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    重庆时时彩二星预测: 作为凝血因子XIA抑制剂的具有芳族P2’基团的大环化合物.pdf

    摘要
    申请专利号:

    重庆时时彩单双窍门 www.4mum.com.cn CN201580017440.0

    申请日:

    2015.01.30

    公开号:

    CN106132962A

    公开日:

    2016.11.16

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 471/08申请日:20150130|||公开
    IPC分类号: C07D471/08; C07D487/08; A61K31/529; A61P7/00 主分类号: C07D471/08
    申请人: 百时美施贵宝公司
    发明人: J·R·科特; I·德卢卡; 方天安; W·杨; 王裕丰; A·K·迪尔格; K·B·帕比斯蒂; W·R·尤因; 朱晔恒; R·R·韦克斯勒; D·J·P·平托; M·J·奥瓦特; L·M·史密斯二世
    地址: 美国新泽西州
    优先权: 2014.01.31 US 61/933,942; 2014.10.01 US 62/058,293
    专利代理机构: 北京坤瑞律师事务所 11494 代理人: 封新琴
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201580017440.0

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2018.09.07|||2017.03.01|||2016.11.16

    法律状态类型:

    授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐,其中所有变量如本申请所定义。这些化合物为选择性凝血因子XIa抑制剂或FXIa及血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本申请亦涉及包含这些化合物的药物组合物及使用其治疗血栓栓塞性和/或炎性病症的方法。

    权利要求书

    1.式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐:

    其中:
    环A独立选自6元芳基及5至6元杂环基,其中所述芳基及杂环基在化合价容许的情况下
    任选经一或多个R4取代;
    环B为在化合价容许的情况下任选经一或多个R3取代的6元芳基;
    G1独立选自C3-10碳环基及5至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基在化合价容许的情
    况下任选经一或多个R8取代;
    X独立选自C4-8亚烷基及C4-8亚烯基,其中所述亚烷基及亚烯基经R1及R2取代;或所述亚
    烷基及亚烯基的一或多个碳原子可经以下基团代替:O、C=O、S(=O)p、S(=O)pNH及NR15;
    Y独立选自-CR13NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-S(=O)pNH-、-NHS(=O)p-及C1-2亚烷基;
    R1及R2独立选自H、卤素、卤代烷基、C1-6烷基(任选经R6取代)、羟基及烷氧基(任选经R6取
    代)及任选经R6取代的C3-6环烷基;任选地,在R1及R2连接至同一碳原子时,它们一起形成氧
    代基团或C3-6环烷基;任选地,在R1及R2连接至彼此相邻的碳原子时,它们一起形成键或碳环
    基;任选地,R1与R15或R2与R15一起形成环;
    R3独立选自H、NO2、卤素、卤代烷基、C1-4烷基(任选经R6取代)、C2-4烯基(任选经R6取代)、
    C2-4炔基(任选经R6取代)、CN、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(=O)R5、-(CH2)n-C(=
    O)OR5、-(CH2)n-NR9C(=O)OR5、-(CH2)n-NR9C(=O)R5、-(CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NR9C
    (NH)NHR5、-(CH2)n-N=CR9NR5R5、-(CH2)n-NR9C(=O)NR5R5、-(CH2)n-C(=O)NR5R5、-(CH2)n-
    NR9C(=S)NR9C(=O)R5、-(CH2)n-S(=O)pR5、-(CH2)n-S(=O)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(=O)
    pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(=O)pR5、-(CH2)n-C3-10碳环基及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳
    环基及杂环基任选经R6取代;任选地,碳环基及杂环基上两个相邻的R3基团可形成任选经R6
    取代的环;
    R4独立选自H、OH、NH2、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-CH2OH、-C(=O)
    OH、-CH2C(=O)OH、-CO2(C1-4烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4烷基)、-C(=O)N(C1-4烷基
    )2、-S(=O)2C1-4烷基、-S(=O)2NH2、C3-6环烷基、芳基及5至6元杂环基,其中所述环烷基、芳
    基及杂环基任选经R6取代;
    R5独立选自H、C1-4烷基(任选经卤素、羟基、烷氧基、羧基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基、
    经取代的氨基取代)、-(CH2)n-C3-10碳环基及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂
    环基任选经R6取代;或R5及R5与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经R6取代的杂环;
    R6独立选自H、-(CH2)n-OH、=O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)
    OH、-(CH2)n-C(=O)NH2、-(CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳环
    基、-(CH2)n-4至10元杂环基及-O-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R10取
    代;
    R7独立选自H、羟基、烷氧基、卤素、氨基、C1-3卤代烷基及C1-3烷基;
    R8独立选自H、卤素、-(CH2)nCN、C1-6烷基、氨基、氨基烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代
    烷氧基、烷基羰基、羧基、羧基酯、酰胺、卤代烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、卤代烷基氨
    基羰基、烷氧基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基烷基羰基、芳基
    氧基、杂芳基氧基、巯基、硫代烷基、磺?;榛?、磺?;蓟?、磺?;臃蓟?、磺酰胺、-
    (CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基及-(CH2)n-4至12元杂环基,其中所述芳基、环烷基及杂环
    基任选经R10取代;或两个相邻的R8基团形成任选经R10取代的杂环;
    R9为H或C1-6烷基;
    R10独立选自H、C1-6烷基(任选经R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(任选经R11取代)、-
    (CH2)n-C3-6环烷基(任选经R11取代)、-(CH2)n-O-4至10元杂环基(任选经R11取代)、卤素、-
    (CH2)nCN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、C(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-
    NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基、S(=O)pNR12R12及C(=NOH)NH2;
    R11在每次出现时独立选自H、卤素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基、苯基及杂环基;
    R12在每次出现时独立选自H、任选经R11取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、苯基及杂环基,或
    R12及R12与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环;
    R13在每次出现时独立选自H、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CO2(CH2)2O
    (C1-4烷基)、CO2(C1-4卤代烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4
    烷基)2及-CONH(C1-4烷氧基);
    R15为H或C1-6烷基;
    n在每次出现时为独立选自0、1、2、3及4的整数;且
    p在每次出现时为独立选自0、1及2的整数。
    2.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐,所述化合物具有式
    (IIa):

    其中:
    环A独立选自6元芳基及5至6元杂环基;
    环B为6元芳基;
    G1独立选自C3-6碳环基及5至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基经1至4个R8取代;
    W独立选自(CR1R2)1-2、O及NR15;
    Y独立选自-CR13NH-、-NHC(=O)-及-C(=O)NH-;
    R1及R2独立选自H、卤素、卤代烷基、C1-4烷基(任选经R6取代)、羟基及烷氧基(任选经R6取
    代)及任选经R6取代的C3-5环烷基;任选地,R1与R15或R2与R15一起形成环;
    R3独立选自H、卤素、卤代烷基、C1-4烷基(任选经R6取代)、C2-4烯基(任选经R6取代)、C2-4
    炔基(任选经R6取代)、CN、NO2、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(=O)R5、-(CH2)n-C(=
    O)OR5、-(CH2)n-NR9C(=O)OR5、-(CH2)n-NR9C(=O)R5、-(CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NR9C
    (NH)NHR5、-(CH2)n-N=CR9NR5R5、-(CH2)n-NR9C(=O)NR5R5、-(CH2)n-C(=O)NR5R5、-(CH2)n-
    NR9C(S)NR9C(=O)R5、任选经R11取代的-(CH2)n-S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-S(=O)pNR5R5、-
    (CH2)n-NR9S(=O)pNR5R5、任选经R11取代的-(CH2)n-NR9S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环基
    及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代;任选地,碳环基及杂环
    基上两个相邻的R3基团可形成任选经R6取代的环;
    R4独立选自H、OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH
    (C1-4烷基)、-C(=O)N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基、芳基及5至6元杂环基,其中所述环烷基、芳基
    及杂环基任选经R6取代;
    R5独立选自H、C1-4烷基(任选经卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、经取代的氨
    基取代)、C3-10碳环基及4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代;
    R6独立选自OH、=O、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、卤素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C
    (=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C(=O)NH2、-(CH2)n-C3-10碳环基、-(CH2)n-4至
    10元杂环基及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R10取代;
    R7独立选自H、羟基、卤素及甲基;
    R8独立选自H、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、卤代烷基、卤代烷基羰基氨基、芳基氨基、杂芳基
    氨基、羟基羰基、卤代烷基氨基羰基、芳基烷基羰基、烷基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、-
    (CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基及-(CH2)n-4至12元杂环基,其中所述芳基、环烷基及杂环
    基任选经R10取代;或两个相邻的R8基团及G1形成选自以下的稠合杂二环基:

    R9为H或C1-6烷基;
    R10独立选自H、C1-6烷基(任选经R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(任选经R11取代)、-
    (CH2)n-C3-6环烷基(任选经R11取代)、-(CH2)n-O-4至10元杂环基(任选经R11取代)、F、Cl、Br、-
    (CH2)nCN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、C(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-
    NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基、S(=O)pNR12R12及C(=NOH)NH2;
    R10’独立选自H、C1-6烷基(任选经R11取代)、芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基(任选经R11取代)
    及-(CH2)n-O-4至10元杂环基(任选经R11取代);
    R11在每次出现时独立选自H、卤素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基及苯基;
    R12在每次出现时独立选自H、C1-5烷基(任选经R11取代)、C3-6环烷基、苯基及杂环基,或
    R12及R12与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环;
    R13在每次出现时独立选自H、CF3及CH3;
    R15为H或C1-6烷基;
    n在每次出现时为独立选自0、1、2、3及4的整数;且
    p在每次出现时为独立选自0、1及2的整数。
    3.权利要求2的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐,所述化合物具有式
    (III):

    其中:
    环A独立选自苯基及5至6元杂环基;
    G1独立选自芳基、C3-6环烷基及5至6元杂环基,其中所述芳基、环烷基及杂环基经1至4个
    R8取代;
    R1及R2独立选自H、卤素、CF3、C1-6烷基及羟基;
    R3独立选自H、卤素、卤代烷基、C1-4烷基(任选经R6取代)、C2-4烯基(任选经R6取代)、C2-4
    炔基(任选经R6取代)、CN、NO2、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(=O)OR5、-(CH2)n-NHC
    (=O)OR5、-(CH2)n-NHC(=O)R5、-(CH2)n-NHC(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NHC(NH)NHR5、-(CH2)n-N=
    CHNR5R5、-(CH2)n-NHC(=O)NR5R5、-(CH2)n-C(=O)NR5R5、-(CH2)n-NHC(S)NR9C(=O)R5、任选经
    R11取代的-(CH2)n-S(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-S(=O)pNR5R5、-(CH2)n-NHS(=O)pNR5R5、任选经
    R11取代的-(CH2)n-NHS(=O)pC1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环基及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中
    所述碳环基及杂环基任选经R6取代;任选地,碳环基及杂环基上两个相邻的R3基团可形成任
    选经R6取代的环;
    R3a独立选自H及卤素;
    R3b独立选自H、卤素、甲基及CN;
    R4独立选自H、OH、F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CN、C3-6环烷基、芳基及5至6元杂环
    基,其中所述环烷基、芳基及杂环基任选经R6取代;
    R5独立选自H、C1-4烷基(任选经卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、经取代的氨
    基取代)、-(CH2)n-C3-10碳环基及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经
    R6取代;
    R6独立选自-(CH2)n-OH、=O、NH2、-(CH2)n-CN、卤素、C1-6烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-
    (CH2)n-C(=O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(=O)NH2、-(CH2)n-OC1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-
    (CH2)n-4至10元杂环基及-O-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述环烷基及杂环基任选经R10取
    代;
    R7独立选自H、F、Cl及甲基;
    R8独立选自H、卤素、CN、NH2、C1-6烷基、卤代烷基、卤代烷基羰基氨基、芳基氨基、杂芳基
    氨基、羟基羰基、卤代烷基氨基羰基、烷基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、C3-6环烷基及4至
    12元杂环基,其中所述芳基、环烷基及杂环基任选经R10取代;
    R10独立选自H、C1-6烷基(任选经R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(任选经R11取代)、-
    (CH2)n-C3-6环烷基(任选经R11取代)、-(CH2)n-O-4至10元杂环基(任选经R11取代)、F、Cl、Br、
    CN、NO2、=O、C(=O)NR12R12、C(=O)OR12、Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12、-S(=
    O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基、S(=O)pNR12R12及C(=NOH)NH2;
    R11在每次出现时独立选自H、卤素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基及苯基;
    R12在每次出现时独立选自H、C1-5烷基(任选经R11取代)、C3-6环烷基、苯基及杂环基,或
    R12及R12与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环;
    n在每次出现时为独立选自0、1及2的整数;且
    p在每次出现时为独立选自0、1及2的整数。
    4.权利要求3的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐,所述化合物具有式
    (IVa):

    其中:
    环A独立选自


    R1及R2独立选自H、F、C1-4烷基、烷氧基及羟基;
    R1a在每次出现时独立选自H、F、CH3及羟基;
    R3独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基(任选经R6取代)、CN、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NHR5、-
    (CH2)n-C(=O)OR5、-NHC(=O)OR5、-NHC(=O)R5、-NHC(=O)NR5R5、-C(=O)NR5R5及-S(=O)
    2C1-4烷基;
    R3b独立选自H、F、Cl及甲基;
    R4独立选自H、OH、F、OC1-4烷基、C1-4烷基、CN、C3-6环烷基、芳基及5至6元杂环基,其中所述
    环烷基、芳基及杂环基任选经R6取代;
    R5独立选自H、C1-4烷基(任选经卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基取代)、-(CH2)n-
    C3-10碳环基及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代;
    R6独立选自OH、NH2、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4
    烷基、-(CH2)n-C(=O)NH2、-(CH2)n-OC1-4烷基、=O、C3-6环烷基、4至10元杂环基及-O-4至10元
    杂环基,其中所述环烷基及杂环基任选经R10取代;
    R8a独立选自H、F、Cl、Br、I、-(CH2)nCN、-(CH2)nNH2、CH3CHF2、CCH3F2、CF3、OH、OCH3、OCF3、OCHF2、C
    (=O)CH3、C(=O)OH、C(=O)OCH3、C(=O)NH2、C(=O)NHCH2CF3、C(=O)NHCH2Ph、NHC(=O)OCH3、
    NHC(=O)CF3、


    R8b独立选自H及F;
    R8c独立选自H、F、Cl、CH3及OCH3;
    R10独立选自H、C1-6烷基(任选经R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基
    (任选经R11取代)、-(CH2)n-O-4至10元杂环基(任选经R11取代)、F、Cl、Br、CN、CONR12R12、C(=
    O)OR12、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基、S(=O)
    pNR12R12及C(=NOH)NH2;
    R10’独立选自H、C1-6烷基(任选经R11取代)、芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基(任选经R11取代)
    及-(CH2)n-O-4至10元杂环基(任选经R11取代);
    R11在每次出现时独立选自H、卤素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基及苯基;
    R12在每次出现时独立选自H、任选经R11取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、苯基及杂环基,或
    R12及R12与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环;
    n在每次出现时为独立选自0、1及2的整数;且
    p在每次出现时为独立选自0、1及2的整数。
    5.权利要求4的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐,其中:
    环A独立选自

    R1及R2独立选自H及C1-4烷基;
    R1a在每次出现时为H;
    R3独立选自H、F、Cl、CH3、CHF2、C(CH3)2OH、CF2CH2OH、CF2CONH2、CH2NHCOCF3、CH2NH2、CN、-
    NHC(=O)OC1-4烷基、-(CH2)0-1OH、OCHF2、OCH2COOCH3、OCH2COOH、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4烷
    基、-C(=O)NH2及S(=O)2C1-4烷基;
    R4独立选自H及C1-4烷基;
    R8a独立选自H、F、Cl、Br、OCH3、OCF3、C(=O)OCH3、C(=O)OH、CF3、

    R8b独立选自H及F;
    R8c为Cl及OCHF2;
    R10独立选自H、CH3、CF3、CHF2、F、Cl、Br、CN、C(=O)NR12R12、C(=O)OR12、-OC1-4烷基、-OH、-
    S(=O)pC1-6烷基及C(=NOH)NH2;且
    R10独立选自H、CH3、CF3及CHF2。
    6.权利要求2的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐,其中:
    环A独立选自及
    环B为
    G1独立选自





    W独立选自CHR1、O、NH及N(C1-4烷基);
    Y独立选自-NH-、-NHC(=O)-及-C(=O)NH-;
    R1及R2独立选自H、F、C1-4烷基及羟基;
    R3独立选自H、F、Cl、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、CH3、CN、-(CH2)0-2-OH、OC1-4烷基、C(=O)C1-4烷
    基、-(CH2)0-1-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4烷基、-S(=O)2C1-4烷基及-NHC(=O)OC1-4烷基;
    R4独立选自H、F及C1-4烷基;且
    R7为H。
    7.权利要求4的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药,所述化
    合物具有式(IVb):

    其中:
    环A独立选自

    R1及R2独立选自H、F、C1-4烷基、烷氧基及羟基;
    R1a在每次出现时独立选自H、F、CH3及羟基;
    R3独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基(任选经R6取代)、CN、-(CH2)n-OR5、-(CH2)n-NHR5、-
    (CH2)n-C(=O)OR5、-NHC(=O)OR5、-NHC(=O)R5、-NHC(=O)NR5R5、-C(=O)NR5R5及-S(=O)
    2C1-4烷基;
    R4独立选自H、OH、F、OC1-4烷基、C1-4烷基、CN、C3-6环烷基、芳基及5至6元杂环基,其中所述
    环烷基、芳基及杂环基任选经R6取代;
    R5独立选自H、C1-4烷基(任选经卤素、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基取代)、-(CH2)n-
    C3-10碳环基及-(CH2)n-4至10元杂环基,其中所述碳环基及杂环基任选经R6取代;
    R6独立选自OH、NH2、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4
    烷基、-(CH2)n-C(=O)NH2、-(CH2)n-OC1-4烷基、=O、C3-6环烷基、4至10元杂环基及-O-4至10元
    杂环基,其中所述环烷基及杂环基任选经R10取代;
    R8b独立选自H及F;
    R8c独立选自H、F、Cl、CH3及OCH3;
    R10独立选自H、C1-6烷基(任选经R11取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基
    (任选经R11取代)、-(CH2)n-O-4至10元杂环基(任选经R11取代)、F、Cl、Br、CN、CONR12R12、C(=
    O)OR12、-(CH2)n-OR12、-(CH2)n-NR12R12、-S(=O)pC1-6烷基、NR12S(=O)pC1-6烷基、S(=O)
    pNR12R12及C(=NOH)NH2;
    R11在每次出现时独立选自H、卤素、C1-5烷基、-(CH2)n-OH、C3-6环烷基及苯基;
    R12在每次出现时独立选自H、任选经R11取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、苯基及杂环基,或
    R12及R12与和它们二者都连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环;
    n在每次出现时为独立选自0、1及2的整数;且
    p在每次出现时为独立选自0、1及2的整数。
    8.一种药物组合物,其包含一或多种权利要求1-7中任一项的化合物及药用载体或稀
    释剂。
    9.治疗和/或预防血栓栓塞性病症的方法,其包括向有此需要的患者给药治疗有效量
    的权利要求1-7中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐,其中所述血栓栓
    塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症及心脏腔室或外周
    循环中的血栓栓塞性病症。
    10.权利要求9的方法,其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉
    综合征、心房纤颤、心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、
    静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓
    形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于其中血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入
    物、装置或过程而引起的血栓形成。
    11.权利要求1-7中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐在制备用于
    治疗血栓栓塞性病症的药物中的用途。

    关 键 词:
    作为 凝血 因子 XIA 抑制剂 具有 P2 基团 环化
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    本文标题:作为凝血因子XIA抑制剂的具有芳族P2’基团的大环化合物.pdf
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