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    重庆时时彩玩角: 作为化疗剂的Β?取代的Γ?氨基酸和类似物.pdf

    摘要
    申请专利号:

    重庆时时彩单双窍门 www.4mum.com.cn CN201580017479.2

    申请日:

    2015.02.03

    公开号:

    CN106132406A

    公开日:

    2016.11.16

    当前法律状态:

    实审

    有效性:

    审中

    法律详情: 实质审查的生效IPC(主分类):A61K 31/197申请日:20150203|||公开
    IPC分类号: A61K31/197; A61K31/41; A61K31/662; C07C271/46; C07C309/66; C07C229/42; C07D257/04; C07D237/30; C07C239/20; C07C251/04; C07F9/30; A61P35/00 主分类号: A61K31/197
    申请人: 夸德里加生物科学公司
    发明人: 伯恩德·简德雷特; 沃尔夫-尼古拉斯·菲舍尔; 凯瑞·J·科勒
    地址: 美国加利福尼亚州
    优先权: 2014.02.03 US 61/935,235
    专利代理机构: 北京英赛嘉华知识产权代理有限责任公司 11204 代理人: 王达佐;洪欣
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201580017479.2

    授权公告号:

    |||

    法律状态公告日:

    2016.12.14|||2016.11.16

    法律状态类型:

    实质审查的生效|||公开

    摘要

    公开了β?取代的?氨基酸、β?取代的γ?氨基酸衍生物、β?取代的γ?氨基酸类似物和(生物)电子等排体,以及它们作为化疗剂的用途。所述β?取代的γ?氨基酸衍生物、β?取代的γ?氨基酸类似物和(生物)电子等排体是选择性的LAT1/4F2hc底物,能够穿越血脑屏障,并在表达LAT1/4F2hc转运蛋白的肿瘤中表现出快速摄取和保留?;构撕铣伤靓?取代的γ?氨基酸衍生物、β?取代的γ?氨基酸类似物和(生物)电子等排体的方法,以及使用所述化合物治疗肿瘤的方法。当在体内施用于对象时,所述β?取代的γ?氨基酸衍生物、β?取代的γ?氨基酸类似物和(生物)电子等排体显示出对表达LAT1/4F2hc转运蛋白的肿瘤细胞的改善的选择性,并且在癌细胞内累积。所述β?取代的γ?氨基酸衍生物、β?取代的γ?氨基酸类似物和(生物)电子等排体显示出对多种肿瘤类型的增强的

    权利要求书

    1.式(1)的化合物:

    或其药学可接受的盐,其中:
    R1和R5中的至少一个独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(OR10)(R10)、–NO2、–
    NO、–N(R10)(S(=O)R10)、–N(R10)(S(=O)2R10)、–N(R10)(C(O)R10)、–N(R10)(C(O)OR10)、–N
    (R10)(C(O)N(R10)2、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、–SH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺?;?、
    C1-4烃基磺?;?、–S(O)N(R10)2、–S(O)2N(R10)2、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C1-6烃基、取代的
    C1-6烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃基氧基、取
    代的C3-6环烃基氧基、C4-12环烃基烃基、取代的C4-12环烃基烃基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、
    C7-16芳基烃基、取代的C7-16芳基烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6杂烃氧基、取代的
    C1-6杂烃氧基、C3-6杂环烃基、取代的C3-6杂环烃基、C4-12杂环烃基烃基、取代的C4-12杂环烃基
    烃基、C5-10杂芳基、取代的C5-10杂芳基、C6-16杂芳基烃基以及取代的C6-16杂芳基烃基;
    R1、R2、R3、R4和R5之一包含化疗部分;
    R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自独立地选自氢、氘、卤素、–OH、–N(R10)2、–NO2、–NO、–CN、–
    COOR10、–CON(R10)2、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺?;?、C1-4烃基磺?;?、C1-6烃基、取代的C1-6
    烃基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6
    烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C4-8环烃基烃基以及C4-8环烃基杂烃基;
    R6选自羧酸(–COOH)、羧酸类似物和羧酸(生物)电子等排体;
    各R7独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C1-6烃基、C3-6环烃基、苄基和苯基;或者两个R7与它
    们所键合的碳共同形成选自C3-6环烃基环和C3-6杂环烃基环的环;
    R8选自氢、氘、卤素、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧
    基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、
    C3-6环烃基氧基、取代的C3-6环烃基氧基、–OH、–COOR10、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-6环烃基
    以及苯基;
    各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基,或者两个偕R10与它们所键合的氮共同形
    成3元至6元杂环;和
    L为–(X)a–,其中,
    各X独立地选自键(“–”)、–C(R16)2–,其中各R16独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C1-4烃基和
    C1-4烃氧基,或者两个R16与它们所键合的碳共同形成C3-6环烃基环或C3-6杂环烃基环、–O–、–
    S–、–SO–、–SO2–、–CO–和–N(R17)–,其中R17选自氢和C1-4烃基;以及
    a选自0、1、2、3和4。
    2.如权利要求1所述的化合物,其中各取代基独立地选自卤素、–OH、–NH2、–N(R10)2、–
    NO2、–CF3、=O(氧代)、C1-3烃基、C1-3烃氧基和苯基;其中各R10独立地选自氢和C1-3烃基。
    3.如权利要求1所述的化合物,其中R1、R2和R3之一包含化疗部分。
    4.如权利要求1所述的化合物,其中所述化疗部分选自氮芥(–N(–CR2–CR2–X)2)、N-单烃
    基或N,N-二烃基三氮烯(–N=N–NR2)、卤代乙酰胺(–NR–CO–CH2–X)、环氧化物(–CROCR–R)、氮
    丙啶(–NC2H4)、迈克尔受体(–CR=CR–EWG–)、磺酸酯或双磺酸酯(–OSO2R或ROSO2–)、N-亚硝
    基脲(–NR–CO–N(NO)R)、双磺酰肼(R"SO2–NR–N(–)–SO2R"'、–SO2–NR–NR'–SO2R"'或R"SO2–NR–
    NR'–SO2–)、氨基磷酸酯(–O–P(=O)(N(R)–CH2–CH2–X)2或–O–P(=O)(N(–CH2–CH2–X)2)2以及
    放射性核素。
    5.如权利要求1所述的化合物,其中所述化疗部分为式(2)的部分,

    其中,
    A选自键(“–”)、氧(–O–)、硫(–S–)、氨基(–NR10–)、亚甲基(–CH2–)、亚甲基氧基(–CH2–
    O–)、氧基羰基(–O–C(=O)–)、硫基羰基(–S–C(=O)–)、氨基羰基(–NR10–C(=O)–)、氧基硫代
    羰基(–O–C(=S)–)、硫基硫代羰基(–S–C(=S)–)、氨基硫代羰基(–NR10–C(=S)–)、亚甲基氧
    基羰基(–CH2–O–C(=O)–)、亚甲基硫基羰基(–CH2–S–C(=O)–)、亚甲基氨基羰基(–CH2–NR10–
    C(=O)–)、亚甲基氧基硫代羰基(–CH2–O–C(=S)–)、亚甲基硫基硫代羰基(–CH2–S–C(=
    S)–)、亚甲基氨基硫代羰基(–CH2–NR10–C(=S)–)、羰基(–C(=O)–)、亚甲基羰基(–CH2–C(=
    O)–)、硫代羰基(–C(=S)–)以及亚甲基硫代羰基(–CH2–C(=S)–);
    Z选自键(“–”)和氧(–O–);
    Q选自–O–(与带正电荷的氮原子结合的带负电荷的氧原子)和自由电子对(:),条件是当
    Q为–O–(与带正电荷的氮原子结合的带负电荷的氧原子)时,A选自键(“–”)和亚甲基(–
    CH2–),Z为键(“–”),以及式(2)的所述化疗部分为N-氧化物(–A–N+(–O–)(–C(R11)2–C(R11)2–
    R9)2);
    各R11独立地选自氢、氘和C1-3烃基;以及
    各R9独立地选自氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40,其中R40选自
    C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40,其中R40选自C1-4(全)氟烃基)和(取代的)芳基磺
    酸酯(–OSO2R40,其中R40选自C6-10芳基)。
    6.如权利要求1所述的化合物,其中所述化疗部分为具有式(2a)的结构的部分:
    –A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)2(–C(R11)2–C(R11)2–R9) (2a)
    其中,
    A选自键(“–”)、亚甲基(–CH2–)、氧(–O–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、羰基(–C(=O)–)、亚甲
    基羰基(–CH2–C(=O)–)、氧基羰基(–O–C(=O)–)和亚甲基氧基羰基(–CH2–O–C(=O)–);
    Z选自键(“–”)和氧(–O–);
    Q选自–O–(与带正电荷的氮原子结合的带负电荷的氧原子)和自由电子对(:);
    各R11独立地选自氢和氘;以及
    各R9独立地选自氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40,其中R40选自
    C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40,其中R40选自C1-4(全)氟烃基)和(取代的)芳基磺
    酸酯(–OSO2R40,其中R40选自C6-10芳基)。
    7.如权利要求1所述的化合物,其中所述化疗部分选自–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2、–CH2–N
    (–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2、–N+(–O–)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9
    )2、–N(–O–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)、–CH2–N(–O–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)(–CH2-
    mDm–CH2-nDn–R9)、–O–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2、–CH2–O–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2、–CO–N(–CH2-
    mDm–CH2-nDn–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2、–O–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2、–CH2–O–
    CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2,其中,
    m和n独立地选自0、1和2;以及
    各R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40,其中R40选自C1-4烃
    基)和C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40,其中R40选自C1-4(全)氟烃基)。
    8.如权利要求1所述的化合物,其中所述化疗部分选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–
    CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–
    CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–
    R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–CO–N
    (–CH2–CH2–R9)2,其中,各R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)
    和三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。
    9.如权利要求1所述的化合物,其中R6选自羧酸(–COOH)、异羟肟酸(–CONR12OH)、硼酸(–
    B(OH)(OR12)、次膦酸或其衍生物(–PO(OH)R12)和膦酸或其衍生物(–PO(OH)(OR12))、亚磺酸
    (–SOOH)、磺酸(–SO2OH)、磺酰胺(–SO2NHR12或–NHSO2R12)、磺酰亚胺或?;酋Q前?–
    SO2NHCOR12或–CONHSO2R12)、磺酰脲(–SO2NHCONHR12或–NHCONHSO2R12)、酰胺(–CONHR12或–
    NHCOR12)、?;彪?–CONHCN)、2,2,2-三氟乙-1-醇(–CH(CF3)OH)、2,2,2-三氟甲基酮及其
    水合物(–COCF3和–C(OH)2CF3)、任何前述的酸性杂环和任何环形互变异构体以及任何前述
    的酸性氧代碳环或环状聚酮和任何共振形式;其中R12选自氢、C1-6烃基、C1-4氟烃基、C3-6环烃
    基和C6-10芳基。
    10.如权利要求9所述的化合物,其中所述酸性杂环和环形互变异构体选自1H-四唑、5-
    氧代-1,2,4-噁二唑、5-氧代-1,2,4-噻二唑、5-硫代-1,2,4-噁二唑、噻唑烷二酮、噁唑烷二
    酮、噁二唑烷二酮、3-羟基异噁唑、3-羟基异噻唑、1-羟基-咪唑、1-羟基-吡唑、1-羟基-三
    唑、1H-咪唑-2-醇、四唑-5-硫醇、3-羟基喹啉-2-酮、4-羟基喹啉-2-酮、季酮酸、特特拉姆
    酸、硫烷基-1H-咪唑、亚磺?;?1H-咪唑、磺?;?1H-咪唑、硫烷基-1H-三唑、亚磺?;?1H-
    三唑、磺?;?1H-三唑、硫烷基-1H-1,2,4-三唑、亚磺?;?1H-1,2,4-三唑、磺?;?1H-1,
    2,4-三唑、硫烷基-1,4-二氢-1,2,4-三唑-5-酮、亚磺?;?1,4-二氢-1,2,4-三唑-5-酮、磺
    ?;?1,4-二氢-1,2,4-三唑-5-酮、硫烷基1H-四唑、硫烷基2H-四唑、亚磺?;?H-四唑、亚
    磺?;?H-四唑、磺?;?H-四唑、磺?;?H-四唑以及磺酰咪酰胺。
    11.如权利要求9所述的化合物,其中所述酸性氧代碳环或环状聚酮和共振形式选自环
    戊烷-1,3-二酮、方酸、方酰胺、混合的squaramate以及2,6-二氟苯酚。
    12.如权利要求1所述的化合物,其中R6选自–COOH、–S(O)OH、–SO2OH、–P(O)(OH)R12、–P
    (O)(OH)(OR12)、–SO2NHR12、–NHSO2R12、–SO2NHCOR12、–CONHSO2R12、–SO2NHCONHR12、–CONHCN、1H-
    四唑、5-氧代-1,2,4-噁二唑、5-氧代-1,2,4-噻二唑、5-硫代-1,2,4-噁二唑、噻唑烷二酮、
    噁唑烷二酮、噁二唑烷二酮、3-羟基异噁唑、3-羟基异噻唑、环戊烷-1,3-二酮、方酸、方酰胺
    以及混合的squaramate;其中R12选自氢、C1-4烃基和C3-5环烃基。
    13.如权利要求1所述的化合物,其中R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H、–
    CONHSO2CH3、–CONHSO2CF3、–SO2NHCOCH3、–SO2NHCOCF3、–NHSO2CF3以及1H-四唑。
    14.如权利要求1所述的化合物,其中R6选自–COOH、–S(O)OH和–P(O)(OH)H以及1H-四唑。
    15.如权利要求1所述的化合物,其中R6为–COOH。
    16.如权利要求1所述的化合物,其中各R7独立地选自氢、氘、卤素、羟基和C1-4烃基,或者
    两个偕R7与它们所键合的碳原子共同形成C3-5环烃基环。
    17.如权利要求1所述的化合物,其中各R7独立地选自氢、氘、氟、羟基、甲基、乙基、丙基、
    异丙基、丁基、异丁基和叔丁基,或者两个偕R7与它们所键合的碳原子共同形成环丙基环或
    环丁基环。
    18.如权利要求1所述的化合物,其中各R7独立地选自氢、氘、氟、羟基和甲基。
    19.如权利要求1所述的化合物,其中各R7独立地选自氢和氘。
    20.如权利要求1所述的化合物,其中各R7为氢。
    21.如权利要求1所述的化合物,R8选自氢、氘、卤素、羟基、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃
    基、C1-4氟烃氧基以及环丙基。
    22.如权利要求1所述的化合物,其中R8选自氢、氘、卤素、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙
    基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基以及环丙基。
    23.如权利要求1所述的化合物,其中R8选自甲基、乙基、丙基和异丙基。
    24.如权利要求1所述的化合物,其中R8为甲基。
    25.如权利要求1所述的化合物,其中R8为氢。
    26.如权利要求1所述的化合物,其中各R10独立地选自氢和C1-4烃基,或者两个R10与它们
    所键合的氮原子共同形成3元至5元杂环。
    27.如权利要求1所述的化合物,其中各R10独立地选自氢和C1-4烃基。
    28.如权利要求1所述的化合物,其中L为(–X–)a,其中,
    a选自0、1、2、3和4;以及
    X选自氧(–O–)、硫(–S–)、亚磺?;?–SO–)、磺?;?–SO2–)、羰基(–CO–)、–C(R16)2–和氨
    基(–NR17–),其中R16独立地选自氢、氘、卤素、羟基和C1-4烃基,其中R17选自氢、甲基和乙基。
    29.如权利要求1所述的化合物,其中L选自键(“–”)、亚甲基(–CH2–)、氟亚甲基(–CFH–)、
    二氟亚甲基(–CF2–)、羟基亚甲基(–C(OH)H–)、乙烷-1,1-二基(–CHCH3–)、丙烷-2,2-二基(–C
    (CH3)2–)、丙烷-1,1-二基(–CH(CH2–CH3)–)、氧(–O–)、硫(–S–)、亚磺?;?–SO–)、磺?;?–
    SO2–)、羰基(–CO–)以及氨基(–NR17–),其中R17选自氢、甲基和乙基。
    30.如权利要求1所述的化合物,其中L选自键(“–”)、亚甲基(–CH2–)、羟基亚甲基(–C
    (OH)H–)、乙烷-1,1-二基(–CHCH3–)、丙烷-2,2-二基(–C(CH3)2–)、二氟亚甲基(–CF2–)、氧(–
    O–)、磺?;?–SO2–)以及氨基(–NR17–),其中R17选自氢和甲基。
    31.如权利要求1所述的化合物,其中L选自乙烷-1,2-二基(–CH2–CH2–)、丙烷-1,2-二基
    (–CH2–CHCH3或–CHCH3–CH2–)、羟基乙烷-1,2-二基(–CH2–CHOH–或–CHOH–CH2–)、氟乙烷-1,2-
    二基(–CH2–CHF–或–CHF–CH2–)、二氟乙烷-1,2-二基(–CH2–CF2–或–CF2–CH2–)、羰基氨基(–
    CO–NR17–)、氨基羰基(–NR17–CO–)、亚甲基氨基(–CH2–NR17–)、氨基亚甲基(–NR17–CH2–)、亚甲
    基氧基(–CH2–O–)、氧基亚甲基(–O–CH2、亚甲基硫基(–CH2–S–)、硫基亚甲基(–S–CH2–)、亚甲
    基亚磺?;?–CH2–SO–)、亚磺?;羌谆?–SO–CH2–)、亚甲基磺?;?–CH2–SO2–)、磺?;?br />甲基(–SO2–CH2–)、亚甲基羰基(–CH2–CO–)以及羰基亚甲基(–CO–CH2–),其中R17选自氢、甲基
    和乙基。
    32.如权利要求1所述的化合物,其中L选自乙烷-1,2-二基(–CH2–CH2–)、丙烷-1,2-二基
    (–CH2–CHCH3–)或(–CHCH3–CH2–)、羟基乙烷-1,2-二基(–CH2–CHOH–)或(–CHOH–CH2–)、二氟乙
    烷-1,2-二基(–CH2–CF2–)或(–CF2–CH2–)、羰基氨基(–CO–NR17–)、氨基羰基(–NR17–CO–)、亚甲
    基氨基(–CH2–NR17–)、氨基亚甲基(–NR17–CH2–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基亚甲基(–O–
    CH2–)、亚甲基硫基(–CH2–S–)、硫基亚甲基(–S–CH2–)、亚甲基磺?;?–CH2–SO2–)以及磺?;?br />亚甲基(–SO2–CH2–),其中R17选自氢和甲基。
    33.如权利要求1所述的化合物,其中L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C
    (CH3)2–、–CF2–、–O–、–NR17–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–
    CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–
    CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–,其中R17选自氢和甲基。
    34.如权利要求1所述的化合物,其中,
    R1和R5中的至少一个独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–
    NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、取代的C1-4烃基、C1-4烃氧基、取代的C1-4烃氧基、
    C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺?;?、C1-4烃基磺?;?、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、
    C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃基;
    各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基,或者两个偕R10与它们所键合的氮共同形
    成3元至6元杂环;以及
    R1、R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–
    R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–
    R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–
    CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2,其中各R9
    独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
    35.如权利要求1所述的化合物,其中,
    R1和R5中的至少一个独立地选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、
    C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺?;?、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及
    C3-5环烃基氧基;
    各R10独立地选自氢和C1-3烃基,或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环;
    以及
    R1、R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–
    R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–
    R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–
    CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2,其中各R9
    独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
    36.如权利要求1所述的化合物,其中,
    R1和R5各自独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–
    COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺?;?、C1-4烃基磺
    ?;?、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及
    C4-8环烃基烃基;
    各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基,或者两个偕R10与它们所键合的氮共同形
    成3元至6元杂环;以及
    R2、R3和R4之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–
    CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–
    CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N
    (–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2,其中各R9独立地选
    自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
    37.如权利要求1所述的化合物,其中,
    R1和R5各自独立地选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、
    C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺?;?、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧
    基;
    各R10独立地选自氢和C1-3烃基,或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环;
    以及
    R2、R3和R4之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–
    CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–
    CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N
    (–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2,其中各R9独立地选
    自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
    38.如权利要求1所述的化合物,其中,
    R1和R5之一独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–
    COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺?;?、C1-4烃基磺
    ?;?、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及
    C4-8环烃基烃基;
    各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基,或者两个偕R10与它们所键合的氮共同形
    成3元至6元杂环;以及
    R1、R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–
    R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–
    R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–
    CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2,其中各R9
    独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
    39.如权利要求1所述的化合物,其中,
    R1和R5之一独立地选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、
    C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺?;?、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧
    基;
    各R10独立地选自氢和C1-3烃基,或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环;
    以及
    R1、R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–
    R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–
    R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–
    CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2,其中各R9
    独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
    40.如权利要求1所述的化合物,其中,
    R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自独立地选自氢、氘、卤素、–N(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–
    NO、–OH、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺?;?、C1-4烃基磺?;?、C1-4氟
    烃基、C1-4氟烃氧基、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基以及C4-8环烃基烃基;以

    各R10独立地选自氢和C1-4烃基,或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至6元杂环。
    41.如权利要求1所述的化合物,其中,
    R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自独立地选自氢、氘、卤素、–NR102、–N(R10)(OR10)、–OH、C1-4
    烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基,以及
    各R10独立地选自氢和C1-4烃基,或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环。
    42.如权利要求1所述的化合物,其中R1和R5中的其余为氢。
    43.如权利要求1所述的化合物,其中R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自为氢。
    44.如权利要求1所述的化合物,其中R2、R3和R5各自为氢。
    45.如权利要求1所述的化合物,其中,
    R1选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(OR10)(R10)、–NO2、–NO、–N(R10)(S(=O)R10)、–N
    (R10)(S(=O)2R10)、–N(R10)(C(O)R10)、–N(R10)(C(O)OR10)、–N(R10)(C(O)N(R10)2、–CN、–
    COOR10、–CON(R10)2、–OH、–SH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺?;?、C1-4烃基磺?;?、–S(O)N
    (R10)2、–S(O)2N(R10)2、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6烃氧基、取代
    的C1-6烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃基氧基、取代的C3-6环烃基氧基、C4-12
    环烃基烃基、取代的C4-12环烃基烃基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、C7-16芳基烃基、取代的C7-16
    芳基烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6杂环烃基、
    取代的C3-6杂环烃基、C4-12杂环烃基烃基、取代的C4-12杂环烃基烃基、C5-10杂芳基、取代的
    C5-10杂芳基、C6-16杂芳基烃基以及取代的C6-16杂芳基烃基;
    各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基,或者两个偕R10与它们所键合的氮共同形
    成3元至6元杂环;以及
    R5为氢。
    46.如权利要求1所述的化合物,其中,
    R1选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON
    (R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺?;?、C1-4烃基磺?;?、C1-4杂
    烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃
    基;
    各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基,或者两个偕R10与它们所键合的氮共同形
    成3元至6元杂环;以及
    R5为氢。
    47.如权利要求1所述的化合物,其中
    R1选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷
    基、C1-4烃基亚磺?;?、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基;各R10独立
    地选自氢和C1-3烃基,或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环;以及
    R5为氢。
    48.如权利要求1所述的化合物,其中,
    R1和R5各自独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–
    COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺?;?、C1-4烃基磺
    ?;?、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及
    C4-8环烃基烃基;其中各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基,或者两个偕R10与它们
    所键合的氮共同形成3元至6元杂环;
    R2、R3和R4之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–
    CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–
    CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N
    (–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2,其中各R9独立地选
    自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3;
    R2、R3和R4中的其余各自为氢;
    R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑;
    各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟;
    R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、羟基、C1-4烃
    氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基;以及
    L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、–SO2–、–NR17–、–CH2–
    CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–
    NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以
    及–SO2–CH2–,其中R17选自氢、甲基和乙基。
    49.如权利要求1所述的化合物,其中,
    R1和R5各自独立地选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、
    C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺?;?、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧
    基;其中各R10独立地选自氢和C1-3烃基,或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元
    杂环;
    R2、R3和R4之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–
    CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–
    CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N
    (–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2,其中各R9独立地选
    自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3;
    R2、R3和R4中的其余各自为氢;
    R6为–COOH;
    各R7选自氢、甲基、羟基和氟;
    R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、
    三氟甲基和三氟甲氧基;以及
    L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–O–、–NR17–、–CH2–CH2–)、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–
    CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–
    CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–,其中R17选自氢和甲基。
    50.如权利要求1所述的化合物,其中,
    R1选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON
    (R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺?;?、C1-4烃基磺?;?、C1-4杂
    烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃
    基;其中各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基,或者两个偕R10与它们所键合的氮共
    同形成3元至6元杂环;
    R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9
    )2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)
    (–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–
    CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2,其中各R9独立
    地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3;
    R2、R3、R4和R5中的其余各自为氢;
    R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑;
    各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟;
    R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、羟基、C1-4烃
    氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基;以及
    L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、–SO2–、–NR17–、–CH2–
    CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–
    NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以
    及–SO2–CH2–,其中R17选自氢、甲基和乙基。
    51.如权利要求1所述的化合物,其中,
    R1选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷
    基、C1-4烃基亚磺?;?、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基;其中各R10
    独立地选自氢和C1-3烃基,或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环;
    R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9
    )2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)
    (–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–
    CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2,其中各R9独立
    地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3;
    R2、R3、R4和R5中的其余各自为氢;
    R6为–COOH;
    各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟;
    R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、
    三氟甲基和三氟甲氧基;以及
    L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–O–、–NR17–、–CH2–CH2–)、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–
    CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–
    CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–,其中R17选自氢和甲基。
    52.如权利要求1所述的化合物,其中,
    R5选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON
    (R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺?;?、C1-4烃基磺?;?、C1-4杂
    烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃
    基;其中各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基,或者两个偕R10与它们所键合的氮共
    同形成3元至6元杂环;
    R1、R2、R3和R4之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9
    )2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)
    (–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–
    CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2,其中各R9独立
    地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3;
    R1、R2、R3和R4中的其余各自为氢;
    R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑;
    各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟;
    R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、羟基、C1-4烃
    氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基;以及
    L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、–SO2–、–NR17–、–CH2–
    CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–
    NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以
    及–SO2–CH2–,其中R17选自氢、甲基和乙基。
    53.如权利要求1所述的化合物,其中,
    R5选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷
    基、C1-4烃基亚磺?;?、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基;各R10独立
    地选自氢和C1-3烃基,或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环;
    R1、R2、R3和R4之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9
    )2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)
    (–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–
    CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2,其中各R9独立
    地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3;
    R1、R2、R3和R4中的其余各自为氢;
    R6为–COOH;
    各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟;
    R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、
    三氟甲基和三氟甲氧基;
    L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–O–、–NR17–、–CH2–CH2–)、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–
    CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–
    CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–,其中R17选自氢和甲基。
    54.如权利要求1所述的化合物,其中,
    R1和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–
    CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–
    CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N
    (–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2,其中各R9独立地选
    自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3;
    R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自为氢;
    R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑;
    各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟;
    R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、羟基、C1-4烃
    氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基;以及
    L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、–SO2–、氨基(–NR17–)、–
    CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–
    NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以
    及–SO2–CH2–,其中R17选自氢、甲基和乙基。
    55.如权利要求1所述的化合物,其中,
    R1和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–
    CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–
    CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N
    (–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2,其中各R9独立地选
    自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3;
    R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自为氢;
    R6为–COOH;
    各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟;
    R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、
    三氟甲基和三氟甲氧基;
    L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–O–、–NR17–、–CH2–CH2–)、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–
    CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–
    CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–,其中R17选自氢和甲基。
    56.如权利要求1所述的化合物,其中,
    R1选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON
    (R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺?;?、C1-4烃基磺?;?、C1-4杂
    烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃
    基;其中各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基,或者两个偕R10与它们所键合的氮共
    同形成3元至6元杂环;
    R4选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)
    (–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–
    O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–
    R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2,其中各R9独立地选自-Cl、-
    Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
    R2、R3和R5各自为氢;
    R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H和1H-四唑;
    各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟;
    R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、叔丁基、羟基、C1-4烃
    氧基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基;以及
    L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、–SO2–、–NR17–、–CH2–
    CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–
    NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以
    及–SO2–CH2–,其中R17选自氢、甲基和乙基。
    57.如权利要求1所述的化合物,其中,
    R1选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷
    基、C1-4烃基亚磺?;?、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基;其中各R10
    独立地选自氢或C1-3烃基;或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环;
    R4选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)
    (–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–
    O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–
    R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2或–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2,其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-
    I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。
    R2、R3和R5各自为氢;
    R6为–COOH;
    各R7独立地选自氢、甲基、羟基和氟;
    R8选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、
    三氟甲基和三氟甲氧基;以及
    L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–O–、–NR17–、–CH2–CH2–)、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–
    CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–
    CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–,其中R17选自氢和甲基。
    58.如权利要求1所述的化合物,其中绝对立体化学为(R,Ra)。
    59.如权利要求1所述的化合物,其中绝对立体化学为(R,Sa)。
    60.如权利要求1所述的化合物,其中绝对立体化学为(S,Ra)。
    61.如权利要求1所述的化合物,其中绝对立体化学为(S,Sa)。
    62.如权利要求1所述的化合物,其中所述式(1)的化合物选自:
    4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸(1);
    4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(2);
    4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2,6-二甲基-苯基]丁酸(3);
    4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]-3-甲基-丁酸(4);
    4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(5);
    4-氨基-3-[3-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(6);
    4-氨基-3-[4-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(7);
    4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲?;鵠-2-甲基-苯基]丁酸(8);
    4-氨基-3-[5-(双(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(9);
    4-氨基-3-[5-(双(2-溴乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(10);
    4-氨基-3-[5-(双(2-碘乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(11);
    4-氨基-3-[5-(2-氯乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(12);
    4-氨基-3-[5-(2-溴乙基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(13);
    4-氨基-3-[5-(2-溴乙基(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基)-2-甲基-苯基]丁酸(14);
    4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丁酸(15);
    4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-2-氟-丁酸(16);
    3-(氨基甲基)-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]-4-羟基-丁酸(17);
    4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-硝基-苯基]丁酸(18);
    [3-氨基-2-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲基-苯基]丙基]次膦酸(19);
    3-[1-(氨基甲基)-2-(1H-四唑-5-基)乙基]-N,N-双(2-氯乙基)-4-甲基-苯胺(20);
    4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-2-甲氧基-苯基]丁酸(21);
    4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲基]-2-甲基-苯基]丁酸(22);
    4-氨基-3-[5-[双(2-氯乙基)氨基甲?;趸鵠-2-甲基-苯基]丁酸(23);
    4-氨基-3-[4-(2-氯乙氧基(2-氯乙基)氨基)-2-甲基-苯基]-3-甲基-丁酸(24);以及
    4-[1-(氨基甲基)-3-羟基-1-甲基-3-氧代-丙基]-N,N-双(2-氯乙基)-3-甲基-苯胺氧
    化物(25);
    或任何前述的药学可接受的盐。
    63.如权利要求1所述的化合物,其显示出的LAT1/4F2hc-依赖的Vmax为加巴喷丁的Vmax
    的至少10%。
    64.如权利要求1所述的化合物,其显示出的LAT1/4F2hc-依赖的Vmax为加巴喷丁的Vmax
    的至少50%。
    65.如权利要求1所述的化合物,其显示出:
    在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的,LAT1/4F2hc-依赖的摄取是加巴喷丁的摄取的至
    少10%;和
    在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的,系统A-、系统N-、系统ASC-和LAT2/4F2hc-依赖的
    摄取小于L-亮氨酸的摄取的50%。
    66.如权利要求1所述的化合物,其显示出:
    在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量,LAT1/4F2hc-依赖的摄取是加巴喷丁的摄取的至少
    10%;和
    在1mM(1mmol/L)胞外浓度下测量的,系统A-、系统N-、系统ASC-和LAT2/4F2hc-依赖的
    摄取小于L-亮氨酸的摄取的10%。
    67.药物组合物,其包含权利要求1所述的化合物和药学可接受的媒介物。
    68.如权利要求67所述的药物组合物,其为可注射制剂。
    69.权利要求1的化合物在治疗患者的恶性肿瘤中的用途,其包括向需要此类治疗的患
    者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
    70.如权利要求69所述的用途,其中所述恶性肿瘤表达LAT1/4F2hc转运蛋白。
    71.如权利要求69所述的用途,其中所述恶性肿瘤选自成人和儿童急性淋巴细胞白血
    病(ALL)、成人和儿童急性髓性白血病(AML)、儿童肾上腺皮质癌、AIDS相关恶性肿瘤、AIDS
    相关淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、儿童非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤、基底细胞癌
    (非黑素瘤)、肝外胆管癌、儿童膀胱癌、骨癌、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、儿童颅咽管瘤、
    儿童脑干胶质瘤、成人和儿童脑瘤、儿童中枢神经系统胚胎性肿瘤、儿童小脑星形细胞瘤、
    脑瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、导管原位癌、儿童室管膜母细胞瘤、儿童室管膜瘤、儿
    童鼻腔神经胶质瘤、儿童髓母细胞瘤、儿童髓上皮瘤、儿童中分化松果体实质肿瘤、幕上原
    始神经外胚层肿瘤幕上原始神经外胚层肿瘤和松果体母细胞瘤、儿童视路和下丘脑胶质
    瘤、儿童脑和脊髓肿瘤、成人和儿童乳腺癌、男性乳腺癌、儿童支气管肿瘤、淋巴样谱系的造
    血肿瘤、髓样谱系的造血肿瘤、伯基特淋巴瘤、儿童类癌瘤、胃肠道类癌瘤、头颈癌、儿童中
    枢神经系统胚胎性肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、儿童小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞
    瘤/恶性胶质瘤、儿童宫颈癌、儿童恶性肿瘤、儿童脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性
    骨髓增殖性疾病、结肠直肠癌、皮肤t-细胞淋巴瘤、儿童中枢神经系统胚胎性肿瘤、促纤维
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    尿管和肾盂移行细胞癌、尿道癌、子宫内膜子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、儿童阴道癌、儿童视
    路和下丘脑胶质瘤、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、肾母细胞瘤以及女性恶性肿瘤。
    72.如权利要求71所述的用途,其中所述恶性肿瘤选自原发性成人和儿童脑及CNS癌、
    胶质母细胞瘤(GBM)、星形细胞瘤、皮肤癌、黑素瘤、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌
    (NSCLC)、大细胞肺癌、乳腺癌、三阴乳腺癌(TNBC)、血癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、多发
    性骨髓瘤(MM)、急性髓性白血病(AML)、前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌(CRPC)、肝癌、肝细
    胞癌(HCC)、食管癌和胃癌以及任何前述的全身性和中央区转移瘤。

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