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    360重庆时时彩杀码: 含硫杂环羧酸类衍生物、其制备方法和应用.pdf

    摘要
    申请专利号:

    重庆时时彩单双窍门 www.4mum.com.cn CN201610556049.4

    申请日:

    2016.07.14

    公开号:

    CN106146533A

    公开日:

    2016.11.23

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 495/04申请日:20160714|||公开
    IPC分类号: C07D495/04; C07D513/04; C07D333/72; C07D409/12; C07D277/68; C07D417/12; A61K31/4365; A61K31/437; A61K31/381; A61K31/428; A61P19/06; A61P19/02; A61P29/00; A61P13/04; A61P13/12 主分类号: C07D495/04
    申请人: 华润赛科药业有限责任公司
    发明人: 杨琰; 扈占坤; 王奇昌; 秦至臻; 王文峰; 刘蕴秀
    地址: 100124 北京市朝阳区百子湾西里402号楼金海商富中心2号楼21层
    优先权:
    专利代理机构: 北京华科联合专利事务所(普通合伙) 11130 代理人: 王为;孟旭
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201610556049.4

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2018.04.03|||2016.12.21|||2016.11.23

    法律状态类型:

    授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明属于医药领域,具体而言,本发明涉及一系列含硫杂环羧酸的衍生物及其可药用盐和药学上可接受的前药的制备方法、包含所述衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物在制备抗痛风药物和治疗相关疾病中的用途。

    权利要求书

    1.一种具有通式I结构的含硫杂环羧酸类衍生物,及其药学上可接受的盐、溶剂化物、
    水合物及药学上可接受的前药,其平面结构如下:

    其中:
    X是CH或者N;
    R1选自H或C1-3烷基;
    R2,R3独立地选自H,氰基、卤素、C1-6烷基或环烷基、CF3、甲氧基、乙氧基、羧基、酰胺、磺
    酰胺;
    A是-N=、-CH=、-CH2-或-CH2-CH2-;
    M是H、C1-3烷基、碳酸酯、恩那卡比酯或药学上可以接受的阳离子。
    2.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,当A是-N=或-CH=时,无R1取代基。
    3.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,当A是-CH2-或-CH2-CH2-时,有4个手性异构
    体,并且可以通过采用手性色谱法分离消旋体得到旋光纯化合物,再进行成盐或合成其药
    学上可接受的前药。
    4.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,其盐的形式为Na、K、Li、Ca、Mg,优选Na、K、
    Li盐。
    5.如权利要求1所述的化合物,其药学上可接受的前药,包括但不限于酯、碳酸酯、硫代
    碳酸酯、N-?;苌?、N-酰氧基衍生物、氨基酸偶联物。
    6.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述的化合物选自:
    8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ1);
    8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ2);
    8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(Ⅰ3);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二
    氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ4);
    1-(异丁酰氧基)乙基8-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-
    2-羧酸酯(Ⅰ5);
    8-(4-氰基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ6);
    8-(4-氰基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ7);
    8-(4-氰基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(Ⅰ8);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基8-(4-氰基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻
    喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ9);
    1-(异丁酰氧基)乙基8-(4-氰基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸
    酯(Ⅰ10);
    7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ11);
    7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ12);
    7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ13);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二
    氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ14);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧
    酸酯(Ⅰ15);
    7-(4-氰基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ16);
    7-(4-氰基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ17);
    7-(4-氰基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ18);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩
    [3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ19);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ
    20);
    7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ21);
    7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ22);
    7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ23);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡
    啶-2-羧酸酯(Ⅰ24);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ25);
    7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ26);
    7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ27);
    7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ28);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡
    啶-2-羧酸酯(Ⅰ29);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ30);
    7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(Ⅰ31);
    7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸钠(Ⅰ32);
    7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(Ⅰ33);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-
    羧酸酯(Ⅰ34);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(Ⅰ35);
    7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(Ⅰ36);
    7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸钠(Ⅰ37);
    7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(Ⅰ38);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-
    羧酸酯(Ⅰ39);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(Ⅰ40);
    8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ41);
    8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ42);
    8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(Ⅰ43);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-
    2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ44);
    1-(异丁酰氧基)乙基8-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-
    羧酸酯(Ⅰ45);
    8-(4-溴萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ46);
    8-(4-溴萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ47);
    8-(4-溴萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(Ⅰ48);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基8-(4-溴萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃
    [3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ49);
    1-(异丁酰氧基)乙基8-(4-溴萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯
    (Ⅰ50);
    7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ51);
    7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ52);
    7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ53);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢
    噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ54);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸
    酯(Ⅰ55);
    7-(4-溴萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ56);
    7-(4-溴萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ57);
    7-(4-溴萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ58);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,
    2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ59);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ
    60);
    7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ61);
    7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ62);
    7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ63);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡
    啶-2-羧酸酯(Ⅰ64);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ65);
    7-(4-溴萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ66);
    7-(4-溴萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ67);
    7-(4-溴萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ68);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡
    啶-2-羧酸酯(Ⅰ69);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ70);
    7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(Ⅰ71);
    7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸钠(Ⅰ72);
    7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(Ⅰ73);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧
    酸酯(Ⅰ74);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(Ⅰ75);
    7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(Ⅰ76);
    7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸钠(Ⅰ77);
    7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(Ⅰ78);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧
    酸酯(Ⅰ79);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-溴萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(Ⅰ80);
    8-(4-环丙基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ81);
    8-(4-环丙基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ82);
    8-(4-环丙基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(Ⅰ83);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基8-(4-环丙基萘-1-基)-2-甲基-3,4-
    二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ84);
    1-(异丁酰氧基)乙基8-(4-环丙基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡
    啶-2-羧酸酯(Ⅰ85);
    8-(4-环丙基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ86);
    8-(4-环丙基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ87);
    8-(4-环丙基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(Ⅰ88);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基8-(4-环丙基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-
    噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ89);
    1-(异丁酰氧基)乙基8-(4-环丙基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧
    酸酯(Ⅰ90);
    7-(4-环丙基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ91);
    7-(4-环丙基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ92);
    7-(4-环丙基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ93);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-环丙基萘-1-基)-2-甲基-2,3-
    二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ94);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-环丙基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-
    羧酸酯(Ⅰ95);
    7-(4-环丙基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ96);
    7-(4-环丙基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ97);
    7-(4-环丙基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ98);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-环丙基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩
    [3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ99);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-环丙基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯
    (Ⅰ100);
    7-(4-环丙基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ101);
    7-(4-环丙基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ102);
    7-(4-环丙基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ103);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-环丙基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并
    吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ104);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-环丙基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ105);
    7-(4-环丙基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ106);
    7-(4-环丙基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ107);
    7-(4-环丙基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ108);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-环丙基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并
    吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ109);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-环丙基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ110);
    7-(4-环丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(Ⅰ111);
    7-(4-环丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸钠(Ⅰ112);
    7-(4-环丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(Ⅰ113);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-环丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-
    2-羧酸酯(Ⅰ114);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-环丙基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(Ⅰ115);
    7-(4-环丙基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(Ⅰ116);
    7-(4-环丙基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸钠(Ⅰ117);
    7-(4-环丙基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(Ⅰ118);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-环丙基萘-1-基)苯并[d]噻唑-
    2-羧酸酯(Ⅰ119);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-环丙基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(Ⅰ120);
    8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ121);
    8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ122);
    8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(Ⅰ123);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二
    氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ124);
    1-(异丁酰氧基)乙基8-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-
    2-羧酸酯(Ⅰ125);
    8-(4-羧基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ126);
    8-(4-羧基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ127);
    8-(4-羧基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(Ⅰ128);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基8-(4-羧基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻
    喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ129);
    1-(异丁酰氧基)乙基8-(4-羧基萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸
    酯(Ⅰ130);
    7-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ131);
    7-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ132);
    7-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ133);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二
    氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ134);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-羧基萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧
    酸酯(Ⅰ135);
    7-(4-羧基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ136);
    7-(4-羧基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ137);
    7-(4-羧基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ138);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-羧基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩
    [3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ139);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-羧基萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ
    140);
    7-(4-羧基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ141);
    7-(4-羧基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ142);
    7-(4-羧基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ143);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-羧基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡
    啶-2-羧酸酯(Ⅰ144);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-羧基萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ145);
    7-(4-羧基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ146);
    7-(4-羧基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ147);
    7-(4-羧基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ148);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-羧基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡
    啶-2-羧酸酯(Ⅰ149);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-羧基萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ150);
    7-(4-羧基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(Ⅰ151);
    7-(4-羧基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸钠(Ⅰ152);
    7-(4-羧基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(Ⅰ153);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-羧基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-
    羧酸酯(Ⅰ154);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-羧基萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(Ⅰ155);
    7-(4-羧基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(Ⅰ156);
    7-(4-羧基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸钠(Ⅰ157);
    7-(4-羧基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(Ⅰ158);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-羧基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-
    羧酸酯(Ⅰ159);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-羧基萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(Ⅰ160);
    8-(4-氨基甲?;?1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ
    161);
    8-(4-氨基甲?;?1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ
    162);
    8-(4-氨基甲?;?1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(Ⅰ
    163);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基8-(4-氨基甲?;?1-基)-2-甲基-
    3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ164);
    1-(异丁酰氧基)乙基8-(4-氨基甲?;?1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]
    并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ165);
    8-(4-氨基甲?;?1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ166);
    8-(4-氨基甲?;?1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ167);
    8-(4-氨基甲?;?1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(Ⅰ168);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基8-(4-氨基甲?;?1-基)-3,4-二
    氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ169);
    1-(异丁酰氧基)乙基8-(4-氨基甲?;?1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-
    2-羧酸酯(Ⅰ170);
    7-(4-氨基甲?;?1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ171);
    7-(4-氨基甲?;?1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ172);
    7-(4-氨基甲?;?1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ
    173);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氨基甲?;?1-基)-2-甲基-
    2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ174);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氨基甲?;?1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡
    啶-2-羧酸酯(Ⅰ175);
    7-(4-氨基甲?;?1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ176);
    7-(4-氨基甲?;?1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ177);
    7-(4-氨基甲?;?1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ178);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氨基甲?;?1-基)-2,3-二氢
    噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ179);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氨基甲?;?1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧
    酸酯(Ⅰ180);
    7-(4-氨基甲?;?1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ181);
    7-(4-氨基甲?;?1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ182);
    7-(4-氨基甲?;?1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ183);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氨基甲?;?1-基)噻吩[3,2-
    c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ184);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氨基甲?;?1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ
    185);
    7-(4-氨基甲?;?1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ186);
    7-(4-氨基甲?;?1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ187);
    7-(4-氨基甲?;?1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ188);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氨基甲?;?1-基)噻唑[4,5-
    c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ189);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氨基甲?;?1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ
    190);
    7-(4-氨基甲?;?1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(Ⅰ191);
    7-(4-氨基甲?;?1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸钠(Ⅰ192);
    7-(4-氨基甲?;?1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(Ⅰ193);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氨基甲?;?1-基)苯并[b]噻
    吩-2-羧酸酯(Ⅰ194);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氨基甲?;?1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(Ⅰ195);
    7-(4-氨基甲?;?1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(Ⅰ196);
    7-(4-氨基甲?;?1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸钠(Ⅰ197);
    7-(4-氨基甲?;?1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(Ⅰ198);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氨基甲?;?1-基)苯并[d]噻
    唑-2-羧酸酯(Ⅰ199);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氨基甲?;?1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(Ⅰ200);
    8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ201);
    8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ
    202);
    8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(Ⅰ
    203);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-3,
    4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ204);
    1-(异丁酰氧基)乙基8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并
    吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ205);
    8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ206);
    8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ207);
    8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸乙酯(Ⅰ208);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3,4-二氢-
    2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ209);
    1-(异丁酰氧基)乙基8-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3,4-二氢-2H-噻喃[3,2-c]并吡啶-2-
    羧酸酯(Ⅰ210);
    7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ211);
    7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ212);
    7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ213);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-2,
    3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ214);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2-甲基-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡
    啶-2-羧酸酯(Ⅰ215);
    7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ216);
    7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ217);
    7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ218);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2,3-二氢
    噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ219);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-2,3-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸
    酯(Ⅰ220);
    7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ221);
    7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ222);
    7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ223);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻吩[3,2-
    c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ224);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻吩[3,2-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ225);
    7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸(Ⅰ226);
    7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸钠(Ⅰ227);
    7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸甲酯(Ⅰ228);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻唑[4,5-
    c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ229);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)噻唑[4,5-c]并吡啶-2-羧酸酯(Ⅰ230);
    7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(Ⅰ231);
    7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸钠(Ⅰ232);
    7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(Ⅰ233);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[b]噻
    吩-2-羧酸酯(Ⅰ234);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[b]噻吩-2-羧酸酯(Ⅰ235);
    7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸(Ⅰ236);
    7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸钠(Ⅰ237);
    7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸甲酯(Ⅰ238);
    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[d]噻
    唑-2-羧酸酯(Ⅰ239);
    1-(异丁酰氧基)乙基7-(4-氰基-5-氟萘-1-基)苯并[d]噻唑-2-羧酸酯(Ⅰ240)。
    7.权利要求1所述的化合物的制备方法,包括以下步骤:
    (1)使式Ⅱ所示化合物与环氧乙烷在强碱的作用下生成式Ⅲ所示化合物:

    (2)使式Ⅲ所示化合物与式Ⅳ所示化合物在碱作用下生成式Ⅴ所示化合物:

    (3)使式Ⅴ所示化合物与氯化亚砜反应生成式Ⅵ所示化合物:

    (4)使式Ⅵ所示化合物在碱性条件下反应生成式Ⅶ所示化合物:

    (5)使式Ⅱ所示化合物在强碱性条件下与DMF生成式Ⅷ所示化合物:

    (6)使式Ⅷ所示化合物与式Ⅳ所示化合物在碱作用下生成式Ⅸ所示化合物:

    (7)使式Ⅸ所示化合物与氯化亚砜反应生成Ⅹ所示化合物:

    (8)使式Ⅹ所示化合物与锌粉在酸性条件下反应生成式Ⅺ所示化合物:

    (9)使式Ⅷ所示化合物与2-巯基乙酸乙酯在碱性条件下加热反应生成式Ⅻ所示化合
    物:

    (10)使式XIII所示化合物与锌粉在酸性条件下反应生成式XIV所示化合物:

    (11)使式XIV所示化合物与锌粉在酸性条件下反应生成式XV所示化合物:

    (12)使式XV所示化合物与劳森试剂反应生成式XVI所示化合物:

    (13)式Ⅶ、式Ⅺ、式Ⅻ和式XVI所示化合物可以统一表示为式XVII所示化合物,该化合
    物与式XVIII所示化合物反应生成式XIX所示化合物,其中M1代表H或者乙基:

    (14)使式XIX所示化合物在碱性条件下水解再酸化生成式XX所示化合物:

    (15)使式XX所示化合物与相应的碱溶液反应生成式XXI所示化合物,其中M2代表可药用
    的阳离子:

    (16)使式XX所示化合物与草酰氯反应?;?,然后与相应的醇或氨反应生成式XXII所示
    化合物,M2代表C1-3烷基、氨基、碳酸酯、恩那卡比酯

    8.权利要求1所述的化合物在制备抗痛风、调节血液尿酸水平相关疾病的药物中的应
    用,其中,所述相关疾病包括:高尿酸血症、痛风、痛风性关节炎、炎症性关节炎、肾病、肾石
    病、关节炎症、尿酸盐结晶在关节中沉积、尿石症、尿酸盐结晶在肾实质中沉积、痛风发作、
    痛风石性痛风或其组合。
    9.一种药物组合物,含有至少一种式Ⅰ所代表的含硫杂环羧酸类衍生物、及其可药用
    盐、水合物或可药用前药。
    10.权利要求9的药物组合物,还可以加入其他抗痛风的药物,
    其他药物选自:URAT1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶
    抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、尿酸转运体抑制剂、葡萄糖转运体抑制剂、有机阴离子
    转运体(OAT)抑制剂、OAT-4抑制剂或组合,
    优选的药物为别嘌醇、非布索坦、托匹司他或其组合。

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    含硫杂环 羧酸 衍生物 制备 方法 应用
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    本文标题:含硫杂环羧酸类衍生物、其制备方法和应用.pdf
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