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    重庆时时彩开奖号投注: 一种依维莫司的制备方法.pdf

    摘要
    申请专利号:

    重庆时时彩单双窍门 www.4mum.com.cn CN201510203054.2

    申请日:

    2015.04.25

    公开号:

    CN106146535A

    公开日:

    2016.11.23

    当前法律状态:

    实审

    有效性:

    审中

    法律详情: 实质审查的生效IPC(主分类):C07D 498/18申请日:20150425|||公开
    IPC分类号: C07D498/18 主分类号: C07D498/18
    申请人: 山东新时代药业有限公司
    发明人: 张贵民; 白文钦; 孙秀玲; 王友国; 代少刚
    地址: 273400 山东省临沂市费县北外环路1号
    优先权:
    专利代理机构: 代理人:
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201510203054.2

    授权公告号:

    |||

    法律状态公告日:

    2018.03.09|||2016.11.23

    法律状态类型:

    实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及医药生产技术领域,具体的说是涉及一种依维莫司的制备方法。本发明将乙二醇与酸酐反应制得过渡态的中间体(式I),然后与雷帕霉素(式Ⅱ)在路易斯酸的催化作用下反应生成依维莫司(式Ⅲ)粗品,经过精制即得依维莫司。本发明所提供的技术方案反应周期短,操作简单,适合大生产。

    权利要求书

    1.一种依维莫司的制备方法,包括以下步骤:
    (1)将乙二醇与三氟乙酸酐反应制得过渡态的中间体(式I);
    (2)将步骤1)中所得中间体(式I)与雷帕霉素(式Ⅱ)在路易斯酸的催化作用下反应生
    成依维莫司(式Ⅲ)粗品;
    (3)将步骤(2)所得粗品进行精制,得依维莫司(式Ⅲ)成品;
    其具体反应路线如下:

    2.如权利要求1所述的一种依维莫司的制备方法,其特征在于,包含如下步骤:
    (1)将乙二醇溶于四氢呋喃,控温T1为-40~10℃,缓慢滴加三氟乙酸酐进行反应,反
    应时间t1为0.5h以上,得过渡态的中间体(式I)反应液;
    (2)将雷帕霉素(式Ⅱ)四氢呋喃溶液,加入步骤(1)所得反应液中,控温T2为-40~20℃,
    缓慢滴加路易斯酸,搅拌,控制反应时间t2为0.5h以上,然后加入饱和碳酸氢钠水
    溶液,抽滤,向滤液中加入乙酸乙酯,分液;有机相用纯水洗至近中性,然后用无
    水硫酸钠干燥2小时,过滤,减压浓缩;柱层析分离,得依维莫司(式Ⅲ)粗品;
    (3)将步骤(2)得到的粗品溶于有机溶剂,然后将烷烃或环烷烃滴入其中,搅拌析晶,
    过滤,真空干燥得依维莫司(式Ⅲ)。
    3.如权利要求1或2所述的一种依维莫司的制备方法,其特征在于,所述的三氟乙酸酐用三
    氟甲磺酸酐代替,相应地反应式及结构式为

    4.如权利要求1所述的一种依维莫司的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述的反应温
    度T1为-10-10℃,优选反应温度T1为为0~5℃。
    5.如权利要求1所述的一种依维莫司的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述的反应
    温度T2为-10-10℃,优选反应温度T2为-10~0℃。
    6.如权利要求1所述的一种依维莫司的制备方法,其特征在于,步骤(2)中的路易斯酸
    为BCl3的二氯甲烷溶液、BF3乙醚溶液一种或两种,优选为BF3乙醚溶液。
    7.如权利要求1所述的一种依维莫司的制备方法,其特征在于,步骤(2)中的式II与路
    易斯酸的摩尔比为1:(0.01~0.9),优选地式II与路易斯酸的摩尔比为1:(0.1~0.2)。
    8.如权利要求1所述的一种依维莫司的制备方法,其特征在于,步骤(3)所用有机溶剂
    选自甲醇,乙醇,异丙醇,乙醚,丙醚,异丙醚,甲基叔丁基醚,乙酸乙酯,乙酸丙酯,
    乙酸丁酯中的一种或几种。
    9.如权利要求1所述的一种依维莫司的制备方法,其特征在于,步骤(3)所用有机溶剂
    为甲醇、乙酸乙酯中的一种或几种。
    10.如权利要求1所述的一种依维莫司的制备方法,其特征在于,步骤(3)所用烷烃或环
    烷烃为正己烷、正庚烷或环己烷。

    关 键 词:
    一种 依维莫司 制备 方法
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