-5-甲基苯甲醛(948mg)、羟基氯化铵(320mg)、碳酸氢钠
    (837mg)和乙醇(10mL)的混合物过夜。往反应混合物中加入水和盐水,然后用乙酸乙酯萃
    取。用盐水洗涤萃取物并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂。通过硅胶柱层析(乙
    酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合物(804mg)。

    MS:[M+H]+242.2。

    D)3-(3-(苄氧基)-5-甲基苯基)-5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁
    唑-5-甲酸叔丁酯

    在0C将次氯酸钠水溶液(5%,2715mg)滴加至(E)-1-(3-(苄氧基)-5-甲基苯基)-
    N-羟基甲亚胺(400mg)和2-亚甲基琥珀酸二叔丁酯(402mg)的THF(4mL)溶液,并在0C搅拌获
    得的混合物2小时,随后在室温下搅拌3天。用乙酸乙酯稀释反应混合物,并将水加至其中。
    用盐水洗涤有机层并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂。通过硅胶柱层析(乙酸
    乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合物(674mg)。

    MS:[M+Na]+504.2。

    E)5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(3-羟基-5-甲基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-
    5-甲酸叔丁酯

    室温下在氢气氛下搅拌3-(3-(苄氧基)-5-甲基苯基)-5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙
    基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯(674mg)、10%Pd/C(包含约55%水,67mg)和THF
    (7mL)的混合物过夜。滤除催化剂,然后,减压浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)
    纯化残余物以获得标题化合物(500mg)。

    MS:[M+Na]+414.2。

    F)5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)-5-甲基苯
    基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯

    在50C将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(299mg)加至5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙
    基)-3-(3-羟基-5-甲基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯(500mg)、吡啶(0.6mL)和
    NMP(0.6mL)的混合物中,并在50C搅拌获得的混合物30分钟。进一步地,将4-甲脒氨基苯甲
    酰氯盐酸化物(299mg)加至其中,并在50C搅拌获得的混合物3小时。通过HPLC(C18,流动相:
    水/乙腈(含0.1%TFA系统))分级反应混合物。往获得的级份中加入饱和碳酸氢钠水溶液,
    然后用乙酸乙酯萃取。萃取液经无水硫酸镁干燥,并减压蒸除溶剂以获得标题化合物
    (407mg)。

    MS:[M+H]+553.3。

    G)3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)-5-甲基苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,
    2-噁唑-5-甲酸三氟醋酸盐

    室温下搅拌5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)-
    5-甲基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯(407mg)和TFA(4mL)的混合物过夜。减压
    浓缩反应混合物,然后,用乙醚洗涤残余物以获得标题化合物(289mg)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.39(3H,s),2.96(2H,brs),3.49(1H,d,J=18.1Hz),
    3.89(1H,d,J=17.4Hz),7.22(1H,s),7.33-7.54(4H,m),7.79(4H,brs),8.16(2H,d,J=
    8.5Hz),10.20(1H,brs)。

    实施例14

    3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)-5-(2-羧乙基)苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二
    氢-1,2-噁唑-5-甲酸三氟醋酸盐

    A)(E)-1-(3-(苄氧基)-5-溴苯基)-N-羟基甲亚胺

    室温下搅拌3-(苄氧基)-5-溴苯甲醛(5.05g)、羟基氯化铵(1.326g)、碳酸氢钠
    (1.603g)和乙醇(50mL)的混合物过夜。往反应混合物中加入水和盐水,然后用乙酸乙酯萃
    取。用盐水洗涤萃取物并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂。通过硅胶柱层析(乙
    酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合物(1.48g)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.15(2H,s),7.13-7.55(8H,m),8.10(1H,s),11.46(1H,
    s)。

    B)3-(3-(苄氧基)-5-溴苯基)-5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁
    唑-5-甲酸叔丁酯

    在0C将次氯酸钠水溶液(5%,7.92g)滴加至(E)-1-(3-(苄氧基)-5-溴苯基)-N-羟
    基甲亚胺(1.48g)和2-亚甲基琥珀酸二叔丁酯(1.171g)在THF(15mL)中的溶液中,并在0C搅
    拌获得的混合物2小时,随后在室温下搅拌3天。用乙酸乙酯稀释反应混合物,并将水加至其
    中。用盐水洗涤有机层并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂。通过硅胶柱层析(乙
    酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合物(1.67g)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(9H,s),1.42(9H,s),2.87-3.08(2H,m),3.54(1H,
    d,J=17.8Hz),3.85(1H,d,J=17.7Hz),5.19(2H,s),7.16-7.50(8H,m)。

    C)3-(3-(苄氧基)-5-((1E)-3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-5-(2-叔丁
    氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯

    在100C在氩气氛下搅拌3-(3-(苄氧基)-5-溴苯基)-5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙
    基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯(500mg)、丙烯酸叔丁酯(586mg)、醋酸钯
    (10.27mg)、三(2-甲基苯基)膦(41.8mg)、三乙胺(0.383mL)和DMF(5mL)的混合物2天。往反
    应混合物中加水,然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物并将其经无水硫酸镁干燥,然
    后,减压蒸除溶剂以获得标题化合物(272mg)。

    MS:[M+Na]+616.3。

    D)5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-5-羟基苯基)-
    4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯

    室温下在氢气氛下搅拌3-(3-(苄氧基)-5-((1E)-3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯-1-
    基)苯基)-5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯(272mg)、10%
    Pd/C(包含约55%水,27mg)和THF(3mL)的混合物3小时。滤除催化剂,然后,减压浓缩滤液。
    合并残余物与10%Pd/C(包含约55%水,54mg)和THF(3mL),并在室温下在氢气氛下搅拌获
    得的混合物2小时。滤除催化剂,然后,减压浓缩滤液。合并残余物与10%Pd/C(包含约55%
    水,81mg)和THF(3mL),并在室温下在氢气氛下搅拌获得的混合物过夜。滤除催化剂,然后,
    减压浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合物(167mg)。

    MS:[M+Na]+528.3。

    E)5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-5-((4-甲脒氨
    基苯甲?;?氧基)苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯

    在50C将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(77mg)加至5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-
    3-(3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-5-羟基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯
    (167mg)、吡啶(0.16mL)和NMP(0.16mL)的混合物中,并在50C搅拌获得的混合物30分钟。进
    一步地,将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(77mg)加至其中,并在50C搅拌获得的混合物3小
    时。将吡啶(0.16mL)和NMP(0.16mL)加至其中,然后加入4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物
    (77mg),然后,在50C搅拌获得的混合物30分钟。进一步地,将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物
    (77mg)加至其中,并在50C搅拌获得的混合物过夜。通过HPLC(C18,流动相:水/乙腈(含
    0.1%TFA系统))分离反应混合物。往获得的级份中加入饱和碳酸氢钠水溶液,然后用乙酸
    乙酯萃取。萃取物经无水硫酸镁干燥,并减压蒸除溶剂以获得标题化合物(104mg)。

    MS:[M+H]+667.4。

    F)3-(3-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)-5-(2-羧乙基)苯基)-5-(羧甲基)-4,5-二
    氢-1,2-噁唑-5-甲酸三氟醋酸盐

    室温下搅拌5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-(3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-5-
    ((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯(104mg)和TFA
    (2mL)的混合物过夜。减压浓缩反应混合物,然后,用乙醚洗涤残余物以获得标题化合物
    (70.0mg)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.61(2H,t,J=7.5Hz),2.82-3.03(4H,m),3.50(1H,d,J
    =16.3Hz),3.90(1H,d,J=17.6Hz),7.27(1H,s),7.40-7.47(3H,m),7.51(1H,s),7.79(4H,
    brs),8.17(2H,d,J=8.4Hz),10.21(1H,brs),12.27(1H,brs),13.14(1H,s)。

    实施例18

    N-(3-(4-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)-2-(5-羧基-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-
    噁唑-3-基)苯基)丙?;?-L-天冬氨酸三氟醋酸盐

    A)3-(5-(苄氧基)-2-((1E)-3-(苄氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-5-(2-叔丁
    氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯

    在100C、在氩气氛中搅拌3-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙
    基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯(1.00g)、丙烯酸苄酯(1.484g)、醋酸钯(0.021g)、
    三(2-甲基苯基)膦(0.084g)、三乙胺(0.765mL)和DMF(10mL)的混合物2天。往反应混合物中
    加水,然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除
    溶剂。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合物(0.260g)。

    MS:[M+Na]+650.3。

    B)3-(2-(5-(叔丁氧羰基)-5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-
    基)-4-羟基苯基)丙酸

    室温下在氢气氛下搅拌3-(5-(苄氧基)-2-((1E)-3-(苄氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-
    基)苯基)-5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-甲酸叔丁酯(260mg)、10%
    Pd/C(包含约55%水,26mg)和THF(3mL)的混合物过夜。滤除催化剂,然后,减压浓缩滤液。合
    并残余物与10%Pd/C(包含约55%水,52mg)和THF(3mL),并在室温下在氢气氛下搅拌获得
    的混合物3小时。滤除催化剂,然后,减压浓缩滤液以获得标题化合物(214mg)。

    MS:[M+Na]+472.2。

    C)N-(3-(2-(5-(叔丁氧羰基)-5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁
    唑-3-基)-4-羟基苯基)丙?;?-L-天冬氨酸二叔丁酯

    室温下搅拌3-(2-(5-(叔丁氧羰基)-5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,
    2-噁唑-3-基)-4-羟基苯基)丙酸(214mg)、L-天冬氨酸二叔丁酯盐酸化物(161mg)、WSC
    (89mg)、HOBt(77mg)、三乙胺(0.080mL)和DMF(2mL)的混合物3天。往反应混合物中加水,然
    后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂。通
    过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合物(154mg)。

    MS:[M+H]+677.3。

    D)N-(3-(2-(5-(叔丁氧羰基)-5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁
    唑-3-基)-4-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)苯基)丙?;?-L-天冬氨酸二叔丁酯

    在50C将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(53.3mg)加至N-(3-(2-(5-(叔丁氧羰基)-
    5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-4-羟基苯基)丙?;?-L-天冬氨
    酸二叔丁酯(154mg)、吡啶(0.12mL)和NMP(0.12mL)的混合物中,并在50C下搅拌获得的混合
    物30分钟。进一步地,将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(53.3mg)加至其中,并在50C搅拌获
    得的混合物过夜。通过HPLC(C18,流动相:水/乙腈(含0.1%TFA系统))分级反应混合物。往
    获得的级份中加入饱和碳酸氢钠水溶液,然后用乙酸乙酯萃取。萃取物经无水硫酸镁干燥,
    并减压蒸除溶剂以获得标题化合物(44.6mg)。

    MS:[M+H]+838.5。

    E)N-(3-(4-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)-2-(5-羧基-5-(羧甲基)-4,5-二氢-1,
    2-噁唑-3-基)苯基)丙?;?-L-天冬氨酸三氟醋酸盐

    室温下搅拌N-(3-(2-(5-(叔丁氧羰基)-5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-
    1,2-噁唑-3-基)-4-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)苯基)丙?;?-L-天冬氨酸二叔丁酯
    (44.6mg)和TFA(1mL)的混合物过夜。减压浓缩反应混合物,然后,用乙醚洗涤残余物以获得
    标题化合物(25.1mg)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.36-2.73(4H,m),2.99(2H,brs),3.07(2H,t,J=
    7.0Hz),3.57(1H,d,J=16.9Hz),3.92(1H,d,J=16.8Hz),4.42-4.61(1H,m),7.18-7.34
    (1H,m),7.37-7.54(4H,m),7.74(4H,brs),8.01-8.29(3H,m),10.09(1H,brs),12.82(4H,
    s)。

    实施例22

    3-(4-(2-(5,5-双(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-4-((4-甲脒氨基苯甲酰
    基)氧基)苯基)哌啶-1-基)丙酸二三氟醋酸盐

    A)3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-
    基)丙酸叔丁酯

    在70C搅拌4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶
    盐酸化物(100mg)、丙烯酸叔丁酯(0.089mL)、碳酸钾(169mg)和乙腈(2mL)的混合物过夜。在
    另一反应容器中,在70C搅拌4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四
    氢吡啶盐酸化物(1.00g)、丙烯酸叔丁酯(0.895mL)、碳酸钾(1.688g)和乙腈(10mL)的混合
    物过夜。合并这两种反应混合物,并将水加至其中,然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取
    物并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂。通过硅胶柱层析(NH,乙酸乙酯/己烷)纯
    化残余物以获得标题化合物(1.11g)。

    MS:[M+H]+338.2。

    B)3-(4-(4-(苄氧基)-2-(5,5-双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁
    唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙酸叔丁酯

    90C氩气氛下在微波辐射下搅拌2,2'-(3-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-4,5-二氢-1,
    2-噁唑-5,5-二基)二乙酸二叔丁酯(200mg)、3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼
    烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙酸叔丁酯(144mg)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]钯
    (II)二氯化物(26.1mg)、2M碳酸铯水溶液(0.5mL)和DME(2mL)的混合物2小时。往反应混合
    物中加水,然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压
    蒸除溶剂。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合物(245mg)。

    MS:[M+H]+691.4。

    C)3-(4-(2-(5,5-双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-4-羟
    基苯基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯

    室温下在氢气氛下搅拌3-(4-(4-(苄氧基)-2-(5,5-双(2-叔丁氧基-2-氧代乙
    基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙酸叔丁酯(245mg)、10%
    Pd/C(包含约55%水,25mg)和THF(3mL)的混合物3小时。滤除催化剂,然后,减压浓缩滤液。
    混合获得的残余物与10%Pd/C(包含约55%水,50mg)和THF(3mL)。室温下在氢气氛下搅拌
    获得的混合物3小时。滤除催化剂,然后,减压浓缩滤液?;旌匣竦玫牟杏辔镉?0%Pd/C(包
    含约55%水,75mg)和THF(3mL)。室温下在氢气氛下搅拌获得的混合物过夜。滤除催化剂,然
    后,减压浓缩滤液。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合物
    (60.7mg)。

    MS:[M+H]+603.4。

    D)4-甲脒氨基苯甲酸3-(5,5-双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-
    3-基)-4-(1-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)哌啶-4-基)苯酯

    在50C将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(23.57mg)加至3-(4-(2-(5,5-双(2-叔丁
    氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-4-羟基苯基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯
    (60.7mg)、吡啶(0.2mL)和NMP(0.2mL)的混合物中,并在50C搅拌获得的混合物30分钟。将4-
    甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(23.57mg)进一步加至其中,并在50C搅拌获得的混合物30分
    钟。将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(23.57mg)进一步加至其中,并在50C搅拌获得的混合
    物30分钟。将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(23.57mg)进一步加至其中,并在50C搅拌获得
    的混合物过夜。往反应混合物中加入乙腈。滤除沉淀物,然后,减压浓缩滤液。通过硅胶柱层
    析(NH,乙酸乙酯/己烷,随后甲醇/乙酸乙酯)纯化残余物以获得标题化合物(42.7mg)。

    MS:[M+H]+764.4。

    E)3-(4-(2-(5,5-双(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-4-((4-甲脒氨基苯甲
    ?;?氧基)苯基)哌啶-1-基)丙酸二三氟醋酸盐

    在50C搅拌4-甲脒氨基苯甲酸3-(5,5-双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,
    2-噁唑-3-基)-4-(1-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)哌啶-4-基)苯酯(42.7mg)和TFA(1mL)的混
    合物1小时。减压浓缩反应混合物,然后,用乙醚洗涤残余物以获得标题化合物(35.6mg)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.79-2.10(4H,m),2.79(2H,t,J=7.1Hz),2.83-2.98
    (4H,m),3.00-3.13(2H,m),3.27-3.65(8H,m),7.33-7.54(5H,m),7.81(4H,brs),8.16(2H,
    d,J=7.4Hz),10.22(1H,brs),12.22-13.03(3H,m)。

    实施例25

    2,2'-(3-(5-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)-2-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)-
    3-氧代丙基)苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二基)二乙酸

    A)2,2'-(3-(2-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)-3-氧代丙基)-5-羟基苯基)-4,
    5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二基)二乙酸二叔丁酯

    室温下搅拌3-(2-(5,5-双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-
    基)-4-羟基苯基)丙酸(317mg)、硫代吗啉1,1-二氧化物(92mg)、WSC(106mg)、HOBt(92mg)和
    DMF(3mL)的混合物7小时。往反应混合物加入0.1M盐酸,然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤
    萃取物并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)
    纯化残余物以获得标题化合物(140mg)。

    MS:[M+H]+581.3。

    B)4-甲脒氨基苯甲酸3-(5,5-双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-
    3-基)-4-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)-3-氧代丙基)苯酯

    在50C将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(56.4mg)加至2,2'-(3-(2-(3-(1,1-二氧
    化硫代吗啉-4-基)-3-氧代丙基)-5-羟基苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二基)二乙酸二
    叔丁酯(140mg)、吡啶(0.2mL)和NMP(0.2mL)的混合物中,并在50C搅拌获得的混合物30分
    钟。将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(56.4mg)进一步加至其中,并在50C搅拌获得的混合物
    30分钟。将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(56.4mg)进一步加至其中,并在50C搅拌获得的混
    合物3小时。将吡啶(0.2mL)和NMP(0.2mL)进一步加至其中,将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化
    物(56.4mg)加至其中,然后,在50C搅拌获得的混合物30分钟。将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸
    化物(56.4mg)进一步加至其中,并在50C搅拌获得的混合物30分钟。将4-甲脒氨基苯甲酰氯
    盐酸化物(56.4mg)进一步加至其中,并在50C搅拌获得的混合物过夜。往反应混合物中加入
    乙腈。滤除沉淀物,然后,减压浓缩滤液。通过HPLC(C18,流动相:水/乙腈(含0.1%TFA系
    统))分离残余物。往获得的级份中加入饱和碳酸氢钠水溶液,然后用乙酸乙酯萃取。萃取物
    经无水硫酸镁干燥,并减压蒸除溶剂以获得标题化合物(49.0mg)。

    MS:[M+H]+742.3。

    C)2,2'-(3-(5-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)-2-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-
    基)-3-氧代丙基)苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二基)二乙酸

    室温下搅拌4-甲脒氨基苯甲酸3-(5,5-双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-
    1,2-噁唑-3-基)-4-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)-3-氧代丙基)苯酯(49.0mg)和TFA
    (1mL)的混合物2小时。减压浓缩反应混合物,然后,通过加入水,随后加入饱和醋酸铵水溶
    液以调节残余物的pH至约4。室温下搅拌获得的混合物3天,然后,通过过滤收集获得的固体
    并用水和丙酮洗涤以获得标题化合物(33.1mg)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.57-2.80(6H,m),3.05-3.21(6H,m),3.42-3.56(2H,
    m),3.79-3.94(4H,m),7.20-7.40(4H,m),7.44(1H,d,J=8.0Hz),7.78(4H,brs),8.10(2H,
    d,J=7.5Hz)。

    实施例33

    1-(3-(2-(5,5-双(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-4-((4-甲脒氨基苯甲酰
    基)氧基)苯基)丙?;?哌啶-4-甲酸

    A)(2E)-3-(4-(苄氧基)-2-(5,5-双(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁
    唑-3-基)苯基)丙烯酸苄酯

    130C氩气氛下在微波辐射下搅拌2,2'-(3-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-4,5-二氢-1,
    2-噁唑-5,5-二基)二乙酸二甲酯(1.00g)、丙烯酸苄酯(1.021g)、醋酸钯(II)(0.047g)、三
    (2-甲基苯基)膦(0.128g)、三乙胺(0.878mL)和DMA(7.5mL)的混合物2小时。往反应混合物
    中加水,然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸
    除溶剂。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合物(0.770g)。

    MS:[M+H]+558.2。

    B)3-(2-(5,5-双(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-4-羟基苯
    基)丙酸

    室温下在氢气氛下搅拌(2E)-3-(4-(苄氧基)-2-(5,5-双(2-甲氧基-2-氧代乙
    基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)苯基)丙烯酸苄酯(2.47g)、10%Pd/C(包含约55%水,
    250mg)和THF(25mL)的混合物3小时。滤除催化剂,然后,减压浓缩滤液以获得标题化合物
    (1.680g)。

    MS:[M+H]+380.1。

    C)1-(3-(2-(5,5-双(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-4-羟基
    苯基)丙?;?哌啶-4-甲酸乙酯

    室温下搅拌3-(2-(5,5-双(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-
    4-羟基苯基)丙酸(820mg)、哌啶-4-甲酸乙酯(0.366mL)、WSC(497mg)、HOBt(350mg)、三乙胺
    (0.362mL)和DMF(8mL)的混合物过夜。往反应混合物中加水,然后用乙酸乙酯萃取。用盐水
    洗涤萃取物并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己
    烷)纯化残余物以获得标题化合物(760mg)。

    MS:[M+H]+519.3。

    D)1-(3-(2-(5,5-双(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-4-羟基苯基)丙?;?
    哌啶-4-甲酸

    室温下搅拌1-(3-(2-(5,5-双(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-
    基)-4-羟基苯基)丙?;?哌啶-4-甲酸乙酯(760mg)、THF(8mL)、甲醇(8mL)和1M氢氧化钠水
    溶液(8mL)的混合物2小时。在0C使用6M盐酸酸化反应混合物,然后用乙酸乙酯萃取。用盐水
    洗涤萃取物并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂以获得标题化合物(664mg)。

    MS:[M+H]+463.2。

    E)1-(3-(2-(5,5-双(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-4-羟
    基苯基)丙?;?哌啶-4-甲酸苄酯

    室温下将(溴甲基)苯(0.564mL)加至1-(3-(2-(5,5-双(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-
    噁唑-3-基)-4-羟基苯基)丙?;?哌啶-4-甲酸(664mg)和N,N-二异丙基乙胺(1.103mL)在
    DMF(6mL)中的溶液中,并在室温下搅拌获得的混合物4天。往反应混合物中加水,然后用乙
    酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂。通过硅胶
    柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得标题化合物(800mg)。

    MS:[M+H]+733.3。

    F)1-(3-(2-(5,5-双(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-4-
    ((4-硝基苯甲?;?氧基)苯基)丙?;?哌啶-4-甲酸苄酯

    在0C将4-硝基苯甲酰氯(405mg)以小份加至1-(3-(2-(5,5-双(2-(苄氧基)-2-氧
    代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-4-羟基苯基)丙?;?哌啶-4-甲酸苄酯(800mg)在吡
    啶(4mL)中的溶液中。室温下搅拌获得的混合物45分钟。在0C往反应混合物中加入乙酸乙酯
    和1M盐酸,然后用乙酸乙酯萃取。用稀氨水((28%氨水(0.5mL)/水(25mL))x 2)、1M盐酸和
    盐水洗涤经合并有机层并将其经无水硫酸钠干燥,然后,减压蒸除溶剂以获得标题化合物
    (939mg)。

    MS:[M+H]+882.3。

    G)1-(3-(4-((4-氨基苯甲?;?氧基)-2-(5,5-双(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-
    3-基)苯基)丙?;?哌啶-4-甲酸

    室温下在氢气氛下搅拌1-(3-(2-(5,5-双(2-(苄氧基)-2-氧代乙基)-4,5-二氢-
    1,2-噁唑-3-基)-4-((4-硝基苯甲?;?氧基)苯基)丙?;?哌啶-4-甲酸苄酯(939mg)、
    10%Pd/C(包含约55%水,100mg)和THF(10mL)的混合物4小时。滤除催化剂,然后,减压浓缩
    滤液以获得标题化合物(716mg)。

    MS:[M+H]+582.3。

    H)1-(3-(2-(5,5-双(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-4-((4-甲脒氨基苯甲
    ?;?氧基)苯基)丙?;?哌啶-4-甲酸

    室温下将4M氯化氢/环丙基甲基醚溶液(0.923mL)加至1-(3-(4-((4-氨基苯甲酰
    基)氧基)-2-(5,5-双(羧甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)苯基)丙?;?哌啶-4-甲酸
    (716mg)、氨腈(155mg)和叔丁醇(14mL)的混合物中。在50C搅拌获得的混合物过夜并接着减
    压浓缩。室温下将获得的残余物和水(7mL)的混合物滴加至由醋酸铵(285mg)和水(7mL)制
    得的水溶液中。往获得的悬浮液中加水(7mL),并在室温下搅拌混合物过夜。通过过滤收集
    固体并用水和丙酮洗涤以获得粗产物(600mg)。

    通过HPLC(C18,流动相:水/乙腈(含0.1%TFA系统))分级通过上述方法获得的粗
    产物(100mg),并减压浓缩获得的级份。通过加入水和随后的醋酸铵水溶液调节获得的残余
    物的pH至约4。室温下搅拌获得的混合物过夜,然后,通过过滤收集获得的固体并用水和丙
    酮洗涤以获得标题化合物(67.4mg)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30-1.48(2H,m),1.77(2H,d,J=11.3Hz),2.37-2.81
    (8H,m),2.97-3.14(3H,m),3.51(2H,brs),3.78(1H,d,J=13.1Hz),4.19(1H,d,J=
    12.8Hz),7.24(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.29-7.39(3H,m),7.42(1H,d,J=8.5Hz),7.55-
    8.51(6H,m),12.91(2H,brs)。

    实施例34

    2,2'-(3-(5-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)-2-(3-氧代-3-((2-磺乙基)氨基)丙
    基)苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二基)二乙酸

    A)3-(2-(5,5-双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-4-羟基
    苯基)丙酸苄酯

    室温下搅拌3-(2-(5,5-双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-
    基)-4-羟基苯基)丙酸(413mg)、(溴甲基)苯(0.117mL)、N,N-二异丙基乙胺(0.342mL)和DMF
    (4mL)的混合物过夜。往反应混合物中加入0.1M盐酸,然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃
    取物并将其经无水硫酸镁干燥,然后,减压蒸除溶剂。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯
    化残余物以获得标题化合物(227mg)。

    MS:[M+H]+554.3。

    B)4-甲脒氨基苯甲酸4-(3-(苄氧基)-3-氧代丙基)-3-(5,5-双(2-叔丁氧基-2-氧
    代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)苯酯

    在50C将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物(96mg)加至3-(2-(5,5-双(2-叔丁氧基-2-
    氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-4-羟基苯基)丙酸苄酯(227mg)、吡啶(0.2mL)和NMP
    (0.2mL)的混合物中,并在50C搅拌获得的混合物30分钟。将4-甲脒氨基苯甲酰氯盐酸化物
    (96mg)进一步加至其中,并在50C搅拌获得的混合物过夜。往反应混合物中加入乙腈。滤除
    沉淀物,然后,减压浓缩滤液。通过硅胶柱层析(NH,乙酸乙酯/己烷,随后甲醇/乙酸乙酯)纯
    化残余物以获得标题化合物(163mg)。

    MS:[M+H]+715.4。

    C)3-(2-(5,5-双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)-4-((4-
    甲脒氨基苯甲?;?氧基)苯基)丙酸三氟醋酸盐

    室温下在氢气氛下搅拌4-甲脒氨基苯甲酸4-(3-(苄氧基)-3-氧代丙基)-3-(5,5-
    双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基)苯酯(163mg)、10%Pd/C(包含约
    55%水,20mg)、THF(1.8mL)和乙酸(0.2mL)的混合物4小时。过滤催化剂并用THF洗涤,然后,
    减压浓缩滤液。通过HPLC(C18,流动相:水/乙腈(含0.1%TFA系统))分级残余物,并减压浓
    缩获得的级份以获得标题化合物(160mg)。

    MS:[M+H]+625.4。

    D)2,2'-(3-(5-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)-2-(3-氧代-3-((2-磺乙基)氨基)
    丙基)苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5,5-二基)二乙酸

    室温下搅拌3-(2-(5,5-双(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-
    基)-4-((4-甲脒氨基苯甲?;?氧基)苯基)丙酸三氟醋酸盐(160mg)、?;撬?32.5mg)、WSC
    (50.4mg)、HOBt(43.9mg)、N,N-二异丙基乙胺(0.057mL)和DMF(5mL)的混合物过夜。通过
    HPLC(C18,流动相:水/乙腈(含0.1%TFA系统))分级反应混合物。减压浓缩获得的级份。往
    获得的残余物中加入TFA(4mL),并在室温下搅拌获得的混合物2小时。减压浓缩反应混合
    物,然后,通过加入醋酸铵水溶液调节残余物pH至约4。室温下搅拌混合物2小时,然后,通过
    过滤收集获得的固体并用水和丙酮洗涤以获得标题化合物(40.3mg)。

    1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.35(2H,t,J=7.5Hz),2.45-2.56(2H,m),2.78-2.95
    (4H,m),3.07(2H,t,J=7.3Hz),3.26-3.38(2H,m),3.56(2H,s),7.20-7.28(1H,m),7.32-
    7.45(4H,m),7.58-7.81(5H,m),8.17(2H,d,J=8.5Hz),12.49(2H,brs)。

    在实施例2、4、9、10、12、13、15-17、19-21、23-24和26-32中,根据以上所述的方法
    或者与其等价的方法生产化合物。各实施例的化合物在下表中示出。表中的MS是通过真实
    测量值所指示。

    [表1-1]


    [表1-2]


    [表1-3]


    [表1-4]


    [表1-5]


    测试实施例1人肠肽酶抑制活性

    将人重组肠肽酶(#REN-260,ITSI-Biosciences,LLC)用测定缓冲液(50mM三(羟甲
    基)甲基甘氨酸(pH 8.0),0.01(w/v)%吐温20,10mM CaCl2)稀释以制备24mU/mL酶溶液。随
    后,将根据本身已知的合成方法生产的5FAM-Abu-Gly-Asp-Asp-Asp-Lys-Ile-Val-Gly-
    Gly-Lys(CPQ2)-Lys-Lys-NH2(纯度:97.2%,CPC Scientific,Inc.)用测定缓冲液稀释以
    制备2.1uM("u"表示"微")底物溶液。将每种测试化合物溶解于DMSO中以制备1mM溶液,然后
    将其用测定缓冲液稀释100倍以制备化合物溶液。将化合物溶液(5uL/孔)和底物溶液(5uL/
    孔)添加至384-孔黑色板(#784076,Greiner Bio-One)并混合。然后,将酶溶液(5uL/孔)添
    加至板并混合以开始反应。使用荧光板阅读器EnVision(PerkinElmer Inc.)以485nm激发
    波长和535nm荧光波长测量荧光强度。并且,进行与上面相同的反应,但不添加测试化合物
    (测试化合物不添加组)。此外,进行与上面相同的反应,但既不添加测试化合物也不添加酶
    (对照组)。在反应开始后2小时根据下述方程从荧光强度计算抑制率:

    抑制率(%)=(1-(测试化合物添加组的荧光强度-对照组的荧光强度)/(测试化
    合物不添加组的荧光强度-对照组的荧光强度))x 100

    结果显示于表2中。

    [表2]



    如上所述,本发明的化合物具有优良的肠肽酶抑制作用。

    测试实施例2针对使用HFD-饲喂的小鼠的粪便中的蛋白质浓度的升高的测试

    将含有每种测试化合物(10mg/kg)的0.5%甲基纤维素混悬液(施用测试化合物的
    组,每组5只小鼠)或0.5%甲基纤维素混悬液(测试化合物不施用组(媒介物),每组5只小
    鼠)口服施用给每只高脂肪饮食-饲喂的(HFD-饲喂的)小鼠(D12079B饮食,雄性,15周龄),
    并在施用第1天回收全部粪便。将干燥的粪便溶解于0.5N氢氧化钠水溶液中。在以12,
    000rpm离心之后,使用上清液定量蛋白质浓度(Lowry方法)以计算1g粪便中的蛋白质浓度
    (mg/g粪便)。每组的均值和标准差显示在下面。

    [表3]


    如上所述,本发明的化合物具有通过肠肽酶抑制作用升高粪便中的蛋白质浓度的
    作用。

    测试实施例3针对使用DIO小鼠的对肥胖作用的测试

    将含有每种测试化合物(20或60mg/kg)的0.5%甲基纤维素混悬液(施用测试化合
    物的组,每组5或6只小鼠)或0.5%甲基纤维素混悬液(测试化合物不施用组(媒介物),每组
    6只小鼠)每日一次地口服施用给每只饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠(D12079B饮食,雄性,46周
    龄)达4周。在施用开始时和在4-周连续施用之后的体重的均值和标准差在下面显示。

    结果显示于表中。

    [表4]


    如上所述,基于肠肽酶抑制作用,本发明的化合物表现出剂量依赖性体重降低作
    用并具有抗肥胖作用。

    制剂实施例1(胶囊的生产)


    将成分1)、2)、3)和4)混合并填充在明胶胶囊壳中。

    制剂实施例2(片剂的生产)


    将全量的成分1)、2)和3)以及30g成分4)用水捏制并在真空干燥后制粒。将?;?br />粉末与14g成分4)和1g成分5)混合。将混合物使用压片机压缩。以此方式,获得各自含有
    30mg实施例1的化合物的1000片片剂。

    工业实用性

    本发明的化合物具有优良的肠肽酶抑制作用并可用于治疗或预防肥胖、糖尿病
    等。

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    杂环化合物
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