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    关 键 词:
    改进 溶解 测试 设备
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    摘要
    申请专利号:

    CN201110229023.6

    申请日:

    2011.08.03

    公开号:

    CN102384964A

    公开日:

    2012.03.21

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 授权|||实质审查的生效IPC(主分类):G01N 33/15申请日:20110803|||公开
    IPC分类号: G01N33/15 主分类号: G01N33/15
    申请人: 罗门哈斯公司
    发明人: L·休斯; D·F·赖特
    地址: 美国宾夕法尼亚州
    优先权: 2010.08.04 US 61/400,889
    专利代理机构: 上海专利商标事务所有限公司 31100 代理人: 沙永生
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN201110229023.6

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2016.12.14|||2012.05.02|||2012.03.21

    法律状态类型:

    授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明提供了用于各种剂型中活性物质的溶解测试的设备和方法。所述设备包括过滤隔间,该过滤隔间装配和构造成模拟人体功能,连续操作并便于各种剂型的测试,所述各种剂型包括但不限于:片剂,胶囊以及包含非崩解基辅料的那些剂型。

    权利要求书

    1.一种用来进行溶解测试的设备,其包括:
    a)第一室,其包括底部和架上滤网,能够将固体颗粒转移到所述第二
    室;
    b)第二室,其与所述第一室串联连接,能够保留固体;
    c)至少一种可以连续通入所述室中的一个或多个室内的介质供应;
    d)用来分析所述室的流出物中在该测试中所关心的物质的工具;
    e)用来控制所述各个室中的介质的温度的工具;
    其中,所述各个室具有用来加入样品的工具以及用来混合样品和介质
    的工具;
    所述第一室的所述混合工具与所述底部紧邻,所述架上滤网设置在所
    述第一室内,在所述混合工具上方,在所述混合工具离开所述底部的相反
    侧上。
    2.如权利要求1所述的设备,其特征在于,所述样品是包含以下组分
    的剂型:一种或多种活性组分,一种或多种非活性组分,以及一种或多种
    基料。
    3.如权利要求2所述的设备,其特征在于,所述剂型是非崩解剂型,
    其中所述基料的至少一部分不溶于所述介质。
    4.如权利要求1所述的设备,其特征在于,所述架上滤网是与所述介
    质相适应的网筛,网眼尺寸为200目至10目。
    5.如权利要求4所述的设备,其特征在于,所述架上滤网的网眼尺寸
    为50-16目。
    6.如权利要求1所述的设备,该设备还包括:与所述第二室串联连接
    的第三室。
    7.如权利要求6所述的设备,该设备还包括:至少一种可以连续通入
    所述第三室中的介质供应;用来对第三室中的介质进行混合的工具;用来
    分析第三室的流出物中所关心的物质的工具。
    8.使用权利要求1所述的设备的溶解测试方法,所述方法包括以下步
    骤:
    a)使一种或多种介质至少通过所述第一和第二室;
    b)将测试样品加入所述第一室中;
    c)使介质通过各个室,使得样品中的任何未溶解部分从第一室转移到
    第二室中;
    d)使介质通过所述室,使得样品中的任何未溶解部分保留在所述第二
    室中;
    e)在整个测试期间,将所述室内的介质的温度保持在所需的温度;以

    f)分析各个室的流出物,以测定从测试样品溶解的物质的浓度。

    说明书

    改进的溶解测试设备

    发明领域

    本发明涉及用来测试各种剂型中活性物质的溶解速率的设备和方法。
    所述设备包括过滤隔间(filtration?cell),该过滤隔间设计成用来模拟人体功
    能,连续操作并便于各种剂型的测试,所述各种剂型包括但不限于:片剂,胶
    囊以及包含非崩解基料的那些剂型。

    背景技术

    药物活性化合物在胃肠液中的溶解速率对于口服给药的药物的设计和
    应用是至关重要的?;钚曰衔锉匦胧紫热芙?,然后才能被人体吸收。在
    本领域中,将活性物质进入溶液的速率称作溶解速率,体外溶解速率的测定
    被称作溶解测试。

    使用体外数据预测或模拟体内行为的原理被称作体外-体内相关,或
    IVIVC,对于药物领域来说是非常重要的。有良好的IVIVC的测试方法能
    够更加好地检测现有制剂的问题以及开发新的制剂。与体内获得的溶解数
    据和吸收数据紧密相关的系统可以用于开发剂型,以及用于生产、规模放
    大、测定各批次之间的可变性,测试新剂量强度,测试较小制剂变化,在生
    产场所变化之后的测试以及测定生物等效性。

    用于溶解测试的各种方法和设备是本领域众所周知的,在本领域进行
    了描述。

    美国食品与药品管理局(US?FDA)发布了体外测试中或多或少希望有的
    相关性等级的指南(工业指南,延长释放口服剂型:体外/体内相关的应用
    (Guidance?for?Industry,Extended?Release?Oral?Dosage?Forms:Application?of?
    In?vitro/In?vivo?Correlations),1997年9月)。A级相关是可以由体外数据完
    全预测体内时间历程的。B级相关是使用统计瞬时分析的。平均溶解时间
    与平均停留时间类似,或者与平均体内溶解时间类似。C级相关在溶解参
    数和药物代谢动力学参数之间建立单点关系。B级相关和C级相关不反映
    血浆浓度-时间曲线的完整形状。多重C级相关表示一些时间点的体外数据
    与一些药物代谢动力学参数相关。通常认为如果多重C级相关是可能的,
    则A级相关也是可能的。等级次序相关表示在体外和体内之间仅仅存在定
    性关系。

    A级相关被看作是信息最多的,在任何可能的情况下,USFDA都推荐
    A级相关。多重C级相关与A级一样有用,但是优选A级。对于新的制剂,
    有了高级相关,例如A级相关可以减少所需的体内测试的量,因此对于药
    物公司来说是非常有价值的。

    已知在胃肠系统内影响溶解的条件会随着在胃肠系统内的位置的变化
    而改变。这些变化会影响活性物质的溶解速率。人们已试图在体外测试中
    模拟这些变化。主要集中在胃和上GI之间的很大的pH值变化上。该变化
    大到足以对一些活性物质的溶解度造成非常严重的影响。例如,双氯酚酸钠
    在胃里的低pH条件下基本不溶,但是在上GI的接近中性的条件下是可溶
    的。在现有技术中,人们通过两种方式解决该pH值的变化。第一种方式是
    改变溶解测试中使用的流体,例如开始的时候使用胃液,然后改变为肠液。
    第二种方式是通过加入较高pH值的溶液,逐渐改变pH值。这些方法均无
    法令人满意地模拟体内的pH值变化,这是因为在这两种方法中,所有的制
    剂都同时经历pH值的变化,而在体内的时候,pH值的变化受到胃排空的
    控制,胃排空使崩解的制剂逐渐转移,因此制剂的不同部分在不同的时间
    经历pH值变化。在US?5,807,115中,Hu表示难以使已经崩解的固体样品
    移动。Hu采用此结论证明上文所述的使pH值逐渐变化的做法是正确的。

    人们用来解决与USP固定体积和流通法相关的问题的方法是连续流动
    隔间,在此隔间中对隔间内的物料进行搅拌,或者将一部分流出物再循环
    到该隔间中。这样使平衡作用可被评价。

    Huynh-Ngoc和Sirois描述的设备(J?Pharm?Belg,1976,31,589-598;ibid
    1977,32,67-75)是一种连续流动设备。该设备设计成便于用肠液代替胃液,
    以模拟测试物料通过胃肠系统的转变。该作者仅仅建立了等级次序IVIVC。
    Takenaka,Kawashima和Lin(J.Pharm?Sci,69,1388-1392,1980)描述了与
    Huynh-Ngoc和Sirois所述形式类似的设备。这些作者并没有将它们的数据
    与体内特性相联系,但是本领域技术人员可以清楚地看到,其局限性与
    Huynh-Ngoc和Sirois的设备的局限性相同。Pernarowski,Woo和Searl(J.
    Pharm?Sci,57,1419-1421,1968)也报道了采用连续流动法。作者没有将其结
    果与体内特性相比较,而是仅仅为等级次序相关。

    在上文所述的所有的流通系统中,每次测试仅使用一个隔间。没有商
    业可得的多隔间系统,但是这些系统包括并联的多个隔间,这样每个隔间与
    其它的隔间无关,因此它们是多个单隔间系统。

    通过溶解测试,能够更好地了解在不同的时间,在特定吸收位点处,
    可利用的药物活性化合物的量。另外,还可以在剂型以及药物活性化合物在
    某些吸收位点的可利用性以及所述活性化合物的系统血液含量之间建立关
    系,有助于开发专门化的递药技术。

    在美国专利申请公开第2007/0092404号以及第2007/0160497号中揭示
    了与美国专利第6,799,123号所述类似的改进的连续流动溶解测试设备,以
    及其使用方法。具体来说,美国专利申请公开第2007/0092404号描述了使
    用第二隔间的室内的过滤器支承件,该支承件位于过滤器和室的底部(内部
    底表面)之间,以防过滤器在将未溶解的固体收集在其上的时候发生扭曲。

    另一方面,美国专利申请公开第2007/0160497号揭示了一种样品架器
    件,该样品架器件用隔间的盖子的样品加入口进行操作,以便在对多个流
    通隔间溶解测试系统进行连续操作的过程中,能够向同一隔间内的室添加
    和移出剂型,同时不需要中断介质流或者不需要使室内的物料接触外界环
    境。

    人们还需要可以使用相同活性组分的不同剂型进行体外测试,在无需
    对每种剂型采用不同测试条件的情况下获得其它剂型的A级IVIVC。

    附图简要说明

    参照附图,通过以下讨论的实施方式可以更完全地理解本发明,附图
    中:

    图1是本发明的包括三个隔间的一个实施方式的示意图;

    图2是包括搅拌器和架上滤网(shelf?screen)的过滤隔间的立面侧视示意
    图;

    图3是图2的过滤隔间的俯视平面示意图。

    发明内容

    本发明涉及用来进行溶解测试的设备,该设备包括:

    a)第一室,其包括底部和架上滤网,能够将固体颗粒转移到所述第二
    室;

    b)第二室,其与所述第一室串联连接,能够保留固体;

    c)至少一种可以连续通入所述室中的一个或多个室内的介质供应;

    d)用来分析所述室的流出物中在该测试中所关心的物质的工具;

    e)用来控制所述各个室中的介质的温度的工具;

    其中,所述各个室具有加入样品的工具以及用来混合样品和介质的工
    具;所述第一室的混合工具与所述底部紧邻,所述架上滤网用固定器固定,
    设置在所述混合工具上方,所述架上滤网和所述底部位于所述混合工具的
    相反的两侧。

    所述样品可以是包含以下组分的剂型:一种或多种活性组分,一种或
    多种非活性组分,以及一种或多种基料。另外,所述剂型可以是非崩解剂
    型,其中所述基料的至少一部分不会溶解在所述介质中。

    所述架上滤网应当是与所述介质相适应的网筛,网眼尺寸为200目至
    10目。

    在一个实施方式中,所述设备还包括与所述第二室串联连接的第三室。
    在此实施方式中,所述设备还可以包括:至少一种可以连续通入所述第三室
    中的介质供应;用来对第三室中的介质进行混合的工具;用来分析第三室
    的流出物中所关心的物质的工具。

    本发明还提供了使用上述设备的溶解测试法,该方法包括以下步骤:

    a)使一种或多种介质至少通过所述第一和第二室;

    b)将测试样品加入所述第一室中;

    c)使介质通过各个室,使得样品中的任何未溶解部分从第一室转移到
    第二室中;

    d)使介质通过所述室,使得样品中的任意未溶解部分保留在所述第二
    室中;

    e)在整个测试期间,将室内的介质的温度保持在所需的温度;以及

    f)分析各个室内的流出物,以测定从测试样品溶解的物质的浓度。

    发明详述

    本发明涉及一种用来进行溶解测试的设备,其中样品(或剂型)无需在过
    滤隔间内完全崩解或溶解便可以连续而精确地进行测试。所述设备包括a)
    至少一个第一室(过滤隔间),其包括底部和架上滤网,能够将固体颗粒转移
    到所述第二室;b)第二室(过滤隔间),其与所述第一室串联连接,能够保留
    固体;c)至少一种可以连续通入所述室中的一个或多个室内的介质供应;d)
    用来分析所述室的流出物中该测试中所关心的物质的工具;以及e)控制所
    述各个室中的介质的温度的工具。各个室/过滤隔间具有加入样品的工具以
    及用来混合样品和介质的工具(即搅拌器)。另外,根据本发明,如下文更详
    细描述,第一室的混合工具与第一室的底部紧邻,所述架上滤网被固定器固
    定,设置在所述混合工具的上方,在所述混合工具离开底部的相反侧上。

    本文中的以下术语具有以下含义:

    本文使用的术语“介质”、“媒介”或“释放介质”表示使活性物质释放到
    其中的液体介质。释放介质的例子可以是水、模拟肠液、模拟胃液、模拟
    唾液、或者这些液体的真实的生理形式、水、以及各种缓冲溶液。

    本文使用的术语″停留时间″是众所周知的应用于连续流动系统的工程
    概念,通过以下方式计算:用容器中的液体的体积除以使得液体的体积保持
    恒定的流入和流出容器的流速。例如,如果包含10毫升液体的容器的流入
    和流出速率为5毫升/分钟,则液体的停留时间为2分钟。

    本文使用的术语″剂型″、″样品″、″组合物″、″试剂″、“化合物”或″物质
    ″表示能够至少部分溶解在释放介质中,从而释放活性试剂的化学物质、材
    料、组合物、材料或组分的掺混物或混合物。在本文中,术语特性、参数
    和规格可以互换使用,用来表示组合物或剂型的一些性质、组分、数量、
    质量等。

    本文使用的术语“C最大”表示体内数据的血浆浓度-时间曲线中观察到的
    最大浓度,或者体外数据的隔间流出物浓度-时间曲线中观察到的最大浓
    度。

    本文使用的术语“t最大”表示在体内或体外给药之后,达到C最大所需的时
    间。

    本文使用的术语“胃室”表示本发明的三个室或隔间中的第一个,其设
    计和功能见下文所述。

    本文使用的术语“肠室”表示本发明的三个室或隔间中的第二个,其设
    计和功能见下文所述。

    本文使用的术语“循环室”表示本发明的三个室或隔间中的第三个,其
    设计和功能见下文所述。

    本文使用的术语“释放曲线”和“溶解曲线”表示被测物质的浓度随时间
    的变化。

    图1用示意图说明本发明溶解设备的一个实施方式。将储器(21),泵(1)
    和过滤隔间(2)相连接,使得通过泵(1)将储器(21)内的液体物料转移到过滤
    隔间(2)中。所述过滤隔间(2)装有紧配合的盖子(24),入口(28),架上滤网(3),
    搅拌器(4),设置用来移出过滤后的液体的出口(27),以及物料移出组件(7)。
    所述出口(27)与流通uv隔间(5)和泵(6)相连,使得滤液被泵送通过uv隔间
    (5),返回到过滤隔间(2)的入口。所述过滤隔间(2)还可以包括样品加入口(8),
    用来向所述过滤隔间(2)提供包含一种或多种活性组分的剂型。

    参见图2和图3,根据本发明,用搅拌器支承件(37)将搅拌器(4)固定在
    隔间(2)内,搅拌器(4)包括设置在与隔间(2)的底部(36)紧邻的旋转部分(4a)。
    所述旋转部分(4a)在平行于底部(36)的平面内旋转。搅拌器(4)对隔间(2)内的
    物料进行混合,从而促进样品(未显示)的各种组分(即活性组分、基料、非
    活性组分等)的崩解和溶解。

    已发现随着样品的组分崩解和溶解,有时候会形成较大的固体颗粒,
    漂流到隔间(2)的底部(36)。因为搅拌器(4)的旋转部分(4a)与隔间(2)的底部
    (36)或内壁(35)的表面之间的距离很小,因此有时候所述大的固体颗?;岽?br />到足以影响搅拌器(4)的运转和操作。这样又会对隔间内物料的适当混合
    造成阻碍,需要中断溶解测试过程,甚至需要停止,使用新的样品和新鲜的
    流体全部再重来。当然,这种情况会对资源和时间造成浪费。在类似的形
    式中,在不使用保留篮子或线圈的情况下将片剂或胶囊加入所述隔间(2)内,
    经?;岬贾滤銎粱蚪耗矣跋旖涟杵?,使得搅拌器停止。

    为了解决以上所述的由于整个剂型单元和来自样品(未显示的)固体颗
    粒阻碍搅拌器(4)操作从而引起中断的问题,对架上滤网(3)的尺寸和形状进
    行设计以填充过滤隔间(2)的整个截面,如图3所示。架上滤网(3)悬挂在过
    滤隔间(2)内,设置在搅拌器(4)的旋转部分(4a)上方,用来捕集和保留样品
    崩解和溶解过程中可能形成的固体。在图2和图3所示的实施方式中,架上
    滤网(3)的圆周边缘与隔间(2)的壁(35)的内表面上形成的凹槽(图中未显示)
    紧配合,使得架上滤网(3)在不使用其他固定器件的情况下牢固固定就位。
    当所述架上滤网(3)与图2所示设计的搅拌器(4)一起使用的时候,所述滤网
    的中心有一个孔,用来容纳搅拌器(4)的轴。在不影响搅拌器(4)的工作的前
    提下,所述架上滤网(3)和搅拌器轴之间的间隙尽可能小。我们认为本领域
    普通技术人员可以很容易地设计出其它的保持方法,将架上滤网(3)悬挂在
    过滤隔间(2)中,位于搅拌器(4)的旋转部分(4a)的上方。例如,可以在隔间
    (2)的内壁上固定向内突出的小突出部(图中未显示),或者所述小突出部可
    以与隔间的壁整体形成。另外,可以在隔间(2)的壁上的凹槽(未显示)内安
    装紧配合的O-形环,O-形环的一部分延伸入槽内,用来将架上滤网的圆
    周边缘支承在其上。

    另外,有时候待测样品具有被负载在不崩解或者不完全崩解的基料上,
    或者嵌入该基料内的一种或多种活性组分。这样的样品被称作“非崩解剂
    型”,是常见的。非崩解剂型总会产生大的固体颗粒,如果允许这些大的固
    体颗粒沉到过滤隔间(2)的底部(36),会影响搅拌器(4)的操作。因此,包括
    架上滤网(3)的过滤隔间是特别好地适合于进行非崩解剂型的溶解测试。

    可以用于实施本发明的架上滤网(3)可以是例如任何具有以下性质的市
    售网筛:适合于防止大的固体颗粒影响搅拌器,同时允许释放介质自由通
    过,使得由搅拌器(4)提供的混合在架上滤网(3)之上的隔间(2)部分中仍然是
    有效的。因此,合适的滤网的网眼尺寸为200目至10目。例如但不限于,
    已发现滤网的网眼尺寸为50-16目的筛网是特别有效的。

    用于构成用于架上滤网的滤网材料可以是与释放介质相适应的任何材
    料,但是必须具有足够的刚性,在操作过程中不会发生下垂或移动。一种
    特别适合构成滤网的材料是不锈钢,其与常规的释放介质相适应,并且具有
    足够的刚性。本领域普通技术人员可以明显地看出,可以将刚性较小的滤
    网与合适的支承件结合使用。

    可以用于实施本发明的架上滤网(3)可以是,例如任何具有以下性质的
    市售网筛:适合于防止大的固体颗粒影响搅拌器,同时允许释放介质和溶
    解的样品自由通过,使得由搅拌器(4)提供的混合在架上滤网(3)之上的隔间
    (2)部分中仍然是有效的。

    所述物料移出组件(7)被构造成将液体和小尺寸颗粒固体从过滤隔间(2)
    移出,与来自储器(22)的液体一起输送到第二过滤隔间(10)。所述储器(22)
    与泵(9)联接,使得来自储器(22)的液体通过物料移出组件(7)加到第二过滤
    隔间(10)的入口(29)。所述过滤隔间(10)装有紧配合的盖子(25),pH传感器
    (13),搅拌器(11),两个入口(29和30),以及设置用来移出过滤的液体的出
    口(32)。所述第二过滤隔间(10)也可以包括架上滤网(图中未显示),或者不
    包括架上滤网,该架上滤网可以按照上文关于第一过滤隔间(2)所述的架上
    滤网(3)类似的方式进行构造和操作。如果第二过滤隔间(10)确实有架上滤
    网,仍然需要在搅拌器(4)的旋转部分(4a)下方设置过滤膜(12),如图1所
    示。

    另一个储器(23)与泵(15)以及过滤隔间(10)的入口之一(30)连接,使得
    来自储器(23)的液体转移到过滤隔间(10)中。出口(32)与流通uv隔间(16)相
    连。所述uv隔间(16)的出口与第三隔间(17)的入口(31)相连。pH传感器(13)
    与pH控制器(14)电连接。泵(15)的电源与p?H控制器(14)的输出继电器相连,
    使得当通过pH传感器(13)测得pH值低于目标值的时候,开动泵(15),当所
    述pH值高于目标值的时候,关停泵(15)。

    所述第三隔间(17)装有紧配合的盖子(26),搅拌器(18),浸没管(19)和出
    口(33)。出口(33)与流通uv隔间(20)的入口相连。uv隔间(20)的出口通向废
    料处或者任意合适的储器(34)?;箍梢蕴峁┯糜谖露瓤刂频墓ぞ?,对第三隔
    间(17)及其物料的温度进行监控,但是这并不是必需的。

    在此实施方式中,过滤隔间(2)以及紧密相关的设备代表人的胃腔,即
    胃;第二过滤隔间(10)以及紧密相关的设备表示人的肠道;第三隔间(17)以
    及紧密相关的设备表示人的循环腔,即血液。

    各个流通式uv隔间(5,16和20)放在合适的uv分光光度计中,能在所
    需的波长下测量隔间内物料的吸光度。

    当需要进行温度控制的时候,可以将三个隔间中的任一个或全部放入
    合适的加热的外壳之内,例如放入烘箱或加热浴中,这在工业中是众所周
    知的。

    在一个实施方式中,在储器(21)中装满模拟胃液,在储器(22)中装满模
    拟肠液,在储器(23)中装满0.8M的氢氧化钠水溶液。为了开始测试,使泵
    进行操作,将各个室填充至所需的体积,然后操作足够的时间,使得各个
    泵的流速达到所需水平,隔间(10)的pH值保持在目标范围内。对uv隔间
    进行检查,确保其不含气泡。

    在一个实施方式中,过滤隔间(2)的样品加入口(8)是具有橡皮塞的孔(图
    中未显示)。对于该实施方式,短暂地关停泵,取下橡皮塞,将待测样品加
    入过滤隔间(2)中。立刻放回橡皮塞,重新启动泵。

    在另一个实施方式中,样品加入口(8)可以是过滤隔间(2)的盖子(24)中
    的开口(图中未显示),一个器件密封地连接于该开口,所述器件包括柱塞和
    篮子组件,或者柱塞和线圈组件(图中未显示,但是在美国专利申请公开第
    US2007/0160497号中进行了描述)。所述器件的篮子通常由网状物制成,对
    尺寸和形状进行设计以保持样品,同时样品通过盖子(24)中的开口,与隔间
    (2)中的液体介质接触从而溶解。非崩解剂型在与液体介质接触的过程中经
    ?;岱⑸苷?,因此要使用上述柱塞和篮子组件输送非崩解型剂型是不实
    际的。所述器件的线圈通常由一段以线圈形状设置的钢丝制成,以将样品
    保持在其中。虽然线圈便于非崩解剂型溶胀,但是仍然有可能在样品崩解过
    程中形成大的固体颗粒,落在隔间的底部,影响搅拌器(4)的旋转部分(4a)
    的操作。本发明的架上滤网(3)通过在溶解过程中将剂型(样品)放置在架上
    滤网(3)上,因此避免了使用柱塞和篮子,或者柱塞和线圈组件,避免了由
    于未溶解的或者部分溶解的固体对搅拌器(4)的旋转部分(4a)的操作造成影
    响,由此可以在过滤隔间(2)中对非崩解剂型进行测试。

    通过接触胃室内的流体,使得样品部分或完全崩解,以及/或者分散,
    以及/或者溶解。溶解的部分与未溶解的药物和/或赋形剂的小颗粒一起,通
    过物料移出组件(7)离开胃室。溶解的药物和/或溶解的赋形剂通过出口(27)
    离开胃室。通过出口(27)离开的液体通过uv隔间(5),在该隔间中在任意所
    需的波长下对其uv吸光度进行连续的监控。通过入口(28)将所述液体连续
    返回到胃室中。通过物料移出组件(7)离开隔间(2)的物料与通过泵(9)从储器
    (22)引入的模拟肠液混合。然后所述混合物通过入口(29)进入肠室(10)。

    在肠室(10)中,进入的混合物和从泵(15)进入的氢氧化钠溶液一起与所
    述室内的物料混合。因为氢氧化钠流受到隔间(10)的物料的pH值控制,其
    结果是,进入的混合物中的胃液部分中存在的酸被中和。在肠室(10)中,进
    入的混合物中的未溶解部分还有机会溶解。溶解的药物和/或溶解的赋形剂
    通过出口(32)离开肠室。过滤膜(12)防止任何未溶解的药物和/或未溶解的赋
    形剂从所述室离开。通过出口(32)离开的液体通过uv隔间(16),在该隔间中
    在任意所需的波长下对其uv吸光度进行连续的监控。然后使离开uv隔间
    (16)的液体通过入口(31)进入循环室。

    在循环室中,进入的介质与该室中已经存在的介质混合。所得的混合
    物通过浸没管(19)和出口(33)连续离开该室。通过出口(33)离开的液体通过
    uv隔间(20),在该隔间中在任意所需的波长下对其uv吸光度进行连续的监
    控。

    可以用分光光度计收集的数据计算活性物质的瞬时浓度??梢杂酶檬?br />据来表征释放的活性物质的释放速率以及总量。通过测量收集储器(34)中
    收集的流出物中活性物质的浓度,可以计算释放的活性物质的总量。

    尽管以上描述和实施例举例说明的本发明实施方式在每次试验中使用
    恒定组成的释放流体,但是显然,组成可以随时间变化,例如,如Waaler
    所述(J?Pharm?Sci,82,764-766,1993),从而模拟人体内变化的条件。

    测试方法变量是释放介质的组成、在三个室内各自的停留时间、被测
    样品的量,以及温度。通过调节这些变量,可以获得与体内观察到的血浆
    浓度曲线相符的释放速率曲线。在药物工业中实施的时候,优选的温度是
    37℃,释放介质优选的组成是模拟胃液和模拟肠液,此二者的推荐组成都
    可以在美国药典的最新版本中找到。本领域技术人员还可清楚地表明,在
    需要的时候,可以包含其它的添加剂,例如酶、胆汁酸和表面活性剂。USFDA
    推荐的溶解条件是生理相关的。但是,本领域技术人员明显地看出,本发
    明可以适用于非生理相关的条件。当注意到如操作速度、非常规溶解性、
    或者非常规剂型之类的考虑因素的时候,可能希望有这样的条件。例如,
    在一些情况下,申请人确定了通过成比例地缩短停留时间,可以显著缩短
    测试的时间,同时不会损失有用的信息。

    本发明可以用来测试许多不同种类的制剂。这些制剂可以包括但不限
    于片剂、粉末、丸剂、糖浆、速溶片剂、硬胶囊和软胶囊。

    介质分析器件包括但不限于本领域已知的能够产生药物或活性测试试
    剂的物理和/或化学数据的任意检测器,例如使用UV分光光度计作为分析
    方法。在一个优选的实施方式中,检测器能够通过选自下组的方法获得特定
    试剂特有的数据:紫外辐射,红外辐射,核磁共振,拉曼光谱法,电化学,生
    物传感器,折光测定法,光活性,以及它们的组合。本领域已知的任何适于
    活性物质和释放介质的在线检测器也均可使用。较佳的是,所述介质溶解
    分析器件是具有与其通信连接的传感器的检测器。在优选的实施方式中,
    每个溶解室有至少一种介质溶解分析器件。例如,对于待分析的各种样品,
    有能够连续产生该待分析试剂特有的物理和/或化学数据的相应的介质溶解
    分析器件。

    所述介质分析器件优选包括检测器,该检测器与溶解介质操作结合至
    少一段时间,所述一段时间是剂型释放药物活性剂的最大可释放量所需的
    时间;和数据处理器,用来对产生的数据连续处理至少一段时间,所述一
    段时间是剂型释放药物活性剂的最大可释放量所需的时间,从而获得剂型
    的溶解曲线。所述数据处理器可以是任何能够对检测器产生的数据进行连
    续处理的任意器件。在优选的实施方式中,所述数据处理器是计算机。优
    选用计算机对检测器产生的数据进行储存和/或分析。在一个特别优选的实
    施方式中,数据收集器是具有数据处理软件的计算机。数据优选在从检测
    器接收的同时用所述软件连续处理。在本发明的优选的实施方式中,检测器
    测量在围绕着剂型的介质(例如模拟胃液或肠液)中的治疗活性剂的浓度。
    通过测量周围的介质中的试剂的浓度,可以计算剂型释放的试剂的量。

    作为在线分析的替代或补充,本发明还可以通过以下方式进行使用:
    直接从室中取样,或者从室的流出排放物取样。在此实施方式中,所述分
    析方法可以是本领域已知的任意方法,包括但不限于气相色谱法、液相色
    谱法、高效液相色谱法(HPLC)、比色法、uv光谱法、IR光谱法、拉曼光谱
    法、近红外光谱、生物传感器、电化学法、质谱法以及核磁谱法。

    在最优选的实施方式中,使用uv光谱法进行在线介质分析。

    本领域技术人员可以清楚地看出,对于所需的数据,适当时可以使用
    介质分析器件的任何组合。

    在另一个实施方式中,可以通过不返回到胃室来模拟胃内的活性物质
    的吸收,全部或部分的介质通过第二出口离开胃室??梢远运鼋橹实牧魉?br />进行调节,从而使得移出速率等于体内胃吸收。

    过滤隔间(2和10)可以具有任意的设计,提供所需的搅拌、所需的体积、
    过滤速度、过滤效率、以及与活性物质和释放介质的相容性。优选的过滤
    隔间是连续的、搅拌的过滤隔间,例如可以购自微孔公司(Millipore?
    Corporation)的AMICON搅拌超过滤隔间8003,8010,8050,8200和8400型。
    可以对这些隔间的盖子和高度进行改良,以满足上文所述的要求。

    第三隔间(17)可以具有任意的设计,提供搅拌、所需的体积、以及与活
    性物质和释放介质的相容性的技术要求。

    可以用来实施本发明的泵可以是任何能够获得所需流速并在整个测试
    过程中保持所述流速恒定的泵。这些泵包括,但不限于通用容积泵,蠕动泵,
    隔膜泵,HPLC质量的容积泵以及离心泵??梢杂糜诒痉⒚鞯挠叛〉谋檬侨?br />动泵,隔膜泵,以及HPLC质量的容积泵。最优选的是蠕动泵和HPLC质量
    的容积泵。

    可以用来实施本发明的加热器件可以是本领域已知的任意能够进行充
    分均匀和精确的温度控制的加热器件。优选的加热器件能够将温度控制在
    所需温度的+/-2℃以内。更优选的加热器件能够将温度控制在所需温度的
    +/-1℃以内。最优选的加热器件能够将温度控制在与美国药典等资料来源最
    推荐的温度相符。

    用于物料移出组件(7)的管子可以是任意的与释放介质和测试样品相容
    的管子。对所述管子的长度进行调节,使得管子的下端在过滤隔间(2)中液
    体表面以下。对管子的截面直径进行选择,以使得小颗粒被释放介质流携
    带着沿管子向上流动,这样颗粒不会堵塞管子。实际上,本发明人确定了
    当管子的内径为0.5-3.0毫米的时候,能够满足流到隔间(2)的流速为0.5-2.5
    毫升/分钟的要求。对于其它的流速,可能需要其它的内径。本领域技术人
    员可以明显地看出,可以通过不断尝试摸索对所述管子的合适的内径进行
    选择,或者通过使用合适的动力学考虑计算而获得。

    用于肠室的介质分析传感器和控制器可以是传感器和控制器的组合,
    可以测量并允许控制物理特性,例如但不限于pH值,摩尔渗透压浓度,电
    导率,以及特定离子的浓度。

    优选的介质分析传感器和控制器是本领域可得到的任意pH传感器和
    pH控制器,只要其能够将肠室内的pH值控制在目标范围内即可。最优选
    的介质分析传感器和控制器是精度为+/-0.02pH单位的本领域可得到的任
    意pH传感器和pH控制器。

    在优选的实施方式中,将第二隔间(10)中的pH值控制在与模拟肠液相
    同的数值。本领域技术人员可以明显地看出,所述隔间的pH可以是通过储
    器(23)、泵(15)和入口(30)构成的输送系统加入酸或碱而获得的任意pH值,
    不限于储器(22)中的流体的pH值。

    用来调节第二隔间的pH值的溶液可以是酸性或碱性的。所述溶液中的
    酸或碱的优选浓度要求所述溶液的流速不超过其他释放介质总流速的
    10%。所述溶液中的酸或碱的最优选浓度要求所述溶液的流速不超过其他
    释放介质总流速的2%。

    根据所需的信息,设备使用的隔间的数量可以变化。如以上一个实施
    方式所述,当需要与血浆浓度数据关联的时候,三个隔间是优选的数量。
    当需要药物吸收速率数据的时候,只需要操作胃室和肠室的组合?;褂锌?br />能在胃室之前添加口腔溶解隔间,使得口腔溶解室的流出物进入胃室的入
    口。所述添加可以用于药物吸收或者血浆浓度数据。

    基于各个室所需的停留时间计算三个室的体积以及各种介质的流速。
    该计算是本领域众所周知的,在上文中进行描述。

    可以用来实施本发明的各个室内的停留时间可以是获得A级IVIVC所
    需的任意值。优选的停留时间与生理相关。申请人通过试验确定,可以采
    用以下停留时间范围:胃室,5-60分钟;肠室,1-90分钟;循环室,大于30
    分钟。

    本领域技术人员已知,安全而有效地使用压力进料系统和泵之类的流
    量控制器件需要包括各种其它的机械设备、电气设备和电子设备。所述设
    备包括但不限于,减压阀,止回阀,减压管,压力控制系统,压力波动抑制
    器,缓冲罐,除气器,电子流量控制系统,比例控制系统,压力表,以及
    流量计。

    通过对测试方法变量进行控制,获得所述数据的关联,所述测试方法
    变量包括所述室的数量、介质的数量、各个室内的释放介质的体积、释放
    介质到所述各个室的流速、被测样品的量、介质的pH值、介质的组成以及
    温度。

    实施例

    比较例1(柱塞和篮子组件,无架上滤网)

    如US20070160497(A1)所述,使用以下条件设定溶解设备,采用20目
    网篮。根据美国药典30制备模拟胃液(SGF)和模拟肠液(SIF,pH?6.8)。

    ??到隔间1的SGF流速
    ??2.50毫升/分钟
    ??到隔间2的SIF流速
    ??7.35毫升/分钟
    ??隔间2的pH
    ??6.8
    ??隔间1的体积
    ??50毫升
    ??隔间2的体积
    ??150毫升
    ??隔间3的体积
    ??1600毫升
    ??温度
    ??37℃

    将200毫克的Advil片剂的一半放入篮子内。(完整的Advil太大,不
    适于放入篮子内。)将柱塞/篮子置于升高的位置。当温度、pH值和流速的
    条件稳定并处于目标值的时候,通过将柱塞推到降低的位置,从而将篮子
    引入第一隔间内的流体中。片剂在篮子内崩解,但是崩解的固体不离开篮
    子,因此没有发生固体转移。根据观察,似乎崩解的固体的粒度过大,无
    法通过形成篮子的网筛。有效的固体转移是该测试过程的主要部分,因此
    该设备和方法是无法接受的。

    比较例2(柱塞和线圈组件,无架上滤网)

    重复实施例1,不同之处在于,用钢丝的线圈代替篮子,容纳整个200
    毫克的Advil片剂,如上文所述重复测试。当将片剂引入第一隔间中的流体
    内的时候,片剂发生崩解,但是崩解的固体会影响搅拌器桨叶,使其停止。
    有效的混合是该测试过程的主要部分,因此该设备和方法是无法接受的。

    实施例1(柱塞和线圈组件,架上滤网设置在搅拌器桨叶上方)

    重复实施例2,不同之处在于,在溶解隔间的室内使用架上滤网(20目)。
    当将片剂引入流体中的时候,片剂发生崩解,崩解的固体完全转移到第二
    隔间内。搅拌器继续操作。本该实施例证明,架上滤网解决了崩解剂型
    的固体转移和混合的问题。

    实施例2(样品加入口用简单的盖子盖上,架上滤网设置在搅拌器桨叶
    上方)

    在本实施例中,在包括两个隔间(隔间1和隔间2)的系统的隔间1的
    室内包括架上滤网。隔间1还包括滑块阀(slider?valve)组件,其在该系统的
    连续操作过程中促进样品的引入。

    水用作SGF和SIF的替代品。不采用pH控制。用以下条件进行测试。

    ?到隔间1的水的流速
    ??3.0毫升/分钟
    ?到隔间2的水的流速
    ??6.0毫升/分钟
    ?隔间1的体积
    ??70毫升
    ?隔间2的体积
    ?190毫升
    ?隔间3的体积
    ?500毫升
    ?温度
    ?常温

    在滑块阀处于关闭位置的情况下,将约1/4的亮蓝色染料片剂(Presto?
    Dye,“Trace-a-Leak”)放在滑块阀中,将盖子旋好就位。选择亮蓝色染料用
    于本实施例,能观察崩解和溶解。当流速稳定并处于目标数值的时候,完
    全打开滑块阀。片剂落入流体中,落在架上滤网上,在其上崩解。溶解的
    染料、未溶解的染料、以及不溶性赋形剂完全转移到第二隔间。搅拌器继
    续操作而未停止。本实施例证明滑块阀/架上滤网的组合能够将崩解片剂
    加入隔间1中,并且不需要使用篮子,不需要中断物流或不需要打开该隔
    间。

    关于本文
    本文标题:改进的溶解测试设备.pdf
    链接地址://www.4mum.com.cn/p-5817477.html
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