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    重庆时时彩小概率软件: 异噁唑琳和异噁唑烷取代的青蒿素衍生物、其制备方法及应用.pdf

    关 键 词:
    异噁唑琳 异噁唑烷 取代 青蒿素 衍生物 制备 方法 应用
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    摘要
    申请专利号:

    CN201510129923.1

    申请日:

    2015.03.23

    公开号:

    CN106146537A

    公开日:

    2016.11.23

    当前法律状态:

    实审

    有效性:

    审中

    法律详情: 实质审查的生效IPC(主分类):C07D 498/22申请日:20150323|||公开
    IPC分类号: C07D498/22; C07D519/00; A61K31/424; A61K31/439; A61K31/5386; A61K31/5377; A61K31/4748; A61K31/437; A61K31/496; A61P35/00; A61P35/02 主分类号: C07D498/22
    申请人: 中国科学院上海药物研究所
    发明人: 张翱; 缪泽鸿; 刘刚; 宋姗姗; 丁春勇
    地址: 201203 上海市浦东新区张江祖冲之路555号
    优先权:
    专利代理机构: 上海一平知识产权代理有限公司 31266 代理人: 崔佳佳;陆凤
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201510129923.1

    授权公告号:

    |||

    法律状态公告日:

    2018.04.13|||2016.11.23

    法律状态类型:

    实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明提供了一种含异噁唑琳和异噁唑烷取代的青蒿素衍生物、其制备方法及应用,具体地,本发明提供了一种如下式I所示的化合物。其中,各基团的定义如说明书中所述。本发明化合物具有肿瘤细胞增殖抑制活性,且可以用于制备肿瘤细胞增殖相关的疾病。

    权利要求书

    1.一种如下式I所示的化合物:

    其中,
    n为0或1;
    R1和R2各自独立地选自下组:无、氢、取代或未取代C1-C16的烷基、取代或未
    取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,其中,所述的取代指基团上的一个或多个氢原
    子被选自下组的取代基取代:C1-C16的烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷基
    取代的仲胺基或叔胺基、卤素、硝基、氰基、-OC(O)R6、-COOR6;且R1和R2不同
    时为无或氢;
    或者,R1和R2以及相邻的碳原子和氮原子共同构成取代或未取代的杂环,其中,
    所述的杂环上具有1-4个选自下组的杂原子:O、S、NR5;其中,所述的杂环上可任
    选地具有一个或多个取代基R4,且所述的R4选自下组:取代或未取代C1-C6的烷基、
    C1-C4的烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺基、羧基、-NHC(O)R6、
    -CONHR6、卤素、硝基、氰基、-OC(O)R6、-COOR6、取代或未取代的杂环;
    R3选自下组:氢、羟基、氨基、C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺基、卤素;
    R5选自下组:H、C1-C6的烷基、-C(O)R6、-C(O)2R6、-S(O)2R6、-S(O)R6;
    X为H、O,羟基,卤素,或-OR7;
    R6为H或取代或未取代C1-C16的烷基;
    R7选自下组:H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6?;?;其
    中取代基可以C1-C4的烷氧基,羟基,羧基,氨基,C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺
    基,卤素,硝基,氰基,-OC(O)R6,-COOR6,未取代或被1-3个选自下组的取代基
    取代的杂环:C1-C6烷基、C1-C4的烷氧基、氨基;
    虚线位置为饱和单键或不饱和双键;
    除非说明,上述各处取代是指基团上的一个或多个取代基被选自下组的取代基取
    代:C1-C6的烷基,C1-C4的烷氧基,羟基,氨基,C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺基,
    羧基,-NHC(O)R6,-CONHR6,卤素,硝基,氰基,-OC(O)R6,-COOR6,其中,R6
    为H或取代或未取代C1-C16的烷基。
    2.如权利要求1所述的式(I)化合物,其特征在于,具有选自下组的结构:

    其中,n为0或1;
    m为0-3;
    X为H、O、羟基、卤素、或-OR7;
    R2选自下组:H、C10-C16的烷基,取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳
    基,其中,所述的取代为基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代:C1-C4
    烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、-OC(O)R6,或-COOR6;
    R3选自下组:氢、羟基、卤素;
    R4为一个或多个选自下组的取代基:H、取代或未取代的C1-C6的烷基、C1-C4
    的烷氧基、羟基、氨基、C1-C6的烷基取代的仲胺基或叔胺基、-NHC(O)R6、-CONHR6、
    卤素、硝基、氰基、-OC(O)R6、-COOR6、未取代或被1-3个选自下组的取代基取代
    的杂环:C1-C6烷基、C1-C4的烷氧基、氨基;
    Y为CH2、O、S、或NR5;其中,R5选自下组:H、C1-C6的烷基、-C(O)R6、-COOR6、
    -S(O)2R6、-S(O)R6;优选为C1-C4的烷基;
    R6为H或取代或未取代C1-C16的烷基;
    R7选自下组:H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6?;?;其
    中取代基可以C1-C4的烷氧基,羟基,羧基,氨基,C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺
    基,卤素,硝基,氰基,-OC(O)R6,-COOR6,未取代或被1-3个选自下组的取代基
    取代的杂环:C1-C6烷基、C1-C4的烷氧基、氨基。
    3.如权利要求1所述的式(I)化合物,其特征在于,具有选自下组的结构:


    其中,
    m为0、1或2;
    k为8-14;优选为9,10,11,12,13,14;
    i为0,1,2和3,优选为0和1;
    Y为CH2、O、S、NR5,优选地,R5为甲基;
    优选地,R4选自下组:C1-C4烷氧基,羟基,卤素,硝基,氰基,-CONHR6,-COOR6,
    取代或未取代的杂环。
    4.如权利要求1所述的式(I)化合物,其特征在于,选自下组:



    5.如权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法,其特征在于,包括步骤(b),和任选
    的步骤(c):

    (b)用中间体1与氧化腈反应,得到产物2;

    (c)对产物2进行还原反应将羰基还原,再与原甲酸酯反应成产物3;
    或所述的反应包括步骤(d),和任选的步骤(e),或任选的步骤(f)和任选的(g):

    (d)中间体1与硝酮(nitrone)反应,得到产物4;

    (e)对所述的产物4进行还原反应,将其羰基还原,再与原甲酸酯反应,得到产物
    5;其中,i定义如权利要求3中所述;

    (f)对所述的产物4进行还原反应将其羰基还原后,与溴乙醇反应,得到中间体6;

    (g)用中间体6与MH进行取代反应,得到式7化合物;其中,M选自下组:未
    取代或被1-3个选自下组的取代基取代的含有1-3个杂原子的杂环:C1-C6烷基、C1-C4
    的烷氧基、氨基;
    或所述的反应包括步骤(d),和任选的步骤(h)

    (d)中间体1与硝酮反应,得到产物4;

    (h)产物4与氯化亚铁进行反应,得到产物8;
    或所述的反应包括步骤(i):

    (i)中间体1与硝酮(nitrone)反应,得到中间体9;其中,Y定义如权
    利要求3中所述。
    或所述的反应包括步骤(j),和任选的步骤(k):

    (j)用青蒿素进行反应,得到中间体10;

    (k)用中间体10进行反应,得到中间体11;
    其中,除非特别说明,各基团的定义如权利要求1中所述。
    6.一种如权利要求1所示的式(I)化合物、其光学异构体、其药学上可接受的盐,
    或其前药的用途,其特征在于,用于:(a)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞的活性;和
    (b)制备治疗肿瘤的药物。
    7.如权利要求6所述的用途,其特征在于,所述的肿瘤细胞选自下组:KB细胞、
    KB/VCR细胞、A549细胞,或其组合;和/或
    所述的肿瘤选自下组:肺癌、结肠癌、口腔上皮癌、胃癌、或白血病。
    8.一种药物组合物,其特征在于,包括:治疗有效量的式(I)化合物,或其药学上可
    接受的盐或前药;和药学上可接受的载体。
    9.一种体外非治疗性地抑制肿瘤细胞活性的方法,其特征在于,包括:对抑制对象
    施用抑制有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物。
    10.一种治疗或预防肿瘤的方法,其特征在于,包括步骤:对治疗或预防对象施用
    治疗有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物。

    说明书

    异噁唑琳和异噁唑烷取代的青蒿素衍生物、其制备方法及应用

    技术领域

    本发明属于医药技术领域,具体涉及一种含异噁唑琳和异噁唑烷的青蒿素衍生
    物、其制备方法、药物组合物及其在制备抗癌药物中的应用。

    背景技术

    青蒿素是一种从菊科植物黄花蒿中提取出来的,含有过氧桥基团倍半萜内酯。青
    蒿素及其衍生物如蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素等作为高效低毒的抗疟药已在临床
    上应用多年。随着对青蒿素药理学的深入研究,发现其还具有抗血吸虫、抗真菌、抗
    肿瘤等多种生物活性;其中,青蒿素在抗肿瘤方面的作用受到越来越多的关注。

    1991年,我国学者邓安定等首次报道了青蒿素对白血病P388具有选择性杀伤活
    性。随后国内外学者也深入研究了青蒿琥酯的抗癌活性,发现青蒿琥酯对白血病细胞
    和结肠癌细胞的活性最强,对乳腺癌黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌等也有效
    (Efferth et al,Int J Oncol 2001,18:767-773)。为了寻找活性更好的抗癌化合物,许多
    青蒿素衍生物被陆续合成与筛选。李英等发现,一些α-氰基双氢青蒿素苄醚对P388
    和A549的细胞毒作用很强(李英等,Bioorg Med Chem Lett 2011,11:5-8)。青蒿素二聚
    体和三聚体也被大量报道,其中不少化合物对肿瘤细胞具有生长抑制作用(Posner GH
    et al,J Med Chem 1999,42:4275-3280;Jung M et al,J Med Chem 2003,46:987-994)。
    然而,目前青蒿素改造的衍生物依然无法真正应用于临床。

    综上所述,本领域需要开发新的适用于临床的青蒿素衍生物。

    发明内容

    本发明的目的是提供一类结构新颖的青蒿素衍生物。

    本发明的第一方面,提供了一种如下式I所示的化合物:


    其中,

    n为0或1;

    R1和R2各自独立地选自下组:无、氢、取代或未取代C1-C16的烷基、取代或未
    取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,其中,所述的取代指基团上的一个或多个氢原
    子被选自下组的取代基取代:C1-C16的烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷基
    取代的仲胺基或叔胺基、卤素、硝基、氰基、-OC(O)R6、-COOR6;且R1和R2不同
    时为无或氢;

    或者,R1和R2以及相邻的碳原子和氮原子共同构成取代或未取代的杂环,其中,
    所述的杂环上具有1-4个选自下组的杂原子:O、S、NR5;其中,所述的杂环上可任
    选地具有一个或多个取代基R4,且所述的R4选自下组:取代或未取代C1-C6的烷基、
    C1-C4的烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺基、羧基、-NHC(O)R6、
    -CONHR6、卤素、硝基、氰基、-OC(O)R6、-COOR6、取代或未取代的杂环;

    R3选自下组:氢、羟基、氨基、C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺基、卤素;

    R5选自下组:H、C1-C6的烷基、-C(O)R6、-C(O)2R6、-S(O)2R6、-S(O)R6;

    X为H、O,羟基,卤素,或-OR7;

    R6为H或取代或未取代C1-C16的烷基;

    R7选自下组:H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6?;?;其
    中取代基可以C1-C4的烷氧基,羟基,羧基,氨基,C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺
    基,卤素,硝基,氰基,-OC(O)R6,-COOR6,未取代或被1-3个选自下组的取代基
    取代的杂环:C1-C6烷基、C1-C4的烷氧基、氨基;

    虚线位置为饱和单键或不饱和双键;

    除非说明,上述各处取代是指基团上的一个或多个取代基被选自下组的取代基取
    代:C1-C6的烷基,C1-C4的烷氧基,羟基,氨基,C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺基,
    羧基,-NHC(O)R6,-CONHR6,卤素,硝基,氰基,-OC(O)R6,-COOR6,其中,R6
    为H或取代或未取代C1-C16的烷基。

    在另一优选例中,所述的式(I)化合物具有选自下组的结构:


    其中,n为0或1;

    m为0-3;

    X为H、O、羟基、卤素、或-OR7;

    R2选自下组:H、C10-C16的烷基,取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳
    基,其中,所述的取代为基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代:C1-C4
    烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、-OC(O)R6,或-COOR6;

    R3选自下组:氢、羟基、卤素;

    R4为一个或多个选自下组的取代基:H、取代或未取代的C1-C6的烷基、C1-C4
    的烷氧基、羟基、氨基、C1-C6的烷基取代的仲胺基或叔胺基、-NHC(O)R6、-CONHR6、
    卤素、硝基、氰基、-OC(O)R6、-COOR6、未取代或被1-3个选自下组的取代基取代
    的杂环:C1-C6烷基、C1-C4的烷氧基、氨基;

    Y为CH2、O、S、或NR5;其中,R5选自下组:H、C1-C6的烷基、-C(O)R6、-COOR6、
    -S(O)2R6、-S(O)R6;优选为C1-C4的烷基;

    R6为H或取代或未取代C1-C16的烷基;

    R7选自下组:H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6?;?;其
    中取代基可以C1-C4的烷氧基,羟基,羧基,氨基,C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺
    基,卤素,硝基,氰基,-OC(O)R6,-COOR6,未取代或被1-3个选自下组的取代基
    取代的杂环:C1-C6烷基、C1-C4的烷氧基、氨基。

    在另一优选例中,所述的式(I)化合物具有选自下组的结构:


    其中,

    m为0、1或2;

    k为8-14;优选为9,10,11,12,13,14;

    i为0,1,2和3,优选为0和1;

    Y为CH2、O、S、NR5,优选地,R5为甲基;

    优选地,R4选自下组:C1-C4烷氧基,羟基,卤素,硝基,氰基,-CONHR6,-COOR6,
    取代或未取代的杂环。

    在另一优选例中,所述的化合物中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、n、
    m、k、i中任一个为本发明实施例中所述具体化合物中所对应的基团。

    在另一优选例中,所述的式(I)化合物选自下组:





    本发明的第二方面,提供了一种本发明第一方面所述的式(I)化合物的制备方法,所
    述方法包括步骤(b),和任选的步骤(c):


    (b)用中间体1与氧化腈反应,得到产物2;


    (c)对产物2进行还原反应将羰基还原,再与原甲酸酯反应成产物3;

    或所述的反应包括步骤(d),和任选的步骤(e),或任选的步骤(f)和任选的(g):


    (d)中间体1与硝酮(nitrone)反应,得到产物4;


    (e)对所述的产物4进行还原反应,将其羰基还原,再与原甲酸酯反应,得到产物
    5;其中,i定义如上所述;


    (f)对所述的产物4进行还原反应将其羰基还原后,与溴乙醇反应,得到中间体6;


    (g)用中间体6与MH进行取代反应,得到式7化合物;其中,M选自下组:未
    取代或被1-3个选自下组的取代基取代的含有1-3个杂原子的杂环:C1-C6烷基、C1-C4
    的烷氧基、氨基;

    或所述的反应包括步骤(d),和任选的步骤(h)


    (d)中间体1与硝酮反应,得到产物4;


    (h)产物4与氯化亚铁进行反应,得到产物8;

    或所述的反应包括步骤(i):


    (i)中间体1与硝酮(nitrone)反应,得到中间体9;其中,Y定义如上
    所述。

    或所述的反应包括步骤(j),和任选的步骤(k):


    (j)用青蒿素进行反应,得到中间体10;


    (k)用中间体10进行反应,得到中间体11;

    其中,除非特别说明,各基团的定义如上所述。

    本发明的第三方面,提供了一种如本发明第一方面所示的式(I)化合物、其光学
    异构体、其药学上可接受的盐,或其前药的用途,其特征在于,用于:(a)体外非治
    疗性地抑制肿瘤细胞的活性;和(b)制备治疗肿瘤的药物。

    在另一优选例中,所述的肿瘤细胞选自下组:KB细胞、KB/VCR细胞、A549细
    胞,或其组合;和/或

    所述的肿瘤选自下组:肺癌、结肠癌、口腔上皮癌、胃癌、或白血病。

    本发明的第四方面,提供了一种药物组合物,所述药物组合物包括:治疗有效量的
    式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或前药;和药学上可接受的载体。

    在另一优选例中,所述的药物组合物用于治疗或预防肿瘤,优选为选自下组的肿瘤:
    肺癌、结肠癌、口腔上皮癌、胃癌、或白血病。

    本发明的第五方面,提供了一种体外非治疗性地抑制肿瘤细胞活性的方法,所述方
    法包括:对抑制对象施用抑制有效量的如本发明第一方面所述的式(I)化合物。

    在另一优选例中,所述的抑制有效量为≤50μM,优选为≤20μM。

    本发明的第六方面,提供了一种治疗或预防肿瘤的方法,所述方法包括步骤:对治
    疗或预防对象施用治疗有效量的如本发明第一方面所述的式(I)化合物。

    应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具
    体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇
    幅,在此不再一一累述。

    具体实施方式

    本发明人在现有技术的基础上,设计并合成了一类新的含异噁唑琳和异噁唑烷
    的螺环类青蒿素衍生物,经体外对多种肿瘤细胞进行抗肿瘤活性筛选,结果表明其具
    有不同程度的抗肿瘤活性?;谏鲜龇⑾?,发明人完成了本发明。

    术语

    如本文所用,术语“卤素”指是F、Cl、Br或I。

    术语“C1-C6烷基”指主链上具有1至6个碳原子的直链或支链烷基,术语“C1-C16
    烷基”和“C1-C16烷基”具有类似的含义,代表性的例子例如甲基、乙基、丙基、异
    丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、已基等。

    术语“C1-C10烷氧基”指主链上具有1至10个碳原子的直链或支链烷氧基,术语
    “C1-C6烷氧基”具有类似的含义,代表性的例子例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙
    氧基、丁氧基等。

    术语“卤代的C1-C10烷基”指基团上的一个或多个氢原子被卤素原子取代的C1-C10
    烷基,术语“卤代C1-C6烷基”具有类似的含义,代表性的例子例如三氟甲基等。

    在本发明中,术语“芳基”是指含有6-14个碳原子的单碳环芳香基或稠合或非
    稠合的多碳环芳香基,在多碳环的情况下,只要一个碳环是芳香环的即可。

    在本发明中,术语“杂芳基”是指在环中含有1-4个杂原子作为环成员的芳香环
    基团。杂原子是指氮、氧或硫。杂芳基可以是具有5-7个环原子的单环杂芳基,或者
    具有7-12个环原子的双环杂芳基,非限制性地包括噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑
    基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基等。

    在本发明中,术语“杂环”包括3-14个碳原子的脂肪杂环或芳杂环,也可以是
    稠合或非稠合的多环,环上含有1-4个杂环子作为环成员,杂原子是指氮、氧或硫。

    本发明中,术语“取代”是指基团上的一个或多个取代基被选自下组的取代基取
    代:C1-C6的烷基,C1-C4的烷氧基,羟基,氨基,C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺基,
    羧基,-NHC(O)R6,-CONHR6,卤素,硝基,氰基,-OC(O)R6,-COOR6,其中,R6
    为H或取代或未取代C1-C16的烷基。

    在本发明中,“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的阴离子的有机
    酸形成的有机酸盐,包括但不限于对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、醋酸盐、柠
    檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、乳酸盐、马来酸
    盐等;也可形成合适的无机盐,包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢
    溴酸盐、氢碘酸盐等。

    在本发明中,术语“前药”指式I化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐
    的衍生物,它们本身可能只有较弱的活性或没有活性,但在给药后在生理条件下可以
    被转化为相应的生物活性形式。

    除非特别标明,在本发明中,各手性中心可以为R型或S型。

    式I化合物及其制备

    本发明提供了一种如下式I所示的化合物:


    其中,

    n为0或1;

    R1和R2各自独立地选自下组:无、氢、取代或未取代C1-C16的烷基、取代或未
    取代的芳基、取代或未取代的杂芳基,其中,所述的取代指基团上的一个或多个氢原
    子被选自下组的取代基取代:C1-C16的烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷基
    取代的仲胺基或叔胺基、卤素、硝基、氰基、-OC(O)R6、-COOR6;且R1和R2不同
    时为无或氢;

    或者,R1和R2以及相邻的碳原子和氮原子共同构成取代或未取代的杂环,其中,
    所述的杂环上具有1-4个选自下组的杂原子:O、S、NR5;其中,所述的杂环上可任
    选地具有一个或多个取代基R4,且所述的R4选自下组:取代或未取代C1-C6的烷基、
    C1-C4的烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺基、羧基、-NHC(O)R6、
    -CONHR6、卤素、硝基、氰基、-OC(O)R6、-COOR6、取代或未取代的杂环;

    R3选自下组:氢、羟基、氨基、C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺基、卤素;

    R5选自下组:H、C1-C6的烷基、-C(O)R6、-C(O)2R6、-S(O)2R6、-S(O)R6;

    X为H、O,羟基,卤素,或-OR7;

    R6为H或取代或未取代C1-C16的烷基;

    R7选自下组:H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6?;?;其
    中取代基可以C1-C4的烷氧基,羟基,羧基,氨基,C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺
    基,卤素,硝基,氰基,-OC(O)R6,-COOR6,未取代或被1-3个选自下组的取代基
    取代的杂环:C1-C6烷基、C1-C4的烷氧基、氨基;

    虚线位置为饱和单键或不饱和双键;

    除非说明,上述各处取代是指基团上的一个或多个取代基被选自下组的取代基取
    代:C1-C6的烷基,C1-C4的烷氧基,羟基,氨基,C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺基,
    羧基,-NHC(O)R6,-CONHR6,卤素,硝基,氰基,-OC(O)R6,-COOR6,其中,R6
    为H或取代或未取代C1-C16的烷基。

    在另一优选例中,所述的式(I)化合物具有选自下组的结构:


    其中,n为0或1;

    m为0-3;

    X为H、O、羟基、卤素、或-OR7;

    R2选自下组:H、C10-C16的烷基,取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳
    基,其中,所述的取代为基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代:C1-C4
    烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、-OC(O)R6,或-COOR6;

    R3选自下组:氢、羟基、卤素;

    R4为一个或多个选自下组的取代基:H、取代或未取代的C1-C6的烷基、C1-C4
    的烷氧基、羟基、氨基、C1-C6的烷基取代的仲胺基或叔胺基、-NHC(O)R6、-CONHR6、
    卤素、硝基、氰基、-OC(O)R6、-COOR6、未取代或被1-3个选自下组的取代基取代
    的杂环:C1-C6烷基、C1-C4的烷氧基、氨基;

    Y为CH2、O、S、或NR5;其中,R5选自下组:H、C1-C6的烷基、-C(O)R6、-COOR6、
    -S(O)2R6、-S(O)R6;优选为C1-C4的烷基;

    R6为H或取代或未取代C1-C16的烷基;

    R7选自下组:H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6?;?;其
    中取代基可以C1-C4的烷氧基,羟基,羧基,氨基,C1-C6烷基取代的仲胺基或叔胺
    基,卤素,硝基,氰基,-OC(O)R6,-COOR6,未取代或被1-3个选自下组的取代基
    取代的杂环:C1-C6烷基、C1-C4的烷氧基、氨基。

    在另一优选例中,所述的式(I)化合物具有选自下组的结构:


    其中,

    m为0、1或2;

    k为8-14;优选为9,10,11,12,13,14;

    i为0,1,2和3,优选为0和1;

    Y为CH2、O、S、NR5,优选地,R5为甲基;

    优选地,R4选自下组:C1-C4烷氧基,羟基,卤素,硝基,氰基,-CONHR6,-COOR6,
    取代或未取代的杂环。

    在另一优选例中,所述的化合物中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、n、
    m、k、i中任一个为本发明实施例中所述具体化合物中所对应的基团。

    本发明还提供了一种式I所示的化合物的制备方法,该方法可以为下列方法之一:


    (a)由青蒿素通过已知反应得到中间体1;

    (b)中间体1与nitrile oxide反应得到产物2,即通式(II)的青蒿素衍生物;

    (c)产物2通过羰基还原再与原甲酸酯反应成产物3,也是通式(II)的青蒿素衍
    生物;

    (d)中间体1与含苯环的nitrone反应,得到产物4,即一类通式(IV)所示的青
    蒿素衍生物;

    (e)产物四通过通过羰基还原再与原甲酸酯反应成产物5,也是一类通式(IV)所
    示的青蒿素衍生物;

    (f,g)产物4通过羰基还原再上溴乙醇得到中间体6,进一步被取代,得到另一
    类通式(IV)所示的青蒿素衍生物;

    (h)产物4与氯化亚铁反应,得到产物8;

    (i)中间体1与另一类nitrone反应,得到一类通式(III)的青蒿素衍生物;

    (j,k)青蒿素通过已知反应得到中间体10,再通过与a和d相同的步骤得到另
    一类脱氧的青蒿素衍生物。

    其中,m、i、Y、R2和R4的定义与前述定义相同。

    药物组合物和施用方法

    由于本发明化合物具有优异的肿瘤细胞增殖抑制活性,因此本发明化合物及其
    各种晶型,药学上可接受的无机或有机盐,水合物或溶剂合物,以及含有本发明化合
    物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与肿瘤细胞增殖相关的疾
    病。根据现有技术,本发明化合物可用于治疗以下疾?。悍伟?、结肠癌、口腔上皮癌、
    胃癌、白血病等等。

    本发明的青蒿素衍生物可以以光学纯形式存在,也可以以立体异构体形式存在,
    且这些立体异构体可以是对映异构体或非对映异构体体,也涉及它们各自的混合物。

    此外,本发明还包括通式I化合物的前药。依据本发明,前药是通式I的化合
    物、其光学异构体或其药学上可接受的盐的衍生物,它们本身可能只有较弱的活性或
    没有活性,但在给药后在生理条件下可以被转化为相应的生物活性形式。

    本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受
    的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是:化合物的量足
    以明显改善病情,而不至于产生严重的副作用。通常,药物组合物含有1-2000mg本
    发明化合物/剂,更佳地,含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地,所述的“一剂”
    为一个胶囊或药片。

    “药学上可以接受的载体”指的是:一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶
    物质,它们适合于人使用,而且必须有足够的纯度和足够低的毒性?!跋嗳菪浴痹诖?br />指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和,而不明显降低化
    合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素
    钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸
    镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘
    油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、
    调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

    本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制,代表性的施用方式包括
    (但并不限于):口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。

    用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固
    体剂型中,活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合,如柠檬酸钠或磷酸
    二钙,或与下述成分混合:(a)填料或增容剂,例如,淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、
    甘露醇和硅酸;(b)粘合剂,例如,羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷
    酮、蔗糖和阿拉伯胶;(c)保湿剂,例如,甘油;(d)崩解剂,例如,琼脂、碳酸钙、
    马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠;(e)缓溶剂,例如石蜡;
    (f)吸收加速剂,例如,季胺化合物;(g)润湿剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;
    (h)吸附剂,例如,高岭土;和(i)润滑剂,例如,滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固
    体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠,或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中,剂型也可包含
    缓冲剂。

    固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备,如肠
    衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂,并且,这种组合物中活性化合物
    或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放??刹捎玫陌褡榉值?br />实例是聚合物质和蜡类物质。必要时,活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种
    形成微胶囊形式。

    用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊
    剂。除了活性化合物外,液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂,如水或其
    它溶剂,增溶剂和乳化剂,例知,乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-
    丁二醇、二甲基甲酰胺以及油,特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油
    和芝麻油或这些物质的混合物等。

    除了这些惰性稀释剂外,组合物也可包含助剂,如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、
    甜味剂、娇味剂和香料。

    除了活性化合物外,悬浮液可包含悬浮剂,例如,乙氧基化异十八烷醇、聚氧
    乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

    用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、
    悬浮液或乳液,和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含
    水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

    用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入
    剂?;钚猿煞衷谖蘧跫掠肷砩峡山邮艿脑靥寮叭魏畏栏?、缓冲剂,或必要时
    可能需要的推进剂一起混合。

    本发明化合物可以单独给药,或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。

    使用药物组合物时,是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物
    (如人),其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量,对于60kg体重的人而言,
    日给药剂量通常为1~2000mg,优选5~500mg。当然,具体剂量还应考虑给药途径、
    病人健康状况等因素,这些都是熟练医师技能范围之内的。

    下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明
    而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常
    规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计
    算。除非另有说明,本发明中采用的制备和测试方法以及设备等为本领域中常规的方
    法和设备。所用试剂均为分析纯或化学纯。

    实施例1、化合物S0的合成


    反应过程如scheme1所示:


    Scheme 1

    中间体1的制备参考J.Med.Chem.1997,40,633-638.

    中间体2的制备参考Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.2003,13,
    1795–1799.

    中间体1(56mg,0.2mmol)溶于2ml干燥CH2Cl2中,加入中间体2(33mg,0.21mmol),
    冷却至0℃,缓慢滴入三乙胺(24mg,0.22mmol),室温反应约12小时,直至TLC检
    测中间体1消失,停止反应。加水15ml,CH2Cl2萃取三次,有机层依次用水、饱和食
    盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂,柱层析分离,得到73mg目标化合物,
    白色固体。

    1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.70–7.66(m,2H),7.40-7.38(m,3H),
    6.01(s,1H),3.97(d,J=17.9Hz,1H),3.67(d,J=17.9Hz,1H),2.50–
    2.32(m,2H),2.26-2.20(dd,J=13.2,4.1Hz,1H),2.14–2.20(m,2H),
    1.86-1.80(m,1H),1.56–1.31(m,7H),1.15–1.00(m,4H).

    实施例2至实施例8用相应的醛代替苯甲醛,所有反应步骤与实施例1相同。

    实施例2、化合物S1的合成


    1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.58(d,J=8.0Hz,1H),6.87(d,J
    =8.1Hz,1H),5.97(s,1H),3.91(d,J=17.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.61
    (d,J=17.7Hz,1H),2.41-2.29(m,2H),2.21-2.15(m,1H),2.10–1.97(m,
    2H),1.82-1.77(m,1H),1.54–1.28(m,7H),1.12–0.97(m,4H).

    实施例3、化合物S2的合成


    1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.70–7.66(m,2H),7.40-7.38(m,3H),
    6.01(s,1H),3.97(d,J=17.9Hz,1H),3.67(d,J=17.9Hz,1H),2.50–
    2.32(m,2H),2.26-2.20(dd,J=13.2,4.1Hz,1H),2.14–2.20(m,2H),
    1.86-1.80(m,1H),1.56–1.31(m,7H),1.15–1.00(m,4H).

    实施例4、化合物S3的合成


    1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.35–7.24(m,3H),5.98(s,1H),3.83
    (d,J=18.3Hz,1H),3.65(d,J=18.3Hz,1H),2.50–2.18(m,3H),2.14
    –1.89(m,2H),1.91–1.73(m,1H),1.54–1.29(m,7H),1.21–0.85(m,
    4H).

    实施例5、化合物S4的合成


    1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.37(s,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),
    6.80(d,J=8.3Hz,1H),5.98(s,1H),3.95-3.88(m,4H),3.61(d,J=17.6
    Hz,1H),2.45–1.97(m,5H),1.83-1.77(m,1H),1.51–1.28(m,7H),1.12
    –0.92(m,4H).

    实施例6、化合物S5的合成


    1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.86(s,2H),5.99(s,1H),3.91(d,
    J=17.7Hz,1H),3.85(s,9H),3.59(d,J=17.6Hz,1H),2.44–1.97(m,
    5H),1.83–1.77(m,1H),1.51–1.33(m,7H),1.12–0.98(m,4H).

    实施例7、化合物S6的合成


    1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.07(d,J=6Hz,2H),7.75(d,J=
    6Hz,2H),6.03(s,1H),4.01-3.95(m,4H),3.69(d,J=17.9Hz,1H),2.48
    –2.02(m,5H),1.87-1.83(m,1H),1.50–1.31(m,7H),1.13–1.02(m,
    4H).

    实施例8、化合物S7的合成


    1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ5.92(s,1H),3.47(d,J=18.1Hz,1H),
    3.21(d,J=18.1Hz,1H),2.48–2.20(m,4H),2.14–1.91(m,3H),1.86–
    1.71(m,1H),1.61–1.13(m,25H),1.12–0.91(m,4H),0.89–0.80(m,3H).

    实施例9、化合物S8的合成


    反应过程如scheme 2所示:


    Scheme 2

    中间体3的制备参考J.Org.Chem.2009,74,6365–6367

    中间体3(17mg,0.2mmol)溶于2ml干燥甲苯中,加入中间体1(56mg,0.2mmol),
    室温搅拌约12小时,直至中间体1不再减少,停止反应。减压蒸去溶剂,柱层析分
    离,得到36mg目标化合物,白色固体。

    1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ5.92(s,1H),3.72–3.66(m,1H),3.58
    -3.50(m,1H),3.13–2.95(m,2H),2.69-2.63(m,1H),2.41–1.89(m,
    8H),1.80–1.73(m,2H),1.50–1.25(m,7H),1.16–0.98(m,4H).

    实施例10至实施例17用相应的仲胺代替吡咯,所有反应步骤与实施例9相同。

    实施例10、化合物S9的合成


    1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ5.92(s,1H),3.64–3.40(m,2H),3.13
    -2.72(m,2H),2.41–1.68(m,13H),1.51–1.23(m,7H),1.09–0.94(m,4H).

    实施例11、化合物S10的合成


    1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.16–7.04(m,4H),5.95(s,1H),4.60
    -4.53(m,1H),3.59–3.32(m,3H),3.06–2.81(m,3H),2.44–2.35(m,2H),
    2.13–1.77(m,4H),1.47-1.23(m,7H),1.13-0.98(m,4H).

    实施例12和实施例13、化合物S11和S12的合成


    6-甲氧基-2-氧代-3,4-二氢异喹啉(36mg,0.2mmol)溶于2ml干燥甲苯中,加入
    中间体1(56mg,0.2mmol),室温搅拌约12小时,直至中间体1不再减少,停止反应。
    减压蒸去溶剂,柱层析分离,得到化合物S12 31mg,化合物S13 15mg,均为白色固
    体。

    化合物S11:1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.99(d,J=8.4Hz,1H),
    6.75(d,J=8.4Hz,1H),6.66(s,1H),5.97(s,1H),4.58-4.52(m,1H),
    3.78(s,3H),3.61-3.52(m,1H),3.41-3.32(m,2H),3.10-2.99(m,1H),
    2.89-2.81(m,2H),2.46–2.37(m,2H),2.17-2.00(m,3H),1.84-1.79
    (m,1H),1.55–1.23(m,7H),1.19–0.96(m,4H).

    化合物S12:1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.01(d,J=8.4Hz,1H),
    6.72(d,J=8.4Hz,1H),6.61(s,1H),5.88(s,1H),4.95-4.89(m,1H),
    3.75(s,3H),3.41-3.36(m,1H),3.21–2.94(m,3H),2.74–2.52(m,2H),
    2.36-2.27(m,2H),2.05–1.70(m,4H),1.45–1.23(m,7H),1.09–0.95
    (m,4H).

    实施例14和实施例15、化合物S13和S14的合成


    6,7-二甲氧基-2-氧代-3,4-二氢异喹啉(41mg,0.2mmol)溶于2ml干燥甲苯中,
    加入中间体1(56mg,0.2mmol),室温搅拌约12小时,直至中间体1不再减少,停止
    反应。减压蒸去溶剂,柱层析分离,得到化合物S14 26mg,化合物S15 12mg,均为
    白色固体。

    化合物S13:1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.58(s,1H),6.51(s,1H),
    5.95(s,1H),4.50-4.44(m,1H),3.82(s,6H),3.58-3.50(m,1H),3.36-
    3.27(m,2H),2.99–2.70(m,3H),2.41–2.35(m,2H),2.12–1.97(m,
    3H),1.82–1.77(m,1H),1.51-1.23(m,7H),1.12–0.98(m,4H).

    化合物S14:1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.56(s,21H),5.89(s,1H),
    4.93-4.87(m,1H),3.82(s,6H),3.38–2.98(m,4H),2.67-2.54(m,2H),
    2.41-2,28(m,2H),2.06–1.75(m,4H),1.45-1.23(m,7H),1.04-0.95
    (m,4H).

    实施例16、化合物S15的合成


    反应过程如scheme 3所示:


    Scheme 3

    吗啉(176mg,2mmol),溶于3ml甲醇中,室温条件下加入Na2WO4(33mg,0.1mmol),
    再缓慢加入30%的H2O2(620ul,6mmol),室温反应30分钟。加水,二氯甲烷萃取,有
    机相水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。减压旋干溶剂,柱层析分离,得中间体
    589mg。

    中间体5(20mg,0.2mmol)溶于2ml干燥甲苯中,加入中间体1(56mg,0.2mmol),
    室温搅拌约12小时,直至中间体1不再减少,停止反应。减压蒸去溶剂,柱层析分
    离,得到化合物S17 29mg,为白色固体。

    1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ5.91(s,1H),4.09–3.38(m,6H),3.17
    –3.12(m,1H),2.93–2.73(m,2H),2.40–2.19(m,2H),2.06-1.92(m,
    3H),1.77–1.72(m,1H),1.47–1.14(m,7H),1.10–0.94(m,4H).

    实施例17和实施例18用相应取代的哌啶代替吗啉,所有反应步骤与实施例18
    相同。

    实施例17、化合物S16的合成


    1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ5.89(s,1H),4.14–4.08(m,1H),3.75
    –3.38(m,3H),2.96–2.62(m,2H),2.47–1.71(m,11H),1.49–0.95
    (m,11H).

    实施例18、化合物S17的合成


    1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ5.92(s,0.55H),5.88(s,0.45H),3.70
    -3.67(m,4H),3.49–3.21(m,2H),2.95–2.75(m,2H),2.53–1.72(m,
    15H),1.50–0.85(m,12H).

    实施例19、化合物S18的合成


    如scheme 4所示:


    Scheme 4

    化合物S12(150mg,0.328mmol)溶于5ml无水甲醇中,冷却至-2℃,缓慢加入硼
    氢化钠(25mg,0.656mmol),-2℃反应2小时。加入100ul甲酸和1ml甲醇的混合溶
    剂,减压旋干溶剂,加水,CH2Cl2萃取,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。减
    压旋干溶剂,得到142mg白色固体。

    1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.99(d,J=8.3Hz,1H),6.72(d,J=8.3
    Hz,1H),6.60(s,1H),5.54(s,0.7H),5.34(s,0.38H),5.23(d,J=6.8Hz,0.76H),
    5.04(s,0.30H),4.55-4.50(m,1H),3.75(s,3H),3.54-3.46(m,1H),3.28–
    3.16(m,2H),2.97–2.79(m,3H),2.53–1.92(m,6H),1.69–1.65(m,2H),
    1.48–1.25(m,6H),1.04-0.94(m,4H).

    实施例20用相应的原料代替S12,反应步骤与实施例19相同。

    实施例20、化合物S19的合成


    1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.21–6.91(m,4H),5.56(s,0.61H),5.35
    (S,0.39),5.24(s,0.62H),5.08(s,0.41H),4.61-4.56(m,1H),3.84–2.69
    (m,6H),2.67–1.62(m,8H),1.58–1.16(m,6H),1.14–0.80(m,4H).

    实施例21和实施例22、化合物S20和化合物S21的合成


    化合物S18(23mg,0.05mmol)溶于1ml甲醇中,加入原甲酸三甲酯(55ul,0.5mmol)
    和对甲苯磺酸(18mg,0.1mmol),50℃反应3小时。加水,二氯甲烷萃取,有机相水
    洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。减压旋干溶剂,柱层析分离,得化合物S20 13mg,
    S21 7mg,均为白色固体。

    化合物S20:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.09(d,J=8.4Hz,1H),6.78
    (dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.64(d,J=2.7Hz,1H),5.45(s,1H),4.60(s,
    1H),4.27(s,1H),3.80(s,3H),3.41–3.23(m,6H),2.73–2.62(m,1H),
    2.41–2.24(m,2H),2.09–1.91(m,4H),1.68–1.28(m,7H),1.00-0.89
    (m,4H).

    化合物S21:1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.03(d,J=8.5Hz,1H),6.69
    (d,J=8.4Hz,1H),6.59(s,1H),5.36(s,1H),4.64(s,1H),4.54-4.47
    (m,1H),3.75(s,3H),3.50(s,3H),3.33–2.89(m,4H),2.78–2.67(m,
    2H),2.41-2.30(m,2H),2.06–1.87(m,3H),1.73–1.25(m,8H),1.08
    –0.94(m,4H).

    实施例23和实施例24、化合物S22和化合物S23的合成


    化合物S18(23mg,0.05mmol)溶于1ml乙醇中,加入原甲酸三乙酯(83ul,0.5mmol)
    和对甲苯磺酸(18mg,0.1mmol),50℃反应3小时。加水,二氯甲烷萃取,有机相水
    洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。减压旋干溶剂,柱层析分离,得化合物S22 14mg,
    S23 7mg,均为白色固体。

    化合物S22:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.06(d,J=8.5Hz,1H),6.75
    (dd,J=8.5,2.7Hz,1H),6.60(d,J=2.6Hz,1H),5.43(s,1H),4.57-4.54
    (m,1H),4.31(s,1H),3.77(s,3H),3.73-3.66(m,1H),3.47–3.19(m,
    4H),3.06–3.01(m,1H),2.66-2.64(m,2H),2.35–2.19(m,2H),2.06
    –1.90(m,4H),1.65-1.61(m,1H),1.52-1.41(m,4H),1.33–1.23(m,
    2H),1.12(t,J=7.1Hz,3H),0.99-0.93(m,4H).

    化合物S23:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.06(d,J=8.4Hz,1H),
    6.72(d,J=8.4Hz,1H),6.61(s,1H),5.37(s,1H),4.73(s,1H),4.55-
    4.50(m,1H),4.00–3.96(m,1H),3.77(s,3H),357-3.49(m,1H),3.41
    -3.35(m,1H),3.20-3.09(m,2H),2.99-2.93(m,1H),2.83–2.75(m,
    2H),2.37–2.32(m,2H),2.07–1.89(m,3H),1.72–1.69(m,1H),1.49
    -1.29(m,7H),1.15(t,J=7.1Hz,3H),1.05–0.95(m,4H).

    实施例25和实施例26、化合物S24和化合物S25的合成


    化合物S3(23mg,0.05mmol)溶于1ml甲醇中,加入原甲酸三甲酯(55ul,0.5mmol)
    和对甲苯磺酸(18mg,0.1mmol),50℃反应3小时。加水,二氯甲烷萃取,有机相水
    洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。减压旋干溶剂,柱层析分离,得化合物S24 13mg,
    S25 7mg,均为白色固体。

    化合物S24:1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.34–7.27(m,3H),5.53
    (s,1H),4.88(s,1H),3.61–3.57(m,5H),2.39–2.18(m,2H),2.15–
    2.02(m,2H),1.94-1.88(m,1H),1.73–1.68(m,1H),1.54–1.25(m,7H),
    1.02–0.97(m,4H).

    化合物S25:1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.33–7.23(m,3H),5.43
    (s,1H),4.79(s,1H),3.82(d,J=18.2Hz,1H),3.58–3.46(m,4H),2.37
    –2.31(m,2H),2.09–1.86(m,3H),1.76–1.70(m,1H),1.56–1.23(m,
    7H),1.08–0.94(m,4H).

    实施例27和实施例28、化合物S26和化合物S27的合成


    化合物S2(87mg,0.2mmol)溶于1ml甲醇中,加入原甲酸三甲酯(219ul,2mmol)
    和对甲苯磺酸(41mg,0.24mmol),50℃反应3小时。加水,二氯甲烷萃取,有机相水
    洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。减压旋干溶剂,柱层析分离,得化合物S26 58mg,
    S27 27mg,均为白色固体。

    化合物S26:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.63(d,J=8.1Hz,2H),
    7.36(d,J=8.2Hz,2H),5.52(s,1H),4.62(s,1H),3.71–3.52(m,5H),
    2.39–2.32(m,1H),2.21–1.89(m,4H),1.69-1.62(m,1H),1.53–1.25
    (m,7H),1.08-0.92(m,4H).

    化合物S27:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.64(d,J=8.0Hz,2H),
    7.34(d,J=8.4Hz,2H),5.43(s,1H),3.93(d,J=18.0Hz,1H),3.51(s,
    3H),3.35(d,J=18.0Hz,1H),2.37–2.29(m,2H),2.09–1.89(m,5H),
    1.76-1.67(m,1H),1.61–1.29(m,7H),1.09–0.93(m,4H).

    实施例29和实施例30、化合物S28和化合物S29的合成


    化合物S18(46mg,0.1mmol)溶于2ml干燥二氯甲烷中,冷却至0℃,缓慢加入
    DAST(26ul,0.2mmol),升至40℃反应3小时。加水,二氯甲烷萃取,有机层水洗、
    饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥。减压旋干溶剂,柱层析纯化,得化合物S28 28mg
    和S29 11mg,均为白色固体。

    化合物S28:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.04(d,J=8.7Hz,1H),
    6.76(d,J=8.5,1H),6.62(s,1H),5.58(s,1H),5.04(d,J=53.3Hz,1H),
    4.58-4.56(m,1H),3.78(s,3H),3.38–3.23(m,3H),3.07–3.03(m,1H),
    2.70–2.56(m,2H),2.40–2.30(m,2H),2.08–1.88(m,3H),1.78–1.65
    (m,2H),1.53–1.25(m,6H),1.03-0.93(m,4H).

    化合物S29:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.06(d,J=8.4Hz,1H),
    6.74(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),6.62(d,J=2.7Hz,1H),5.55(d,J=52.9
    Hz,1H),5.47(s,1H),4.56(dd,J=10.7,6.2Hz,1H),3.77(s,2H),3.27
    –3.15(m,3H),3.00(m,1H),2.79–2.68(m,2H),2.42-2.34(m,2H),2.09
    –1.91(m,3H),1.75-1.71(m,1H),1.53-1.42(m,4H),1.36-1.26(m,
    3H),1.08–0.97(m,4H).

    实施例31、化合物S30的合成


    化合物S18(15mg,0.033mmol)溶于1ml二氯甲烷中,加入丁二酸酐(7mg,
    0.066mmol),冷却至0℃,加入DMAP(4mg,0.033mmol),0℃反应0.5小时,再室温
    反应1小时。加水,用10%稀盐酸调PH=3,二氯甲烷萃取,有机层水洗、饱和食盐水
    洗、无水硫酸钠干燥,减压旋干溶剂,得18mg,白色固体。

    1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.08(d,J=8.6Hz,1H),6.76(dd,J=8.3,
    2.6Hz,1H),6.58(d,J=2.7Hz,1H),5.99(s,1H),5.52(s,0.18H),5.44(s,
    0.83H),461-4.56(m,1H),3.74-3.73(m,4H),3.35–3.28(m,2H),3.15-3.09
    (m,1H),2.92-2.81(m,2H),2.64-2.61(m,1H),2.49–2.23(m,4H),2.15–
    1.87(m,4H),1.73-1.64(m,1H),1.48–1.29(m,7H),1.07-0.95(m,4H).

    实施例32、化合物S31的合成

    如scheme 5所示:


    Scheme 5

    化合物S18(70mg,0.15mmol)溶于2ml干燥二氯甲烷中,室温条件下加入DBU(4ul,
    0.03mmol),CCl3CN(75ul,0.75mmol),室温反应30分钟0℃,降温至0℃,加入2-
    溴乙醇(53ul,0.75mmol),再缓慢加入TMSOTf(6ul,0.03mmol),升至室温反应1小
    时。加水,二氯甲烷萃取,有机层水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥。减压旋干
    溶剂,柱层析纯化,得中间体537mg。

    中间体5(25mg,0.05mmol)溶于干燥1ml乙腈中,加入K2CO3(35mg,0.25mmol)
    和吗啉(22mg,0.05mmol),50℃反应12小时至原料完全消失。加水,二氯甲烷萃取,
    有机层水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥。减压旋干溶剂,柱层析纯化,得化合
    物S31 22mg。


    中间体5:1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.74
    (d,J=8.4Hz,1H),6.59(s,1H),5.54(s,1H),4.55-4.50(m,1H),4.29(s,
    1H),3.93–3.61(m,5H),3.49–2.93(m,7H),2.68-2.62(m,2H),2.37–1.85
    (m,4H),1.66–1.53(m,1H),1.49–1.23(m,7H),1.00–0.83(m,4H).

    化合物S31:1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.04(d,J=8.4Hz,1H),
    6.73(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.58(d,J=2.6Hz,1H),5.60(s,1H),4.54
    –4.31(m,1H),4.31(s,1H),3.76–3.66(m,7H),3.51–3.18(m,4H),
    3.02–2.15(m,11H),2.04–1.86(m,4H),1.63-1.58(m,1H),1.50–1.24
    (m,7H),0.98–0.90(m,4H).

    实施例33至实施例34用相应的仲胺代替吗啉,所有反应步骤与实施例34相同。

    实施例33、化合物S32的合成


    1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.03(d,J=8.4Hz,1H),6.77–6.68
    (d,J=8.4Hz,1H),6.57(s,1H),5.56(s,1H),4.53-4.43(m,1H),4.31
    (s,1H),3.75(s,3H),3.51–2.95(m,6H),2.70–1.83(m,20H),1.62–
    1.23(m,8H),0.97-0.85(m,4H).

    实施例34、化合物S33的合成


    1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.03(d,J=8.6Hz,1H),6.72(d,J
    =8.5Hz,1H),6.58(s,1H),5.62(s,1H),5.05(m,2H),4.54-4.49(m,1H),
    4.34(s,1H),3.88–3.74(m,4H),3.61–3.46(m,3H),3.35–2.55(m,
    11H),2.34–1.78(m,6H),1.58-1.53(m,1H),1.38–1.19(m,7H),0.95
    -0.85(m,4H).

    实施例35和实施例36、化合物S34和化合物S35的合成


    如scheme 6所示:


    Scheme 6

    中间体6的合成参考Bioorganic & Medicinal Chemistry.2009,17,1325–
    1338

    中间体7的合成参考J.Med.Chem.1997,40,633-638.

    中间体7:1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.39(s,1H),5.76(s,1H),
    5.61(s,1H),2.80–2.74(m,1H),1.93–1.12(m,12H),1.08–0.85(m,
    4H).

    化合物S34和S35的合成参考化合物S8的合成。

    化合物S34:1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.03(d,J=8.1Hz,1H),
    6.75(d,J=8.7Hz,1H),6.66(s,1H),5.78(s,1H),4.58-4.51(m,1H),
    3.78(s,3H),3.57–3.49(m,1H),3.40–3.35(m,2H),3.11-3.01(m,1H),
    2.83-2.78(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.45–2.28(m,2H),1.95–1.78
    (m,2H),1.68–1.44(m,5H),1.27–0.88(m,8H).

    化合物S35:1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.98(d,J=8.5Hz,1H),
    6.73(d,J=8.5Hz,1H),6.62(s,1H),5.70(s,1H),4.89-4.83(m,1H),
    3.76(s,3H),3.40-3.37(m,1H),3.06–2.85(m,3H),2.77–2.54(m,2H),
    2.35–2.29(m,1H),2.13-2.09(m,1H),1.92–1.69(m,3H),1.57-1.49
    (m,4H),1.30–0.85(m,8H).

    实施例37、化合物S36的合成


    化合物S12(46mg,0.1mmol)溶于干燥2ml乙腈中,置换氮气,加入
    FeSO4.7H2O(28mg,0.1mmol),37℃反应5h。过滤,减压蒸去溶剂,柱层析纯化,得
    化合物S36 19mg,白色固体。

    1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.02(d,J=8.5Hz,1H),6.72(d,J
    =8.5Hz,1H),6.63(s,1H),5.71(s,1H),4.54-4.48(m,1H),3.75(s,3H),
    3.62(s,1H),3.53–3.24(m,3H),3.09-2.98(m,1H),2.81-2.74(m,1H),
    2.61–2.33(m,4H),2.02–1.94(m,1H),1.85–1.81(m,1H),1.59-1.51
    (m,J=8.7Hz,5H),1.21–0.91(m,6H).

    实施例38、化合物S37的合成


    如scheme 7所示


    schem 7

    1-Boc-4-哌啶甲酸(1.145g,5mmol)溶于40ml二氯甲烷中,加入HATU(3.802g,
    10mmol),室温搅拌十分钟后依次加入十四胺(1.065g,5mmol),HOAT(0.681g,5mmol)
    和DIPEA(1.938g,15mmol)。室温搅拌两小时后分别用5%稀盐酸洗,饱和碳酸氢钠洗,水
    洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压旋干溶剂,所得粗产品溶于50ml二氯甲烷
    中,加入三氟醋酸(5.7g,50mmol),室温搅拌过夜。反应液用10%氢氧化钠调至弱碱
    性,分出有机层水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥。减压旋干溶剂,得中间体
    8.

    中间体8(65mg,0.2mmol)溶于2ml氯仿中,室温条件下加入Davis氧化剂(53mg,
    0.2mmol),室温搅拌一小时。直接旋干溶干,过柱纯化得中间体9 29mg。

    中间体9(26mg,0.077mmol)溶于2ml干燥甲苯中,加入中间体1(43mg,0.153mmol),
    室温搅拌约12小时,直至中间体1不再减少,停止反应。减压蒸去溶剂,柱层析分离,
    得到化合物S37 19mg,为白色固体。

    中间体8:1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ5.52-5.49(m,1H),3.25-
    3.11(m,4H),2.61(t,J=12.0Hz,2H),2.23-2.15(m,1H),1.95-1.78
    (m,5H),1.66–1.21(m,24H),0.88–0.83(m,3H).

    中间体9:1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.16(s,1H),6.20-6.13(m,
    1H),3.91-3.71(m,2H),3.28-3.14-2.15(m,2H),2.85-2.41(m,3H),
    2.23–2.04(m,2H),1.54-1.15(m,24H),0.91–0.82(m,3H).

    化合物S37:1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ5.93(s,1H),5.62(s,0.73H),
    5.55(s,0.27H),3.67-3.59(m,1H),3.46-3.41(m,1H),3.24-3.17(m,
    2H),2.82-2.79(m,2H),2.50–1.73(m,12H),1.50–0.83(m,38H).

    实施例39 青蒿素衍生物抗肿瘤活性的测定

    通过下面的药理实验测试本发明的化合物在细胞水平对肿瘤细胞增殖的抑制活性:

    (1)实验材料

    肿瘤细胞株:人口腔鳞癌KB细胞,耐长春新碱KB-VCR细胞,人非小细胞肺癌A549
    细胞

    试剂:青蒿素,本发明青蒿素衍生物

    (2)实验方法

    采用SRB法,青蒿素为阳性对照,评价本发明青蒿素衍生物对KB、KB/VCR及A549
    细胞的增殖抑制作用。实验中化合物均采用最高终浓度20μM,向下5倍稀释,6个浓度
    梯度,处理细胞72小时。

    (3)实验结果

    实验结果见表1。

    表1 实施例中青蒿素衍生物对肿瘤细胞的增殖抑制活性






    注:ND指该化合物未进行该项活性测定。

    实验结果表明:与青蒿素相比较,本发明的青蒿素衍生物对KB、KB/VCR及A549
    细胞的增殖抑制作用均有不同程度的增强。其中,S8、S11、S13对KB、KB/VCR及
    A549细胞增殖抑制作用提供了20倍以上,因此,本发明的一类化合物具有较好的应
    用前景。

    在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单
    独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技
    术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求
    书所限定的范围。

    关于本文
    本文标题:异噁唑琳和异噁唑烷取代的青蒿素衍生物、其制备方法及应用.pdf
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