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    重庆时时彩注册开户: 1,3?苯并二氧杂环戊烯衍生物.pdf

    摘要
    申请专利号:

    重庆时时彩单双窍门 www.4mum.com.cn CN201580014878.3

    申请日:

    2015.03.16

    公开号:

    CN106132954A

    公开日:

    2016.11.16

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 405/12申请日:20150316|||公开
    IPC分类号: C07D405/12; A61K31/4545; A61K31/496; A61K31/5377; A61P35/00; A61P35/02; A61P43/00; C07D405/14; C07D417/14; A61K31/443; A61K31/4433; A61K31/4439 主分类号: C07D405/12
    申请人: 第一三共株式会社
    发明人: 菅野修; 渡部润; 堀内贵雄; 中尾彰; 铃木启介; 山崎智德; 安达宣明; 本间大辅; 浜田义人
    地址: 日本东京都
    优先权: 2014.03.17 JP 2014-053235
    专利代理机构: 中国专利代理(香港)有限公司 72001 代理人: 徐晶;万雪松
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201580014878.3

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2019.01.08|||2016.12.14|||2016.11.16

    法律状态类型:

    授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明提供了具有特定的化学结构的化合物或其药学上可接受的盐,其对EZH1和/或EZH2活性具有优异的抑制效果。本发明提供了具有由通式(I)表示的1,3?苯并二氧杂环戊烯结构的化合物、或其药学上可接受的盐、或包含该化合物的药物组合物,其中在式(I)中R1、R2、R3、R4、R5、R6和V各自如在本申请说明书中所定义。

    权利要求书

    1.由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
    [式1]

    其中
    R1代表氢原子、卤素原子、任选具有1-3个卤素原子的C1-C6烷基、任选具有1-3个卤素原
    子的C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烯基、苯基、在
    环中任选具有1-3个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元芳族杂环基
    团、或在环的一部分中任选具有不饱和键且在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧
    原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团,其中
    所述苯基、所述5-或6-元芳族杂环基团和在环的一部分中任选具有不饱和键的所述5-
    或6-元脂族杂环基团各自任选具有1-3个独立地选自下述组A的取代基,
    V表示单键、C1-C6亚烷基或氧基-C1-C6亚烷基,
    R2表示氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、二环-C5-C8环烷基、在环中任选具有1或2个独立
    地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团、或含有两个螺-稠合环
    的螺环基团,其中该螺稠合环独立地选自在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原
    子和硫原子的杂原子的4-至6-元脂族杂环和C3-C6环烷基环,其中所述C1-C6烷基、所述C3-C6
    环烷基、所述二环-C5-C8环烷基、所述5-或6-元脂族杂环基团和所述螺环基团各自任选具有
    1-3个独立地选自下述组C的取代基,
    R3表示C1-C6烷基,
    R4表示卤原子或任选具有1-3个卤素原子的C1-C6烷基,
    R5表示C1-C6烷基或C1-C6烷氧基,
    R6表示C1-C6烷基,
    组A包括:卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和在环中任选具有1或2个独立地选自氮原
    子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团,
    (其中所述C1-C6烷基、所述C1-C6烷氧基和所述5-或6-元脂族杂环基团各自任选具有1-3
    个独立选自下述组B的取代基),
    组B包括:卤素原子、C1-C6烷基和在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和
    硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团,且
    组C包括:羟基、甲?;?、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺?;?、-
    NR20R21、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基和在环中任选具有1或2个独
    立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4-至6-元脂族杂环基团,
    (其中R20和R21各自独立地代表氢原子、甲?;駽1-C6烷基)。
    2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中在式(I)中,
    R1表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、
    苯基、C3-C6环烯基、在环中任选具有1-3个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的
    5-或6-元芳族杂环基团、或在环的一部分中任选具有不饱和键且在环中任选具有1或2个独
    立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团。
    3.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1表示氢原子、卤素原子、
    甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、乙烯基、乙炔基、苯基、环己烯基、二氢吡喃基或噻唑
    基。
    4.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2表示C1-C6烷基、
    C3-C6环烷基或在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或
    6-元脂族杂环基团,其中
    所述C1-C6烷基、所述C3-C6环烷基和所述5-或6-元脂族杂环基团各自任选具有1-3个独
    立选自以下的取代基:C1-C6烷基、C1-C6烷基磺?;?、C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基。
    5.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中
    V表示单键或亚甲基,
    R2表示甲基、环己基、四氢吡喃基或哌啶基,和
    R3表示甲基,其中
    所述环己基、所述四氢吡喃基和所述哌啶基各自具有一个独立地选自以下的取代基:
    甲基、乙基、乙磺?;?、甲基氨基、二甲基氨基和乙基甲基氨基。
    6.选自以下的任一种化合物或其药学上可接受的盐:
    7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,
    4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-
    基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    (2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡
    啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡
    啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-
    3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-2,4-二甲基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,
    2-二氢吡啶-3-基)甲基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-[反式-4-[N-乙基(N-甲
    基)氨基]环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    7-溴-2-[[顺式-4-(二甲基氨基)环己基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡
    啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[反式-4-
    (甲基氨基)环己基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-
    基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    (2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡
    啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡
    啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-
    3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
    基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
    基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    (2S)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-
    基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    4,7-二氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡
    啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    7-(环戊烯-1-基)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-
    二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
    基]-2,4-二甲基-7-苯基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    7-(环己烯-1-基)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-
    二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-
    氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
    基]-2,4-二甲基-7-乙烯基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    2-(反式-4-(二甲基氨基)环己基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
    基]-7-乙炔基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    7-环丙基-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡
    啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
    基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,和
    2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
    基]-7-乙基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺。
    7.选自以下的任一种化合物或其药学上可接受的盐:
    7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-
    基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    (2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡
    啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-
    基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    (2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡
    啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
    基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    (2S)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-
    基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    4,7-二氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡
    啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
    2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
    基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,和
    2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
    基]-7-乙基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺。
    8.一种药物组合物,其包含作为活性成分的根据权利要求1-7中任一项的化合物或其
    药学上可接受的盐。
    9.一种EZH1和/或EZH2酶活性抑制剂,其包含作为活性成分的根据权利要求1-7中任一
    项的化合物或其药学上可接受的盐。
    10.一种用于肿瘤的治疗剂,该治疗剂能够通过抑制EZH1和/或EZH2酶活性来治疗肿
    瘤,所述治疗剂包含作为活性成分的根据权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接
    受的盐。
    11.一种抗肿瘤剂,其包含作为活性成分的根据权利要求1-7中任一项的化合物或其药
    学上可接受的盐。
    12.根据权利要求11的抗肿瘤剂,其中所述肿瘤为淋巴瘤、横纹肌样瘤、白血病、肺癌、
    胃癌、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌或肝癌。

    关 键 词:
    二氧 戊烯 衍生物
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