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    重庆时时彩后二复式: 四唑衍生物的制备.pdf

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    衍生物 制备
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    摘要
    申请专利号:

    CN200680026479.X

    申请日:

    2006.07.17

    公开号:

    CN101228153A

    公开日:

    2008.07.23

    当前法律状态:

    撤回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 403/04公开日:20080723|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07D403/04 主分类号: C07D403/04
    申请人: 诺瓦提斯公司
    发明人: G·塞德尔迈尔; V·奥雷吉
    地址: 瑞士巴塞尔
    优先权: 2005.7.18 GB 0514686.5
    专利代理机构: 北京市中咨律师事务所 代理人: 林柏楠;刘金辉
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200680026479.X

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2011.08.10|||2008.09.24|||2008.07.23

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及一种用于制备外消旋形式或作为对映异构体、互变异构体、其类似物或其盐的通式(I)的(S)-吡咯烷-1H-四唑衍生物的方法,其中R1、R2和R3各自独立地表示氢、卤素或有机基团。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  一种制备外消旋形式的或作为对映异构体、互变异构体、其类似物或其盐的如下通式(IA)或(IB)的(S)-吡咯烷-1H-四唑衍生物的方法,

    其中
    R1、R2和R3彼此独立地表示氢、卤素或有机基团,R是氢或选自下组:支化的C3-C7-烷基,可以被一个、或两个或三个选自C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基的取代基取代的甲基;可以被一个、两个或三个选自OH、卤素和C1-C7-烷氧基的取代基取代的烯丙基,可以被一个、两个或三个选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基和C2-C8-烷酰氧基的取代基取代的肉桂基,被苯基单-、二或三取代的C1-C3-烷基,其中该苯环是未取代的或被一个或多个,例如两个或三个,例如选自叔-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基的那些取代基取代的;C2-C8-烷酰氧基;芳烷酰氧基;芴基;甲硅烷基如三-C1-C4-烷基-甲硅烷基,或二-C1-C4-烷基-苯基-甲硅烷基;C1-C7-烷基-磺?;?;芳基磺?;绫交酋;?,其中苯环是未取代的或被一个或多个,例如两个或三个,选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰氧基的取代基取代的;C2-C8-烷?;?;苯甲?;王セ聂然?;或R是阳离子;
    该方法包括:
    (i)使以下通式(IIa)的化合物,其中可变的R1、R2和R3具有上面规定的含义,

    与通式(R4)(R5)M-N3(IIb)的叠氮化合物反应,其中R4和R5各自独立地表示有机残基,如脂肪族残基、脂环族残基、杂脂环族残基;脂环族-脂肪族残基;杂脂环族-脂肪族残基;碳环或杂环的芳族残基;芳脂族残基或杂芳脂族残基,每一残基彼此独立地是未取代的或取代的;M是硼或铝;和Z1表示?;せ?,和
    (ii)  分离获得的通式(IA)或(IB)的化合物。

    2.  一种制备外消旋形式的或作为对映异构体、互变异构体、其类似物或其盐的如下通式(I)的(S)-吡咯烷-1H-四唑衍生物的方法,

    其中
    R1、R2和R3彼此独立地表示氢、卤素或有机基团,
    该方法包括:
    (i)使以下通式(IIa)的化合物,其中可变的R1、R2和R3具有上面规定的含义,

    与通式(R4)(R5)M-N3(IIb)的叠氮化合物反应,其中R4和R5各自独立地表示有机残基,如脂肪族残基、脂环族残基、杂脂环族残基;脂环族-脂肪族残基;杂脂环族-脂肪族残基;碳环或杂环的芳族残基;芳脂族残基或杂芳脂族残基,每一残基彼此独立地是未取代的或取代的;M是硼或铝;Z1表示?;せ?,和
    (ii)分离获得的通式(I)的化合物。

    3.  一种制备外消旋形式的或作为对映异构体、作为互变异构体、其类似物或其盐的通式(I)的化合物的方法,其中R表示有机残基;
    该方法包括:
    (a)使以下通式(II a)的化合物,其中可变的R1、R2和R3具有上面规定的含义并且Z1是?;せ?,

    与通式(R4)(R5)M-N3(IIb)的叠氮化合物反应,其中R4和R5具有上面规定的含义,
    (b)去掉所获得的通式(II c)的化合物中的?;せ?BR>和
    (c)分离获得的通式(I)的化合物。

    4.  根据权利要求1-3中任一项所述的用于制备外消旋形式的或作为对映异构体、作为互变异构体、其类似物或其盐的以下通式的吡咯烷-1H-四唑的方法,






    5.  根据权利要求1-4中任一项所述用于制备通式(I)、(I‘)、(I‘’)、(I‘”)、(I_A)、(I_B)、(IAa)、(IBa)、(Ia)、(Ia’)、(IAb)、(Bb)、(Ib)或(Ib’)的化合物的方法,其中R1、R2和R3彼此独立地表示氢、卤素、脂肪族残基、脂环族残基、脂环族残基、杂脂环族残基;脂环族-脂肪族残基;杂脂环族-脂肪族残基;碳环或杂环的芳族残基;芳脂族残基或杂芳脂族残基,每一残基彼此独立地是未取代的或取代的。

    6.  根据权利要求5所述用于制备通式(I)、(I‘)、(I‘’)、(I‘”)、(I_A)、(I_B)、(IAa)、(IBa)、(Ia)、(Ia’)、(IAb)、(Bb)、(Ib)或(Ib’)的化合物的方法,其中R1、R2和R3彼此独立地表示氢;烷基、链烯基或仲炔基,其每一个可以被NH、取代的NH、O或S间隔;并且其每一个可以是未取代的或取代的,例如,单-,二-或三-取代的;环烷基和仲环烯基,其每一个也可以是取代的;脂环族残基,其中至少一个碳原子被NH、取代的NH、O或S代替,其每一个也可以是取代的;被环烷基或环烯基取代的烷基、链烯基或炔基;单-或多环或苯并稠合的碳环残基,其也可以是取代的;5-或6-元且单环基团,其具有至多四个选自氮、氧和硫原子的、相同或不同的杂原子,其每一个也可以是取代的。

    7.  根据权利要求6所述用于制备通式(I)、(I‘)、(I‘’)、(I‘”)、(I_A)、(I_B)、(IAa)、(IBa)、(Ia)、(Ia’)、(IAb)、(Bb)、(Ib)或(Ib’)的化合物的方法,其中R1、R2和R3彼此独立地表示氢;卤素。

    8.  根据权利要求1-4中任一项所述用于制备通式(I)、(I‘)、(I‘’)、(I‘”)、(I_A)、(I_B)、(IAa)、(IBa)、(Ia)、(Ia’)、(IAb)、(Bb)、(Ib)或(Ib’)的化合物的方法,其中R1是氢,R2和R3彼此独立地表示氢、卤素、脂肪族残基、脂环族残基、杂脂环族残基;脂环族-脂肪族残基;杂脂环族-脂肪族残基;碳环或杂环的芳族残基;芳脂族残基或杂芳脂族残基,每一残基彼此独立地是未取代的或取代的。

    9.  根据权利要求8所述用于制备通式(I)、(I‘)、(I‘’)、(I‘”)、(I_A)、(I_B)、(IAa)、(IBa)、(Ia)、(Ia’)、(IAb)、(Bb)、(Ib)或(Ib’)的化合物的方法,其中,R1是氢,R2和R3彼此独立地表示氢;烷基、链烯基或仲炔基,其每一个可以被NH、取代的NH、O或S间隔;并且其每一个可以是未取代的或取代的,例如单-、二-或三-取代的;环烷基和仲环烯基,其每一个也可以是取代的;脂环族残基,其中至少一个碳原子被NH、取代的NH、O或S代替,其每一个也可以是取代的;被环烷基或环烯基取代的烷基、链烯基或炔基;单-或多环或苯并稠合的碳环残基,其也可以是取代的;5-或6-元且单环基团,其具有至多四个选自氮、氧和硫原子的、相同或不同的杂原子,其每一个也可以是取代的。

    10.  根据权利要求6所述用于制备通式(I)、(I‘)、(I‘’)、(I‘”)、(I_A)、(I_B)、(IAa)、(IBa)、(Ia)、(Ia’)、(IAb)、(Bb)、(Ib)或(Ib’)的化合物的方法,其中R1是氢,R2和R3彼此独立地表示氢;卤素。

    11.  根据权利要求1-4中任一项所述用于制备如下通式的化合物或其互变异构体或其盐的方法


    12.  根据权利要求1-11中任一项所述的方法,其中使用通式(R4)(R5)M-N3(IIb)的叠氮化物,其中M是铝或硼,R4和R5各自独立地是C1-C8-烷基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、二异丁基、叔丁基或正辛基;C3-C7链烯基,如烯丙基或巴豆基,C3-C7-环烷基如环己基;苯基-C1-C4-烷基如苄基或2-苯乙基;苯基-C3-C5链烯基如肉桂基,或C3-C8-环烷基-C1-C8-烷基如环丙基甲基或环己基甲基。

    13.  一种以下通式的化合物或其互变异构体或其盐


    14.  一种外消旋形式的或作为对映异构体、互变异构体或其盐的以下通式(IA)(IB)的化合物,

    其中
    R1、R2和R3各自独立地表示氢、卤素或有机基团,R是氢或叔丁基、甲基、异丙基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、1-甲基-1-苯乙基、三苯甲基、(对-甲氧基苯基)-二苯基甲基、苄氧基甲基、烯丙基和肉桂基。

    15.  一种外消旋形式的或作为对映异构体或其互变异构体的以下通式的化合物,

    其中
    R1、R2和R3各自独立地表示氢、卤素或有机基团,R是阳离子,例如碱金属或碱土金属阳离子,例如Li(I)、Na(I)、K(I)、Rb(I)、Cs(I)、Mg(II)、Ca(II)、Al(III)、Pd(II)、Pt(II)、Cu(I)、Cu(II)和Sr(II)的阳离子。

    16.  通式(I)、(I‘)、(I‘’)、(I‘”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)或(Ib’)或如下通式的化合物或其互变异构体或其盐作为有机基催化剂用于手性化合物制备,例如用于醛醇缩合反应、硝基醛醇缩合反应,曼尼希型反应、α-胺化反应、α-羟基化反应、迈克尔反应中,以及在对映异构体纯化合物的合成中的用途

    说明书

    说明书四唑衍生物的制备
    本发明涉及一种制备外消旋物或对映异构体或类似物或其盐形式的吡咯烷-1H-四唑衍生物的方法,涉及根据此方法获得的化合物、新的反应物和新的四唑衍生物。
    因此,本发明涉及一种制备外消旋形式的或作为对映异构体、互变异构体、其类似物或其盐的以下通式的(S)-吡咯烷-1H-四唑衍生物的方法,

    其中
    R1,R2和R3彼此独立地表示氢、卤素或有机基团,R是氢或选自下组:支化的C3-C7-烷基,可以被一个、两个或三个选自C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基的取代基取代的甲基;可以被一个、两个或三个选自OH、卤素和C1-C7-烷氧基的取代基取代的烯丙基,可以被一个、两个或三个选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基和C2-C8-烷酰氧基的取代基取代的肉桂基,被苯基单-、二或三取代的C1-C3-烷基,其中该苯环是未取代的或是被一个或多个,例如两个或三个,例如选自叔-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基的那些取代基取代的;C2-C8-烷酰氧基;芳烷酰氧基;芴基;甲硅烷基如三-C1-C4-烷基-甲硅烷基,或二-C1-C4-烷基-苯基-甲硅烷基;C1-C7-烷基-磺?;?;芳基磺?;绫交酋;?,其中苯环是未取代的或是被一个或多个,例如两个或三个,选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰氧基的取代基取代的;C2-C8-烷?;?;苯甲?;王セ聂然?;或R是阳离子。
    尤其是,本发明涉及一种制备外消旋形式的或作为对映异构体、互变异构体、其类似物或其盐的以下通式的(S)-吡咯烷-1H-四唑衍生物的方法,

    其中
    R1、R2和R3彼此独立地表示氢、卤素或有机基团。
    除非另有说明,上下文使用的相应残基的一般定义具有如下含义:
    有机残基是,例如脂肪族残基、脂环族残基、杂脂环族残基;脂环族-脂肪族残基;杂脂环族-脂肪族残基;碳环或杂环芳族残基;芳脂族残基或杂芳脂族残基,每一残基彼此独立地是未取代的或取代的。
    脂肪族残基是,例如烷基、链烯基或仲炔基,其每一个都可以被NH、取代的NH、O或S间隔;并且其每一个都可以是未取代的或取代的,例如,单-,二-或三-取代的。
    烷基是,例如C1-C20-烷基,特别是C1-C10-烷基。C1-C8-烷基优选是,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
    链烯基是,例如C3-C20链烯基,特别是C3-C30链烯基。优选的是C3-C5-链烯基;例如2-丙烯基或2-或3-丁烯基。同样地,链烯基是C2-C20-链烯基,特别是C2-C10-链烯基。优选的是C2-C5-链烯基。
    炔基是,例如C3-C20炔基,特别是C3-C10炔基。优选的是C3-C5炔基,如炔丙基。同样地,炔基是C2-C20炔基,特别是C2-C10炔基,优选的是C2-C5炔基。
    可以被NH、取代的NH、O或S间隔的烷基、链烯基或炔基特别是C1-C20-烷氧基-C1-C20-烷基,-C3-C20-链烯基或-C3-C20炔基,或C3-C20-链烯氧基-C1-C20-烷基,-C3-C20-链烯基或-C3-C20-炔基,例如C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基,-C3-C10-链烯基或-C3-C10炔基,或C3-C10-链烯氧基-C1-C10-烷基,-C3-C10-链烯基或-C3-C10-炔基。优选的是C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基,-C3-C7-链烯基或-C3-C7-炔基,或C3-C7-链烯氧基-C1-C7-烷基,-C3-C7-链烯基或-C3-C7-炔基。
    取代的NH是,例如被如下基团取代的NH:C1-C8-烷基,如甲基、乙基或丙基;苯基-C1-C8-烷基,如苄基或2-苯乙基;或C1-C8-烷氧羰基,如苯甲氧甲?;蜍醒豸驶?;或?;?,如C2-C8-烷基-烷?;?、苯基-C2-C5-烷?;?、苯甲?;?、C1-C8-链烷磺?;虮交酋;?。
    脂环族残基是,例如单-、双-或多环。优选的是环烷基和仲环烯基,其每一个也可以是取代的。
    环烷基特别是C3-C8环烷基。优选的是环戊基和环己基。
    环烯基特别是C3-C7环烯基并优选是环戊-2-烯基和环戊-3-烯基,或环己-2-烯基和环己-3-烯基。
    杂脂环族残基是,例如其中至少一个碳原子被杂原子,例如NH、取代的NH、O或S替代的脂环族残基,其每一个也可以是取代的。
    脂环族脂肪族残基是,例如被环烷基或环烯基取代的烷基、链烯基或炔基。优选的是C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基或C2-C8-炔基,其每一个是被C3-C8-环烷基或C3-C8-环烯基取代的,尤其是环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基或环己烯基甲基。
    杂环脂肪族残基是,例如C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基或C2-C8-炔基,其每一个是被C3-C8环烷基或被C3-C8-环烯基取代的,其中C3-C8环烷基或C3-C8-环烯基的一个碳原子分别被NH、取代的NH、O或S所代替,尤其是哌啶子基-甲基或哌啶子基-乙基。
    碳环芳族残基是,例如单-或多环(如二环)的或苯并稠合的(benzoanellated)碳环残基,如苯基、萘基以及联苯基,其每一个也可以是取代的。
    杂环芳族残基是,例如5-或6-元且单环的基团,其具有至多四个相同或不同的杂原子,如氮、氧或硫原子,优选为一个、两个、三个或四个氮原子、氧原子或硫原子,其每一个也可以是取代的。合适的5-元杂芳基是,例如单氮杂-、二氮杂-、三氮杂-、四氮杂-、单氧杂-或单硫杂环芳基,如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基和噻吩基,特别合适的6-元基团是吡啶基。
    芳脂族残基(芳烷基)是,例如C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基或C2-C8-炔基,其每一个是被苯基或萘基取代的,尤其是苄基、2-苯乙基或2-苯基-乙烯基。
    杂芳脂族残基是,例如C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基或C2-C8-炔基,其每一个是被吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基或吡啶基取代的,尤其是吡啶基甲基。
    烷基、链烯基或炔基也可以,例如被选自下组的取代基取代,例如:脂环族残基、杂脂环族残基;碳环和杂环的芳族残基;每一残基彼此独立地是未取代的或被一个或多个,例如两个或三个取代基取代的,该取代基例如选自由卤素、氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基、羟基、醚化的羟基、羧基和酰胺化的羧基组成的组。
    脂环族或杂脂环族残基也可以例如被一个或多个,例如两个或三个取代基取代,该取代基选自下组,例如:脂肪族残基、脂环族残基、杂脂环族残基;碳环和杂环的芳族残基;每一残基彼此独立地是未取代的或被一个或多个,例如两个或三个取代基取代的,该取代基选自例如由卤素;氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基、取代的磺?;?、取代的磺酰氧基、羟基、醚化的羟基、羧基和酰胺化的羧基组成的组。
    脂环族-脂肪族残基、杂脂环族-脂肪族残基、芳脂族残基或杂芳脂族残基,(例如脂环族和脂肪族结构部分中的)每一残基彼此独立地是未取代的或在两种结构单元上均被一个或多个,例如两个或三个取代基取代的,所述取代基例如选自下组:脂肪族残基、脂环族残基、杂脂环族残基;脂环族-脂肪族残基;杂脂环族-脂肪族残基;碳环芳族残基、杂环芳族残基;芳脂族残基;杂芳脂族残基、卤素;氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基、取代的磺?;?、取代的磺酰氧基、羟基、醚化的羟基、羧基和酰胺化的羧基。
    碳环或杂环的芳族残基也可以例如被一个或多个,例如两个或三个取代基取代,所述取代基选自下组,例如:脂肪族残基、脂环族残基、杂脂环族残基;碳环和杂环的芳族残基;每一残基彼此独立地是未取代的或被一个或多个,例如两个或三个取代基取代的,该取代基例如选自下组:卤素;氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基、取代的磺?;?、取代的磺酰氧基、羟基、醚化的羟基、羧基和酰胺化的羧基。
    脂肪族残基、脂环族残基、杂脂环族残基;脂环族-脂肪族残基;杂脂环族-脂肪族残基;碳环或杂环的芳族残基;芳脂族残基或杂芳脂族残基的取代基,同样可以是缩醛化的甲?;?。
    卤素特别是原子序数不超过53的卤素,如氟、氯、溴和碘。
    取代的巯基例如被以下基团取代:脂肪族残基、脂环族残基、杂脂环族残基;脂环族-脂肪族残基;杂脂环族-脂肪族残基;碳环或杂环的芳族残基;芳脂族残基或杂芳脂族残基,每一残基彼此独立地是未取代的或被一个或多个,例如两个或三个取代基取代的,该取代基例如选自下组:卤素;氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基、羟基、醚化的羟基、羧基和酰胺化的羧基。
    取代的磺?;绫灰韵禄湃〈褐咀宀谢?、脂环族残基、杂脂环族残基;脂环族-脂肪族残基;杂脂环族-脂肪族残基;碳环或杂环的芳族残基;芳脂族残基或杂芳脂族残基,每一残基彼此独立地是未取代的或被一个或多个,例如两个或三个取代基取代的,该取代基例如选自下组:卤素;氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基、羟基、醚化的羟基、羧基和酰胺化的羧基。优选的是C1-C4-链烷-磺?;?,如甲烷-磺?;?、苯基-磺?;?,该苯环是未取代的或被一个或多个,例如两个或三个,例如选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素和硝基的取代基取代的,如苯磺?;蚣妆交酋;?。
    取代的磺酰氧基例如被以下基团取代:脂肪族残基、脂环族残基、杂脂环族残基;脂环族-脂肪族残基;杂脂环族-脂肪族残基;碳环或杂环的芳族残基;芳脂族残基或杂芳脂族残基,每一残基彼此独立地是未取代的或被一个或多个,例如两个或三个取代基取代的,该取代基例如选自下组:卤素;氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基、羟基、醚化的羟基、羧基和酰胺化的羧基。优选的是C1-C4-链烷-磺酰氧基,如甲烷磺酰氧基、苯基-磺酰氧基,该苯环是未取代的或被一个或多个,例如两个或三个,例如选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素和硝基的取代基取代的,如苯基磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
    醚化的羟基是,例如被脂肪族、脂环族、杂脂环族、芳脂族、杂芳基-脂肪族、碳环芳族或杂芳族的醇醚化的羟基,其中每一种醇也可以是取代的。
    酯化的羧基是,例如被醇酯化的羧基,该醇源自于脂肪族或芳脂族烃基,如烷基、苯基-烷基、链烯基和仲炔基,并且其可以被-O-间隔,如烷氧基-烷基、烷氧基-链烯基和烷氧基-炔基??梢蕴峒暗氖道荂1-C7烷氧基-、苯基-C1-C7烷氧基-、C2-C7链烯氧基-和C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基-羰基。
    酰胺化的羧基是,例如氨基甲?;?,其中氨基是未取代的或单取代的,或彼此独立地被脂肪族或芳脂族烃基二取代,或被二价脂族烃基二取代,该脂族烃基可以被O间隔或可以在两个相邻碳原子处与苯环缩合,特别是亚烷基或低级亚烷氧基-亚烷基??梢蕴峒暗氖屎系娜〈被氖道荂1-C7烷基-、C2-C7链烯基-、C2-C7炔基-、苯基-C1-C7烷基-、苯基-C2-C7链烯基-、苯基-C2-C7炔基-、二-C1-C7烷基-、N-C1-C7烷基-N-苯基-C1-C7烷基-和二苯基-C1-C7烷基氨基乙基和喹啉-1-基、异喹啉-2-基、C1-C7亚烷基-和C1-C7亚烷氧基-C1-C7亚烷基-氨基。
    亚烷基是,例如C1-C10亚烷基,特别是C1-C7亚烷基,例如亚甲基、亚乙基或1,5-亚戊基。相应的亚烷基也可以是支化的。
    取代的氨基具有与取代的氨基甲?;泄氐乃龊宀⒔徊轿0被?,  例如C2-C8-烷?;?、苯基-C2-C5-烷?;?、苯甲?;?、C1-C8-链烷磺?;?或苯磺酰氨基。
    缩醛化的甲?;?,例如二-烷氧基甲基或氧化亚烷基氧化亚甲基。最优选的是支化的氧化亚烷基-氧化亚甲基,其中该亚烷基是支化的,如氧化2,3-亚丁基-氧化亚甲基或氧化2,3-二甲基-2,3-亚丁基-氧化亚甲基。
    烷?;?,例如C2-C10-烷?;?,并特别是C2-C7-烷?;?,如乙?;?、丙?;?、丁?;?、异丁?;蛐挛祯;?。C2-C5-烷?;怯叛〉?。
    卤代烷基氨磺?;乇鹗锹贝?C1-C10链烷氨磺?;?,特别是C2-C7-链烷氨磺?;?,例如三氟甲烷-氨磺?;?、二氟甲烷氨磺?;?、1,1,2-三氟乙烷氨磺?;蚱叻榘被酋;?。卤代-C1-C4-链烷氨磺?;怯叛〉?。
    吡咯基是,例如2-或3-吡咯基。吡唑基是3-或4-吡唑基。咪唑基是2-或4-咪唑基。三唑基是,例如1,3,5-1H-三唑-2-基或1,3,4-三唑-2-基。四唑基是,例如1,2,3,4-四唑-5-基,呋喃基是2-或3-呋喃基,以及噻吩基是2-或3-噻吩基,而适合的吡啶基是2-,3-或4-吡啶基或相应的N-氧-吡啶基。
    烷氧基是,例如C1-C20烷氧基,特别是C1-C10烷氧基。优选的是C1-C7烷氧基,最优选的是C1-C4烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或叔丁氧基。
    如上下文所述的残基的取代基应当优选不包含那些干扰反应物的取代基。
    优选的R1,R2或R3分别选自下组:未取代的氨基,单和二取代的氨基、叠氮基、烷基、取代的芳基、取代的杂芳基,取代和未取代的苄基、烷氧羰基、烷氧基、甲硅烷氧基、氰基、磺?;?、取代的巯基,尤其是根据上文相应的定义所述的那些代表性的。
    优选地,在一个实施方案中R是氢。
    或者,R是如这里定义的有机残基,并优选选自下组:
    -支化的C3-C7-烷基如异丙基或叔丁基,
    -可以被一个、两个或三个取代基取代的甲基,该取代基选自C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基,例如1-乙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基;
    -可以被一个、两个或三个选自OH、卤素和C1-C7-烷氧基的取代基取代的烯丙基,优选为烯丙基;
    -可以被一个、两个或三个选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基和C2-C8-烷酰氧基的取代基取代的肉桂基,优选为肉桂基;
    -被苯基单-、二或三取代的C1-C3-烷基,如苄基、二苯甲基、三苯甲基,或1-甲基-1-苯乙基(枯基),其中该苯环是未取代的或被一个或多个,例如两个或三个,例如选自叔-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基的取代基取代的;
    -C2-C8-烷酰氧基;
    -芳烷酰氧基;
    -芴基;
    -甲硅烷基如三-C1-C4-烷基-甲硅烷基,例如,三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基-二甲基甲硅烷基,或二-C1-C4-烷基-苯基-甲硅烷基,例如二甲基-苯基甲硅烷基;
    -C1-C7-烷基-磺?;?;
    -芳基磺?;绫交酋;?,其中苯环是未取代的或被一个或多个,例如两个或三个取代基取代的,该取代基选自下组:C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷?;?氧基;C2-C8-烷?;缫阴;蛭祯;?;苯甲?;王セ聂然?。
    或者,R是阳离子。实例包括碱金属或碱土金属,例如Li(I)、Na(I)、K(I)、Rb(I)、Cs(I)、Mg(II)、Ca(II)、Al(III)、Pd(II)、Pt(II)、Cu(I)、Cu(II)和Sr(II),最优选Na(I)、K(I)、Cs(I)或Pd(II)。当R是阳离子时,则本发明的化合物也可以由下式表示:

    其中
    R1、R2和R3如本文所定义。
    R最优选的实例包括H、叔丁基、甲基、异丙基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、对-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、1-甲基-1-苯基乙基、三苯甲基、(对-甲氧基苯基)-二苯甲基、苄氧基甲基、烯丙基和肉桂基以如上所述的其取代衍生物,特别是苯基取代的衍生物。
    由于通式(I)的化合物具有至少一个酸基,即5-四唑基,可以形成与碱的盐。与碱的适合的盐是,例如金属盐,或与氨或有机胺的盐。此外可以形成相应的内盐。通过X射线晶体结构分析证实,类型(I)的化合物以两性离子形式存在。由于通式(I)的化合物具有例如至少一个碱性中心,其可以是酸加成盐。这例如与强无机酸、强有机羧酸或有机磺酸形成。
    通式(I)的化合物可以作为有机基催化剂用于对映异构体或纯非对映异构体形式的化合物的合成。
    纯对映异构体形式的通式(I)的化合物为>99%ee。
    纯非对映异构体形式的通式(I)的化合物为>99%ee。
    通式(I)的化合物的互变异构体是以下通式的化合物。
    优选是外消旋形式的或作为对映异构体、互变异构体、其类似物或其盐的如下通式的吡咯烷-1H-四唑





    尤其优选的是外消旋形式的或作为对映异构体、互变异构体、其类似物或其盐的如下通式的吡咯烷-1H-四唑,



    其可以作为有机基催化剂用于手性化合物制备中,例如用于醛醇缩合反应、硝基醛醇缩合反应、曼尼希型反应、α-胺化反应、α-羟基化反应、迈克尔反应中,以及用于对映异构体纯化合物的合成中,并且未来将在对映异构体纯化合物的合成中具有更广阔的应用。
    尤其优选的是如下通式的化合物或其互变异构体或其盐

    还优选外消旋形式的或作为对映异构体、互变异构体或其盐的以下通式的化合物,

    其中
    R1,R2和R3彼此独立地表示氢、卤素或有机基团,R是氢或叔丁基、甲基、异丙基、苄基、对-甲氧苄基、3,4-二甲氧基苄基、1-甲基-1-苯基乙基、三苯甲基、(对-甲氧基苯基)-二苯甲基、苄氧基甲基、烯丙基和肉桂基。
    还优选外消旋形式的或作为其对映异构体、互变异构体的以下通式的化合物,

    其中
    R1,R2和R3彼此独立地表示氢、卤素或有机基团,和R是阳离子,例如碱金属或碱土金属阳离子,例如Li(I)、Na(I)、K(I)、Rb(I)、Cs(I)、Mg(II)、Ca(II)、Al(III)、Pd(II)、Pt(II)、Cu(I)、Cu(II)和Sr(II)的阳离子。
    本领域已知四唑衍生物可以通过使各种腈与有机叠氮化物反应以相对好的产率制备。相应的叠氮化物的代表是,例如有机锡叠氮化物,其具有某些有毒特性。在制备过程中它们必须特别小心地操作,引起生态学问题并需要大量的额外加工操作以使得它们从废水中再循环,由此额外增加了生产成本。使用三烷基铵叠氮化物或四烷基铵叠氮化物的四唑形成方法可在反应器中在较高温度下形成挥发性升华物,这具有爆炸风险,因此不易大规模地操作。
    强烈地需要开发避免上述缺点的工艺变化方案、新试剂和中间体。尤其是,已经进行了大量努力以用替代试剂取代相应的有机锡叠氮化物,该替代试剂在具有足够高的产率的四唑生产中是可行的替代品。
    本发明涉及一种制备外消旋形式的或作为对映异构体、互变异构体、其类似物或其盐的以下通式的(S)-吡咯烷-1H-四唑衍生物的方法,

    其中
    R1,R2和R3彼此独立地表示氢、卤素或有机基团,R是氢或选自下组:支化的C3-C7-烷基、可被一个、或两个或三个选自C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基的取代基取代的甲基;可以被一个、两个或三个选自OH、卤素和C1-C7-烷氧基的取代基取代的烯丙基,可以被一个、两个或三个选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基和C2-C8-烷酰氧基的取代基取代的肉桂基,被苯基单-、二或三取代的C1-C3-烷基,其中该苯环是未取代的或被一个或多个,例如两个或三个,例如选自叔-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基的那些取代基取代的;C2-C8-烷酰氧基;芳烷酰氧基;芴基;甲硅烷基如三-C1-C4-烷基-甲硅烷基或二-C1-C4-烷基-苯基-甲硅烷基;C1-C7-烷基-磺?;?;芳磺?;绫交酋;?,其中苯环是未取代的或被一个或多个,例如两个或三个,选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰氧基的取代基取代的;C2-C8-烷?;?;苯甲?;王セ聂然?;或R是阳离子;
    该方法包括:
    (i)使以下通式(IIa)的化合物,其中可变的R1、R2和R3具有上面规定的含义,

    与通式(R4)(R5)M-N(IIb)的叠氮化合物反应,其中R4和R5彼此独立地表示有机残基,如脂肪族残基、脂环族残基、杂脂环族残基;脂环族-脂肪族残基;杂脂环族-脂肪族残基;碳环或杂环的芳族残基;芳脂族残基或杂芳脂族残基,每一残基彼此独立地是未取代的或取代的;M是硼或铝;Z1表示?;せ?,和
    (ii)分离所得的通式(IA)或(IB)的化合物。
    本发明还涉及一种制备外消旋形式的或做为对映异构体、作为互变异构体、其类似物或其盐的以下通式(I)的吡咯烷-1H-四唑衍生物的方法,

    其中R表示有机残基;
    该方法包括:
    (i)使以下通式(IIa)的化合物,其中可变的R1、R2和R3具有上面规定的含义,

    与具有通式(R4)(R5)M-N3(IIb)的叠氮化合物反应,其中R4和R5彼此独立地表示有机残基如脂肪族残基、脂环族残基、杂脂环族残基;脂环族-脂肪族残基;杂脂环族-脂肪族残基;碳环或杂环的芳族残基;芳脂族残基或杂芳脂族残基,每一残基彼此独立地是未取代的或取代的;M是硼或铝;Z1表示?;せ?,和
    (ii)分离所得的通式(I)的化合物。
    ?;せ鵝1是,例如在肽化学中常规使用的氨基?;せ?参见:“有机合成中的?;せ?“Protective groups in Organic Synthesis”),第5版,T.W.Greene&P.G.M.Wuts),尤其是?;み量┩榛е?。优选的?;せ?,例如(i)被苯基单-、二-或三取代的C1-C2-烷基,如苄基、(或)二苯甲基或三苯甲基,其中该苯环是未取代的或被一个或多个,例如两个或三个残基取代的,该残基例如选自由C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰氧基、卤素、硝基、氰基和CF3组成的组;苯基-C1-C2-烷氧羰基;和烯丙基或肉桂基。
    尤其优选的是苄氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰氧基甲基(POM)、三氯乙氧羰基(Troc)、1-金刚烷氧基羰基(Adoc),还可以是苄基、枯基、二苯甲基、三苯甲基、烯丙基。Z1还可以是甲硅烷基,如三烷基甲硅烷基,尤其三甲基甲硅烷基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基,三异丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM),并且还可以是取代的磺?;蛉〈难腔酋;?、取代的磺?;妆交酋B?Tos-Cl)、取代的亚磺?;?

    优选地,使用通式(IIa)的化合物,其中可变的R1,R2或R3取代基在与通式(IIb)的化合物的反应过程中分别不受干扰。
    优选的通式(R4)(R5)M-N3(IIb)的化合物是对应以下定义的化合物,其中M是铝或硼,R4和R5彼此独立地是C1-C8-烷基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、二异丁基、叔丁基或正辛基;C3-C7链烯基,如烯丙基或巴豆基,C3-C7-环烷基如环己基;苯基-C1-C4-烷基,如苄基或2-苯乙基;苯基-C3-C5链烯基,如肉桂基,或C3-C8-环烷基-C1-C8-烷基如环丙基甲基或环己基甲基。同样地,R4和R5彼此独立地是苯基-C2-C5链烯基。
    尤其优选的叠氮化物是实施例中提到的那些。
    通式(IIb)的叠氮化物和通式(IIa)的腈的摩尔比率是5到1,优选是3到1,最优选是1.8到1或1.2到1。
    惰性溶剂、稀释剂或它们的混合物应选择那些不会与起始原料或中间体反应的那些。例如,适合的溶剂例如选自下组:脂肪族、环脂族和芳族烃,如C5-C10-烷烃,例如庚烷,环烷烃如环己烷;和烷基化的C3-C7环烷烃如甲基-环己烷或1,3-二甲基-环己烷,烷基化苯如乙苯、甲苯、二甲苯、枯烯或均三甲苯;卤代芳族溶剂如氯苯、邻-、间-或对-氯甲苯、二氯苯和三氟甲基苯,它可以进一步被例如C1-C7烷基或C1-C7烷氧基取代;和卤代烃,例如卤代芳族化合物,如氯苯。另外的溶剂可以是醚,如四氢呋喃。此外,适合的溶剂、稀释剂或它们的混合物应该具有足以在反应条件下使用的高沸点。
    优选的溶剂或稀释剂是脂肪族烃,例如,C6-C9烷烃如庚烷或正辛烷;芳族烃,例如C1-C4烷基取代的苯基,如甲苯或二甲苯,或它们的混合物。
    反应温度优选为室温到溶剂、稀释剂或它们的混合物的沸点的温度范围,例如,反应温度范围为约20℃-约170℃,优选为约60℃-约130℃或-约140℃,取决于反应物的反应性和组合。本领域技术人员完全能够选择适于所选择的溶剂体系和反应物的相应的适合溶剂和稀释剂体系以及反应条件。
    反应最优选在无水条件下进行。
    在本发明优选的实施方案中,本发明在80-120℃,优选60-80℃的温度范围内进行,或尤其是在不稳定?;せ那榭鱿?,优选在30-50℃进行。
    分离步骤根据常规的分离法进行,如通过使所得通式(I)的化合物或其互变异构体或其盐从反应混合物中结晶或通过反应混合物的色谱分离,如通过使所得化合物从反应混合物中结晶-如果后处理后需要或必要的话,尤其是通过萃取-或通过反应混合物的色谱分离。这方面的参考也用于工作实施例。
    本发明用于制备外消旋形式的或作为对映异构体、作为互变异构体、其类似物或其盐的通式(I)的化合物的方法的变化方案包括如下,其中R表示有机残基:
    (a)使以下通式(IIa)的化合物,其中可变的R1、R2和R3具有如上面规定的含义,Z1是?;せ?,

    与通式(R4)(R5)M-N3(II b)的叠氮化物反应,其中R4和R5具有如上面规定的含义,
    (b)去掉所得的通式(IIc)化合物中的?;せ?,

    (c)分离所得的通式(I)的化合物。
    在本发明的变化方案中,当R选自下组时:支化的C3-C7-烷基、可以被一个、两个或三个选自C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基的取代基取代的甲基;可以被一个、两个或三个选自OH、卤素和C1-C7-烷氧基的取代基取代的烯丙基,可以被一个、两个或三个选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基和C2-C8-烷酰氧基的取代基取代的肉桂基,可以被苯基单-、二或三取代的C1-C3-烷基,其中该苯环是未取代的或被一个或多个,例如两个或三个,例如选自叔-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰氧基的取代基取代的;芳烷酰氧基;芴基;甲硅烷基如三-C1-C4-烷基-甲硅烷基,或二-C1-C4-烷基-苯基-甲硅烷基;C1-C7-烷基-磺?;?;芳基磺?;绫交酋;?,其中该苯环是未取代的或被一个或多个,例如两个或三个,选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰氧基的取代基取代的;C2-C8-烷?;?;苯甲?;王セ聂然?,则该基团可如下引入,优选在步骤(i)之后引入。
    为了将适合的基团R引入四唑环的N-1位或N-2位,可以使用酸性或碱性条件。这些基团可以是官能基团,因为它们在有机催化反应的催化循环中有作用或它们可以同时是?;せ凸倌芑?。例如,残基R如叔丁基、枯基或二苯甲基可以在强酸条件下引入四唑环。合适地,使用与上面步骤(i)所述相同的惰性溶剂,优选卤代烃如二氯甲烷??梢允褂玫乃崾侨宜?、甲磺酸、浓盐酸、硫酸等。
    在此基团的引入过程中,根据起始原料中的互变异构体观察到了异构体的混合物(N-1和N-2位)。然而当大的基团如叔丁基或枯基、二苯甲基或三苯甲基引入时,主要产物是N-2异构体。与此相反,当使用碱性条件时,获得不同比率的混合物。
    特别优选碱性条件用以引入较小的基团如甲基、乙基、异丙基、烯丙基或苄基。该基团优选在吡咯烷环上的?;せ鏑bz或Boc被去掉之前引入。碱性条件是,例如无机碱如惰性溶剂中的碳酸钾。合适地,使用与上面步骤(i)所述相同的惰性溶剂,优选乙腈、THF、二_烷、DMF或NMP??梢栽谑椅孪录尤胂嘤Φ耐榛寥鏡-X,其中X是卤素,如I。
    另一个引入烷基的方法是在这里描述的中性条件下使用N-烷基三氮烯,如R-NH-N=N-甲苯基。
    可以由未取代的通式(I)化合物,即其中R是氢,和使用相应的碱如NaOH、NaOMe、KOH、Pd(Oac)2或CsOH形成本发明的各个化合物,其中R是阳离子。
    在本发明优选的变化方案中,如果选择适合的反应条件,四唑环(A)的形成和?;せ?B)的去除可以一步进行。例如,如果Z1是Boc-?;せ约叭绻从υ谒嵝?pH2)含水体系中进行,去掉Boc基团以便化合物(I)可以在一锅反应程序中获得。
    加氢催化剂是,例如镍,如阮内镍,和贵金属或它们的衍生物,例如氧化物,如钯、铂或氧化铂,如果需要的话,可以将它们施加到载体材料上,例如施加到碳或碳酸钙上,例如,碳上的铂。用氢气或氢供体氢化可以优选在1-约100大气压的压力下、约-80℃到约200℃的室温下,特别是在室温-约100℃进行。
    去掉相应的氨基?;せ姆椒ㄊ潜玖煊蚣际跞嗽彼牟⒂绕涿枋鲇凇坝谢铣芍械谋;せ?“Protective groups in Organic Synthesis”),第5版,T.W.Greene&P.G.M.Wuts中。该相应的方法在此参考引入。
    通过使用适合于所用的?;せ氖实钡姆从μ跫サ舯;せ?。例如,如果Z1表示苄氧基羰基,所述?;せ谇饣饔孟?,尤其是在加氢催化剂存在下或使用过量的二烷基铝试剂去掉。
    通过中度到强酸性处理如HCl、HBr、CF3COOH(Boc、Adoc、Cbz基团)或者通过在催化剂(例如BOM、Cbz、Bn、枯基等)存在下氢化或者转移氢化,可以从吡咯烷氮上去除?;せ?。Fmoc?;せ梢栽谖潞吞跫掠眉钊缏疬蜻哙せ蛲ü亩』г谑椅孪驴焖倭呀?。?;せ缂坠柰榛梢酝ü岽砘蛲ü梅锢胱哟砣コ?。
    通式(II a)的化合物是已知的或者可以使用本领域已知的方法制备。
    优选的是通式(II a)的化合物,其中R1、R2、R3是正烷基、支化烷基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳烷基、苄基、取代的苄基、烯丙基、羧基烷基、取代的氨基、叠氮基、芳基磺?;?、巯基、取代的巯基。优选的是C1-C7-烷基如异丙基,尤其是4-异丙基,苯基,尤其是5-苯基,氰基,尤其是5-氰基,羰基-C1-C4-烷氧,尤其是5-羰基-乙氧基,卤素,尤其是4-氟代,以及氨基、取代的氨基、叠氮基、芳基、羟基、酯化的羟基、巯基、取代的巯基、三烷基-甲硅烷氧基。
    优选使用通式(II a)的化合物,其中可变的R取代基当与通式(II b)的化合物反应时不受干扰。
    通式(II a)的化合物优选是其中R如上面定义的相应化合物。
    通式(R4)(R5)M-N3(Iib)的叠氮化物优选是如下的相应化合物,其中M铝或硼,R4和R5彼此独立地是C1-C8-烷基,如甲基、乙基、丙基、二异丁基、叔丁基或正辛基;C3-C7链烯基,如烯丙基或巴豆基,C3-C7-环烷基如环己基;苯基-C1-C4-烷基如苄基或2-苯乙基;苯基-C3-C5链烯基如肉桂基,或C3-C8-环烷基-C1-C8-烷基如环丙基甲基或环己基甲基。同样地,R4和R5彼此独立地是苯基-C2-C5链烯基。
    尤其优选的叠氮化物是实施例中提到的那些。
    通式(II b)的叠氮化物和通式(II a)的腈的摩尔比率是5到1,优选为3到1,最优选为1.8到1或1.2到1。
    惰性溶剂、稀释剂或它们的混合物应选择那些不会与起始原料或中间体反应的那些。适合的溶剂例如选自下组:脂肪族、环脂族和芳族烃,如C5-C10-烷烃,例如庚烷,环烷烃如环己烷;和烷基化的C3-C7环烷烃如甲基-环己烷或1,3-二甲基-环己烷,烷基化苯如乙苯、甲苯、二甲苯、枯烯或均三甲苯;卤化芳香族溶剂如氯苯、邻-、间-或对-氯甲苯、二氯苯和三氟甲基苯,它可以进一步例如被C1-C7烷基或C1-C7烷氧基取代;和卤代烃,例如,卤化芳族化合物,如氯苯。另外的溶剂可以是醚,如四氢呋喃。此外,适合的溶剂、稀释剂或它们的混合物应该具有足以在反应条件下使用的高的沸点。
    优选的溶剂或稀释剂是脂肪族烃,例如,C6-C9烷烃如庚烷或正辛烷;芳族烃,例如被C1-C4烷基取代的苯基,如甲苯或二甲苯,或它们的混合物。
    反应温度优选在从室温到溶剂、稀释剂或它们的混合物的沸点的温度范围,例如反应温度范围为约20℃-约170℃,优选约60℃-约130℃或-约140℃,取决于反应物的反应性和组合。本领域技术人员完全能够选择适应于所选择的溶剂体系和反应物的相应的适合的溶剂和稀释剂体系及反应条件。
    反应最优选在无水条件下进行。
    在本发明优选的实施方案中,本发明在0℃-120℃的温度范围内进行,如30℃-120℃,优选为40℃-50℃。
    分离步骤根据常规的分离法进行,如通过使所得的通式(I)的化合物或其互变异构体或其盐从反应混合物中结晶或通过反应混合物的色谱分离,如通过使所得化合物从反应混合物中结晶-如果后处理后需要或必要的话,尤其是通过萃取-或通过反应混合物的色谱分离。这方面的参考也用于工作实施例。
    在本发明优选的实施方案中,分别可以获得通式(I)的化合物的(S)-或I-对映异构体?;蛘呤褂猛ㄊ?IIa)化合物的相应的对映异构体或可以将所得通式(I)的化合物的外消旋物分离成相应的对映异构体。
    本发明的其它优选实施方案涉及一种制备通式(Ib’)的(S)-5-吡咯烷-2-基-1H-四唑或互变异构体或其盐的方法,

    该方法包括:
    (a)使通式(II a’)的化合物,其中Z1是?;せ?,

    与通式(R4)(R5)M-N3(II b)的叠氮化物反应,其中可变的R4、R5和M具有如上下文给出的含义,
    (b)去掉所得的通式(IIc’)化合物中的?;せ?,

    (c)分离通式(I b’)的化合物。
    可以选择步骤(a)和(b)的反应条件以避免分离通式(IIc)的化合物。
    本发明涉及通式(I)、(I′)、(I″)、(I_)、(I b)、(I b′)、(Ic)或(I c′)的化合物用于有机基催化的用途,例如如下文献中所描述:
    a)S.Ley et al.Synlett,2005(4)611;
    b)H.Yamamoto et al.Proc.Nat.Acad.Sc.101,5374(2004)
    c)I.Arvidsson et al.Tetrah.Asymm.15,1831(2004)
    d)C.F.Barbas et al.Org.Lett.7,867(2005)
    e)A.Cordova et al.Tetrahedron Lett.46,3385(2005).
    通式(IIa)的化合物是已知的或者可以使用本领域已知的方法制备。
    通式(IIb)的叠氮化物可以例如通过使通式(R1)(R2)M-X(IIc)的化合物与叠氮化物,优选碱金属叠氮化物,如叠氮化锂、叠氮化钠或叠氮化钾反应制备,在通式(IIb)中M是铝或硼,R1和R2具有如上面定义的含义,X是离去基团,例如卤素,如氟、氯、溴或碘;或磺酸根,如链烷磺酸根例如甲烷磺酸根;卤代链烷磺酸根例如三氟甲烷磺酸根,芳族磺酸根例如甲苯磺酸根。
    通式(IIb)叠氮化物的形成特别是在惰性溶剂或稀释剂或其混合物存在下,在0℃-120℃的温度范围内进行。该反应最优选在无水条件下进行。
    优选的叠氮化物包括通式(IIb)的化合物,其中R1和R2彼此独立地表示C1-C8-烷基,如乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或正辛基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C8-烷基或芳基-C1-C8-烷基如苄基或2-苯乙基;M是硼或铝。相应的代表是叠氮化二甲基铝、叠氮化二乙基铝、叠氮化二异丙基铝、叠氮化二丙基铝、叠氮化二异丁基铝、叠氮化二丁基铝、叠氮化二环己基铝、叠氮化二乙基硼、叠氮化二异丙基硼、叠氮化二丙基硼、叠氮化二异丁基硼、叠氮化二丁基硼或叠氮化二环己基硼,此外,叠氮化二芳基硼如叠氮化二苯基硼。
    根据取代基的种类,可能反应性取代基也可以与该叠氮化物反应。例如,芳族羟基或苄型羟基可以与通式(IIb)的叠氮化物反应,然而,获得的由金属或有机金属化合物基团掩蔽的羟基官能团可以例如用酸进行分解,产生通式(I)的化合物;因此,在该情形下,需要使用更高用量的通式(IIa)的化合物。酯基可以与通式(IIb)的化合物形成?;?叠氮化物,同时环氧环结构可以通过通式(IIb)的化合物打开。然而,本领域技术人员将能够直接预料到具有特定反应性取代基的起始化合物不能使用,因为这些取代基可能与叠氮化物而不是与氰基官能团反应,或者当相应副反应出现时,本领域技术人员将?;は嘤Φ姆从钚曰?,并稍后使用本身已知的常规方法去掉相应的?;せ?。
    本发明涉及根据本发明的任何方法获得的化合物。
    实施例概括了本发明的特定实施方案的要点,但不限制本发明的范围。
    实施例1:
    (S)-2-(1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯

    将4.875g颗粒状叠氮化钠(75mmol)加入到28ml二乙基氯化铝的冷(0℃)溶液中(75mmol,2.7 M,在二甲苯中),将该混合物在室温下搅拌4-7小时。然后将11.5g的(S)-2-氰基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(50mmol)作为固体在氩气下于0℃加入到叠氮化二乙基铝溶液中,并将该混合物加温至54℃(外部温度),50℃(内部温度),并在此温度下搅拌7-9小时。完全转化后,将该反应混合物在0℃下滴加到85ml含有10.350g亚硝酸钠(150mmol)的NaOH(7%;150mmol)的溶液中。在0℃冷却下缓慢加入40的HCl(6N)至pH 2.5。将该产物用每份50ml的乙酸乙酯萃取五次。去除溶剂,获得粗残余物,将该残余物用80ml乙酸乙酯再溶解,并用每份60ml的碳酸钾(10%)萃取四次。将水相在0℃用HCl(6N)处理至pH2.5,并用每份100ml的乙酸乙酯萃取四次。去除溶剂,获得油状物,该油状物在冰箱中凝固为白色固体。
    分析:反应接着进行HPLC分析:将混合物样品(约0.15ml)用0.5mlHCl 1N猝灭;加入0.2ml乙睛,并用HPLC检测有机相。
    M.p.:84-86℃,放热分解开始:204℃,其中最大值在253℃。
    EI-MS:274;272;230;HPLC:Hewlett Packard,溶剂:H3PO4(1%),乙睛;流速:2ml/分钟;注射量:5.0μl;波长220nm,40℃。柱:Merck,Chromolith Performance RP-18e 100-4.6mm:5.465分钟;TLC:(洗脱液:甲苯/乙酸乙酯/乙酸20∶20∶1):Rf=0.22;UV:(乙睛中,0.10000g/L)236.75nm最小值,257.89nm最大值;IR:3000-2400cm-1;s1694cm-1;s1443cm-1;s1404cm-1;s1132cm-1;Raman:s1005cm-1;1HNMR:(500MHz;DMSO)2.1ppm(m,1H);2.28ppm(m,2H);2.82ppm(m,1H);3.56ppm(m,2H),4.98ppm(m,2H);5.18ppm(m,1H);7.21ppm(m,5H).
    实施例2:
    2-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯

    将390mg颗粒状叠氮化钠(6mmol)在0℃加入到2.4ml二乙基氯化铝溶液中(6mmol,2.5M,在甲苯中),并将该混合物在室温下搅拌4-7小时。将981mg2-氰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(5mmol)在室温下加入到叠氮化二乙基铝溶液中。将该混合物在40℃搅拌20-30 h。完全转化后,将该混合物滴加到25ml含有1.24g NaNO2(18mmol)的KHSO4(10%)的冷溶液(0℃)中,并用每份25ml的乙酸乙酯萃取四次。除去溶剂,获得1.4g粗产物,将该粗产物再次溶解到20ml的乙酸乙酯中。将此相用K2CO3(10%)洗涤数次以将产物作为钾盐萃取到水相中。将碱性的水相在0℃用KHSO4溶液小心地处理为pH 5以避免Boc-基团分解,然后将该产物用多份乙酸乙酯萃取数次。去除溶剂,获得产物,为白色固体。
    EI-MS:238;140m/z;[α]D=-75.68°(在MeOH中,c=0.63);TLC:(洗脱液:甲苯/乙酸乙酯/乙酸20∶20∶1):Rf=0.22;IR:s1669cm-1;s1423cm-1;m1372cm-1;1160cm-1;Raman:m1553cm-1;s1450 cm-1;1H-NMR(500MHz;DMSO):120℃:1.29ppm(s,9H);1.91ppm(m,3H);2.34ppm(m,1H);3.49ppm(m,2H);5.1ppm(m,1H);
    实施例3:
    (S)-5-吡咯烷-2-基-1H-四唑

    将15.33g的(S)-2-(1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(56.1mmol)和10%的在250ml乙醇中的炭载钯在H2下于室温搅拌4-6小时?;旌衔锿ü鼵盐过滤,将该C盐首先用乙醇洗涤,然后用少量乙酸洗涤。蒸发滤液得到7.65g的结晶,几乎是纯产物。将该粗产物从热乙醇中再结晶,在冷却到室温之后得到纯(S)-5-吡咯烷-2-基-1H-四唑。
    EI-MS:139;111;83;70;43m/z;[α]D=-9.5°(在MeOH中,c=0.63);TLC:(洗脱液:丁醇/水/乙酸3∶3∶1):Rf=0.25;
    1H-NMR(500MHz,DMSO):2.05(m;3H);2.33(m,1H);3.26(m;2H);4.77(dd;1H);9.19ppm(NH2:两性离子形式);
    13C-NMR:23.2ppm;29.9ppm;44.3.ppm;54.2ppm;171.1ppm.两性离子形式,由X-射线证实。
    实施例4:
    (2S)-1-吡咯烷甲酸-2-(1H-四唑-5-基)-苯基甲酯

    将390mg颗粒状叠氮化钠(6mmol)在0℃加入到6ml二甲基氯化铝溶液中(6mmol,1M,在己烷中),并将该混合物在室温下搅拌4-7小时。将921mg在2ml甲苯中的(2S)-吡咯烷甲酸-2-氰基-苯基甲酯(4mmol)在0℃加入到该叠氮化物中,并将该混合物在40℃(外部温度),37℃(内部温度)下加温,并搅拌过夜。为破坏过量的叠氮化物,在0℃将该混合物滴加到15ml含有1.24g亚硝酸钠(18mmol)的NaOH(5%;18mmol)溶液中。在0℃冷却下缓慢加入HCl(6N)以调节pH至2.5。将该产物用乙酸乙酯萃取。然后将有机相用碳酸氢盐(15%)萃取到水相。将水相在0℃用HCl(6N)处理至pH 2.5,并将该产物用乙酸乙酯萃取。除去溶剂,得到纯产物,其在真空下凝固,为白色晶体。
    M.p.:84-86℃,放热点:204℃-291.38℃,其中最大值在253℃EI-MS:274;272;230;HPLC:Hewlett Packard,溶剂:H3PO4(0.5%),乙腈;流速:2ml/分钟;注射量:5.0μl;波长220nm,40℃。柱:Merck,Chromolith Performance RP-18e 100-4.6mm:5.465分钟;TLC:(洗脱液:甲苯/乙酸乙酯/乙酸20∶20∶1):Rf=0.22;UV:(在乙腈中,0.10000g/L)236.75nm最小值,257.89nm最大值;IR:3000-2400cm-1;s1694cm-1;s1443cm-1;s1404cm-1;s1132cm-1;Raman:s1005cm-1;1HNMR:(500MHz;d6-DMSO)2.1ppm(m,1H);2.28ppm(m,2H);2.82ppm(m,1H);3.56ppm(m,2H),4.98ppm(m,2H);5.18ppm(m,1H);7.21ppm(m,5H);
    实施例5
    (2R)-1-吡咯烷甲酸-2-(1H-四唑-5-基)-苯基甲酯

    方法:Et2AlN3
    将390mg颗粒状叠氮化钠(6mmol)加入到2.22ml二乙基氯化铝的冷溶液中(6mmol,2.7 M,在二甲苯中),并将该混合物在室温下搅拌4-7小时。将921mg(2R)-吡咯烷甲酸-2-氰基-苯基甲酯(4mmol)在0℃加入到该叠氮化物中,并将该混合物在54℃(外部温度),50℃(内部温度)下加温,并搅拌6-10小时。
    为破坏过量的叠氮化物,将该混合物在0℃滴加到8.5ml含有1.035g亚硝酸钠(15mmol)的NaOH溶液中(7%;15mmol)。在0℃冷却下缓慢加入HCl(6N)以调节pH至2.5。将产物用乙酸乙酯萃取。去除溶剂,获得1.40 g粗产物。将粗产物溶于乙酸乙酯中。然后,将产物用碳酸钾(10%)萃取到水相中。在0℃将水相用HCl(6N)处理至pH 2.5,并将产物用乙酸乙酯萃取。去除溶剂,获得790mg产物,为无色油状。
    分析:反应通过HPLC进行分析:将混合物样品(约0.15ml)用0.5mlHCl 1N猝灭;加入0.2ml乙腈,并将有机相用HPLC检测。
    实施例6
    (2S)-1H-四唑-5-2-吡咯烷基

    将1.820g颗粒状叠氮化钠(28mmol)在0℃加入到10.3ml二乙基氯化铝溶液中(28mmol,2.7 M,在二甲苯中),并将该混合物在室温下搅拌4-7小时。将3.920g在2.5ml甲苯中的2-氰基-吡咯烷基-1-甲酸叔丁酯(20mmol)在0℃加入到该叠氮化物中,并将该混合物在50℃(外部温度),45℃(内部温度)下加温,并搅拌8-14小时。
    将该混合物在0℃滴加HCl(6N)至pH 1猝灭,并搅拌过夜。将水相用固体碳酸钾中和至pH 6.5,并蒸发。加入乙醇,并将该混合物搅拌2-6小时。过滤该混合物,并去除溶剂,获得2.8g产物。将该粗产物从乙醇中结晶,获得2.26g产物,为白色晶体,产率81%。
    实施例7

    将1.82mg颗粒状叠氮化钠(28mmol)在0℃加入到10.4ml的二甲基氯化铝溶液中(28mmol,2.7 M,在二甲苯中),并将该混合物室温下搅拌4-7小时。将2.3g在3ml甲苯中的(S)-2-(1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(10mmol)在0℃加入到该叠氮化物中。将混合物在80℃(内部温度)下加温,并搅拌48小时。
    将该混合物在0℃滴加到HCl(2N)中。将该溶液用固体碳酸钾中和至pH6.5,并去除溶剂。加入乙醇,并将该混合物搅拌2-6小时。过滤该混合物,并去除溶剂,获得2.66g白色产物。将该产物从乙醇中结晶获得产物,为白色晶体。
    放热范围:269-365℃(最大值:275℃;EI-MS:139[M]+;111[M-N2]+;83[CH2CN4H]+;70[CHN4H]+;43[NHCNH2]+;[α]D=-10.3°(在MeOH中,c=0.63);TLC:(洗脱液:丁醇/水/乙酸3∶3∶1):Rf=0.25;1H-NMR(500MHz,DMSO):2.05(m;3H);2.33(m,1H);3.26(m;2H);4.77(dd;1H);9.19ppm(NH2:两性离子形式;两性离子形式由X-射线证实)。
    实施例8
    甲基-5-(S)-吡咯烷(2-基-四唑)

    通用程序:
    甲基化步骤:(S)-2-(甲基-四唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯:N1和N2-异构体的制备
    在0℃下,向50ml的三颈园底烧瓶中装入2.73g溶于20ml二氯甲烷中的Z-S-2-(2H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(10mmol)和2.238g固体3-甲基-1-对甲苯基三氮烯(15mmol)。将该混合物在室温下逐步加温,并搅拌一个半小时。将该混合物冷却至0℃,并用15ml HCl(2N)猝灭。将产物用每份15ml二氯甲烷萃取两次。去除溶剂,获得3.08g粉色油,其同时含有N-1-和N-2-异构体。将该粗产物溶于乙酸乙酯中并进行色谱分离(洗脱液:己烷/乙酸乙酯),获得纯的(S)-2-(甲基-四唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯,N-2-异构体和N-1-异构体,为油状,比率为70∶30。
    氢化反应:甲基-5-(S)吡咯烷(2-基四唑)的制备
    将1.5g(S)-2-(2-甲基-四唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(5.23mmol)和0.3g在30ml乙醇中的炭载钯(10%)在氢气下室温搅拌2-3小时。将催化剂通过C盐过滤除去,并将该C盐用每份8ml乙醇洗涤两次,然后用3ml乙酸洗涤,以及用2ml水洗涤一次。将滤液通过旋转蒸发(45℃;170-30mbar)浓缩,并在室温下真空干燥2-5小时(3.7×10-1mbar),得到想要的2-甲基-5-(S)-吡咯烷-2H-四唑(N2-异构体),为黄色油状。
    (S)-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(N2-异构体)
    EI-MS:310=[M+Na]+;288=[MH]+;244=[MH-CO2]+;HPLC(Hewlett Packard,溶剂:H3PO4(0.5%),乙腈;流速:2ml/分钟;注射量:5.0μl;波长220nm,40℃。柱:Merck,Chromolith Performance RP-18e 100-4.6mm:8.030分钟;IR:FTIR-透射显微镜:w3064-3033cm-1;w2957-2880cm-1;s1704cm-1;s1412cm-1m1116cm-1;m740cm-1;w699cm-1;UV:0.1g/L,在乙醇中:a)λmax258mn;b)λmax205mn1H-NMR:(DMSO,400MHz)1.95ppm(m;3H);2.35ppm(m;1H);3.5ppm(m;2H);4.25ppm(s,CH3)和4.28ppm(s;CH3)旋转异构体;4.97ppm(dd;1H);5.15ppm(m,2H);7.00ppm(br,1H);7.27ppm(m;4H);
    (S)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(N1-异构体):
    EI-MS:310=[M+Na]+;288=[MH];HPLC(Hewlett Packard,溶剂:H3PO4(0.5%),乙腈;流速:2ml/分钟;注射量:5.0μl;波长220nm,40℃。柱:Merck,Chromolith Performance RP-18e 100-4.6mm 7.080分钟;IR:FTIR-透射显微镜:w3056cm-1;w2900cm-1;s1703cm-1;m1110cm-1;m751cm-1;w704cm-1;Raman:s1002cm-1;1H-NMR:(DMSO,400MHz)2.02ppm(m;2H);2.17ppm(m;1H);2.32ppm(m;1H);2.32ppm(m;1H);3.54ppm(m;2H);3.81ppm(s,CH3)和4.10ppm(s;CH3)旋转异构体;4.97ppm(dd;2H);5.21ppm(m,2H);6.99ppm(br,1H);7.33ppm(m;4H)
    2-甲基-5-(S)-吡咯烷-2H-四唑(N-异构体):(油状)
    HPLC(Hewlett Packard,溶剂:H3PO4(0.5%),乙腈;流速:2ml/分钟;注射量:5.0μl;波长220nm,40℃。柱:Merck,Chromolith PerformanceRP-18e 100-4.6mm 0.803分钟;1H-NMR:(DMSO,400MHz)1.85ppm(m,1H);1.96ppm(m,1H),2.18ppm(m,1H),2.97ppm(m,2H),4.35ppm(m,3H),4.50ppm(dd,1H;J3=7.4Hz);
    1-甲基-5-(S)-吡咯烷-1H-四唑(N1-异构体):
    Mp:148-150℃;HPLC(Hewlett Packard,溶剂:H3PO4(0.5%),乙腈;流速:2ml/分钟;注射量:5.0μl;波长220nm,40℃。柱:Merck,ChromolithPerformance RP-18e 100-4.6mm 0.874分钟;1H-NMR:(DMSO,400MHz)1.75ppm(m,1H);1.85ppm(m,1H),2.13ppm(m,2H),2.30ppm(br,NH);2.76ppm(m,1H);2.92ppm(m,1H),4.08ppm(m,3H),4.53ppm(dd,1H;J3=7.7Hz);
    实施例9:
    2-叔丁基-5-(R)-吡咯烷-2-基-2H-四唑

    在0℃下向100ml的三颈园底烧瓶中装入5.56g的R-5-吡咯烷-2-基-1H-四唑(40mmol)和34.2ml的三氟乙酸(444mmol)。然后加入2.6ml的硫酸(95-97%)和5.92g在8ml二氯甲烷中的叔丁醇(80mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用20ml冰水猝灭,并将产物用每份20ml的二氯甲烷萃取三次。将水相用固体碳酸钾处理,直到pH 8.5,用每份20ml的二氯甲烷再萃取两次。合并有机相,将其用每份25ml NaOH(0.5N)洗涤三次。去除溶剂,获得2-叔丁基-5-(R)-吡咯烷-2-基-2H-四唑,为黄色油状。
    2-叔丁基-5-(R)-吡咯烷-2-基-2H-四唑
    pKa=8;EI-MS:218=[M+Na]+;196=[MH]+;70=[C4H8N]+;IR:FTIR-透射显微镜:m3328cm-1;s2983cm-1;w1500cm-1;m1025cm-1;1H-NMR:(CDCl3,400MHz)1.69ppm(s,9H);1.9ppm(m,3H),2.22ppm(m,1H),2.39ppm(br,NH),2.97ppm(m,1H),3.15ppm(m,1H),4.45ppm(dd,1H;J3=7Hz);
    实施例10:
    (R)-2-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)吡咯_氯化物

    在0℃向5ml的圆底烧瓶中装入195mg在2ml二氯甲烷中的2-叔丁基-5-(R)-2-吡咯烷-2-基-2H-四唑(1mmol)和0.5ml HCl(2N)(1mmol)。将该混合物室温搅拌5分钟,然后去除溶剂,获得(R)-2-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)吡咯烷_氯化物,为粉色晶体材料。
    (R)-2-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)吡咯烷_氯化物:
    Mp=160-164℃;降解开始于136C;EI-MS:196=[M+H]+;140=[MH-tBu]+;70=[C4H8N]+;IR:FTIR-透射显微镜:s2980-2458cm-1;s1410cm-1;s1375cm-1;1H-NMR:(DMSO,400MHz)1.75ppm(s,9H),2.23ppm(m,2H),2.43ppm(m,1H),2.55ppm(m,1H),3.63ppm(m,2H),5.19ppm(m,1H),9.81ppm(br,1H),10.9ppm(br,1H)
    实施例11:
    R-5-吡咯烷-2-基-1H-四唑钠盐
    方法A:

    室温下向25ml的圆底烧瓶中装入417mg在6ml甲醇中的R-5-吡咯烷-2-基-1H-四唑(3mmol)。加入170mg甲醇钠(3mmol),并将获得的溶液搅拌1小时。去除溶剂,并将产物在室温下真空干燥3小时。
    方法B:

    室温下向10ml的烧瓶中装入417mf溶解在3ml的NaOH(1N)和1ml甲醇中的(R)-5-吡咯烷-2-基-2H-四唑(3mmol)。将该无色溶液在室温下搅拌20分钟,然后通过旋转蒸发器去除溶剂,获得484 mg白色晶体材料。将该产物再次溶于1.5ml 60℃的甲醇中,并将该无色溶液用2.5ml二乙醚处理。将该溶液首先在0℃冷却,在开口烧瓶中室温下静置3小时后产物结晶。将产物过滤,并用1ml二乙醚洗涤,获得白色晶体材料。
    R-5-吡咯烷-2-基-1H-四唑钠盐:
    Mp:62-64℃;IR:FTIR-透射显微镜:s3375-2500cm-1;s1606cm-1;s1440cm-1;1H-NMR(DMSO;600MHz):1.9ppm(m,3H);2.17ppm(m,1H);3.10ppm(m,2H);4.55ppm(dd,1H,J3=7.3Hz,7.5Hz);13C-NMR(DMSO;150MHz):24.03ppm;31.02ppm;45.05ppm;54.70ppm;166.30ppm.
    实施例12:
    2-(1-甲基-1-苯基-乙基)5-(R)-吡咯烷-2-基-2H-四唑

    在室温、氩气氛下向50ml三颈圆底烧瓶中装入4.16g R-5-吡咯烷-2-基-1H-四唑(30mmol)和4ml三氟乙酸,获得黄色溶液。将该溶液用20ml二氯甲烷稀释,然后在室温下将4.55ml的α-甲基苯乙烯(35mmol)分两份历经5分钟加入。将该均匀的黄色混合物室温搅拌24小时。将该混合物转移到分液漏斗中,用每份20ml的NaOH(1N)洗涤四次,并用20ml水洗涤一次以除去三氟乙酸。蒸发该有机相,获得油状物,其在室温下静置20分钟后结晶。将该白色晶体材料用少量己烷洗涤,去除过量的甲基苯乙烯,获得纯产物。
    2-(1-甲基-1-苯基-乙基)5-(R)-吡咯烷-2-基-2H-四唑
    Mp:38-40℃;HPLC:(Hewlett Packard,溶剂:H3PO4(0.5%),乙腈;流速:2ml/分钟;注射量:5.0μl;波长220nm,40℃。柱:Merck,Chromolith Performance RP-18e 100-4.6mm:4.8分钟;EI-MS:258[MH]+;140[MH-枯基]+;119[枯基]+;IR:FTIR-透射显微镜:m3267cm-1;s2950cm-1;w1600cm-1;s1497cm-1;s1448cm-1;s766cm-1;s697cm-1;1H-NMR:(DMSO,400MHz)1.98ppm(m;3H,J=7.5Hz);2.17ppm(s;6H);2.2ppm(s;1H);2.27ppm(m;1H);3.04ppm(m;1H);3.19ppm(m,1H)4.51ppm(dd;1H,J=7.5Hz);7.10ppm(m,2H);7.31ppm(m,3H);13C-NMR:(DMSO,150 MHz)25.3ppm;28.6ppm;31.3ppm;46.2ppm;53.16ppm;67.8ppm;124.5ppm;127.6ppm;128.6ppm;144.2ppm;168.8ppm。结构由X-射线分析证实。
    实施例13:
    异丙基-5-(R)-吡咯烷-2-基-1H-四唑

    通用程序:
    烷基化步骤:(R)-异丙基-四唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯的制备
    在室温下向装有机械搅拌装置的200 ml三颈圆底烧瓶内装入12.3g在130ml乙腈中的Z-R-2-(2H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(45mmol),和24.84g的碳酸钾(180mmol),五分钟后加入9.28ml碘丙烷(90mmol),并将该混合物搅拌3天。将该混合物转入500ml烧瓶中,通过旋转蒸发器去除乙腈。加入40ml水(pH 8.5),并将产物用每份50ml乙酸乙酯萃取四次。合并有机相,将其用40ml水洗涤一次。去除溶剂,获得橙色油状物,其同时含有N1-和N2-异构体。色谱分离该粗产物(洗脱剂:乙酸乙酯/己烷1∶3),以约30∶70的比率获得纯的(R)-异丙基-四唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯N-1异构体,和纯的N2-异构体馏分。
    氢化反应:异丙基-5-(R)-吡咯烷(2-基-四唑)的制备
    将0.73g(R)-2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(2.32mmol)和80mg在15ml乙醇中的炭载钯(10%)在氢气下室温搅拌8小时。催化剂通过用C盐过滤除去,并将该C盐用每份10ml乙醇洗涤两次,然后用10ml乙酸二氯甲烷(acetic methylen chloride)洗涤。将滤液通过旋转蒸发(45℃;170-30mbar)浓缩,并在室温下真空干燥2-5小时(3.7×10-1mbar),获得想要的纯2-异丙基-5-(R)-吡咯烷-2-基-2H-四唑,为黄色油状物。
    (R)-2-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯;N2-异构体
    EI-MS:338=[M+Na]+;316=[MH]+;272=[MH-CO2]+;IR:FTIR-透射显微镜:m3033-2880cm-1;s1707cm-1;s1412cm-1;s1356cm-1;m1180cm-1;m1116cm-1;m1025cm-1;Raman液体:m3062-2880cm-1;m1029cm-1;s1003cm-1;UV:0.1g/L,在乙醇中:a)λmax 258nm;Abs=0.0141;ε(1%,1cm)=14;b)λmax 205nm;Abs=0.4191;ε(1%,1cm)=419;1H-NMR:(DMSO,400MHz)1.51ppm(m;6H,两种旋转异构体,J3=6.5Hz);1.95ppm(m;3H);2.33ppm(m;1H);3.53ppm(m,2H),4.95ppm(m;3H);5.20 ppm(dd;1H,J3=8Hz);7.02ppm(m,1H);7.25ppm(m,2H);7.36ppm(m;2H);
    (R)-2-(1-异丙基-1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯;N1-异构体:
    EI-MS:338=[M+Na]+;316=[MH]+;IR:FTIR-透射显微镜:w3064cm-1;m2983-2882cm-1;s1703cm-1;w1587-1499cm-1;s1414cm-1;s1357cm-1;m1123cm-1;w1028cm-1 ;Raman液体:m3063-2945cm-1;s1003cm-1;UV:0.1g/L,在乙醇中:a)λmax258mn Abs=0.007;ε(1%,1cm)=7;b)λmax205mn  Abs=0.3200;ε(1%,1cm)=320;1H-NMR:(DMSO,400MHz):1.30ppm(d,6H;J=6.5Hz旋转异构体);1.53ppm(d,6H,J=6.5Hz旋转异构体),1.90ppm(m,2H),2.2.ppm(m,2H),3.58ppm(m,2H);4.90ppm(,1H),5.31ppm(m,1H),6.97n ppm(m,1H),7.35ppm(m,4H)-
    1-异丙基-5-(R)-吡咯烷-2-基-1H-四唑:N1异构体:
    1H-NMR:(DMSO,400MHz):1.51 ppm(d,6H旋转异构体J3=6.6Hz);1.56ppm(d,6H旋转异构体,J3=6.5Hz);2.0ppm(m,2H);2.29ppm(m,2H);5.03ppm(m,1H,J3=6.5Hz);5.16ppm(dd,1H,J3=7.5Hz)
    2-异丙基-5-(R)-吡咯烷-2-基-2H-四唑:N2异构体:
    EI-MS:182=[MH]+;113=[MH-C4H7N]+;70=[C4H8N]+;IR:FTIR-透射显微镜:m3342cm-1;s2983-2940cm-1;s1458cm-1;s1063cm-1;Raman:s1450cm-1;1H-NMR:(DMSO,400MHz):1.55ppm(d,6H,J3=6.8Hz);1.85ppm(,3H),2.15ppm(m,2H),3.1ppm(br,1H);4.33ppm(br NH),4.43ppm(dd,1H,J3=7.3Hz;6.8Hz),5.07ppm(sep,1H,J3=6.7Hz);13C-NMR:(DMSO,400MHz)21.84ppm;23.17ppm;30.96ppm;46.04ppm;53.02ppm;55.73ppm;167.32ppm.
    实施例14
    2-[(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基]吡咯烷_糖精酸盐

    向10ml圆底烧瓶中装入128mg 2-(甲基-1-苯基-乙基)-5-(R)-吡咯烷-2-基-2H-四唑(0.5mmol)和91mg在2ml二氯甲烷中的邻-苯甲酸硫酰亚胺(0.5mmol),获得无色溶液。去除溶剂,获得无色油状物,其溶于0.5ml二氯甲烷和1ml二乙醚。在开口烧瓶中室温下静置3小时后该产物结晶。将该白色晶体材料过滤,并用1ml乙醚/二氯甲烷(3∶1)洗涤,得到110mg产曲。将母液导入封闭的烧瓶中静置过夜。过滤产物,获得110mg的第二次收获。
    2-[(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基]吡咯_糖精酸盐
    Mp:108-111℃;EI-MS:258[MB]+;140[MB-枯基]+;182[MA]-;IR:透射显微镜:w 3060cm-1;w2990-2900cm-1;w 2800-2300cm-1;s1651cm-1;s1152cm-1(SO2);s770cm-1;s759cm-1;UV:在乙醇中,c=0.1g/L:a)λmax201.19nm;b)λmax 264.07nm;1H-HNMR(DMSO,400Mz):2.13ppm(s,6H);2.07ppm(m,2H);2.31ppm(m,2H);3.35ppm(m,2H);5.04ppm(dd,1H,J3=8Hz),7.13ppm(m,2H),7.30ppm(m,1H);7.34ppm(m,2H);7.59ppm(m,3H),7.66ppm(m,1H);9.48(br,2H,NH2+),13C-NMR(DMSO,150MHz):23.06ppm;28.66 ppm;28.92ppm;45.32ppm;53.19ppm;69.00ppm;119.17ppm,122.56ppm;124.7ppm;127.94ppm;128.6ppm,131.16ppm,131.67ppm;134.48ppm,143.51ppm;145.00ppm;161.81ppm;167.53ppm
    实施例15
    R-5-吡咯烷-2-基-1H-四唑钾盐

    在室温下向10ml烧瓶中装入347mf(R)-5-吡咯烷-2-基-2H-四唑(2.5mmol)和在4ml甲醇中的140mg KOH(2.5mmol)。将该无色溶液在室温下搅拌20分钟,然后用旋转蒸发器去除溶剂,获得440mg白色晶体材料。将该产物溶解到1.5ml 60℃的甲醇中,并将该无色溶液用2.5ml乙醚处理。将溶液首先在0℃下冷却,在开口烧瓶中室温下静置3小时后产物结晶。将该产物过滤,并用1ml乙醚洗涤,获得白色晶体材料。
    R-5-吡咯烷-2-基-1H-四唑钾盐
    Mp=58-62℃;1HNMR(400MHz,DMSO)1.69ppm(m,3H),192ppm(m,1H),2.66ppm(m,1H),3.02ppm(m,1H),4.09ppm(dd,1H,J3=6.8Hz)
    实施例16
    R-5-吡咯烷-2-基-1H-四唑钯(II)络合物

    在室温下向10ml一颈圆底烧瓶中装入139mg(R)-5-吡咯烷-2-基-2H-四唑(1mmol)和在1.5ml THF/水(2∶1)溶液中的112mg乙酸钯(0.5mmol)。将该混合物在50℃搅拌下加温。室温下静置2小时后产物结晶。将产物过滤,并真空干燥以除去形成的乙酸。
    R-5-吡咯烷-2-基-1H-四唑钯(II)络合物:
    Mp:268-271℃(分解);IR:透射显微镜:s3132cm-1;m1404cm-1,s1129cm-1;UV:在乙醇中,c=0.1g/L:a)λmax=203.74nm;b)λmax=287.96nm;1H-NMR(400MHz,DMSO):1.87ppm(m,3H);2.44ppm(m,1H);3.44ppm(m,2H);4.51ppm(dd,1H,J3=7.3 H);7.57ppm(m,NH+);13C-NMR(DMSO,150MHz):26.38ppm,31.00ppm;52.22ppm,56.86ppm;167.24ppm
    实施例17
    (R)-2-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)吡咯_三氟乙酸盐

    在室温下向10ml圆底烧瓶中装入在2ml二氯甲烷中的390mg 2-叔丁基-5-(R)-2-吡咯烷-2-基-2H-四唑(2mmol),然后加入228mg三氟乙酸(2mmol)。将该混合物室温下搅拌5分钟,然后去除溶剂,获得产物,为褐色晶体材料。
    (R)-2-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)吡咯_三氟乙酸盐:
    Mp=87-90℃;EI-MS:196=[MH-TFA]+;140=[MH-tBu-TFA]+;IR:FTIR-透射显微镜:m2990-2600cm-1;s1674cm-1;w1430cm-1;s1200-1140cm-1;m798cm-1;m722cm-1;1H-NMR:(DMSO,400MHz)1.72ppm(s,9H),2.26ppm(m,2H),2.45ppm(m,1H),2.55ppm(m,1H),3.63ppm(m,2H),5.17ppm(dd,1H,J3=7Hz,7.3Hz),8.99ppm(br,1H),10.33ppm(br,1H)。结构由X-射线分析证实。
    实施例18:
    R-5-吡咯烷-2-基-1H-四唑铯盐

    在室温下向10ml烧瓶至装入溶解在4ml水中的417mf(R)-5-吡咯烷-2-基-2H-四唑(3mmol)和504mg的氢氧化铯一水合物(3mmol)。将无色溶液室温下搅拌20分钟,然后用旋转蒸发器去除溶剂,获得810mg白色结晶材料。将该产物再次溶于1.5ml 50℃的甲醇中,并将该无色溶液用2.5ml的乙醚处理。将该溶液首先在0℃冷却,在开口烧瓶中室温静置3小时后产物结晶。将产物过滤,并用1ml乙醚洗涤,获得白色晶体材料。
    R-5-比咯烷-2-基-1H-四唑铯盐:
    Mp=55-58℃;1H-NMR:(DMSO,400MHz)1.71ppm(m,3H),1.94ppm(m,1H),2.70ppm(m,1H),3.04ppm(m,1H),4.12ppm(dd,1H,J3=6.8Hz)
    实施例19:
    (R)-2-[(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基]吡咯_三氟乙酸盐

    在室温下向10ml圆底烧瓶中装入在2ml二氯甲烷中的514mg 2-(甲基-1-苯基-乙基)-5-(R)-吡咯烷-2-基-2H-四唑(2mmol),然后加入228mg三氟乙酸(2mmol)。将该混合物室温下搅拌5分钟,然后去除溶剂,获得产物,为白色晶体材料。
    (R)-2-[(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基]吡咯烷_三氟乙酸盐
    Mp:128-130℃;1H-NMR(DMSO,400MHz):2.14ppm(s,6H);2.20ppm(m,2H);2.43ppm(m,1H);2.54ppm(m,1H);5.12ppm(dd,1H,J3=7.3Hz;7Hz);7.09ppm(m,2H),7.30ppm(m,3H)。

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    本文标题:四唑衍生物的制备.pdf
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