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    重庆时时彩人工计划网: 制备二异松蒎基氯甲硼烷的方法.pdf

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    制备 二异松蒎基氯甲硼烷 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN200710036536.9

    申请日:

    2007.01.17

    公开号:

    CN101225089A

    公开日:

    2008.07.23

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07F 5/02申请日:20070117授权公告日:20110615终止日期:20140117|||授权|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07F5/02; C07D215/14; C07B53/00; C07B35/02 主分类号: C07F5/02
    申请人: 上海迪赛诺医药发展有限公司; 中国科学院上海有机化学研究所
    发明人: 李金亮; 丁奎岭; 吴 江
    地址: 201203上海市浦东新区张江高科技园区张衡路1479号
    优先权:
    专利代理机构: 上海光华专利事务所 代理人: 余明伟
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200710036536.9

    授权公告号:

    |||101225089B||||||

    法律状态公告日:

    2015.03.18|||2011.06.15|||2008.09.17|||2008.07.23

    法律状态类型:

    专利权的终止|||授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明公开了一种廉价制备二异松蒎基氯甲硼烷的新方法,该方法包括:硼氢化钠和α-蒎烯与五氯化磷反应。并且通过该方法得到的含二异松蒎基氯甲硼烷的混合物不需处理直接用于前手性酮还原为高光学纯度的相应的手性醇,大大降低了生产成本,减少了生产隐患。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  制备二异松蒎基氯甲硼烷的方法,其特征在于,包括如下步骤:将硼氢化钠和α-蒎烯与路易斯酸在辅助试剂的作用下,在醚类溶剂中反应,得到含有二异松蒎基氯甲硼烷的混合物。

    2.  根据权利要求1所述的方法,其特征在于,反应温度为50~100℃,反应时间为0.5~3小时,二异松蒎基氯甲硼烷的摩尔浓度为1M以上。

    3.  根据权利要求1所述的方法,其特征在于,原料的摩尔比例为:
    硼氢化钠∶α-蒎烯∶辅助试剂=1∶2~6∶1~2;

    4.  根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所说的路易斯酸选自五氯化磷。

    5.  根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所说的α-蒎烯选自(1R)-(+)-α-蒎烯或(1S)-(-)-α-蒎烯。

    6.  根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所说的α-蒎烯光学纯度为50%或50%以上。

    7.  根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所说的辅助试剂选自三氟化硼乙醚络合物,所说的醚类溶剂选自乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚或三甘醇二甲醚。

    8.  一种采用权利要求1~7任一项方法制备的含有二异松蒎基氯甲硼烷的混合物,不需要进一步处理,直接用于前手性酮的手性还原。

    9.  根据权利要求8所述的方法,方法包括如下步骤:
    将上述含有二异松蒎基氯甲硼烷的混合物与前手性酮反应,反应时间为4~12小时,反应温度为-30~0℃,然后从反应产物中收集高光学纯度的相应的手性醇,反应式如下:

    式中:A代表:-CH=CH-S-或-CH=CH-CH=CH-;
    R1和R2分别为氢或卤素,
    R3是COOR6,COR6或C(R7)2-O-R8;
    R6是氢或C1-6烷基;
    R7是C1-6烷基;
    R8是氢或羟基?;せ?。

    10.  根据权利要求9所述的方法,其特征在于,原料的摩尔比例为:二异松蒎基氯甲硼烷∶前手性酮=1∶0.1~1。

    说明书

    说明书制备二异松蒎基氯甲硼烷的方法
    技术领域
    本发明涉及制备二异松蒎基氯甲硼烷的新方法,具体涉及一种用路易斯酸制备二异松蒎基氯甲硼烷的方法。
    背景技术
    众所周知,二异松蒎基氯甲硼烷是一种还原能力强且难制备的手性还原试剂,现已报道的几种制备方法主要有两种:一种是US 5,043,479报道的方法:先参照文献J.Org.Chem.1982,47,5065,用α-蒎烯和二甲硫醚硼烷来制备中间体二异松蒎基甲硼烷,该中间体结晶分离后再和氯化氢气体反应生成产品二异松蒎基氯甲硼烷,后者还需结晶分离后才用于酮的手性还原。该方法的缺点:一是这种方法的硼源含有二甲硫醚,此化合物的气味是令人很不愉快的;二是中间体化学性质很不稳定,因此其分离过程是非常困难的,而且产品也需分离;三是只有当原料α-蒎烯的光学纯度大于90%时,二异松蒎基氯甲硼烷的光学纯度才可能达到99%以上。所以不适合工业化大生产。
    另一种方法WO 96/05206报道的方法:用三氯化硼和70%或70%以上的α-蒎烯反应生成二异松蒎基氯甲硼烷,直接用于酮的手性还原,一般可以得到94%光学纯的手性醇。该方法缺点主要在于要用到三氯化硼气体,该气体不但有强烈刺激性臭味,而且有毒,危险性高,遇水会发生爆炸性分解,对于工业生产来说极不安全,气体运输的费用也相当高。
    发明内容
    本发明要解决的技术问题是提供用一种制备二异松蒎基氯甲硼烷的方法,以克服现有技术存在的上述缺陷。
    本发明的方法包括如下步骤:
    将硼氢化钠和α-蒎烯与路易斯酸在辅助试剂的作用下,在醚类溶剂中反应,得到含有二异松蒎基氯甲硼烷的混合物,其中,二异松蒎基氯甲硼烷的摩尔浓度为1M以上;
    反应温度为50~100℃,反应时间为0.5~3小时,原料的摩尔比例为:
    硼氢化钠∶α-蒎烯∶辅助试剂=1∶2~6∶1~2;
    所说的路易斯酸选自五氯化磷;
    所说的α-蒎烯选自(1R)-(+)-α-蒎烯或(1S)-(-)-α-蒎烯,其光学纯度为50%或50%以上,一般为65%~90%;
    光学纯度的定义如下:
    光学纯度一般用ee%来表示,即一个对映体对另一个对映体的过量;
    所说的辅助试剂选自三氟化硼乙醚络合物,可以采用市售产品,如上海嘉辰化工有限公司公司的产品;
    所说的醚类溶剂选自乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚或三甘醇二甲醚,优选的醚类溶剂是乙二醇二甲醚;
    本发明另外还公开了将上述方法中生产的含有二异松蒎基氯甲硼烷的混合物直接用于前手性酮的手性还原,该方法包括如下步骤:
    将上述含有二异松蒎基氯甲硼烷的混合物与前手性酮反应,反应时间为4~12小时,反应温度为-30~0℃,然后从反应产物中收集高光学纯度的相应的手性醇。
    原料的摩尔比例为:
    二异松蒎基氯甲硼烷∶前手性酮=1∶0.1~1;
    反应式如下:

    式中:A代表:-CH=CH-S-或-CH=CH-CH=CH-;
    R1和R2分别为氢或卤素,
    R3是COOR6,COR6或C(R7)2-O-R8;
    R6是氢或C1-6烷基;
    R7是C1-6烷基;
    R8是氢或羟基?;せ?。
    所说的前手性酮优选2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)3-氧丙基)苯甲酸甲酯。其还原得到的手性醇结构为:

    该化合物是制备白三烯拮抗剂孟鲁司特钠的一个关键中间体。
    前手性酮2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)3-氧丙基)苯甲酸甲酯可参照J.Org.Chem.1993,58(14),3731-5.制备得到。
    本发明的方法,原料和试剂,廉价易得、安全方便,通过该方法得到的产物可直接用于前手性酮的还原,并能得到高光学纯度的相应的手性醇。大大降低了生产成本,减少了生产隐患。
    具体实施方式
    下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
    实施例1
    二异松蒎基氯甲硼烷的制备:
    将1.14g(30mmol)NaBH4加入三颈瓶中,依次加入30ml乙二醇二甲醚,28.8ml(180mmol)(1R)-(+)-α-蒎烯(ee.50%;[α]20D,neat:+27.4°)。-10℃搅拌下滴加7.5ml(60mmol)BF3·Et2O,约30分钟滴完。升至0℃搅拌4小时(液体呈乳白色粘稠液)。0℃下加入7.4g(35.5mmol)PCl5,升至100℃搅拌3小时,溶液自然冷却放置,即可直接进入下一步反应。二异松蒎基氯甲硼烷的摩尔浓度为1M。
    手性还原:
    将1.5g(3.3mmol)2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)3-氧丙基)苯甲酸甲酯溶于30ml THF中,-15℃搅拌下加入所得的催化剂溶液,搅拌8小时后,停止制冷。水浴下缓慢滴加31%K2CO3水溶液约10ml,中和PH至8,有机相变澄清。分离有机相,10ml升乙酸乙酯萃取。合并有机相,用10ml水洗,再用10ml饱和食盐水洗涤,有机相用硅藻土过滤。将有机相减压蒸馏至原来的1/3。室温搅拌下缓慢滴加水和正庚烷,先用正庚烷约5ml,再用去水约0.2ml,正庚烷约5ml,使固体逐渐析出,冷却放置5小时以上。过滤,滤饼用(THF∶正庚烷1∶5)约3ml洗涤滤饼。将滤饼干燥得黄色固体(S-羟基酯一水合物)4.1g,收率79%,ee.90.5%。
    实施例2
    二异松蒎基氯甲硼烷的制备:
    将1.14g(30mmol)NaBH4加入三颈瓶中,依次加入30ml乙二醇二甲醚,19.2ml(120mmol)(1R)-(+)-α-蒎烯(ee.65%;[α]20D,neat:+27.4°)。-10℃搅拌下滴加6ml(48mmol)BF3·Et2O,约30分钟滴完。升至0℃搅拌4小时(液体呈乳白色粘稠液)。0℃下加入7.4g(35.5mmol)PCl5,升至80℃搅拌1小时,溶液自然冷却放置,即可直接进入下一步反应。二异松蒎基氯甲硼烷的摩尔浓度为1M。
    手性还原:
    将5g(11mmol)2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)3-氧丙基)苯甲酸甲酯溶于85ml THF中,-16℃搅拌下加入所得的催化剂溶液,搅拌8小时后,停止制冷。水浴下缓慢滴加31%K2CO3水溶液约30ml,中和PH至7,有机相变澄清。分离有机相,10ml升乙酸乙酯萃取。合并有机相,用12ml水洗,再用12ml饱和食盐水洗涤,有机相用硅藻土过滤。将有机相减压蒸馏至原来的1/3。室温搅拌下缓慢滴加水和正庚烷,先用正庚烷约10ml,再用去水约0.6ml,正庚烷约20ml,使固体逐渐析出,冷却放置4小时以上。过滤,滤饼用(THF∶正庚烷1∶5)约8ml洗涤滤饼。将滤饼干燥得黄色固体(S-羟基酯一水合物)4.9g,收率95%,ee.98.9%。
    实施例3
    二异松蒎基氯甲硼烷的制备:
    将760mg(20mmol)NaBH4加入三颈瓶中,依次加入20ml乙二醇二甲醚,6.4ml(40mmol)(1s)-(-)-α-蒎烯(ee.>80%;[α]20D:-45°)。-10℃搅拌下滴加4ml(32mmol)BF3·Et2O,约30分钟滴完。升至0℃搅拌5小时。0℃下加入4.9g(24mmol)PCl5,升至85℃搅拌0.5小时后,溶液自然冷却放置,即可直接进入下一步反应。二异松蒎基氯甲硼烷的摩尔浓度为1M手性还原:
    将9g(20mmol)2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)3-氧丙基)苯甲酸甲酯溶于100ml THF中,-24℃搅拌下加入所得的催化剂溶液,搅拌9小时后,停止制冷。水浴下缓慢滴加31%K2CO3水溶液约40ml,中和PH至7。分离有机相,用约20ml乙酸乙酯萃取水相。合并有机相,用20ml水洗,再用20ml饱和食盐水洗涤,有机相用硅藻土过滤。将有机相减压蒸馏至原来的1/4。室温搅拌下缓慢滴加正庚烷,先用正庚烷约20ml,再用去水约1ml,正庚烷约25ml,使固体逐渐析出,冷却放置4小时以上。过滤,滤饼用(THF∶正庚烷1∶5)约15ml混合溶剂洗涤。将滤饼干燥得黄色固体(R-羟基酯一水合物)4.5g,收率87%,ee.95%。
    实施例4
    二异松蒎基氯甲硼烷的制备:
    将760mg(20mmol)NaBH4加入三颈瓶中,依次加入20ml乙二醇二甲醚,12.8ml(80mmol)(1s)-(-)-α-蒎烯(ee.>87%;[α]20D:-45°)。-10℃搅拌下滴加4.5ml(36mmol)BF3·Et2O,约30分钟滴完。升至0℃搅拌5小时。0℃下加入4.9g(24mmol)PCl5,升至85℃搅拌1小时后,溶液自然冷却放置,即可直接进入下一步反应。二异松蒎基氯甲硼烷的摩尔浓度为1M;
    手性还原:
    将5g(11mmol)2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)3-氧丙基)苯甲酸甲酯溶于65ml THF中,-24℃搅拌下加入所得的催化剂溶液,搅拌8小时后,停止制冷。水浴下缓慢滴加31%K2CO3水溶液约26ml,中和PH至8。分离有机相,用约10ml乙酸乙酯萃取水相。合并有机相,用12ml水洗,再用12ml饱和食盐水洗涤,有机相用硅藻土过滤。将有机相减压蒸馏至原来的1/4。室温搅拌下缓慢滴加正庚烷,先用正庚烷约10ml,再用去水约0.6ml,正庚烷约15ml,使固体逐渐析出,冷却放置4小时以上。过滤,滤饼用(THF∶正庚烷1∶5)约8ml混合溶剂洗涤。将滤饼干燥得黄色固体(R-羟基酯一水合物)5g,收率97%,ee.99%。

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