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    51重庆时时彩免费计划: 咪唑并1,2A吡啶衍生物制备及药学应用.pdf

    关 键 词:
    咪唑 吡啶 衍生物 制备 药学 应用
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    摘要
    申请专利号:

    CN200680009253.9

    申请日:

    2006.03.20

    公开号:

    CN101218238A

    公开日:

    2008.07.09

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 专利权的转移IPC(主分类):C07D 471/04变更事项:专利权人变更前权利人:S*BIO私人有限公司变更后权利人:梅尔制药股份有限公司变更事项:地址变更前权利人:新加坡新加坡变更后权利人:美国加利福尼亚州登记生效日:20131023|||授权|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07D471/04; A61K31/437; A61P35/00 主分类号: C07D471/04
    申请人: S*BIO私人有限公司
    发明人: 李志立; 艾瑞克T·孙
    地址: 新加坡新加坡
    优先权: 2005.3.21 US 60/663,265; 2006.1.18 US 60/759,544
    专利代理机构: 上海专利商标事务所有限公司 代理人: 陈文青
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200680009253.9

    授权公告号:

    |||101218238B||||||

    法律状态公告日:

    2013.11.13|||2011.10.26|||2008.09.03|||2008.07.09

    法律状态类型:

    专利申请权、专利权的转移|||授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及一种作为组蛋白脱乙?;敢种萍恋囊祠请克峄锘衔?。更具体言之,本发明涉及含咪唑并[1,2-a]吡啶的化合物及其制备方法。这些化合物可用作治疗增生性疾病以及其它涉及、关于或结合具有组蛋白脱乙?;富钚?HDAC)的酶的疾病的药剂。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物,

    通式(I)
    其中:
    R1选自下组:H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、磺?;被?、亚磺?;被?、-COOH、-COR5、-COOR5、-CONHR5、-NHCOR5、-NHCOOR5、-NHCONHR5、C(=NOH)R5、-烷基NCOR5、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺?;?、烷基磺?;?、烷基亚磺?;?、芳基磺?;?、芳基亚磺?;?、氨基磺?;?、SR6及?;?,其各自可任选地被取代;
    或R1=L;
    R2选自下组:H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、磺?;被?、亚磺?;被?、-COOH、-COR5、-COOR5、-CONHR5、-NHCOR5、-NHCOOR5、-NHCONHR5、C(=NOH)R5、-烷基NCOR5、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺?;?、烷基磺?;?、烷基亚磺?;?、芳基磺?;?、芳基亚磺?;?、氨基磺?;?、SR6及?;?,其各自可任选地被取代;
    或R2=L;
    R3选自下组:H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基及?;?,其各自可任选地被取代;
    R4选自下组:H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基及?;?,其各自可任选地被取代;
    Y各自独立地选自下组:H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、?;被?、氨基烷基、芳基氨基、磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、氨基磺?;?、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-C(O)OR6、-COR6、-SH、-SR7、-OR7、?;?NR8R9,其各自可任选地被取代;
    R5各自独立地选自下组:H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基及?;?,其各自可任选地被取代;
    R6各字独立地选自下组:H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基及?;?,其各自可任选地被取代;
    R7各自独立地选自下组:H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基及?;?,其各自可任选地被取代;
    R8及R9各自独立地选自下组:H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基及?;?,其各自可任选地被取代;
    p是选自0、1、2或3的整数;
    L选自下组:
    a)Cy-L1-W-;
    b)Cy-L1-W-L2-;
    c)Cy-(CH2)k-W-;
    d)L1-W-L2-;
    e)Cy-L1-;
    f)R12-W1-L1-W-;及
    g)-(CR20R21)m-(CR22R23)n-(CR24R25)o-NR26R27;
    其中
    Cy选自下组:C1-C15烷基、氨基烷基、杂烷基、杂环烷基、环烷基、芳基、芳氧基及杂芳基,其各自可任选地被取代;
    L1选自下组:化学键、C1-C5烷基及C2-C5烯基,其各自可任选地被取代;
    L2选自下组:C1-C5烷基及C2-C5烯基,其各自可任选地被取代;
    k是0、1、2、3、4或5;
    W选自下组:化学键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R10)-、-C(O)N(R10)-、-SO2N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)SO2-、-N(R10)C(O)N(R11)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R11)-及-N(R10)C(O)N(R11)C(O)-;
    W1选自下组:化学键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R10)-、-C(O)N(R10)-、-SO2N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)SO2-、-N(R10)C(O)N(R11)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R11)-及-N(R10)C(O)N(R11)C(O)-;
    R20、R21、R22、R23、R24及R25各自独立地选自下组:H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺?;?、烷基磺?;?、氨基磺?;?、芳基磺?;?、芳基亚磺?;?、-COOH、-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6及?;?,其各自可任选地被取代;或者
    R20及R21可一起形成一个式为=O或=S的基团,和/或
    R22及R23可一起形成一个式为=O或=S的基团,和/或
    R24及R25可一起形成一个式为=O或=S的基团;
    R26及R27各自独立地选自下组:H、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、苯氧基、苄氧基、COOH、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺?;?、烷基磺?;?、烷基亚磺?;?、芳基磺?;?、芳基亚磺?;?、氨基磺?;?、SR5、?;癎,其各自可任选地被取代,或者
    R26及R27可与其所连接的氮原子一起形成一个杂环烷基或杂芳基,其各自可任选地被取代;
    m、n、o各为独立地选自0、1、2、3或4的整数;
    G是通式如下的基团:
    -L3W3
    其中
    L3选自下组:C1-C5烷基及C2-C5烯基,其各自可任选地被取代;
    W3选自下组:化学键、-OR12-、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-N(R12)2、-C(O)N(R12)2、-SO2N(R12)2、-NR12C(O)-、-NR12SO2R12、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)NR12C(O)N(R12)2及-N(R12)C(O)N(R12)C(O)R12;
    R10与R11可相同或不同,且独立地选自下组:H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C10杂烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基及?;?,其各自可任选地被取代;
    R12选自下组:H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、?;被?、芳基氨基、磺?;被?、亚磺?;被?、-COOH、-COR5、-COOR5、-CONHR5、-NHCOR5、-NHCOOR5、-NHCONHR5、C(=NOH)R5、-烷基NCOR5、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺?;?、烷基磺?;?、烷基亚磺?;?、芳基磺?;?、芳基亚磺?;?、氨基磺?;?、SR6及?;?,其各自可任选地被取代;
    Z是一根单键或是选自下组的基团:-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-及C3-C6环烷基,其各自可任选地被取代。

    2.  如权利要求1所述的化合物,其中Z是化学键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH=CH-、C3-C6环烷基,且Z接在环的5位或6位。

    3.  如权利要求1或2所述的化合物,其中Z是-CH=CH-,并呈′E′构型。

    4.  如权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中R4=H。

    5.  如权利要求1至4中任一项所述的化合物,其中R3=H。

    6.  如权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中p=0。

    7.  如权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中R1系自下组:H、羟基烷基、烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基烷基、氨基烷基及杂环烷基,其中的每一个可以是未经取代的或经取代的。

    8.  如权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中R1是烷基。

    9.  如权利要求8所述的化合物,其中R1系选自下组:甲基、乙基、丙基、异丙基、2,2-二甲基-丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2,4,4-三甲基-戊基及己基,其各自可任选地被取代。

    10.  如权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中R1是芳基或杂芳基,其各自可任选地被取代。

    11.  如权利要求10所述的化合物,其中R1是可任选取代的苯基。

    12.  如权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中R1是芳烷基。

    13.  如权利要求12所述的化合物,其中R1是2-苯基乙基。

    14.  如权利要求1至13中任一项所述的化合物,其中R2=L。

    15.  如权利要求14所述的化合物,其中L是通式如下的基团:

    其中
    Cy是C1-C15烷基、氨基烷基、杂环烷基、环烷基、芳基、芳氧基或杂芳基,其各自可任选地被取代;
    L1选自下组:化学键、C1-C5烷基或C2-C5烯基,其各自可任选地被取代;
    W选自下组:化学键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R10)-、-C(O)N(R10)-、-SO2N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)SO2-、-N(R10)C(O)N(R11)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R11)-及-N(R10)C(O)N(R11)C(O)-。

    16.  如权利要求15所述的化合物,其中W为:
    -NR10-。

    17.  如权利要求16所述的化合物,其中R10系H。

    18.  如权利要求15至17中任一项所述的化合物,其中L1选自化学键或甲基。

    19.  如权利要求15至18中任一项所述的化合物,其中Cy是可任选取代的苯基或可任选取代的环烷基。

    20.  如权利要求1至13中任一项所述的化合物,其中R2选自下组:H、烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、环烷基,且其各自可任选地被取代。

    21.  如权利要求20所述的化合物,其中R2是杂烷基。

    22.  如权利要求21所述的化合物,其中R2选自下组:



    23.  如权利要求14所述的化合物,其中L是通式如下的基团:
    R12-W1-L1-W-
    其中L1选自C1-C5烷基或C1-C5烯基,其各自可任选地被取代;
    W及W1系各独立选自下组:化学键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R10)-、-C(O)N(R10)-、-SO2N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)SO2-、-N(R10)C(O)N(R11)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R11)-及-N(R10)C(O)N(R11)C(O)-;
    R12选自下组:H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、磺?;被?、亚磺?;被?、-COOH、-COR5、-COOR5、-CONHR5、-NHCOR5、-NHCOOR5、-NHCONHR5、C(=NOH)R5、-烷基NCOR5、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺?;?、烷基磺?;?、烷基亚磺?;?、芳基磺?;?、芳基亚磺?;?、氨基磺?;?、SR6及?;?,其各自可任选地被取代。

    24.  如权利要求23所述的化合物,其中L是通式如下的基团:
    R12-W1-L1-N(R10)-。

    25.  如权利要求23或24所述的化合物,其中R10是H。

    26.  如权利要求22至25中任一项所述的化合物,其中W1是-N(R10)C(O)-,从而使L是通式如下的基团:
    R12-N(R10)C(O)-L1-NH-。

    27.  如权利要求26所述的化合物,其中R10选自下组:H、甲基、乙基、丙基及异丙基。

    28.  如权利要求23至27中任一项所述的化合物,其中L1选自甲基、乙基或丙基。

    29.  如权利要求23至28中任一项所述的化合物,其中R12选自下组:烷基、杂烷基及炔基,其各自可任选地被取代。

    30.  如权利要求23至28中任一项所述的化合物,其中R12选自下组:甲基、乙基、2-(二甲基氨基)-乙基、异丙基、丁基、叔丁基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基-乙基、2-甲基硫基-乙基、2-丙炔基、2-(二乙基氨基)-乙基、2-氰基-甲基、2-羟基-乙基、3-二甲基-氨基-2,2-二甲基-丙基。

    31.  如权利要求14所述的化合物,其中L为通式如下的基团:
    -(CR20R21)m-(CR22R23)n-(CR24R25)o-NR26R27;
    其中R20、R21、R22、R23、R24及R25独立选自下组:H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺?;?、烷基磺?;?、氨基磺?;?、芳基磺?;?、芳基亚磺?;?、-COOH、-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6及?;?,其各自可任选地被取代;或者
    R20及R21可一起形成一个式为=O或=S的基团,和/或
    R22及R23可一起形成一个式为=O或=S的基团,及/或
    R24及R25可一起形成一个式为=O或=S的基团;
    R26与R27各自独立地选自下组:H、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、苯氧基、苄氧基、COOH、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺?;?、烷基磺?;?、烷基亚磺?;?、芳基磺?;?、芳基亚磺?;?、氨基磺?;?、SR5、?;癎,其各自可任选地被取代,或者
    R26及R27可与其所连接的氮原子一起形成一个杂环烷基或杂芳基,其各自可任选地被取代;
    m、n、o各为独立地选自0、1、2、3或4的整数;
    G为通式如下的基团:
    -L3W3
    其中
    L3是C1-C5烷基或C2-C5烯基,其各自可任选地被取代;
    W3选自下组:化学键、-OR12-、-SR12-、-S(O)R12-、-S(O)2R12、-N(R12)2、-C(O)N(R12)2、-SO2N(R12)2、-NR12C(O)-、-NR12SO2R12、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)NR12C(O)N(R12)2及-N(R12)C(O)N(R12)C(O)R12。

    32.  如权利要求31所述的化合物,其中所述化合物的通式是:


    33.  如权利要求31所述的化合物,其中所述化合物的通式是:


    34.  如权利要求30至33中任一项所述的化合物,其中R26及R27各自独立地选自下组:H、烷基、杂烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基及G,其各自可任选地被取代。

    35.  如权利要求34所述的化合物,其中R26及R27独立地选自下组:H、3,4,5-三甲氧基苯基、3,4-亚甲二氧基苄基、4-哌啶-1-基苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、2-甲氧基-乙基、环丙基、环己基、甲基、环丙基-甲基、乙基、丙基、异丙基、2,2-二甲基-丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、2-(二乙基氨基)-乙基、2-(二甲基氨基)-乙基及2,2,2-三氟乙基。

    36.  如权利要求34所述的化合物,其中R26是G且R27是H或烷基。

    37.  如权利要求34或36所述的化合物,其中G是通式如下的基团:
    -(CH2)2-C(O)N(R12)2。

    38.  如权利要求37所述的化合物,其中R12各自独立地选自下组:H、烷基、杂烷基及炔基。

    39.  如权利要求37所述的化合物,其中G选自下组:




    40.  如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物选自化合物及其药学上可接受的盐,选自下组:
                    结构                        名称














    41.  一种药物组合物,其包含如权利要求1至40中任一项所述的化合物及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或运载体。

    42.  一种如权利要求1至40中任一项所述的化合物在制备用于治疗因细胞增生和/或血管生长的破坏而引起的、与之相关联的或伴有该等症状的病症的药剂中的应用。

    43.  如权利要求42所述的应用,其中所述病症是增生性病症。

    44.  如权利要求43所述的用途,其中所述增生性病症是癌症。

    45.  一种治疗因病人体内细胞增生和/或血管生长的破坏而引起的、与之相关联的或伴生的病症的方法,所述方法包括向病人给予治疗有效量的如权利要求1至40中任一项所述的化合物。

    46.  如权利要求45所述的方法,其中所述病症是增生性病症。

    47.  如权利要求45所述的方法,其中所述病症是癌症。

    48.  一种如权利要求1至40中任一项所述的化合物或如权利要求41所述的药物组合物在改善脱乙酰酶活性中的应用。

    49.  如权利要求48所述的应用,其中脱乙酰酶活性是组蛋白脱乙酰酶活性。

    50.  如权利要求48所述的应用,其中脱乙酰酶活性是第1类组蛋白脱乙酰酶活性。

    51.  如权利要求49或50所述的应用,其中组蛋白脱乙酰酶是HDAC1。

    52.  一种用于治疗可通过抑制病人体内组蛋白脱乙酰酶来治疗的病症的方法,其包括给病人施用治疗有效量的如权利要求1至40中任一项所述的化合物。

    53.  如权利要求52所述的方法,其中所述病症选自下组:增生性疾病如癌症;神经退化疾病,包括亨廷顿病、聚谷氨酰胺症、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫发作、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、变形性肌张力不全、痉挛性斜颈及运动障碍、家族性震颤、吉累斯·德拉图雷特氏综合征、弥漫性Lewy体疾病、皮克病、大脑内出血原发性侧索硬化、脊椎性肌肉萎缩症、肌萎缩性脊椎侧索硬化、肥大性间质性多发神经病、色素性视网膜炎、遗传性视神经萎缩、遗传性痉挛性下身麻痹、进行性共济失调及夏伊-德雷格综合征;新陈代谢疾病,包括第2型糖尿??;眼部退化性疾病,包括青光眼、老年黄斑变性、近视性黄斑变性、虹膜红变性青光眼、间质性角膜炎、糖尿病性视网膜炎、彼得异常、视网膜变性、玻璃纸样视网膜??;科根氏营养障碍;角膜营养障碍;虹膜新生血管形成(虹膜红变);角膜新生血管形成;早产儿视网膜??;黄斑水肿;黄斑裂洞;黄斑皱褶;睑缘炎、近视、非恶性结膜生长;发炎性疾病和/或免疫系统失调,包括类风湿性关节炎(RA)、骨性关节炎、幼年型慢性关节炎、移植物抗宿主疾病、牛皮癣、哮喘、脊椎关节病、克罗恩病、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、酒精性肝炎、糖尿病、sjoegrens氏综合症、多发性硬化症、强直性脊柱炎、膜性肾小球病、椎间盘源性疼痛、全身红斑狼疮、过敏型接触性皮炎;涉及血管生长的疾病,包括癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎;心理疾病,包括躁郁症、精神分裂症、沮丧及痴呆;心血管疾病,包括心力衰竭、血管再狭窄、心肌肥厚及动脉硬化;纤维化疾病,包括肝纤维化、肺纤维化、囊性纤维化及血管纤维瘤;感染性疾病,包括真菌感染如白色念珠菌感染、细菌感染、病毒感染如单纯疱疹感染、原虫感染如疟疾、利什曼原虫(Leishmania)感染、布氏锥虫感染、弓形体病及球虫??;和造血组织疾病,包括地中海型贫血、贫血及镰状细胞贫血。

    54.  一种如权利要求1至40中任一项所述的化合物在制备用于治疗可通过抑制组蛋白脱乙酰酶来治疗的病症的药剂中的应用。

    55.  如权利要求54所述的应用,其中所述病症选自下组:增生性疾病如癌症;神经退化疾病,包括亨廷顿病、聚谷氨酰胺症、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫发作、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、变形性肌张力不全、痉挛性斜颈及运动障碍、家族性震颤、吉累斯·德拉图雷特氏综合征、弥漫性Lewy体疾病、皮克病、大脑内出血原发性侧索硬化、脊椎性肌肉萎缩症、肌萎缩性脊椎侧索硬化、肥大性间质性多发神经病、色素性视网膜炎、遗传性视神经萎缩、遗传性痉挛性下身麻痹、进行性共济失调及夏伊-德雷格综合征;新陈代谢疾病,包括第2型糖尿??;眼部退化性疾病,包括青光眼、老年黄斑变性、近视性黄斑变性、虹膜红变性青光眼、间质性角膜炎、糖尿病性视网膜炎、彼得异常、视网膜变性、玻璃纸样视网膜??;科根氏营养障碍;角膜营养障碍;虹膜新生血管形成(虹膜红变);角膜新生血管形成;早产儿视网膜??;黄斑水肿;黄斑裂洞;黄斑皱褶;睑缘炎、近视、非恶性结膜生长;发炎性疾病和/或免疫系统失调,包括类风湿性关节炎(RA)、骨性关节炎、幼年型慢性关节炎、移植物抗宿主疾病、牛皮癣、哮喘、脊椎关节病、克罗恩病、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、酒精性肝炎、糖尿病、Sjoegrens氏综合症、多发性硬化症、强直性脊柱炎、膜性肾小球病、椎间盘源性疼痛、全身红斑狼疮、过敏型接触性皮炎;涉及血管生长的疾病,包括癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎;心理疾病,包括躁郁症、精神分裂症、沮丧及痴呆;心血管疾病,包括心力衰竭、血管再狭窄、心肌肥厚及动脉硬化;纤维化疾病,包括肝纤维化、肺纤维化、囊性纤维化及血管纤维瘤;感染性疾病,包括真菌感染如白色念珠菌感染、细菌感染、病毒感染如单纯疱疹感染、原虫感染如疟疾、利什曼原虫(Leishmania)感染、布氏锥虫感染、弓形体病及球虫??;和造血组织疾病,包括地中海型贫血、贫血及镰状细胞贫血。

    56.  一种抑制细胞增生的方法,包括施用治疗有效量的如权利要求1至40中的任一项所述的化合物。

    57.  如权利要求1至40中的任一项所述的化合物在准备应用抑制细胞增生的药剂中的应用。

    58.  一种如治疗神经退化疾病的方法,包括给病人施用治疗有效量的如权利要求1至40中任一项所述的化合物。

    59.  如权利要求58所述的方法,其中所述神经退化疾病是亨丁顿病。

    60.  一种如权利要求1至40中任一项所述的化合物在制备治疗治疗神经退化疾病的药剂中的应用。

    61.  如权利要求60所述的应用,其中所述神经退化疾病是亨丁顿病。

    62.  一种治疗发炎性疾病和/或免疫系统失调疾病的方法,包括给病人施用治疗有效量的如权利要求1至40中任一项所述的化合物。

    63.  如权利要求62所述的方法,其中所述发炎性疾病和/或免疫系统失调疾病是类风湿性关节炎。

    64.  如权利要求62所述的方法,其中所述发炎性疾病和/或免疫系统失调疾病是全身性红斑狼疮。

    65.  一种如权利要求1至40中任一项所述的化合物在制备治疗发炎性疾病和/或免疫系统失调疾病的药剂中的应用。

    66.  如权利要求65所述的应用,其中所述发炎性疾病和/或免疫系统失调疾病是类风湿性关节炎。

    67.  如权利要求65所述的应用,其中所述发炎性疾病和/或免疫系统失调疾病是全身性红斑狼疮。

    68.  一种治疗眼部退化性疾病的方法,包括给病人施用治疗有效量的如权利要求1至40中任一项所述的化合物。

    69.  如权利要求68所述的方法,其中所述眼部退化性疾病选自黄变性、视网膜变性或青光眼。

    70.  如权利要求1至40中任一项所述的化合物在制备治疗眼部退化性疾病的药剂中的应用。

    71.  如权利要求70所述的应用,其中所述眼部退化性疾病选自黄变性、视网膜变性或青光眼。

    72.  如权利要求1至40中任一项所述的化合物在制备治疗癌症的药剂中的应用。

    73.  如权利要求72所述的应用,其中所述癌症是恶性血液病。

    74.  如权利要求73所述的应用,其中所述恶性血液病选自B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤或白血病。

    75.  如权利要求72所述的应用,其中所述癌症是实体瘤。

    76.  如权利要求75所述的应用,其中所述实体瘤选自下组:乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、头颈癌、肾癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌及脑癌。

    77.  一种治疗增生性疾病的方法,包括给病人施用治疗有效量的如权利要求1至40中任一项所述的化合物。

    78.  如权利要求1至40中任一项所述的化合物在制备用于治疗增生性疾病的药剂中的应用。

    79.  一种治疗癌症的方法,包括给病人施用治疗有效量的如权利要求1至40中任一项所述的化合物。

    80.  如权利要求79所述的方法,其中所述癌症是恶性血液病。

    81.  如权利要求79所述的方法,其中所述恶性血液病选自B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤或白血病。

    82.  如权利要求79所述的方法,其中所述癌症是实体瘤。

    83.  如权利要求82所述的方法,其中所述实体瘤选自下组:乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、头颈癌、肾癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌及脑癌。

    说明书

    说明书咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物:制备及药学应用
    发明领域
    本发明涉及一种作为组蛋白脱乙?;?HDAC)抑制剂的异羟肟酸化物(hydroxamate)化合物。更具体言之,本发明涉及含咪唑并[1,2-a]吡啶的化合物及其制备方法。这些化合物可用作治疗增生性疾病以及其它涉及、关于或结合有组蛋白脱乙?;?HDAC)活性的酶疾病的药剂。
    发明背景
    人们一般认为局部染色质结构是调节基因表达的重要因子。染色质(一种蛋白质-DNA复合体)的结构受组蛋白的后转译修饰强烈影响,其中所述组蛋白为蛋白质组分。组蛋白的可逆乙?;饔檬峭ü谋渥家蜃佣訢NA的可接近性(accessibility)而调节基因表达的主要组分。通常,较高的组蛋白乙?;潭扔虢细叩淖蓟钚杂泄亓?,反之,较低的乙?;潭扔牖虮泶锏囊种朴泄亓猍Wade P.A.Hum.Mol.Genet.10,693-698(2001),De Ruijter A.J.M等人,Biochem.J.370,737-749(2003)]。在正常细胞中,组蛋白脱乙?;?HDAC)与组蛋白乙?;泼敢黄鹂刂谱榈鞍椎囊阴;潭纫员3制胶?。HDAC的抑制作用造成乙?;榈鞍桌刍?,产生多种细胞类型依赖性细胞反应,如凋亡、坏死、分化、细胞存活、增生的抑制作用及白细胞郁积。
    人们已研究了HDAC抑制剂对癌症细胞的治疗作用。例如,1,8-辛二?;桨芬祠请克?SAHA)是小鼠红白血病、膀胱及骨髓癌细胞系的分化和/或凋亡的有效诱导剂[Richon V.M.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,93:5705-5708(1996),Richon V.M.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95:3003-3007(1998)]。SAHA已显示可抑制前列腺癌细胞在体外及体内的生长[Butler L.M.等人,Cancer Res.60,5165-5170(2000)]。其它已针抗癌活性广泛研究的HDAC抑制剂是曲古柳抑菌素A(TSA)及曲皮地尔(trapoxin)B[Yoshida M.等人,J.Biol.Chem.265,17174(1990),Kijima M.等人,J.Biol.Chem.268,22429(1993)]。曲古柳抑菌素A是哺乳动物HDAC的可逆抑制剂。曲皮地尔B是环状四肽,其是哺乳动物HDAC之不可逆抑制剂。但是,由于这些化合物的体内不稳定性,其较不适合作为抗癌药。近来,其它小分子HDAC抑制剂已可进行临床评估[US6,552,065]。其它HDAC抑制化合物曾记载于文献中[Bouchain G.等人,J.Med.Chem.46,820-830(2003)]及专利[WO 03/066579A2、WO01/38322 A1]中。此类抑制剂的活体内活性可直接以其增加生物样品中的乙?;榈鞍缀康哪芰屑嗫?。曾报导HDAC抑制剂干扰神经变性程序,例如,HDAC抑制剂抑制聚谷氨酰胺依赖性神经变性作用[Nature,413(6857):739-43,2001年10月18日]。而且,亦已知HDA C抑制剂可抑制细胞因子(如已知与炎症性疾病和/或免疫系统失调有关的TNF、IFN、IL-1)的制造[J.Biol.Chem.1990;265(18):10230-10237;Science,1998;281:1001-1005;DinarelloC.A.及Moldawer L.L.Proinflammatory and anti-inflammatorycytokines in rheumatoid arthritis.A primer for clinicians,第2版,Amergen Inc.2000]。
    不过,人们仍需要提供在治疗如癌症、神经变性疾病、涉及血管生成及炎症性疾病和/或免疫系统失调等疾病上具有可用、获改善医药性质的其它HDAC抑制剂。
    发明内容
    一方面,本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物:

    式(I)
    其中:
    R1是选自下列基团:H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、磺?;被?、亚磺?;被?、-COOH、-COR5、-COOR5、-CONHR5、-NHCOR5、-NHCOOR5、-NHCONHR5、C(=NOH)R5、-烷基NCOR5、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺?;?、烷基磺?;?、烷基亚磺?;?、芳基磺?;?、芳基亚磺?;?、氨基磺?;?、SR6及?;?,这些基团可各自任选被取代;
    或R1=L;
    R2选自以下基团:H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、磺?;被?、亚磺?;被?、-COOH、-COR5、-COOR5、-CONHR5、-NHCOR5、-NHCOOR5、-NHCONHR5、C(=NOH)R5、-烷基NCOR5、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺?;?、烷基磺?;?、烷基亚磺?;?、芳基磺?;?、芳基亚磺?;?、氨基磺?;?、SR6及?;?,这些基团各自可任选被取代;
    或R2=L;
    R3选自以下基团:H、烷基、烯基、炔基、卤烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基及?;?,这些基团可各自任选地被取代;
    R4选自以下基团:H、烷基、烯基、炔基、卤烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基及?;?,这些基团可各自任选地被取代;
    各Y独立地选自以下基团:H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、卤炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、氨基磺?;?、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-C(O)OR6、-COR6、-SH、-SR7、-OR7、?;?NR8R9,这些基团可各自任选地被取代;
    各R5独立地选自以下基团:H、烷基、烯基、炔基、卤烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基及?;?,这些基团可各自任选地被取代;
    各R6独立地选自以下基团:H、烷基、烯基、炔基、卤烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基及?;?,这些基团可各自任选地被取代;
    各R7独立地选自以下基团:H、烷基、烯基、炔基、卤烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基及?;?,这些基团可各自任选地被取代;
    各R8及R9独立地选自以下基团:H、烷基、烯基、炔基、卤烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基及?;?,这些基团可各自任选地被取代;
    p是选自0、1、2及3的整数;
    L选自以下基团:
    a)Cy-L1-W-;
    b)Cy-L1-W-L2-;
    c)Cy-(CH2)k-W-;
    d)L1-W-L2-;
    e)Cy-L1-;
    f)R12-W1-L1-W-;及
    g)-(CR20R21)m-(CR22R23)n-(CR24R25)o-NR26R27;
    其中
    Cy选自以下基团:C1-C15烷基、氨基烷基、杂烷基、杂环烷基、环烷基、芳基、芳氧基及杂芳基,这些基团可各自任选地被取代;
    L1选自以下基团:化学键、C1-C5烷基及C2-C5烯基,这些基团可各自任选地被取代;
    L2选自以下基团:C1-C5烷基及C2-C5烯基,这些基团可各自任选地被取代;
    k=0、1、2、3、4或5;
    W选自以下基团:化学键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R10)-、-C(O)N(R10)-、-SO2N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)SO2-、-N(R10)C(O)N(R11)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R11)-及-N(R10)C(O)N(R11)C(O)-;
    W1选自以下基团:化学键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R10)-、-C(O)N(R10)-、-SO2N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)SO2-、-N(R10)C(O)N(R11)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R11)-及-N(R10)C(O)N(R11)C(O)-;
    R20、R21、R22、R23、R24及R25各自独立地选自以下基团:H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、卤炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺?;?、烷基磺?;?、氨基磺?;?、芳基磺?;?、芳基亚磺?;?、-COOH、-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6及?;?,这些基团可各自任选地被取代;或
    R20及R21放在一起时可形成式=O或=S的基团,和/或
    R22及R23放在一起时可形成式=O或=S的基团,和/或
    R24及R25放在一起时可形成式=O或=S的基团;
    R26及R27各自独立地选自以下基团:H、卤素、烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、苯氧基、苄氧基、COOH、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺?;?、烷基磺?;?、烷基亚磺?;?、芳基磺?;?、芳基亚磺?;?、氨基磺?;?、SR5、?;癎,这些基团可各自任选地被取代,或
    R26及R27与其所连接之氮原子放在一起时可形成杂环烷基或杂芳基,这些基团可各自任选地被取代;
    m、n、o各为独立选自0、1、2、3及4的整数;
    G为具有以下式的基团:
    -L3W3
    其中
    L3选自以下基团:C1-C5烷基及C2-C5烯基,这些基团可各自任选地被取代;
    W3选自以下基团:化学键、-OR12-、-SR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-N(R12)2、-C(O)N(R12)2、-SO2N(R12)2、-NR12C(O)-、-NR12SO2R12、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)NR12C(O)N(R12)2及-N(R12)C(O)N(R12)C(O)R12;
    R10与R11是相同或不同的,独立地选自下列基团:H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C10杂烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基及?;?,这些基团可各自任选地被取代;
    R12选自以下基团:H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、磺?;被?、亚磺?;被?、-COOH、-COR5、-COOR5、-CONHR5、-NHCOR5、-NHCOOR5、-NHCONHR5、C(=NOH)R5、-烷基NCOR5、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺?;?、烷基磺?;?、烷基亚磺?;?、芳基磺?;?、芳基亚磺?;?、氨基磺?;?、SR6及?;?,这些基团可各自任选地被取代;
    Z为一单键或选自下列各基团:-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-及C3-C6环烷基,这些基团可各自任选地被取代。
    一种适合的异羟肟酸化合物属是其中R3为H的化合物:

    式(Ia)
    其中R1、R2、R4、Y、p及Z如上所述。
    另一组可用化合物是其中R3与R4皆为H的化合物:

    式(Ib)
    其中R1、R2、Y、p及Z如上所述。
    对于任一类具有特定效用的结构相关化合物,特定种类对式(I)、(Ia)及(Ib)化合物的最终用途应用而言是较佳的。
    在某些实施方式中,R1选自以下基团:H、-COOH、C1-C10烷基、烯基、杂烷基、卤烷基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、C4-C9杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳烷基及杂芳烷基,这些基团可以各自如前文所述被取代。
    在一实施方式中,R1是烷基,更优选是C1-C10烷基,更优选是C1-C6烷基,这些基团可各自任选地被取代。烷基具体含义的实例是甲基、乙基、2-羧基-乙基、丙基、异丙基、2,2-二甲基-丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2,4,4-三甲基-戊基及己基,这些基团可各自任选地被取代。
    根据本发明一个具体实施方式,涉及式(II)的化合物,

    式(II)
    其中R2、Y、p及Z系如上式(I)所定义。
    在另一实施方式中,R1是芳烷基。该芳烷基可为任何适合类型。通常,芳烷基的芳基部分是一单环或双环芳基部分,如苯基或萘基。所述烷基部分一般是C1-C10烷基,更优选为C1-C6烷基。特定芳烷基部分的实例包括苯基己基、苯基戊基、苯基丁基、苯基丙基、苯基乙基及苯基甲基。在这些基团中各基团之芳基或烷基可任选进一步被取代。
    在另一个实施方式中,R1是Ar,其中Ar是芳基或杂芳基。在一表现形式上,该芳基是单环或双环芳基或单环或双环杂芳基。
    因此,本发明另一实施方式涉及式(III)的化合物。

    式(III)
    其中Ar是芳基或杂芳基,R2、Y、p及Z如上式(I)所定义。当Ar为芳基时,适合的芳基的实例包括苯基、萘基、茚基、蒽基及菲基。
    在一个实施方式中,Ar是苯基,得到了式(IIIa)的化合物

    式(IIIa)
    其中R2、Y、p及Z如上式(I)所定义,且q为从0至5的整数。
    在另一个实施方式中,R1是杂芳基??墒褂玫氖屎系脑臃蓟道ㄠ绶?、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2,3-b]噻吩、呋喃、异吲嗪、xantholene、phenoxatine、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、2,3-二氮杂萘、萘啶、喹喔啉、噌啉、咔唑、啡啶、吖啶、吩嗪、噻唑、异噻唑、吩噻嗪、噁唑、异噁唑、呋咱、吩噁嗪、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-或8-喹啉基、1-、3-、4-或5-异喹啉基、1-、2-或3-吲哚基及2-或3-噻吩基。
    在另一个实施方式中,若R1是烷基或杂烷基,则其未被环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基部分取代。
    R1具体含义为:H;甲基;羧基、(吡啶-2-基)甲基;(吡啶-3-基)甲基;乙基;2-羟基-乙基;2-(吡啶-2-基)乙基;2-(吡啶-3-基)乙基;2-苯基-乙基;2-羧基-乙基;2-(吗啉-4-基)-乙基;2-(哌啶-1-基)-乙基;2-(吡咯啶(pyrollidin)-1-基)-乙基;2-二乙基氨基-乙基;丙基;异丙基;2,3-二-羟基-丙基;3-羟基-丙基;3-甲氧基-丙基;3-异丙氧基-丙基;2,2-二甲基-丙基;3-二甲基氨基-丙基;3-二甲基氨基-2,2-二甲基-丙基;3-(2-氧代-吡咯啶-1-基)-丙基;3-(吗啉-4-基)-丙基;3-(咪唑-1-基)-丙基;3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙基;3-(吡咯啶-1-基)-丙基;丁基;4-二甲基氨基-丁基;5-羟基-戊基;烯丙基;苯基;4-氟-苯基;苄基;3,4,5-三甲氧基苄基;2,2-二甲基丁基;2-甲基丙基;2-甲基丁基;降冰片基-1-甲基;双环[3.3.0]辛烷-3-甲基;戊基;2,4,4-三甲基戊基及己基。
    在某些实施方式中,R2选自以下基团:H、卤素、C1-C10烷基、烯基、杂烷基、卤烷基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、C4-C9杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳烷基及杂芳烷基,这些基团可以各自如先前所陈述被取代。
    在另一个实施方式中,R2选自以下基团:H、烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、环烷基及L,这些基团可以各自如先前所陈述被取代。
    在一个实施方式中,R2是杂烷基。在一个实施方式中,该杂烷基包含2至10个位于直链中的碳原子,较佳为包含4至6个位于直链中的原子。在一个实施方式中,该杂烷基只包含1个位于直链中的杂原子,其中较佳所述杂原子为氮原子。在另一个实施方式中,该杂烷基包含至少2个位于直链中的杂原子。在另一个实施方式中,直链中具有2个杂原子,一为氮原子,另一选自O、N及S。
    在一具体实施方式中,该杂烷基选自以下基团:


    在另一个实施方式中,R2选自以下基团:H、羟基烷基、烷基、烷氧基烷基及氨基烷基,这些基团各自可如先前所陈述被取代。
    在另一个实施方式中,若R2是烷基或杂烷基,则其未被环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基取代。
    R2具体含义为:H;甲基;苄基氨基-甲基;二苄基氨基-甲基;[2-(4-氟-苯基)-乙酰氨基]-甲基;[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基;4-甲氧基-苄基氨基-甲基;苄氧基-甲基;苯基乙酰氨基-甲基;1-氨基-2-苯基-乙基;2-苄基氨基-乙基;2-(3-甲氧基-苯基)-乙基;2-(吡啶-3-基)乙基;2-(2-苯氧基乙酰氨基)-乙基;2-苯磺?;被?乙基;2-苯基-乙基;异丙基;2-苯基-丙基;3-苯基-丙基;3-苯氧基-丙基;3-(1H-吲哚-3-基)-丙基;4-甲氧基-苯基;4-氟-苯基;4-苄氧基-3-甲氧基-苯基;异丁基;环己基;辛基;苄基;吡啶-2-基;吡啶-4-基;噻吩-3-基;(2-甲氧基-乙基)-胺、环己基-胺、叔丁基-胺、丁基胺、异丙基胺、(4-哌啶基-苯基)-胺、(3,4,5-三甲氧基苯基)-胺、(3,4-亚甲二氧基-苄基)胺、(3,4-亚甲二氧基-苯基)胺苄基硫基及2-苯基甲硫基(methansulfanyl)。
    在另一个实施方式中,R2是L,因此在一个实施方式中,本发明的化合物是式(IV)的化合物

    式(IV)
    其中R1、R3、R4、L、Y、p及Z如上式(I)化合物所定义。
    在此实施方式的一中形式中,R3是H,提供了式(IVa)的化合物

    式(IVa)
    其中R1、R4、L、Y、p及Z如上式(I)的化合物所定义。
    在此实施方式的另一形式中,R4是H,提供了式(IVb)的化合物

    式(IVb)
    其中R1、L、Y、p及Z如上式(I)化合物所定义。
    在式(IV)、(IVa)及(IVb)的化合物中,较佳R1含义是烷基、环烷基、芳基、芳烷基及杂芳基,这些基团可各自任选地被取代。在一个实施方式中,本发明的化合物是式(IVc)的化合物

    式(IVc)
    其中R1选自以下基团:烷基、环烷基、芳基、芳烷基及杂芳基,这些基团可各自任选地被取代;且L、Z、Y及p如式I的化合物所定义。
    在这些实施方式的一种形式中,R1是Ar,提供了式(IVd)的化合物

    式(IVd)
    其中Ar是芳基或杂芳基,Y、p、L及Z如上式(I)所定义。
    在另一个实施方式中,Ar是苯基,提供了式(IVe)的化合物

    式(IVe)
    其中Y、p、L及Z如上式(I)所定义,q是从0至5的整数。
    在式(IV)化合物的另一实施方式中,R1是烷基,提供了式(IVf)的化合物

    式(IVf)
    其中Y、p、L及Z如上式(I)所定义。
    在本发明化合物中,特别在式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)及(IVf)的化合物中,有许多L具体含义(并因此有许多特定R2含义)。
    在一个实施方式中,R2是下式基团L:

    其中
    Cy选自以下基团:C1-C15烷基、氨基烷基、杂环烷基、环烷基、芳基、芳氧基及杂芳基,这些基团可各自任选地被取代;
    L1选自以下基团:化学键、C1-C5烷基及C2-C5烯基,这些基团可各自任选地被取代;
    W选自以下基团:化学键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R10)-、-C(O)N(R10)-、-SO2N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)SO2-、-N(R10)C(O)N(R11)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R11)-及-N(R10)C(O)N(R11)C(O)-;
    这提供了式(V)的化合物:

    式(V)
    其中R1、R3、R4、Y、p及Z系如上式(I)化合物所定义,W、L1及Cy如上面刚描述的内容所定义。
    在此实施方式的另一形式中,W是下式的基团
    -NR10-
    最优选是基团-NH-。
    在此形式中,R2是下式的基团L:

    在此实施方式的一个形式中,L1选自化学键或甲基。
    在此实施方式的一个形式中,Cy是芳基或环烷基,其各自可被取代。典型Cy含义的实例包括苯基、环戊基及环己基。Cy的具体含义包括3,4,5-三甲氧基-苯-1-基;3,4-亚甲二氧基苯-1-基;4-哌啶-1-基-苯-1-基及环己基。
    在另一个实施方式中,W是化学键。
    在此表现形式中,R2是下式的基团。

    L1选自以下基团:C1-C5烷基及C2-C5烯基,这些基团可各自任选地被取代;
    在此实施方式的一个形式中,Cy选自C1-C15烷基、氨基烷基、杂环烷基、环烷基、芳基、芳氧基或杂芳基,这些基团可各自任选地被取代。
    在本发明化合物的另一实施方式中,R2是L,其中:
    L=L1-W-L2-
    其中L1与L2是相同或不同的,并独立地选自可各自任选地被的C1-C5烷基及C2-C5烯基;且
    W选自以下基团:化学键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R10)-、-C(O)N(R10)-、-SO2N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)SO2-、-N(R10)C(O)N(R11)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R11)-及-N(R10)C(O)N(R11)C(O);
    提供了式(VI)的化合物:

    式(VI)
    其中R1、R3、R4、Y、p及Z如上式(I)化合物所定义,且W、L1及L2如上面刚描述过的内容所定义。
    在这些实施方式的一个形式中中,W是式-N(R10)的基团,因此L是下式的基团:
    L1-N(R10)-L2-。
    在此实施方式的另一形式中,R10选自H或烷基。适合的R10具体含义包括H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或己基。
    在一个实施方式中,L2是甲基或乙基,L1是H或烷基。L1的适合的实例包括H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基及己基。
    在本发明化合物的另一实施方式中,选择基团L,使得:
    L=R12-W1-L1-W-
    其中L1选自各自可任选地被取代的C1-C5烷基或C1-C5烯基;
    W及W1各独立选自下列各基团:化学键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R10)-、-C(O)N(R10)-、-SO2N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)SO2-、-N(R10)C(O)N(R11)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R11)-及-N(R10)C(O)N(R11)C(O)-;
    R12选自以下基团:H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、磺?;被?、亚磺?;被?、-COOH、-COR5、-COOR5、-CONHR5、-NHCOR5、-NHCOOR5、-NHCONHR5、C(=NOH)R5、-烷基NCOR5、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺?;?、烷基磺?;?、烷基亚磺?;?、芳基磺?;?、芳基亚磺?;?、氨基磺?;?、SR6及?;?,这些基团可各自任选地被取代;
    由此提供式(VII)的化合物:

    式(VII)
    其中R1、R3、R4、Y、p及Z如上式(I)化合物所定义,W、L1及W2和R12如刚刚描述的上文所定义。
    在此实施方式的一个形式中,W=-N(R10)-,因此L是下式的基团:
    R12-W1-L1-N(R10)-,
    在一个实施方式中,R10是H,因此L是下式的基团:
    R12-W1-L1-NH-,
    在一种形式中,W1是-N(R10)C(O)-,因此L是下式的基团:
    R12-N(R10)C(O)-L1-NH-,
    在一个实施方式中,R10选自H及烷基。R10的具体含义包括H、甲基、乙基、丙基及异丙基。
    在此实施方式的另一个形式中,W1是-O-,因此L是下式的基团:
    R12-O-L1-NH-
    在这些实施方式中,L1是C1-C5烷基。具体例子包括甲基、乙基或丙基。
    在一个实施方式中,R12是各自可被取代的烷基、杂烷基及炔基。
    R12的具体含义包括甲基、乙基、2-(二甲基氨基)-乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基-乙基、2-甲基硫基(sulfanyl)-乙基、2-丙炔基、2-(二乙基氨基)-乙基、2-氰基-甲基、2-羟基-乙基、(3-二甲基-氨基-2,2-二甲基)-丙基及3-甲基-丁-1-醇-2-基。
    在本发明化合物的另一实施方式中,选择基团L,使得L为下式的基团:
    -(CR20R21)m-(CR22R23)n-(CR24R25)o-NR26R27;
    R20、R21、R22、R23、R24及R25各自独立地选自下列各基团:H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、卤炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺?;?、烷基磺?;?、氨基磺?;?、芳基磺?;?、芳基亚磺?;?、-COOH、-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6及?;?,这些基团可各自任选地被取代;或
    R20及R21放在一起时可形成式=O或=S的基团,和/或
    R22及R23放在一起时可形成式=O或=S的基团,和/或
    R24及R25放在一起时可形成式=O或=S的基团;
    R26与R27各自独立地选自以下基团:H、卤素、烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、苯氧基、苄氧基、COOH、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺?;?、烷基磺?;?、烷基亚磺?;?、芳基磺?;?、芳基亚磺?;?、氨基磺?;?、SR5、?;癎,这些基团可各自任选地被取代,或
    R26及R27与其所连接之氮原子放在一起时可形成一杂环烷基或杂芳基,这些基团可各自任选地被取代;
    m、n、o各为独立选自0、1、2、3及4的整数;
    G为一下式基团:
    -L3W3
    其中
    L3是C1-C5烷基及C2-C5烯基,这些基团可各自任选地被取代;
    W3选自以下基团:化学键、-OR12-、-SR12-、-S(O)R12-、-S(O)2R12、-N(R12)2、-C(O)N(R12)2、-SO2N(R12)2、-NR12C(O)-、-NR12SO2R12、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)NR12C(O)N(R12)2及-N(R12)C(O)N(R12)C(O)R12;
    由此提供式(VIII)的化合物。在式(VIII)的化合物的一个实施方式中,m+n+o之和为0,提供式(VIIIa)的化合物,

    式(VIIIa)
    其中R1、R3、R4、R26及R27、Y、p及Z如上式(I)的化合物所定义。
    在另一个实施方式中,m+n+o之和为1,提供了式(VIIIb)的化合物,

    式(VIIIb)
    其中R1、R3、R4、R26及R27、Y、p及Z如上式(I)的化合物所定义。
    在另一个实施方式中,m+n+o之和为2,提供了式(VIIIc)的化合物,

    式(VIIIc)
    其中R1、R3、R4、R26及R27、Y、p及Z如上式(I)化合物所定义。
    在式(VIII)至(VIIIc)化合物的一个实施方式中,R26及R27独立地选自下列基团:H、烷基、羟基烷基、杂烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基及G。R26及R27的具体含义的实例包括H、3,4,5-三甲氧基苯基、3,4-亚甲二氧基苄基、4-哌啶-1-基苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、2-甲氧基-乙基、环丙基、环己基、甲基、环丙基-甲基、乙基、丙基、异丙基、2,2-二甲基-丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、2-(二乙基氨基)-乙基、2-(二甲基氨基)-乙基及2,2,2-三氟乙基,
    在一个实施方式中,R26是G,R27是H或烷基。
    在此实施方式的一个形式中,G是下式的基团:-(CH2)2-C(O)N(R12)2。
    在此实施方式的一个形式中,R12各自独立选自下列各基团:H、烷基、羟基烷基、杂烷基;及炔基。
    在具体的实施方式中,G选自以下基团:



    在式(VIII)至(VIIIc)的化合物的另一实施方式中,R26及R27与其所连接之氮原子一起可形成杂环烷基。在一个实施方式中,该杂环烷基系C5或C6杂环烷基。特定值包括一哌啶基、哌嗪基或吗啉基,这些基团可各自任选地被取代。
    在式(VIII)至(VIIIc)化合物的一个实施方式中,R1是烷基、芳基、杂芳基或芳烷基。
    式I至VIII的化合物常见之其它取代物有许多具体含义。
    在本发明化合物中,若R1或R2之类的基团是被取代的,特别优选的取代基选自以下基团:卤素、=O、=S、-CN、-NO2、烷基、烯基、亚甲二氧基、杂烷基、卤烷基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、?;被?、苯氧基、烷氧基烷基、苄氧基、烷基磺?;?、芳基磺?;?、氨基磺?;?、-C(O)OR5、COOH、SH及?;?。
    若Y是存在的,其较佳位于该芳族环的4位或7位。
    p较佳为0。
    R3较佳为H、C1-C6烷基或?;?,更佳是H或C1-C4烷基,最佳是H;
    R4较佳为H或C1-C4烷基,最佳是H;
    R5较佳为C1-C4烷基、杂烷基或?;?,最佳是甲基;
    R6较佳为C1-C4烷基、杂烷基或?;?,最佳是C1-C4烷基;
    R7较佳为C1-C4烷基、杂烷基或?;?,最佳是C1-C4烷基;
    R8及R9较佳选自以下基团:H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基。
    该Z部分较佳是式-CH=CH-的基团。该部分较佳为呈″E″构型且较佳位于5位或6位。在一个实施方式中,该Z部分位于5位。在另一个实施方式中,该Z部分位于6位。
    除了上述本发明化合物外,所揭示的实施方式还涉及此类化合物的药学上可接受的盐类、药学上可接受的前体药物及医药活性代谢产物和此类代谢产物之药学上可接受盐类。此类化合物、盐类、前体药物及代谢产物有时在本文中统称为″HDAC抑制试剂″或″HDAC抑制剂″。在某些实施方式中,所揭示的化合物用于调整脱乙?;傅幕钚?,在某些情况下调整组蛋白脱乙?;傅幕钚?,在某些情况下系调整HDAC8或HDAC1的活性。
    所揭示的实施方式还涉及药学组合物,其各包含治疗有效量的所述实施方式的HDAC抑制试剂及药学可接受的载体或稀释剂。在本文中的术语″有效量″指宿主达到治疗结果所需的给药量,如抑制恶性癌细胞、良性肿瘤细胞或其它增生性细胞的增生。
    本发明还涉及药学组合物,其包含本发明化合物及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
    另一方面,本发明提供一种治疗由细胞增生破坏和/或血管生长所引起、与其有关或伴随有这些症状的疾病的方法,该方法包括给予治疗有效量的式(I)的化合物。
    在一个实施方式中,该方法包括给予式(Ia)的化合物或式(Ib)的化合物。
    在一个实施方式中,该病症选自下列各疾病组成之群,但不限于该等疾?。喊┲?如乳癌、结肠癌、前列腺癌、胰脏癌、白血病、淋巴癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤)、炎症性疾病/免疫系统失调、血管纤维瘤、心血管疾病(如血管再狭窄、动脉硬化)、纤维化疾病(如肺纤维化)、糖尿病、自身免疫疾病、慢性及急性神经变性疾病(例如神经组织之破坏)、亨廷顿病及感染性疾病(例如真菌感染、细菌感染及病毒感染)。在另一个实施方式中,该病症是增生性疾病。该增生性疾病优选为癌症。所述癌症可包括固态瘤或恶性血液病。
    本发明还提供了治疗由细胞增生破坏和/或血管生长所引起、与其有关或伴随有这些症状的病症的试剂,其包含本文所揭示的式(I)的化合物。在一个实施方式中,该试剂是抗癌剂。在另一个实施方式中,该试剂是抗血管生长剂。
    在一个实施方式中,该试剂包含式(Ia)的化合物或式(Ib)的化合物。
    本发明还涉及式(I)的化合物在制备用来治疗由细胞增生破坏和/或血管生长所引起、与其有关或伴随此类症状的疾病的药剂方面的用途。在一个实施方式中,所述病症是增生性疾病,如癌症。
    本发明化合物令人惊讶地显示低毒性以及有效抗增生活性。
    在另一个实施方式中,本发明提供一种治疗可通过抑制组蛋白脱乙?;傅姆绞街瘟频牟≈?、疾病或症状的方法,该方法包括给予治疗有效量的式(I)的化合物。
    在一个实施方式中,该方法包括给予本文所述的式(Ia)的化合物或式(Ib)的化合物。
    在一个实施方式中,所述病症选自下列各疾病,但不限于该等疾?。涸錾约膊?如癌症);神经退化疾病,包括亨廷顿病、聚谷氨酰氨症、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫发作、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、变形性肌张力不全、痉挛性斜颈及运动障碍、家族性震颤、吉累斯·德拉图雷特氏综合征、弥漫性Lewy体疾病、皮克病、大脑出血原发性侧索硬化、脊髓性肌萎缩、肌萎缩性脊椎侧索硬化、肥大性间质性多发神经病、色素性视网膜炎、遗传性视神经萎缩、遗传性痉挛性下身麻痹、进行性共济失调及夏伊-德雷格综合征;新陈代谢症,包括第2型糖尿??;眼部退化性疾病,包括青光眼、老年黄斑变性、近视性黄斑变性、虹膜红变性青光眼、间质性角膜炎、糖尿病性视网膜炎、彼得异常、视网膜变性、玻璃纸样视网膜病变;科根(Cogan)氏营养障碍;角膜营养障碍;虹膜新生血管形成(虹膜红变);角膜之新生血管形成;早产儿视网膜??;黄斑水肿;黄斑裂洞;黄斑皱褶;脸缘炎、近视、非恶性结膜生长;炎症性疾病和/或免疫系统失调,包括类风湿性关节炎(RA)、骨性关节炎、幼年型慢性关节炎、移植物抗宿主疾病、牛皮癣、哮喘、脊椎关节病、克罗恩(Crohn)病、炎症性肠道疾病、溃疡性结肠炎、酒精性肝炎、糖尿病、Sjoegrens氏综合症、多发性硬化症、强直性脊柱炎、膜性肾小球病、椎间盘源性疼痛、全身红斑狼疮、过敏型接触性皮炎;涉及血管生长之疾病,包括癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎;心理疾病,包括躁郁症、精神分裂症、沮丧及痴呆;心血管疾病,包括心力衰竭、血管再狭窄、心肌肥厚及动脉硬化;纤维化疾病,包括肝纤维化、肺纤维化、囊性纤维化及血管纤维瘤;感染性疾病,包括真菌感染症,如白色念珠菌、细菌感染症、病毒感染症,如单纯疱疹感染、原生虫感染症,如疟疾、利什曼原虫(Leishmania)感染症、布氏锥虫感染、弓形体症及球虫??;和造血组织疾病,包括地中海型贫血、贫血及镰状细胞贫血。
    本发明还提供用于治疗可通过抑制组蛋白脱乙?;傅姆绞街瘟频牟≈?、疾病或症状的试剂,其包含本文所揭示的式(I)的化合物。在一个实施方式中,该试剂是抗癌剂。
    本发明还涉及式(I)的化合物在制备用于治疗可通过抑制组蛋白脱乙?;傅姆绞街瘟频牟≈?、疾病或症状的药剂方面的用途。
    本发明还提供一种抑制细胞增生的方法,其包括给予有效量的式(I)的化合物。
    本发明还提供用于抑制细胞增生的试剂,其包含本文所揭示的式(I)的化合物。
    本发明还涉及式(I)的化合物在制备用于抑制细胞增生的药剂方面的用途。
    另一方面,本发明提供一种治疗患者的神经变性疾病的方法,其包括投予治疗上有效量之式(I)化合物。在一个实施方式中,该方法包括给予本文所述的式(Ia)的化合物或式(Ib)的化合物。在一个实施方式中,该神经变性疾病是亨廷顿病。
    本发明还提供用于治疗神经变性疾病的试剂,该试剂包含本文所揭示的式(I)的化合物。在一个实施方式中,该试剂是抗亨廷顿病剂。
    本发明还涉及式(I)的化合物在制备用于治疗神经变性疾病的药剂方面的用途。在一个实施方式中,该神经变性疾病是亨廷顿病。
    另一方面,本发明提供一种治疗患者的炎症性疾病和/或免疫系统失调的方法,该方法包括给予治疗有效量的式(I)的化合物。在一个实施方式中,该方法包括给予如本文所述式的(Ia)化合物或式(Ib)的化合物。在一个实施方式中,该炎症性疾病和/或免疫系统失调是类风湿性关节炎。在另一个实施方式中,该炎症性疾病和/或免疫系统失调是全身性红斑狼疮。
    本发明还提供用于治疗炎症性疾病和/或免疫系统失调的试剂,其包含本文所揭示的式(I)的化合物。
    本发明还涉及式(I)的化合物在制备用于治疗炎症性疾病和/或免疫系统失调的药剂方面的用途。在一个实施方式中,该炎症性疾病和/或免疫系统失调是类风湿性关节炎。在另一个实施方式中,该炎症性疾病和/或免疫系统失调是全身性红斑狼疮。
    另一方面,本发明提供一种由HDAC抑制作用媒介治疗患者的眼疾的方法,其包括给予治疗有效量的式(I)的化合物。在一个实施方式中,该方法包括给予式(Ia)的化合物或式(Ib)的化合物。在一个实施方式中,该眼疾是黄斑病变。在另一个实施方式中,该眼疾系青光眼。在另一个实施方式中,该眼疾是视网膜变性。
    本发明还提供通过HDAC抑制作用介导治疗眼疾的试剂,其包含式(I)化合物。在一个实施方式中,该眼疾是黄斑病变。在另一个实施方式中,该眼疾是青光眼。在另一个实施方式中,该眼疾系视网膜变性。
    本发明亦关于式(I)化合物在制备由HDAC抑制作用介导治疗眼疾的药剂方面的用途。在一个实施方式中,所用化合物是式(Ia)化合物或式(Ib)化合物。在一个实施方式中,该眼疾是黄斑病变。在另一个实施方式中,该眼疾是青光眼。在另一个实施方式中,该眼疾是视网膜变性。
    实施方式详述
    揭示了异羟肟酸化物(hydroxamate)化合物,例如在一个取代基中含有异羟肟酸的咪唑并[1,2-a]吡啶,其为脱乙?;傅囊种萍?,包括(但不限于)组蛋白脱乙?;傅囊种萍?。当该异羟肟酸化物化合物单独使用或与药学上可接受载剂、稀释剂或赋形剂联用时,其适合对由破坏细胞增生和/或血管生长所引起、与其有关或伴随该类症状的病症进行预防或治疗。所述病症的实例为癌症。
    在本文中,术语″癌症″包括很多特征在于细胞不受控地异常生长的症状的通称。
    预期本发明的化合物可用于治疗各种癌症,包括(但不限于)下列各癌症:包括Ewing氏肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤及类似肉瘤的骨癌,包括听神经瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤及其它脑肿瘤之脑及CNS肿瘤,脊髓肿瘤、乳癌、大肠直肠癌、侵袭性大肠直肠腺癌、结肠癌、包括肾上腺皮质癌、胰脏癌、脑下垂体肿瘤、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多发性内分泌瘤的内分泌癌,包括胃癌、食道癌、小肠癌、肝癌、肝外胆管癌、胃肠道类癌、胆囊癌的肠胃癌,包括睪丸癌、阴茎癌、前列腺癌的泌尿生殖系癌,包括子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、子宫/子宫内膜癌、外阴癌、滋养细胞癌、输卵管癌、子宫肉瘤的妇科癌症,包括口腔癌、唇癌、唾液腺癌、喉癌、下咽癌、orthopharynx癌、鼻癌、副鼻窦癌、鼻咽癌的头颈癌,包括儿童白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓细胞白血病、发状细胞白血症、急性前骨髓球白血病、骨髓中浆细胞白血病、骨髓瘤的白血病,包括骨髓生成不良症候群、骨髓增生性疾病、再生不良性贫血、Fanconi氏贫血、Waldenstroms氏巨球蛋白血症的血液疾病,包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌的肺癌,包括Hodgkin氏症、非Hodgkin氏淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、周边T-细胞淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤的淋巴瘤;包括视网膜母细胞瘤、眼球内黑色素瘤之眼癌、包括黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、Merkel氏细胞癌的皮肤癌,如儿童软部组织肿瘤、成人软部组织肿瘤、Kaposi氏肿瘤的软部组织肿瘤,包括肾癌、Wilms氏肿瘤、膀胱癌、尿道癌及移形细胞癌的泌尿系统癌。
    可使用本发明化合物治疗的癌症实例包括乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、头颈癌、肾癌(例如肾细胞癌)、胃癌、结肠癌、大肠直肠癌及脑癌。
    可用本发明的化合物治疗的癌症的实例包括(但不限于)B-细胞淋巴瘤(如Burkitt氏淋巴瘤)、白血病(如急性前骨髓球白血病)、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)及周边T-细胞淋巴瘤。
    可用本发明的化合物治疗的癌症的实例包括固态瘤或恶性血液病。
    这些化合物亦可用于治疗涉及、关于或伴有组蛋白脱乙?;?HDAC)失调的疾病。
    人们臆测或已知有许多病症至少部分是由由HDAC活性媒介的,已知HDAC活性具有一定的引起发病的作用,或者已知或已显示该病症状是因HDAC抑制剂而获得缓解。预期能够很容易地用本发明的化合物治疗的此类病症包括(但不限于)下列疾?。涸錾约膊?如癌症);神经变性疾病,包括亨廷顿病、聚谷氨酰氨症、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫发作、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、变形性肌张力不全、痉挛性斜颈及运动障碍、家族性震颤、吉累斯·德拉图雷特氏综合征、弥漫性Lewy体疾病、皮克病、大脑出血原发性侧索硬化、脊椎性肌肉萎缩症、肌萎缩性脊椎侧索硬化、肥大性间质性多发神经病、色素性视网膜炎、遗传性视神经萎缩、遗传性痉挛性下身麻痹、进行性共济失调及夏伊-德雷格综合征、包括第2型糖尿病之新陈代谢症;眼部退化性疾病,包括青光眼、老年黄斑变性、近视性黄斑变性、虹膜红变性青光眼、间质性角膜炎、糖尿病性视网膜炎、彼得异常、视网膜变性、玻璃纸样视网膜病变;科根(Cogan)氏营养障碍;角膜营养障碍;虹膜新生血管形成(虹膜红变);角膜之新生血管形成;早产儿视网膜??;黄斑水肿;黄斑裂洞;黄斑皱褶;脸缘炎、近视、非恶性结膜生长;炎症性疾病和/或免疫系统失调,包括类风湿性关节炎(RA)、骨性关节炎、幼年型慢性关节炎、移植物抗宿主疾病、牛皮癣、哮喘、脊椎关节病、克罗恩(Crohn)病、炎症性肠道疾病、溃疡性结肠炎、酒精性肝炎、糖尿病、Sjoegrens氏综合症、多发性硬化症、强直性脊柱炎、膜性肾小球病、椎间盘源性疼痛、全身红斑狼疮、过敏型接触性皮炎;涉及血管生长之疾病,包括癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎;心理疾病,包括躁郁症、精神分裂症、沮丧及痴呆;心血管疾病,包括心力衰竭、血管再狭窄、心肌肥厚及动脉硬化;纤维化疾病,包括肝纤维化、肺纤维化、囊性纤维化及血管纤维瘤;感染性疾病,包括真菌感染症,如白色念珠菌、细菌感染症、病毒感染症,如单纯疱疹感染、原生虫感染症,如疟疾、利什曼原虫(Leishmania)感染症、布氏锥虫感染、弓形体症及球虫??;和造血组织疾病,包括地中海型贫血、贫血及镰状细胞贫血。
    在本文中,术语未经取代表示无取代基或氢为唯一的取代基。
    在整个专利说明书中,所用的术语″任选地被取代″表示该基团可被一或多个非氢取代基基团进一步取代,或稠合(以便形成缩合多环体系),或可不被进一步取代或稠合。较佳的是所述取代基基团独立地选自以下各基团:氢、=O、=S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、卤炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳烷基、芳烷基、环烷基烯基、杂环烷基烯基、芳基烯基、杂芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺?;被?、亚磺?;被?、磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、氨基磺?;?、亚磺?;?、烷基亚磺?;?、芳基亚磺?;?、氨基亚磺?;被榛?、-COOH、-COR6、-C(O)OR6、CONHR6、NHCOR6、NHCOOR6、NHCONHR6、C(=NOH)R6、-SH、-SR6、-OR6及?;?。取代基本身可任选地被进一步取代。
    ″卤素″代表氯、氟、溴或碘。
    除非另外注明,作为一基团或基团一部分之″烷基″表示直链或支链脂族烃基,优选为C1-C14烷基,更优选为C1-C10烷基,最优选为C1-C6烷基。适合的直链和支链C1-C6烷基取代基的例子包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基等。
    除非指明,″烷基氨基″包括单烷基氨基及二烷基氨基?!宓ネ榛被灞硎?NH-烷基基团,其中烷基如上文所定义?!宥榛被灞硎?N(烷基)2基团,其中各烷基可为相同或不同的,各自如本文烷基的定义所述。该烷基优选为C1-C6烷基。
    除非指明,″芳基氨基″包括单-芳基氨基及二-芳基氨基?!宓?芳基氨基″表示基团芳基NH-,其中芳基如本文所定义。二-芳基氨基表示基团(芳基)2N-,其中各芳基可为相同或不同的,各自如本文芳基定义所述。
    ″?;灞硎就榛?CO-基团,其中烷基如上文所定义。?;睦影ㄒ阴;捅郊柞;?。该烷基较佳为C1-C6烷基。
    作为基团或基团一部分的″烯基″表示含有至少一个碳-碳双键且可为链中较佳地具有2-14个碳原子(更佳2-12个碳原子,最佳2-6个碳原子)的直链或支链的脂族烃基。该基团的直链中可包含多个双键且其取向各自独立地为E或Z。烯基的例子包括(但不限于)乙烯基及丙烯基。
    ″烷氧基″表示-O-烷基基团,其中烷基如本文所定义。烷氧基较佳为C1-C6烷氧基。实例包括(但不限于)甲氧基及乙氧基。
    ″烯氧基″表示-O-烯基基团,其中烯基如本文所定义。较佳烯氧基为C1-C6烯氧基。
    ″炔氧基″表示-O-炔基基团,其中炔基如本文所定义。较佳炔氧基为C1-C6炔氧基。
    ″烷氧基羰基″表示-C(O)-O-烷基基团,其中烷基如本文所定义。该烷基较佳为C1-C6烷基。实例包括(但不限于)甲氧基羰基及乙氧基羰基。
    ″烷基亚磺?;灞硎?S(O)-烷基基团,其中烷基如本文所定义。该烷基较佳为C1-C6烷基。烷基亚磺?;睦影?但不限于)甲基亚磺?;耙一腔酋;?。
    ″烷基磺?;灞硎?S(O)2-烷基基团,其中烷基如本文所定义。该烷基较佳为C1-C6烷基。实例包括(但不限于)甲基磺?;耙一酋;?。
    作为基团或基团一部分的″炔基″表示含有一个碳-碳三键且可为链中较佳地具有2-14个碳原子(更佳2-12个碳原子,较佳链中具有2-6个碳原子)的直链或支链的脂族烃基。结构的例子包括(但不限于)乙炔基及丙炔基。
    ″烷基氨基羰基″表示烷基氨基-C(O)-基团,其中烷基氨基如上文所定义。
    除非特别指明,″环烷基″表示每个环较佳含有3至9个碳原子的饱和或部分饱和、单环或稠合或螺型多环碳环,如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。其包括单环体系(如环己基)、双环体系(如十氢萘)及多环体系(如金刚烷)。
    ″环烷基烷基″表示环烷基-烷基-基团,其中该环烷基及烷基部分如前文所述。单环烷基烷基的例子包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基及环庚基甲基。
    ″杂环烷基″表示至少一个环中含有至少一个选自氮、硫、氧的杂原子(较佳为1至3个杂原子)的饱和或部分饱和、单环、双环或多环。各环较佳为3至10元,更佳为4至7元。适合的杂环烷基取代基的例子包括吡咯啶基(pyrrolidyl)、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基(morphilino)、1,3-diazapane、1,4-diazapane、1,4-oxazepane及1,4-oxathiapane。
    ″杂环烯基″表示上述杂环烷基,但包含至少一个双键。
    ″杂环烷基烷基″表示杂环烷基-烷基基团,其中该杂环烷基及烷基部分如前文所述。杂环烷基烷基的例子包括(2-四氢呋喃基)甲基、(2-四氢噻吩基)甲基。
    ″杂烷基″表示链中较佳具有2至14个碳原子(更佳2至10个原子)且其中一个或多个已被选自S、O及N的杂原子取代的直链或支链烷基。杂烷基的例子包括烷基醚、仲和叔烷基胺、烷基硫醚等。
    作为基团或基团一部分的″芳基″表示(i)每个环较佳具有5至12个碳原子的任选取代的单环或稠合多环、芳族碳环(具有环原子的环结构,其中所述环原子皆为碳)。芳基的例子包括苯基、萘基等;(ii)任选取代的部分饱和双环芳族碳环部分,其中苯基和C5-7环烷基或C5-7环烯基稠合在一起以形成环状结构,如四氢萘基、茚基或2,3-二氢化茚基。
    ″芳烯基″表示芳基-烯基-基团,其中所述芳基及烯基如前文所述。芳烯基的例子包括苯基烯丙基。
    ″芳烷基″表示芳基-烷基-基团,其中该芳基及烷基如前文所述。较佳芳烷基包含C1-5烷基部分。芳烷基的例子包括苄基、苯乙基及萘甲基。
    ″环烯基″表示包含至少一个碳-碳双键且每个环较佳具有5-10个碳原子的任选取代的非芳族单环或多环体系。单环环烯基环的例子包括环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。
    单独或属另一基团的一部分的术语″杂芳基″表示含有芳族环(较佳为5或6元芳族环)的基团,其中该芳族环中具有1或多个杂原子作为环原子且剩余环原子为碳原子。适合的杂原子包括氧、硫及氮。杂芳基的例子包括噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2,3-b]噻吩、呋喃、异吲嗪、xantholene、phenoxatine、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、4H-喹啉啶、异喹啉、喹啉、2,3-二氮杂萘、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、啡啶、吖啶、吩嗪、噻唑、异噻唑、吩噻嗪、噁唑、异噁唑、呋咱、吩噁嗪、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-或8-喹啉基、1-、3-、4-或5-异喹啉基、1-、2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、2-或3-噻吩基或类似物。更佳实例包括2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-喹啉基、1-异喹啉基、1-或2-吲哚基、2-苯并噻唑基等。
    ″杂芳烷基″表示杂芳基-烷基基团,其中杂芳基及烷基部分如前文所述。较佳杂芳烷基包含C1至C6烷基部分。杂芳烷基的例子包括吡啶基甲基。
    除非另外说明,作为基团的″低级烷基″表示链中具有1至6个碳原子(更佳具有1至4个碳原子)的直链或支链的脂族烃基,如甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)或丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)。
    在式(I)以及定义式(I)化合物子集的式(Ia)-(Ib)中显示了咪唑并[1,2-a]吡啶环体系。在此环体系内,可在环的4-、5-、6-及7-位取代。在各式(I)、(Ia)及(Ib)中,要求在所述环上的一个位置连接酸性部分。此酸性部分可由含有异羟肟酸或水解时可提供该酸性部分的该酸的盐衍生物的基团提供,但不限于该等基团。在某些实施方式中,所述酸性部分可经由亚烷基(如-CH2-或-CH2CH2-)或烯基(如-CH=CH-)连接至该环位置上。该酸性部分的优选连接位为环的系5-位及6-位。
    应理解包含在式(I)化合物族群中的物质为异构体形式,包括非镜像异构体、镜像异构体、互变异构体及呈″E″或″Z″构型异构体的几何异构体或E与Z异构体的混合物?;褂α私饽承┮旃固逍问?如非镜像异构体、镜像异构体及几何异构体)可藉物理和/或化学方法、由本领域技术人员分离。
    所揭示实施方式的某些化合物可以为单一的立体异构体、消旋物和/或镜像异构体和/或非镜像异构体的混合物形式存在。所有这些单独的立体异构体、消旋物及其混合物都包括在所描述及所主张主题的范围之内。
    而且,在可以应用的时候,式(I)应包括溶剂合以及未溶剂合形式的所述化合物。因此,各式包括具有所述结构的化合物,其包括水合形式以及非水合形式的化合物。
    除了式(I)的化合物外,多个实施方式的HDAC抑制试剂包括所述化合物的药学上可接受的盐、前体药物及活性代谢产物及该等代谢产物的药学上可接受的盐。
    术语″药学上可接受盐″表示保留上面所指化合物的所需生物活性的盐,并包括药学上可接受的酸加成盐及碱加成盐。式(I)化合物的适合的药学上可接受酸加成盐可由无机酸或有机酸制得。此类无机酸的例子为盐酸、硫酸及磷酸。适当有机酸可选自脂族、脂环族、芳族、杂环羧酸及磺酸类有机酸,其实例为甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、烷基磺酸、芳基磺酸。式(I)化合物的适合的药学上可接受的碱加成盐包括由锂、钠、钾、镁、钙、铝及锌制得的金属盐及由有机碱如胆碱、二乙醇胺、吗啉制得的有机盐。有机盐的其它例子为:铵盐、季盐(如四甲基铵盐);氨基酸加成盐,如以甘氨酸及精氨酸形成的盐。药学上可接受的盐的其它信息可在Remington′s Pharmaceutical Sciences,第19版,Mack Publishing Co,,Easton,PA 1995中找到。至于固体试剂,本领域技术人员了解本发明化合物、试剂及盐类可以不同晶型或多晶型形式存在,所有这些形式都包括在本发明及所列化学式的范围内。
    ″前体药物″表示在活体内可藉代谢方式(如藉由水解、还原或氧化)转化成式(I)化合物的化合物。例如,含有羟基的式(I)的化合物的酯类前体药物可通过水解于活体内转化成母体分子。含有羟基的式(I)化合物的适合酯类为(例如)乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、反丁烯二酸酯、顺丁烯二酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、gestisate、羟乙基磺酸酯、二-对-甲苯甲?;剖狨?、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、环己基氨磺酸酯及奎宁酸酯(quinate)。另一例子为,含有羧基的式I化合物的酯类前体药物可藉水解于活体内转化成母体分子。(酯类前体药物的例子参见F.J.Leinweber,Drug Metab.Res.18:379,1987的描述)。
    优选的HDAC抑制试剂包括IC50值等于或小于10μM的HDAC抑制试剂。
    将式(I)范围内的化合物给予人类的方式,可藉任何肠道给药可接受模式(如口服或直肠给药)或肠胃外给药(如皮下、肌内、静脉内及皮内)途径进行。注射可为一次大量注射或经由持续或间歇输注进行。该活性化合物一般包含在药学上可接受的载剂或稀释剂中,并且其含量足以给予患者以治疗有效剂量。在多个实施方式中,该抑制剂化合物对快速增长细胞,如癌肿瘤选择性地具有比对正常细胞更高的毒性。
    术语″治疗有效量″或″有效量″是足以造成有益或所需结果的量。有效量可以一或多次给药。有效量一般足以减轻、改善、安定、反转、减慢或延缓病程进展。治疗上有效量可容易地由普通技术人员利用常规技术并观察类似环境中所获得之结果而决定。决定该有效量时,考虑许多因素,包括病患种族、其尺寸、年纪、一般健康状况、所涉及特定疾病、该疾病之严重程度、具体患者的反应、所给予的具体化合物、给药方式、该化合物的生物可利用性、所选药品用法、其它药物之使用及相关状况。
    使用本发明化合物时,可采用任何使得所述化合物可生物利用的形式或模式给药。制备制剂领域的普通技术人员可很容易地视所选化合物的特定特征、欲治疗的症状、欲治疗症状阶段及其它相关状况而选择适当的给药形式及模式。我们建议读者参考Remingtons Pharmaceutical Sciences,第19版,MakPublishing Co.(1995)以获得进一步信息。
    本发明化合物可单独给药,或与药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合成药物组合物的形式进行给药。本发明化合物虽然本身有效,但其通常经过调配、以其药学上可接受的盐的形式进行给药,这些形式一般系较稳定、较容易结晶且具有较高溶解度。
    但是,通常所述的化合物为药学组合物的形式,该组合物是根据所需的给药方式而调配的。在另一个实施方式中,本发明本身提供一种药学组合物,其包含式(I)化合物及药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。所述组合物以本领域众所周知的方式制得。
    在其它实施方式中,本发明提供一药物包或试剂盒(kit),其包含一或多个装有一或多种本发明药物组合物成分的容器。在此药物包或试剂盒中可找到具有单位剂量试剂的容器。所述试剂盒可包含组合物,其包含浓缩物形式(包括冷冻干燥组合物)的有效试剂,其可在使用前经进一步稀释或以使用浓度的方式提供,其中该等安瓿瓶可包含一种或多种剂量。在所述试剂盒中,可方便地以无菌安瓿瓶提供单一剂量,因此医生可直接使用所述安瓿瓶,所述安瓿瓶将具有试剂之所需的量及浓度??捎胗氪?类)容器一起给予各种书面资料,如使用说明书或以由规范药品及生物产品之制造、使用或贩售之主管机关所规定形式呈现之注意事项,其注意事项反映制造、使用或销售的主管机关批准供人类给药使用。
    本发明的化合物可与一或多种另外的药物和/或用于治疗所述病症/疾病的程序(如手术、放射治疗)组合使用或进行给药,所述另外的药物包括化学治疗药物或HDAC抑制剂药物。这些组分可以在相同的制剂中或者在独立的制剂中进行给药。若以独立的制剂进行给药,本发明化合物可与其它药物依序给药或同时给药。
    除了可与包括化学治疗药物或HDAC抑制剂药物中的一或多种另外药物组合给药外,本发明的化合物可用于组合疗法中。当进行此组合疗法时,所述化合物通?;ハ嘧楹细?。因此,可同时(以组合制剂形式)或依序给予一或多种本发明的化合物以达到所需作用。当各化合物的治疗特性不同而使两种药物之组合作用可提供改善的治疗结果时,这是特别理想的。
    本发明用于肠胃外注射之药学组合物系包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液以及可在使用前才重组成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适合的水性及非水性载剂、稀释剂、溶剂或媒剂的例子包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物、植物油(如橄榄油)及可注射有机酯(如油酸乙酯)???例如)通过使用涂布材料(如卵磷脂)、藉保持分散液之所需粒径及通过使用表面活性剂,保持适当的流动性。
    这些组合物还可包含防腐剂、湿润剂、乳化剂及分散剂之类的辅助剂。通过包含各种抗菌剂及抗真菌剂,例如对-羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚山梨酸等,确保防止微生物的作用?;箍赡芟M壬?,如糖、氯化钠等。通过包含延迟吸收试剂,如单硬脂酸铝及明胶,可赋予可注射医药形式以延续吸收作用。
    必要时,为达更有效分配,可将所述化合物掺入缓释或定向运送体系如聚合物基质、微脂粒及微球中。
    可(例如)通过用截菌过滤器过滤或以无菌固体组合物形式掺入灭菌剂来对可注射制剂进行灭菌,其中所述无菌固体组合物可在使用前才溶于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
    用于口服给药的固体剂型包括胶囊、糖衣锭、锭剂、药片、粉末及颗粒。在此类固体剂型中,所述活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或稀释剂如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或下列各物质混合:a)填料或补充剂,如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及硅酸,b)粘合剂,如(例如)羧基甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及金合欢胶,c)保湿剂,如甘油,d)崩解剂,如洋菜、碳酸钙、马铃薯或树薯粉淀粉、藻酸、特定硅酸盐及碳酸钠,e)溶液阻滞剂,如石蜡,f)吸收加速剂,如季铵化合物,g)湿润剂,如(例如)十六烷基醇及单硬脂酸甘油酯,h)吸收剂,如高岭土及膨润粘土,以及i)润滑剂,如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇固体、月桂基硫酸钠及其混合物。至于胶囊、锭剂及药片,该剂型还可包含缓冲剂。
    利用此类赋形剂(如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等)的软及硬填充明胶胶囊亦可使用类似种类的固体组合物作为填料。
    锭剂、糖衣锭、胶囊、药片及颗粒的固体剂型可以具有包衣及外壳,如肠溶衣及其它医药调配领域中众所周知的包衣。它们可任选地包含遮光剂,还可属于只在或优选在肠道特定部分任选地以延迟方式释放活性成分的组合物??捎美窗楹衔锏睦影ň酆衔锛袄?。
    必要时且为达更有效的分配,可将所述化合物掺入缓释或标的物运送体系如聚合物基质、微脂粒及微球中。
    所述活性化合物还可(若适用)与一或多种上述赋形剂呈微包封形式。
    用于口服给药的液体剂型包含药学上可接受乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除了活性化合物外,所述液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂,如(例如)水或其它溶剂、助溶剂及乳化剂,如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰氨、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇及山梨醇酐的脂肪酸酯,及其混合物。
    除惰性稀释剂外,所述口服组合物还可包含辅助剂,如湿润剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂及香味剂。
    悬浮液除活性化合物外,还可包含悬浮剂,如(例如)乙氧基化异硬脂基醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脱水山梨糖醇酯、微晶质纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、洋菜及黄蓍树胶,以及它们的混合物。
    用于直肠或阴道给药的组合物较佳为栓剂,其可用本发明的化合物与适合的无刺激性赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合而制得,其在室温下为固体,但在体温下为液体,因此融化在直肠或阴道腔中并释放所述活性化合物。
    用于局部给予本发明化合物的剂型包括粉末、贴片、喷雾剂、软膏及吸入剂。所述活性化合物系在无菌条件下与药学上可接受的载剂及任何所需防腐剂、缓冲剂或可能需要的推进剂混合。
    优选的剂量是每公斤体重每天约0.1至300毫克。更优选的的剂量是每公斤体重每天约0.1至100毫克,更优选的是每公斤体重每天0.2至80毫克,最优选的是每公斤体重每天0.2至50毫克。适合的剂量可以每天分多次给药。
    如上所讨论,所揭示实施方式的化合物抑制组蛋白脱乙?;?。组蛋白脱乙?;钢退鼗钚钥衫靡阎椒ú饬康玫絒Yoshida M.等人,J.Biol.Chem.265,17174(1990),J.Taunton等人,Science 1996 272:408]。在特定实施方式中,组蛋白脱乙?;敢种萍劣胂赴幸恢忠陨弦阎榈鞍淄岩阴;赶嗷プ饔煤?或降低其活性,所述已知组蛋白脱乙?;缚衫醋酝焕嘧榈鞍淄岩阴;富虿煌嗟淖榈鞍淄岩阴;?。在某些其它实施方式中,组蛋白脱乙?;敢种萍林饕胍恢肿榈鞍淄岩阴;?,例如HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3或HDAC-8(属于第1类HDAC酵素)相互作用并降低其活性[De RuijterA.J.M.等人,Biochem.J.370,737-749(2003)]。HDAC也可以非组蛋白基底为标的以调整多项涉及疾病发病机制的生物功能。这些非组蛋白基底包括Hsp90、α-微管蛋白、p53、NFkb及HIF1a[Drummond等人,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.45:495(2004)]。某些优选的组蛋白脱乙?;敢种萍潦钦庑┯肷婕爸琢鲂纬傻淖榈鞍淄岩阴;赶嗷プ饔貌⒔档推浠钚缘哪切?,而且这些化合物可用于治疗增生性疾病。此类细胞增生性疾病或症状的例子包括癌症(包括任何转移性癌症)、牛皮癣及平滑肌细胞增生疾病如血管再狭窄。本发明的化合物可特别有效地用于治疗肿瘤,如乳癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、头颈癌或肾癌、胃癌、胰脏癌及脑癌,以及恶性血液病,如淋巴瘤及白血病。而且,本发明的化合物可用于治疗对其它化学疗法的治疗有抵抗性的增生性疾病及用于治疗高增生症状,如白血病、牛皮癣及血管再狭窄。在其它实施方式中,本发明的化合物可用于治疗前期癌症状或增殖,包括家族性大肠多发腺瘤息肉、结肠腺瘤息肉、骨髓异生、子宫内膜分化不良、具有异形型之子宫内膜增生、子宫颈细胞病变、阴道上皮内赘瘤、良性前列腺肥大、喉头乳突瘤、老人斑及光化角化症、漏脂性角化症及角质棘皮瘤。
    另外,本文所揭示的各个不同实施方式的化合物可用于治疗神经变性疾病及炎症性疾病和/或免疫系统失调。
    所述病症较佳选自:癌症、炎症性疾病和/或免疫系统失调(如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮)、血管纤维瘤、心血管疾病、纤维化疾病、糖尿病、自身免疫疾病、慢性及急性神经变性疾病像亨廷顿病、帕金森病、神经组织之破坏及感染性疾病像真菌、细菌及病毒感染症。在另一个实施方式中,该病症是增生性疾病。
    本发明的组蛋白脱乙?;敢种萍辆哂邢灾目乖錾饔貌⒛艽俳只?、G1或G2相的细胞周期阻断并引起凋亡。
    脱乙?;敢种萍恋暮铣?
    各个不同实施方式的试剂可利用如下所述的反应途径及合成流程,使用本领域可得的技术、用容易购得的起始物进行制备。所述实施方式的特定化合物的制备详细描述于下列实例中,但技术人员将认识到,所述化学反应可容易地通过修改而制备许多其它不同实施方式的试剂。例如,通过本领域技术人员可通过对非示范性化合物的合成成功地进行修改,如通过适当?;じ扇呕?、更改成其它本领域已知的适合试剂或例行性改变反应条件而完成。有机合成中适合的?;せ帕斜砜稍赥.W.Greene及P.G.M.Wut′s Protective Groups inOrganic Synthesis,第3版,Wiley-InterScience,1999中找到?;蛘?,认为本文所揭示或本领域已知的其它反应具有制备其它不同实施方式的其它化合物的应用性。
    可用于合成化合物的试剂可根据本领域已知的技术获得或制得。
    在下面所述的实施例中,除非另外说明,所有温度在下面描述中以℃为单位,所有份数及百分比均以重量计。
    除非另外说明,各种起始物及其它试剂购自商业供货商,如AldrichChemical Company或Lancaster Synthesis Ltd.并不进一步纯化而直接使用。四氢呋喃(THF)及N,N-二甲基甲酰氨(DMF)购自Aldrich,其装于SurSeal瓶中,不经纯化直接使用。除非另外指示,所有溶剂用本领域的标准方法进行纯化。
    下面所述反应是在氮气、氩气的正压力下或使用干燥管的情况下下在常温(除非另外说明)下,在无水溶剂中进行,而且反应烧瓶装有橡胶垫片,以通过注射器导入基质及试剂。玻璃器皿经烘干和/或加热干燥。分析用薄层色层分析法在玻璃衬底硅胶60F 254板(E Merck(0.25毫米))上进行,并以适合溶剂比(体积/体积)进行洗脱。反应通过TLC进行分析,并通过起始物的消耗判断终点。
    TLC板通过UV吸收或以对-大茴香醛喷雾剂或经热活化的磷钼酸试剂(Aldrich Chemical,20重量%的乙醇溶液)或通过在碘槽中染色的方式观察。处理一般使用反应溶剂或萃取溶剂使反应体积增加一倍,然后利用25体积%萃取体积(除非另外说明)的所述水性溶液清洗的方式完成。以无水硫酸钠干燥产物溶液,然后过滤,然后在减压条件下在旋转蒸发仪上蒸掉溶剂并记作在真空中除去溶剂。除非另外说明,闪式柱色谱法[Still等人,J.Org.Chem.43,2923(1978)]使用E Merck-级闪式硅胶(47-61厘米)及约20∶1至50∶1的硅胶∶粗产物比进行。氢解是在所述压力或常压下完成。
    1H NMR谱使用以以400MHz进行操作的Bruker仪器上操作记录,并在100MHz条件下操作记录13C-NMR。NMR谱使用CDCl3溶液(以ppm描述),利用氯仿作为参考标样(7.25ppm及77.00ppm)或CD3OD(3.4及4.8ppm和49.3ppm)或(适用时)以四甲基硅烷为内标(0.00ppm)。必要时,可使用其它NMR溶剂。描述波峰多重性时使用下列缩写:s=单重峰、d=双重峰、t=三重峰、m=多重峰、br=变宽、dd=双二重峰、dt=双三重峰。列出偶合常数时,其单位为赫兹。
    质谱使用LC/MS以ESI或APCI获得。所有熔点未经修正的。
    所有最终产物的纯度大于90%(LC/PDA:Xterra 1S管柱,4.6?0毫米、3.5微米柱;2.0毫升/分钟,以梯度5-95%B进行6分钟,溶剂A:含有0.1%TFA的H2O;溶剂B:含有0.1%TFA的乙腈;UV254)。
    通过下列实施例说明所揭示的实施方式,但是并不对其构成限制??梢韵铝兴龇从α鞒袒蚱涫实北浠寤蚋牧挤椒ㄖ票覆煌谙挛乃龅钠渌衔?。
    合成
    流程I说明用于制备式VIIIa的化合物的程序,其中(Y)p是氢。具体来说,流程I说明6-元氨基杂环(反应物I,4-溴-2-氨基吡啶)与醛及异腈反应以形成稠合3-氨基咪唑杂环[Tet Lett,1998,39,3635;Angew.Chem Int Ed English,1998,2234]??墒褂闷渌?-元氨基杂环形成稠合杂环。类似地,适合的5-元氨基杂环可通过与合适的醛及异腈反应以形成5,5-稠合咪唑杂环。
    如流程I所述,氨基杂环4-溴-2-氨基吡啶(I)与醛II及异腈III在酸催化条件下,以单釜式反应方式进行反应以完成仲氨置于稠合环3位的稠合咪唑杂环。然后该稠合环上的卤素取代基(Y=卤素,p=1)在Heck条件下可与丙烯乙酯V反应以生成α,β-不饱和酯,其接着转化成异羟肟酸VII。
    流程I


    或者,VII化合物可通过以下步骤制得,先将α,β-不饱和酯导入氨基杂环I上以形成中间物VIII。在此之后接着进行三成份单釜式反应而稠合VIII、醛II及异腈III以完成稠合环VI。该酯VI可通过文献中的已知方法转化成异羟肟酸。此替代制法见于流程II。
    流程II


    6-取代烯?;祠请克峄锏闹票讣诹鞒蘄II-IX中。
    流程III说明用于制备式VIIIa化合物(其中(Y)p为氢)的程序,其中带有取代基的异羟肟酸位于6-位。利用4-氰基-2-氨基吡啶作为三组分反应的起始物之一,可建构咪唑并吡啶结构。通过DIBAL-H还原反应可达到将腈基团转化成对应醛以进一步加工的目的。该醛可与适当的Wittig试剂反应以提供可转化成异羟肟酸化物所需的烯基酯。
    流程III


    流程IV说明了另一种利用4-溴-2-氨基吡啶作为起始物以制备式VIIIa的化合物(其中(Y)p为氢)的程序。所述合成步骤与流程I所述步骤十分相似。两种流程都利用Heck反应导入最终转化成异羟肟酸的烯基酯官能团。
    流程IV



    流程V说明另一种制备式VIIIb化合物的方法,其中(Y)p为氢。该咪唑并吡啶核心结构是利用4-溴-2-氨基吡啶作为一起始物的缩合反应构成[J.Med.Chem.1998,41,5108]。该甲醇基团通过与甲醛反应而得到中间体XX,从而引入3位。然后令此中间体XX处于Heck反应条件下以产生烯基酯。然后将XXI的醇基团氧化成醛,其在还原氨基化条件下利用乙酰氧基硼氢化钠进一步转化成氨基烷基。如先前流程中所述形成异羟肟酸。
    流程V



    流程VI说明另一种制备式VIIIb化合物(其中(Y)p为氢)的方法。该咪唑并吡啶核心结构是利用4-溴-2-氨基吡啶作为起始物进行缩合反应而构建。所述烯基酯基团通过Heck反应引入6-位。然后令此中间体XXV进行Mannich反应以引入氨基烷基基团[JOrg.Chem.1965,拍,2403]。不需进一步处理及纯化,如先前流程中所述将粗物质转化成异羟肟酸。
    流程VI


    流程VII说明另一种制各式VIIIb化合物(其中(Y)p为氢)的方法。该咪唑并吡啶核心结构是通过使用4-氰基-2-氨基吡啶作为起始物进行的缩合反应构成的。该烯基酯基团通过系列常见有机转化作用(碱性水解;酯化;DIBAL-H还原;DMP氧化及Wittig反应)引入6-位。然后令中间体XXV进行Mannich反应而引入氨基烷基基团[J.Org.Chem.1965,即,2403]。不需进一步处理及纯化,如先前流程中所述将粗物质转化成异羟肟酸。
    流程VII



    流程VIII说明另一种制备式Ia及Ib化合物的方法。该咪唑并吡啶核心结构是使用4-溴-2-氨基吡啶及合适的溴酮酰氨XXX的缩合反应所构成[J.Med.Chem.2005,48,292]。将该酰氨还原成对应的胺后,通过Heck反应将该烯基酯基团引入6-位。然后如先前流程中所述将中间物XXXII转化成异羟肟酸。
    流程VIII


    流程IX说明另一种制备式Ia及Ib化合物的方法。该咪唑并吡啶核心结构使用4-溴-2-氨基吡啶作为起始物进行缩合反应而构成。该甲醇基团是通过与甲醛反应以获得中间体XX而引入3-位。然后令此中间体XX进行氯化、并接着与NaCN反应以完成氰基一中间体[Eur.Pat.Appl.266890]。用LiAlH4进一步还原,并接着使形成物进行还原氨基化,以获得中间物XXXVI。通过Heck反应将该烯基酯基团引入6-位。然后如先前流程中所述将中间体XXXII转化成异羟肟酸。
    流程IX



    流程X说明另一种制备式Ia及Ib化合物的方法。该咪唑并吡啶核心结构使用4-溴-2-氨基吡啶及适当溴酮酰氨XXXIX的缩合反应构成。通过Heck反应将该烯基酯基团引入6-位。进一步去?;げ⒔幼沤谢乖被?,可获得中间体XXXII。然后如先前流程中所述将中间体XXXII转化成异羟肟酸。
    流程X



    基于流程VIII、流程IX及流程X并通过改变合成中所用起始物,可制得种类范围宽广的式Ib的化合物(其中p=0;Z=CHCH烯;R2=-CH2CH2NR26R27),其包括(但不限于)这些表1中所列的物质:

    式Ib
    表1







    提供下列制法及实施例以使得本领域技术人员可更清楚了解并实行本发明的主题。不应将这些实施例视为对本文的范围构成限制,而应看作仅为说明及代表。
    实施例1
    N-羟基-3-[2-苯乙基-3-(3,4,5-三甲氧基-苯基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-丙烯酰胺(化合物1)的制备
    步骤1:3-组分反应

    在室温下,向胺(3.04毫摩尔)的MeOH(10.0毫升)溶液中加入醛(3.04毫摩尔)、异腈(3.04毫摩尔)及AcOH(6.08毫摩尔)。搅拌反应过夜。当LCMS显示起始物胺已完全耗尽时,加入1M HCl(25毫升)直到pH~1,之后真空浓缩。然后加入NaHCO3(30毫升)并利用乙酸乙酯(4?0毫升)萃取水层。然后以NaHCO3(2?0毫升)及盐水(2?0毫升)清洗所合并有机萃取物,之后在Na2SO4中干燥。然后过滤混合物并真空浓缩。粗产物不需进一步纯化直接用于下一步骤。
    (6-溴-2-苯乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-胺
    HPLC:87.5%;tR=2.741分钟;C24H24BrN3O3的LCMS(ESI)计算值[M+]:481.1001,实验值482.03[MH]+。
    步骤2:Heck反应

    在室温下,将丙烯酸乙酯(1.5当量)加入胺(1当量)、Pd2(dba)3(0.1当量)、p(o-tol)3(0.18当量)、Et3N(1.54当量)及DMF(0.32M)的搅拌的悬浮液中。在~120℃下将反应加热至回流。当起始物已完全耗尽时(通过LCMS监测),以乙酸乙酯(20毫升)稀释反应混合物。然后以NaHCO3(2?0毫升)及盐水(2?0毫升)清洗有机层。在Na2SO4中干燥有机层,然后过滤,并真空浓缩。通过闪式柱色谱法纯化粗产物。
    3-[2[苯乙基-3-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-丙烯酸乙酯
    Rf=0.44[己烷∶乙酸乙酯(1∶3)]HPLC:95.6%;tR=2.532分钟;C29H31N3O5的LCMS(ESI)计算值[M+]:501.2264,实验值502.17[MH]+。
    步骤3:异羟肟酸的形成

    在室温下,将NH2OH.HCl(10当量)加入酯(1当量)与MeOH(0.25M)的溶液中。将反应混合物冷却至0℃,之后导入NaOCH3(20当量;25重量%的MeOH溶液)。当LCMS显示起始物胺已完全耗尽时,将反应混合物倒入冰-水中并以乙酸乙酯(4?5毫升)萃取。然后以NaHCO3(2?0毫升)及盐水(2?0毫升)洗涤有机萃取物,之后在Na2SO4中干燥。然后过滤混合物并真空浓缩。通过Bison系统纯化粗产物。
    N-羟基-3-[2-苯乙基-3-(3,4,5-三甲氧基-苯基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-丙烯酰胺(化合物1)
    HPLC:98.8%;tR=2.847分钟;C27H28N4O5的LCMS(ESI)计算值[M+]:488.2060,实验值489.14[MH]+;1H NMR(400M Hz,d6-DMSO):δ10.86(brs,1H),8.62(s,1H),8.09(s,1H),8.02(d,J=9.38Hz,1H),7.94(d,J=9.35Hz,1H),7.63 (d,J=15.83Hz,1H),7.26-7.23(m,2H),7.18-7.15(m,3H),6.61(d,J=15.84Hz,1H),3.63(s,6H),3.57(s,3H),2.99(s,4H);13C NMR(100.5M Hz,d6-DMSO):δ153.6,141.3,140.2,137.4,133.4,132.8,131.0,128.4,128.4,126.2,124.5,124.1,121.9,121.7,113.5,91.6,60.0,55.7,33.3,26.1。
    实施例2
    3-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]-苯乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-N-羟基-丙烯酰胺(化合物2)的制备
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例1所述程序制得。
    HPLC:98.26%;tR=2.368分钟;C26H24N4O4的LCMS(ESI)计算值[M+]:456.1798,实验值457.13[MH]+;1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ10.95(brs,1H),8.74(s,1H),8.02(d,J=9.29Hz,1H),7.88(d,J=9.33Hz,1H),7.66(d,J=15.79Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),7.22-7.16(m,3H),6.97(d,J=1.34Hz,1H),6.78(d,J=7.88Hz,1H),6.67-6.63(m,2H),5.93(s,2H),5.62(brs,1H),3.90(d,J=7.92Hz,2H),2.87-2.84(m,2H),2.79-2.75(m,2H);13C NMR(100.5MHz,d6-DMSO):δ147.2,146.4,140.3,135.8,133.2,128.4,128.1,127.8,126.2,125.0,124.1,121.8,112.4,109.0,107.9,100.8,50.7,33.9,25.5。
    实施例3
    N-羟基-3-[2-苯乙基-3-(4-哌啶-1-基-苯基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-丙烯酰胺(化合物3)的制备
    标题化合物使用适当的起始物根据实施例1所述程序制得。
    HPLC:100%;tR=1.604分钟;C29H31N5O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:481.2478,实验值482.21[MH]+;1H NMR(400MHz,d6-DMSO3):δ8.65(d,J=10.78Hz,2H),8.09(d,J=9.44Hz,1H),8.01(d,J=9.38Hz,1H),7.61(d,J=15.82Hz,1H),7.45(d,=8.53Hz,2H),7.24-7.13(m,6H),6.70-6.62(m,3H),3.45(brs,4H),2.99(s,4H),1.89-1.79(m,4H),1.51(brs,2H);13C NMR(100.5MHz,d6-DMSO):δ161.8,140.0,137.5,133.2,132.8,128.9,128.4,128.1,126.2,124.7,124.6,122.2,122.0,121.2,117.9,115.0,114.3,113.4,55.9,33.2,25.9,23.4,20.7。
    实施例4
    3-[3-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-2-苯乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基](化合物4)的制备
    步骧1:Heck反应

    在室温下,将丙烯酸乙酯(0.47毫升,4.33毫摩尔)加入胺(0.50克,2.89毫摩尔)、Pd2(dba)3(0.2646克,0.289毫摩尔)、P(o-tol)3(0.1583克,0.52毫摩尔)、Et3N(0.62毫升,4.45毫摩尔)及CH2Cl2(12毫升)的搅拌的悬浮液中。在-80℃下将反应加热至回流。当起始物胺已完全耗尽时(通过LCMS监测),用乙酸乙酯(20毫升)稀释反应混合物。然后以NaHCO3(2?0毫升)及盐水(2?0毫升)清洗有机层。在Na2SO4中干燥有机层,然后过滤并真空浓缩。使用Bison系统纯化粗产物并分离出淡黄色固体[三氟乙酸(TFA)盐](75%,0.63克)。
    3-(2-氨基-吡啶-4-基)-丙烯酸乙酯
    HPLC:97.5%;TR=1.114分钟;C10H12N2O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:192.0899,实验值193.08[MH]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(brs,1H),8.29(s,1H),8.26(dd,J=2.00,9.27Hz,1H),7.56(dd,J=16.02Hz,1H),6.92(d,J=9.20Hz,1H),6.55(d,J=16.00Hz,1H),4.17(q,J=7.08Hz,2H),1.24(t,J=7.10Hz,3H);13C NMR(100.5MHz,CDCl3):δ165.9,155.3,139.9,139.5,139.3,119.1,118.1,117.2,115.2,113.1,60.0,14.1。
    步骤2:3-组分反应

    在室温下,向胺(0.48克,1.67毫摩尔)的MeOH(6.0毫升)溶液中加入(2)(0.22毫升,1.67毫摩尔)、(3)(0.27克,1.67毫摩尔)及AcOH(0.19毫升,3.35毫摩尔)。搅拌反应过夜。当LCMS显示起始物胺已完全耗尽时,加入1MHCl(15毫升)直到pH~1,之后真空浓缩。然后加入NaHCO3(20毫升)并利用乙酸乙酯(3?0毫升)萃取水层。然后以盐水(2?0毫升)清洗合并的有机萃取物,之后在Na2SO4中干燥。然后过滤混合物并真空浓缩。用闪式柱色谱法纯化粗产物并分离出产物,浓稠深棕色油状物(72%,0.55克)。
    3-[3-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-2-苯乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-丙烯酸乙酯
    Rf=0.33[己烷∶乙酸乙酯(1∶1)]HPLC:100%;tR=3.057分钟;C27H25N3O4的LCMS(ESI)计算值[M+]:455.1845,实验值456.16[MH]+;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(s,1H),7.54(s,1H),7.51(d,J=7.21Hz,1H),7.37(d,J=9.38Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),7.08(dd,J=1.85,7.85Hz,2H),6.57(d,J=8.28Hz,1H),6.35(d,J=15.87Hz,1H),5.89(d,J=2.31Hz,1H),5.85(s,2H),5.74(dd,J=2.36,8.29Hz,1H),4.60(brs,1H),4.23(q,J=7.12Hz,2H),3.02-2.97(m,4H),1.31(t,J=7.12Hz,3H);13C NMR(100.5MHz,CDCl3):δ166.6,148.6,142.3,142.2,141.7,141.1,140.7,140.2,128.7,128.3,126.0,124.2,121.5,120.8,120.1,118.2,117.5,108.7,104.8,100.9,95.9,60.6,35.4,29.5,14.3。
    步骤3:异羟肟酸的形成
    在室温下,将NH2OH.HCl(0.12克,1.7毫摩尔)加入酯(75.1毫克,0.17毫摩尔)与MeOH(5毫升)的溶液中。将反应混合物冷却至0℃之后,导入NaOCH3(0.78毫升,3.40毫摩尔;25重量%的MeOH溶液)。当LCMS显示起始物已完全耗尽时,将反应混合物倒入冰-水中并以乙酸乙酯(4?5毫升)萃取。然后以NaHCO3(2?0毫升)及盐水(2?0毫升)清洗有机萃取物,之后在Na2SO4中干燥。然后过滤混合物并真空浓缩。用Bison系统纯化粗产物,分离出淡黄色固体[三氟乙酸(TFA)盐](62%,67.1毫克)。
    3-[3-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-2-苯乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺(化合物4)
    HPLC:100%;tR=2.332分钟;C25H22N4O4的LCMS(ESI)计算值[M+]:442.1641,实验值443.13[MH]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(s,1H),8.02-7.96(m,2H),7.91(d,J=9.28Hz,1H),7.62(d,J=15.82Hz,1H),7.26-7.13(m,7H),6.68(d,J=8.29Hz,1H),6.58(d,J=15.82Hz,1H),6.29(d,J=2.12Hz,1H),5.98(dd,J=2.17,8.28Hz,1H),5.89(s,2H),2.97(s,4H);13C NMR(100.5MHz,CDCl3):δ148.0,140.5,140.2,140.0,129.1,128.9,128.6,128.4,128.1,126.2,124.4,122.4,121.6,108.6,105.3,100.6,99.4,96.5,33.4,26.1。
    实施例5
    N-羟基-3-[3-(2-甲氧基-乙基氨基)-2-苯乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-丙烯酰胺(化合物5)
    标题化合物使用适当的起始物,根据实施例1所述程序制得。
    HPLC:100%;tR=1.806分钟;C21H24N4O3的LCMS(ESI)计算值[M+]:380.1848,实验值380.98[MH]+;1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ10.95(brs,1H),8.82(s,1H),8.02(d,J=9.37Hz,1H),7.88(d,J=9.33Hz,1H),7.65(d,J=15.81Hz,1H),7.32-7.15(m,5H),6.65(d,J=15.83Hz,1H),5.19(brs,1H),3.35(t,J=5.28Hz,2H),3.21(s,3H),3.07-3.06(m,2H),3.02-2.99(m,4H)。
    实施例6
    3-(3-环己基氨基-2-苯乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺(化合物6)
    标题化合物使用适当的起始物根据实施例1所述程序制得。
    HPLC:100%;tR=1.806分钟;C24H28N4O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:404.2212,实验值405.04[MH]+;1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ10.94(brs,1H),8.80(s,1H),8.01(d,J=9.48Hz,1H),7.88(d,J=9.34Hz,1H),7.75(d,J=15.82Hz,1H),7.32-7.19(m,5H),6.64(d,J=15.85Hz,1H),4.97(brs,1H),3.10-2.99(m,4H),2.73(brs,1H),1.79-1.76(m,2H),1.66-1.65(m,2H),1.20-1.10(m,6H);13C NMR(100.5MHz,d6-DMSO):δ140.4,135.7,133.4,128.7,128.6,128.4,128.2,127.5,126.2,124.9,124.1,121.8,118.5,115.5,112.4,109.5,71.4,57.9,46.8,40.1,39.9,39.7,39.5,39.3,39.1,38.9,33.9,25.6。
    实施例7
    N-羟基-3-[2-异丙基-3-(2-甲氧基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-丙烯酰胺(化合物7)
    标题化合物使用适当的起始物,根据实施例1所述程序制得。
    HPLC:97.27%;tR=1.164分钟;C16H22N4O3的LCMS(ESI)计算值[M+]:318.1692,实验值319.13[MH]+;1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ10.95(brs,1H),8.84(s,1H),8.02(d,J=9.32Hz,1H),7.85(d,J=9.32Hz,1H),7.67(d,J=15.82Hz,1H),6.65(d,J=15.83Hz,1H),5.25(brs,1H),3.43(t,J=5.43Hz,2H),3.39-3.27(m,1H),3.23(s,3H),3.15(t,J=5.16Hz,2H),1.32(d,J=6.97Hz,6H)。
    实施例8
    3-[2-(2,2-二甲基-丙基)-3-(2-甲氧基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺(化合物8)
    标题化合物使用适当的起始物,根据实施例1所述程序制得。
    HPLC:100%;tR=11.601分钟;C18H26N4O3的LCMS(ESI)计算值[M+]:346.2005,实验值347.11[MH]+;1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.88(s,1H),8.04(d,J=9.42Hz,1H),7.87(d,J=9.34Hz,1H),7.67(d,J=15.81Hz,1H),6.67(d,J=15.82Hz,1H),5.07(brs,1H),3.48(t,J=5.33Hz,2H),3.27(s,3H),3.18(t,J=5.20Hz,2H),2.72(s,2H),0.99(s,9H)。
    实施例9
    N-羟基-3-[3-(2-甲氧基-乙基氨基)-2-戊基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-丙烯酰胺(化合物9)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例1所述程序制得。
    HPLC:100%;tR=1.787分钟;C18H26N4O3的LCMS(ESI)计算值[M+]:346.2005,实验值347.16[MH]+;1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.77(s,1H),8.04(d,J=9.32Hz,1H),7.71(d,J=9.32Hz,1H),7.62(d,J=15.77Hz,1H),6.61(d,J=15.76Hz,1H),3.46(t,J=5.08Hz,2H),3.29(s,3H),3.19(t,J=5.10Hz,2H),1.37-1.23(m,6H),0.90-0.86(m,3H)。
    实施例10
    3-[6-(2-羟基胺甲?;?乙烯基)-3-(2-甲氧基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-丙酸(化合物10)
    标题化合物使用适当的起始物,根据实施例1所述程序制得。
    HPLC:100%;tR=1.524分钟;C16H20N4O5的LCMS(ESI)计算值[M+]:348.1434,实验值350.06[MH]+;1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ10.91(s,1H),8.81(s,1H),7.96(d,J=9.48Hz,1H),7.77(d,J=9.28Hz,1H),7.65(d,J=15.68Hz,1H),7.26(s,1H),6.61(d,J=15.80Hz,1H),5.31(brs,1H),4.32(d,J=5.60Hz,2H),3.38-3.32(掩蔽峰)。
    实施例11
    3-[2-乙基-3-(2-甲氧基-乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-N-羟基-丙烯酰胺(化合物11)
    标题化合物是用适当起始物根据实施例1所述程序制得。
    HPLC:87.12%;tR=0.936分钟;C15H20N4O3的LCMS(ESI)计算值[M+]:304.1535,实验值305.08[MH]+;1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.85(s,1H),8.04(dd,J=1.12,9.44Hz,1H),7.88(d,J=9.32Hz,1H),7.66(d,J=15.88Hz,1H),6.67(d,J=15.84Hz,1H),3.43(t,J=5.26Hz,2H),3.23(s,3H),3.16(t,J=5.18Hz,2H),2.82(q,J=7.58Hz,2H),1.28(t,J=7.55Hz,3H)。
    实施例12
    3-叔丁基氨基-6-(2-羟基胺甲?;?乙烯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(化合物12)
    标题化合物使用适当的起始物根据实施例1所述程序制得。
    HPLC:99.99%;tR=1.752分钟;C15H18N4O4的LCMS(ESI)计算值[M+]:318.1328,实验值274.28[MH-COOH]+;1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.84(s,1H),8.09(dd,J=1.53,9.46Hz,1H),7.83(d,J=16.04Hz,1H),7.76(d,J=9.44Hz,1H),7.55(s,1H),6.74(d,J=16.02Hz,1H),1.32(s,9H)。
    实施例13
    3-(2-丁基-3-丁基氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-N-羟基-丙烯酰胺(化合物13)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例1所述程序制得。
    HPLC:100%;tR=2.136分钟;C18H26N4O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:330.2056,实验值331.34[MH]+;1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ10.94(brs,1H),8.82(s,1H),8.01(dd,J=0.94,8.42Hz,1H),7.85(d,J=9.34Hz,1H),7.69(d,J=15.80Hz,1H),6.65(d,J=15.84Hz,1H),5.13(brs,1H),2.99(t,J=7.16Hz,2H),2.79(t,J=7.45Hz,2H),1.71-1.63(m,1H),1.56-1.49(m,2H),1.42-1.32(m,4H),0.94-0.88(m,6H);13C NMR(100.5MHz,d6-DMSO):δ161.9,135.5,133.4,128.8,128.5,127.4,124.9,124.3,121.9,118.4,112.3,47.2,32.0,30.3,23.1,21.7,19.5,13.8,13.6。
    实施例14
    N-羟基-3-(2-异丙基-3-异丙基氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-丙烯酰胺(化合物14)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例1所述程序制得。
    HPLC:99.21%;tR=1.432分钟;C16H22N4O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:302.1743,实验值303.30[MH]+;1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.86(s,1H),8.05(dd,=1.04,9.41Hz,1H),7.90(d,J=9.34Hz,1H),7.75(d,J=15.84Hz,1H),6.68(d,J=15.85Hz,1H),3.38-2.27(m,2H),1.32(d,J=6.98Hz,6H),1.13(d,J=6.28Hz,6H);13C NMR(100.5MHz,d6-DMSO):δ161.9,136.2,134.0,133.5,128.8,126.2,125.3,124.5,121.9,121.1,112.3,48.3,23.7,22.8,21.5。
    实施例15
    (E)-N-羟基-3-(3-(2-甲氧基乙基氨基)-2-(2,4,4-三甲基戊基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)丙烯酰胺(化合物15)
    标题化合物使用适当的起始物,根据实施例1所述程序制得。
    实施例16
    (E)-N-羟基-3-(3-(2-甲氧基乙基氨基)-2-(2,4,4-三甲基戊基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙烯酰胺(化合物16)
    标题化合物使用适当起始物,根据流程III所述程序制得。
    实施例17
    (E)-N-羟基-3-(3-(2-甲氧基乙基氨基)-2-戊基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)丙烯酰胺(化合物17)的制备
    步骤1:多组分反应

    在室温下,向4-氰基-2-氨基吡啶(0.27毫克,2.24毫摩尔)于MeOH(7.45毫升)之溶液中加入醛(2.24毫摩尔)、异腈(2.24毫摩尔)及AcOH(260微升,4.48毫摩尔)。搅拌反应过夜并用LCMS/TLC监测。当反应完成时,加入1N盐酸直到pH~1。然后蒸发混合物。然后加入饱和碳酸氢钠溶液并利用乙酸乙酯萃取。然后以盐水清洗合并的有机萃取物,之后在无水硫酸钠中干燥。然后过滤混合物并浓缩。粗产物可直接使用而不需进一步纯化(Tetrahedron Letters,1998,39,3635)。
    步骤2:腈的还原

    在-78℃下,缓慢地将DIBAL-H(1.70毫升,1.70毫摩尔)加入腈(0.33克,1.13毫摩尔)与DCM(5毫升)的搅拌的预先干燥的溶液中并令反应在1小时内升温至40℃。通过缓慢加入硅胶与水的均相混合物进行水解。在0℃下搅拌1小时后,加入无水碳酸钾及硫酸镁固体,滤掉固体并以DCM彻底淋洗。蒸发溶剂并用闪式柱色谱法纯化粗产物(European Journal of Organic Chemistry,1999,2609-2621)。
    步骤3:Wittig反应

    缓慢地将Wittig试剂(0.12克,0.37毫摩尔)加入醛(0.11克,0.37毫摩尔)与THF(4毫升)的搅拌的溶液中并反应在一夜内升温至65℃。当LCMS显示反应完成时,浓缩反应混合物并用闪式柱色谱法纯化。
    步骤4:异羟肟酸的形成

    在-78℃下,在酯(27.6毫克,0.08毫摩尔)、NH2OH.HCl(55.4毫克,0.80毫摩尔)、MeOH(159微升)的搅拌的溶液中加入NaOMe(365微升,1.60毫摩尔)。然后使混合物升温至室温。用LCMS监测反应。反应完成后,将混合物冷却至-78℃,之后缓慢地加入1N盐酸以溶解混合物。必要时,加入少量H2O及MeOH以溶解混合物。立刻通过反向制备(prep)-HPLC纯化粗产物。
    (E)-N-羟基-3-(3-(2-甲氧基乙基氨基)-2-戊基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)丙烯酰胺(化合物17)
    HPLC:98.86%;tR=1.697分钟;C18H26N4O3的LCMS(ESI)计算值[M+]:346.431,实验值347.12[MH]+;1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.60(d,J=7.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.67(d,J=15.7Hz,1H),7.62(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),6.76(d,J=15.7Hz,1H),3.51(t,J=4.8Hz,2H),3.36(s,3H),3.25(t,J=5.1Hz,2H),2.88(d,J=7.7Hz,2H),1.80-1.75(m,2H),1.45-1.38(m,4H),0.97(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(100.5MHz,MeOD):δ140.1,137.8,137.2,130.8,130.3,126.6,124.8,114.9,113.3,111.9,73.2,59.2,59.0,32.6,29.4,24.8,23.4,14.2。
    实施例18
    (E)-3-(3-(3-(乙基胺基)-3-氧代丙基氨基)-2-己基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物18)的制备
    步骤1:酯水解

    向酯(0.39克,1.06毫摩尔)、MeOH(1.6毫升)及THF(8.4毫升)的搅拌的溶液中加入LiOH(45.7毫克,1.9毫摩尔),并在65℃下搅拌反应4小时。当反应完成时,蒸发反应混合物。粗产物可直接使用而不需进一步纯化。
    步骤2:?;?

    在室温下向酸(40.0毫克,0.103毫摩尔)、DCM(2.0毫升)及DIEA(25.6微升,0.155毫摩尔)的溶液中加入TBTU(49.7毫克,0.155毫摩尔)。搅拌~0.5小时后,加入胺(0.155毫升)。当起始物己完全耗尽时,加入乙酸乙酯(20毫升)以稀释该混合物。以饱和碳酸氢钠溶液及盐水清洗有机内含物,之后在无水硫酸钠中干燥。然后过滤混合物并真空浓缩。粗产物可直接使用不需进一步纯化。
    (E)-3-(3-(3-(乙基氨基)-3-氧代丙基氨基)-2-己基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物18)
    [0290] HPLC:96.26%;tR=1.845分钟;C20H31N5O3的LCMS(ESI)计算值[M+]:401.50,实验值402.16[MH]+;1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.75(s,1H),8.00(d,J=9.19Hz,1H),7.67(d,J=9.3Hz,1H),7.61(d,J=15.8Hz,1H),6.61(d,J=15.7Hz,1H),3.27-3.24(m,2H),3.10(q,J=7.3Hz,2H),2.78(t,J=7.7Hz,2H),2.39(t,J=6.0Hz,2H),1.71-1.63(m,2H),1.34-1.31(遮蔽峰),1.29-1.25(遮蔽峰),1.01(t,J=7.3Hz,3H),0.82(t,J=7.1Hz,3H);13C NMR(100.5MHz,MeOD):δ 173.8,162.5,137.6,131.1,130.3,130.0,126.6,126.3,122.5,112.9,45.2,37.3,35.3,32.6,30.1,29.7,24.9,23.6,14.8,14.4。
    实施例19
    (E)-3-(3-(3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-3-氧代丙基氨基)-2-己基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物19)
    标题化合物使用适当的起始物,根据实施例18所述程序制得。
    HPLC:99.95%;tR=1.494分钟;C23H36N6O3[M+]的LCMS(ESI)计算值:444.57,实验值445.18[MH]+;1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.96(s,1H),8.11(d,J=9.0Hz,1H),7.81(d,J=12.1Hz,1H),7.70(d,J=15.8Hz,1H),6.71(d,J=15.8HZ,1H),3.62(t,J=5.9Hz,2H),3.35(t,J=6.6Hz,2H),2.96(s,6H),2.86(t,J=7.8Hz,2H),2.59(t,J=6.1Hz,2H),1.8-1.72(m,2H),1.43-1.4(m,2H),1.37-1.34(m,4H),0.91(t,J=4.6Hz,3H);13C NMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ175.4,165.0,163.0,137.6,135.7,130.8,130.2,130.0,126.8,126.5,122.5,112.9,58.6,44.8,43.9,36.8,35.8,32.6,30.0,29.8,24.8,23.6,14.3。
    实施例20
    3-{3-[2-(2-二甲基氨基-乙基氨甲?;?-乙基氨基]-2-己基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺(化合物20)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例18所述程序制得。
    HPLC:97.59%;tR=1.524分钟;C23H36N6O3[M+]的LCMS(ESI)计算值:444.58,实验值445.13[MH]+;1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.66(d,J=7.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.69-7.64(m,2H),6.79(d,J=15.8Hz,1H),3.59(t,J=5.9,2H),3.36-3.32(m,2H),3.28-3.25(m,2H),2.94(s,6H),2.89(t,J=7.8Hz,2H),2.58(t,J=6.4Hz,2H),1.81-1.74(m,2H),1.44-1.31(m,6H),0.92(t,J=6.9Hz,3H);13C NMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ175.1,164.5,140.3,137.9,137.1,130.5,130.0,126.3,125.0,115.2,111.8,58.4,44.9,43.8,37.1,35.7,32.6,30.1,29.8,24.9,23.6,14.3。
    实施例21
    3-[3-(2-丁基胺甲?;?乙基氨基)-2-己基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N-羟基-丙烯酰胺(化合物21)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例18所述程序制得。
    HPLC:99.99%;tR=2.301分钟;C23H35N5O3[M+]的LCMS(ESI)计算值:429.565,实验值430.12[MH]+;1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.65(d,J=7.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.70-7.64(m,2H),6.77(d,J=15.7Hz,1H),3.33-3.33(m,2H),3.19-3.16(m,2H),2.89-2.86(m,2H),2.49(t,J=6.2Hz,2H),1.81-1.73(m,2H),1.51-1.33(m,12H),0.95-0.90(m,6H)。
    实施例22
    3-[3-(2-叔丁基胺甲?;?乙基氨基)-2-己基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N-羟基-丙烯酰胺(化合物22)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例18所述程序制得。
    HPLC:99.99%;tR=2.331分钟;C23H36N5O3[M+]的LCMS(ESI)计算值:429.565,实验值430.12[MH]+。
    实施例23
    3-{2-己基-3-[2-(2,2,2-三氟-乙基胺甲?;?-乙基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺(化合物23)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例18所述程序制得。
    HPLC:99.99%;tR=2.228分钟;C21H28F3N5O3[M+]的LCMS(ESI)计算值:455.481,实验值456.07[MH]+;1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.64(d,J=7.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.69-7.63(m,2H),6.79(d,J=15.7Hz,1H),5.48(s,2H),3.98-3.91(m,2H),3.41-3.33(m,2H),2.93-2.81(m,2H),1.78-1.73(m,2H),1.44-1.30(m,6H),0.92(t,J=6.9Hz,3H);13C NMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ174.5,164.5,140.2,137.9,137.1,130.6,129.9,126.3,124.9,121.3,115.0,111.9,54.8,44.8,36.9,32.6,30.0,29.7,24.9,23.6,14.3。
    实施例24
    3-{2-己基-3-[2-(2-甲氧基-乙基胺甲?;?-乙基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺(化合物24)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例18所述程序制得。
    HPLC:99.99%;tR=1.875分钟;C22H33N5O4[M+]的LCMS(ESI)计算值:431.537,实验值432.13[MH]+;1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.64(d,J=7.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.69-7.63(m,2H),6.78(d,J=15.7Hz,1H),3.46(t,J=5.4Hz,2H),3.39-3.34(m,2H),2.88(t,J=7.6Hz,2H),2.51(t,J=6.1Hz,2H),1.81-1.73(m,2H),1.44-1.30(m,6H),0.92(t,J=6.9Hz,3H);13C NMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ174.1,164.5,140.2,137.9,137.2,130.6,130.0,126.4,124.9,115.0,111.9,71.9,58.9,45.1,40.3,37.2,32.6,30.1,29.8,24.9,23.6,14.4。
    实施例25
    3-{2-己基-3-[2-(2-甲硫基-乙基胺甲?;?-乙基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺(化合物25)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例18所述程序制得。
    HPLC:98.07%;tR=2.109分钟;C22H33N5O3S[M+]的LCMS(ESI)计算值:447.602,实验值448.07[MH]+;1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.64(d,J=7.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.69-7.63(m,2H),6.78(d,J=15.7Hz,1H),3.46(t,J=5.4Hz,2H),3.39-3.34(m,2H),2.88(t,J=7.6Hz,2H),2.51(t,J=6.1Hz,2H),1.81-1.73(m,2H),1.44-1.30(m,6H),0.92(t,J=6.9Hz,3H);13C NMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ174.1,164.5,140.2,137.9,137.2,130.6,130.0,126.4,124.9,115.0,111.9,71.9,58.9,45.1,40.3,37.2,32.6,30.1,29.8,24.9,23.6,14.4。
    实施例26
    3-[2-己基-3-(2-丙-2-炔基胺甲?;?乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N-羟基-丙烯酰胺(化合物26)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例18所述程序制得。
    HPLC:99.08%;tR=1.985分钟;C22H29N5O3[M+]的LCMS(ESI)计算值:411.506,实验值412.11[MH]+;1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.65(d,J=7.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.69-7.64(m,2H),6.78(d,J=15.7Hz,1H),5.49(s,1H),3.96(d,J=2.5Hz,2H),3.38-3.34(m,2H),2.88(t,J=7.6Hz,2H),2.51(t,J=6.0Hz,2H),1.81-1.73(m,2H),1.45-1.30(m,6H),0.92(t,J=6.9Hz,3H);13C NMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ173.6,164.5,140.3,137.9,137.1,130.6,129.9,126.4,124.9,115.1,111.9,80.6,72.3,44.9,37.1,132.6,30.1,29.7,29.4,24.9,23.6,14.4。
    实施例27
    3-{2-己基-3-[2-(1-羟基甲基-2-甲基-丙基胺甲?;?-乙基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺(化合物27)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例18所述程序制得。
    HPLC:90.50%;tR=2.049分钟;C24H37N5O4[M+]的LCMS(ESI)计算值:459.591,实验值460.14[MH]+;1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.68(d,J=7.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.70-7.63(m,2H),6.78(d,J=15.3Hz,1H),3.79-3.74(m,1H),3.64(dd,J=4.4,11.2Hz,1H),3.55(dd,J=6.7,11.2Hz,1H),3.36-3.34(m,2H),2.89(t,J=7.7Hz,2H),2.57(t,J=6.7Hz,2H),1.91-1.83(m,1H),1.81-1.74(m,2H),1.45-1.29(m,6H),0.98-0.90(m,9H)。
    实施例28
    3-{3-[2-(2-二乙基氨基-乙基胺甲?;?-乙基氨基]-2-羟基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺(化合物28)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例18所述程序制得。
    HPLC:99.99%;tR=1.622分钟;C25H40N6O3[M+]的LCMS(ESI)计算值:472.634,实验值473.14[MH]+。
    实施例29
    3-[3-(2-乙基胺甲?;?乙基氨基)-2-己基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N-羟基-丙烯酰胺(化合物29)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例18所述程序制得。
    HPLC:91.98%;tR=1.926分钟;C21H31N5O3[M+]的LCMS(ESI)计算值:401.511,实验值402.10[MH]+;1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.48(d,J=7.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.64(d,J=15.5Hz,1H),7.45(d,J=7.8Hz,1H),6.67(d,J=15.8Hz,1H),3.68-3.35(m,2H),3.27-3.25(m,2H),2.83(t,J=7.4Hz,2H),2.46(t,J=6.2Hz,2H),1.78-1.74(m,1H),1.42-1.33(m,2H),1.12(t,J=7.3Hz,3H),0.93-0.91(m,3H)。
    实施例30
    3-[3-(2-二甲基胺甲?;?乙基氨基)-2-己基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N-羟基-丙烯酰胺(化合物30)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例18所述程序制得。
    HPLC:99.9%;tR=1.990分钟;C21H31N5O3[M+]的LCMS(ESI)计算值:401.50,实验值402.10[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.71(d,J=7.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.73(d,J=19.0Hz,1H),7.66(d,J=6.4Hz,1H),6.77(d,J=15.6Hz,1H),3.27-3.25(m,2H),3.10(d,J=2.6Hz,3H),2.97(d,J=2.8Hz,3H),2.88(t,J=7.4Hz,2H),2.71(t,J=5.9Hz,2H),1.77(brs,2H),1.38-1.30(m,6H),0.92(t,J=6.8Hz,3H)。
    实施例31
    3-{3-(2-(氰基甲基-甲基-胺甲?;?-乙基氨基)-2-己基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N-羟基-丙烯酰胺(化合物31)
    标题化合物使用适当的起始物,根据实施例18所述程序制得。
    HPLC:99.9%;tR=1.958分钟;C22H30N6O3[M+]的LCMS(ESI)计算值:426.51,实验值430.11[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.56(d,J=7.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.69(d,J=16.2Hz,1H),7.61(d,J=7.6Hz,1H),6.73(d,J=16.0Hz,1H),3.43-3.43(m,2H),3.07-3.07(m,2H),2.82(t,J=7.6Hz,2H),2.46(t,J=6.3Hz,2H),1.72(t,J=7.3Hz,2H),1.31-1.23(m,6H),0.94-0.82(m,3H)。
    实施例32
    3-(3-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-胺甲?;鵠-乙基氨基}-2-己基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-羟基-丙烯酰胺(化合物32)
    标题化合物使用适当的起始物,根据实施例18所述程序制得。
    HPLC:99.9%;tR=1.631分钟;C24H38N6O3[M+]的LCMS(ESI)计算值:458.61,实验值459.15[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.64(d,J=6.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.66(d,J=15.7Hz,1H),7.54(d,J=6.2Hz,1H),6.73(d,J=15.7Hz,1H),3.79(brs,2H),3.37-3.35(m,2H),3.27-3.25(m,2H),3.12(s,3H),2.96(s,6H),2.86(t,J=7.5Hz,2H),2.76(brs,2H),1.79-1.74(m,2H),1.43-1.30(m,6H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)。
    实施例33
    3-(2-己基-3-{2-[(2-羟基-乙基)-丙基-胺甲?;鵠-乙基氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-羟基-丙烯酰胺(化合物33)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例18所述程序制得。
    HPLC:99.9%;tR=2.137分钟;C24H37N5O4[M+]的LCMS(ESI)计算值:459.58,实验值460.13[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.69(d,J=7.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.68(d,J=15.2Hz,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),6.76(d,J=15.8Hz,1H),3.73-3.68(m,2H),3.51(t,J=6.00Hz,2H),3.41-3.38(m,2H),3.34-3.33(掩蔽峰),2.87(t,J=7.69Hz,2H),2.77(t,J=5.9Hz,1H),2.74(t,J=5.8Hz,1H),1.77(t,J=5.1Hz,2H),1.70-1.64(m,1H),1.62-1.56(m,1H),1.45-1.30(m,6H),0.98-0.89(m,6H)。
    实施例34
    N-羟基-3-(2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-丙烯酰胺(化合物34)
    标题化合物使用适当起始物,根据流程V及实施例38所述程序制得。
    HPLC:99.99%;tR=1.345分钟;C16H13N3O2[M+]的LCMS(ESI)计算值:279.299,实验值280.01[MH]+;1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.72(d,J=7.1Hz,1H),8.54(s,1H),7.96(s,1H),7.91-7.89(m,2H),7.72-7.65(m,2H),7.61-7.53(m,3H),6.80(d,J=15.7Hz,1H);13C NMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ164.4,142.6,140.9,139.6,137.1,131.7,130.7,129.9,128.2,127.5,125.2,115.8,112.7,112.5。
    实施例35
    3-{3-[2-(3-二甲基氨基-2,2-二甲基-丙基胺甲?;?-乙基氨基]-2-己基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺(化合物35)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例18所述程序制得。
    HPLC:99.9%;tR=1.666分钟;C26H42N6O3[M+]的LCMS(ESI)计算值:486.65,实验值487.19[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.67(d,J=7.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.70-7.64(m,2H),6.78(d,J=15.8Hz,1H),3.38-3.35(m,2H),3.22(s,1H),3.02(s,1H),2.96(s,1H),2.91-2.87(m,3H),2.62(t,J=6.45 Hz,2H),1.81-1.74(m,2H),1.45-1.35(m,6H),1.10(s,1H),0.92(t,J=6.9Hz,3H);13C NMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ173.3,138.3,135.1,128.5,128.0,124.3,113.3,109.8,64.9,45.4,45.1,43.1,35.0,34.9,30.6,28.1,27.8,22.9,22.7,21.6,12.4。
    实施例36
    3-[2-己基-3-(2-甲基胺甲?;?乙基氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N-羟基-丙烯酰胺(化合物36)
    标题化合物使用适当的起始物,根据实施例18所述程序制得。
    HPLC:99.9%;tR=1.800分钟;C20H29N5O3[M+]的LCMS(ESI)计算值:387.484,实验值388.12[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.68(d,J=7.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.70-7.65(m,2H),6.78(d,J=15.8Hz,1H),3.36-3.34(m,2H),3.22(s,1H),2.98(t,J=7.6Hz,2H),2.96(s,1H),2.91-2.87(m,2H),2.62(t,J=6.5Hz,2H),2.49(t,J=6.2Hz,2H),1.81-1.73(m,2H),1.45-1.36(m,6H),0.94(t,J=6.9Hz,3H);13C NMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ172.5,124.4,113.0,110.0,35.1,30.6,28.1,27.8,24.3,22.9,21.6,12.4。
    实施例37
    3-{2-己基-3-[2-(异丙基-甲基-胺甲?;?-乙基氨基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺(化合物37)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例18所述程序制得。
    HPLC:99.9%;tR=2.301分钟;C23H35N5O3[M+]的LCMS(ESI)计算值:429.565,实验值430.12[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.74(d,J=7.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.70-7.65(m,2H),6.78(d,J=16.9Hz,1H),4.24-4.22(m,1H),3.37-3.34(m,2H),2.91(s,3H),2.88(t,J=7.9Hz,2H),2.76(dt,J=6.4Hz,28.2 Hz.2H),1.81-1.74(m,2H),1.45-1.29(m,6H),1.24(d,J=6.6Hz,1H),1.13(d,J=6.8Hz,1H),0.92(t,J=6.9Hz,3H);13C NMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ124.5,122.9,109.9,30.6,28.1,27.8,21.6,18.4,17.6,12.4。
    实施例38
    3-(2-己基-3-{2-[异丙基-(2-甲氧基-乙基)-胺甲?;鵠-乙基氨基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-羟基-丙烯酰胺(化合物38)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例18所述程序制得。
    HPLC:99.9%;tR=2.381分钟;C25H39N5O4[M+]的LCMS(ESI)计算值:473.618,实验值474.15[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.70(dd,J=13.6,72Hz,1H),7.84(s,1H),7.70-7.65(m,2H),6.78(d,J=15.7Hz,1H),3.53(s,3H),3.49-3.43(m,2H),3.37-3.33(m,4H),2.88(t,J=7.6Hz,2H),2.76(dt,J=6.0,2.4Hz,2H),1.81-1.74(m,2H),1.45-1.36(m,6H),1.24(d,J=6.7Hz,3H),1.21(d,J=6.9Hz,3H),0.92(t,J=7.0Hz,3H)。
    实施例39
    3-(3-丁基氨基甲基-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-羟基-丙烯酰胺(化合物39)的制备
    步骤1:缩合反应

    在胺-吡啶(0.10克,0.578毫摩尔)与EtOH(1.4毫升)的搅拌的溶液中加入酮(0.14克,0.6934毫摩尔),然后在78℃下搅拌混合物4小时。当反应完成时,蒸发内含物。加入饱和碳酸钠溶液并利用乙酸乙酯萃取水层。然后依次用水和盐水清洗所合并的有机萃取物,之后在无水硫酸钠中干燥。然后过滤内含物并浓缩。粗产物可直接使用而不需进一步纯化(Journal of Medicinal Chemistry,1998,41(25),5108)。
    步骤2:羟基甲基化

    在芳基-溴化物(179毫克,0.656毫摩尔)、HCHO(315微升,4.20毫摩尔)及AcOH(572微升)的搅拌的溶液中加入NaOAc(203毫克,2.47毫摩尔)。反应完成时,蒸发内含物料。加入饱和碳酸钠溶液并利用乙酸乙酯萃取水层。然后依次用水、盐水清洗合并的有机萃取物,之后在无水硫酸钠中干燥。然后过滤内含物料并浓缩。粗产物可直接使用而不需进一步纯化(Journal of MedicinalChemistry,1998,41(25),5108)。
    步骤3:Heck反应

    在室温下,将丙烯酸乙酯(1.5当量)加入胺(1当量)、Pd2(dba)3(0.03当量)、p(o-tol)3(0.08当量)、Et3N(2.0当量)及DMF(0.3M)的搅拌的悬浮液中。在~120℃下将反应加热至回流。当起始物胺已完全耗尽时(用LCMS监测),用乙酸乙酯(20毫升)稀释反应混合物。然后用NaHCO3(2?0毫升)及盐水(2?0毫升)清洗有机层。在Na2SO4中干燥有机层,然后过滤并真空浓缩。用闪式柱色谱法纯化粗产物。
    步骤4:氧化

    在0℃下,将DMP(319毫克,0.75毫摩尔)加入醇(162毫克,0.50毫摩尔)于DCM(25毫升)的搅拌溶液中。当反应完成时,加入饱和碳酸氢钠与饱和硫酸钠(1∶1混合物)的溶液。利用DCM萃取水层。在无水硫酸钠中干燥所合并之有机萃取物,之后过滤并浓缩。用闪式柱色谱法纯化粗产物。
    步骤5:还原氨基化

    将NABH(OAc)3(120毫克,0.548毫摩尔)加入醛(43.9毫克,0.137毫摩尔)及胺(0.821毫摩尔)于DCM(10毫升)的搅拌的溶液中。当反应完成时,用DCM稀释内含物料。用饱和碳酸氢钠、水及盐水清洗有机内含物料,之后在无水硫酸钠中干燥。然后过滤内含物并浓缩。粗产物可直接使用而不需进一步纯化。
    3-(3-丁基氨基甲基-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-羟基-丙烯酰胺(化合物39)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例39所述程序制得。
    HPLC:99.99%;tR=1.000分钟;C21H24N4O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:364.449,实验值365.07[MH]+;1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.76(d,J=6.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.81-7.79(m,2H),7.64-7.52(m,5H),6.71(d,J=15.7Hz,1H),4.92(掩蔽峰,2H),2.93(t,J=8.0Hz,2H),1.57-1.51(m,2H),1.29-1.24(m,2H),0.87(t,J=7.3Hz,3H);13C NMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ164.9,146.8,137.9,137.8,131.9,131.0,130.5,130.1,127.2,123.2,115.8,114.3,113.6,39.8,28.8,20.8,13.7。
    实施例40
    N-羟基-3-{3-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-丙烯酰胺(化合物40)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例39所述程序制得。
    HPLC:99.99%;tR=0.630分钟;C21H24N4O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:364.449,实验值365.03[MH]+;1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.81(d,J=7.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.81-7.79(m,2H),7.69-7.56(m,5H),6.73(d,J=15.7Hz,1H),5.03(s,2H),2.96-2.94(m,2H),2.69(s,3H),1.61-1.57(m,2H),0.79(t,J=7.3Hz,3H);13C NMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ164.9,147.2,145.6,138.3,137.8,131.7,131.3,130.7,130.2,127.3,123.6,115.6,113.9,113.5,58.3,40.2,18.4,10.9。
    实施例41
    N-羟基-3-(2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-丙烯酰胺(化合物41)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例39所述程序制得。
    HPLC:100.00%;tR=0.348分钟;C11H11N6O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:217.085,实验值218.03[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.57(d,d=7.1Hz,1H),7.86(s,IH),7.82(s,1H),7.58(d,J=15.8Hz,1H),7.54(d,J=1.5Hz,1H),6.68(d,d=15.8Hz,1H),2.46(d,d=0.9Hz,3H)。
    实施例42
    3-(3-丁基氨基甲基-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-羟基-丙烯酰胺(化合物42)的制备
    步骤1:缩合反应

    在胺-吡啶XlI(0.10克,0.578毫摩尔)与EtOH(1.4毫升)的搅拌的溶液中加入酮XIX(0.14克,0.6934毫摩尔),然后在78℃下搅拌混合物4小时。当反应完成时,蒸发内含物。加入饱和碳酸钠溶液并利用乙酸乙酯萃取水层。然后依次用水、盐水清洗合并的有机萃取物,之后在无水硫酸钠中干燥。然后过滤内含物并浓缩。粗产物可直接使用而不需进一步纯化(Journal of MedicinalChemistry,1998,41(25),5108)。
    步骤2:Heck反应

    在室温下,将丙烯酸甲酯(1.5当量)加入胺XX(1当量)、Pd2(dba)3(0.02当量)、p(o-Tol)3(0.05当量)、Et3N(2.0当量)及CH3CN(0.3M)的搅拌的悬浮液中。在~100℃下将反应加热至回流。当起始物胺已完全耗尽时(用LCMS监测),以乙酸乙酯稀释反应混合物。然后用NaHCO3及盐水清洗有机层。在Na2SO4中干燥有机层,之后过滤并真空浓缩。用闪式柱色谱法纯化粗产物。
    步骤3:Mannich反应及异羟肟酸的形成

    缓慢地将胺(3.0当量)加入咪唑并[1,2-a]吡啶甲酯XXV(1.0当量)、甲醛溶液(3.0当量)及AcOH(20当量)的搅拌的溶液中,并将混合物加热至50℃。当起始物已完全耗尽时(用LCMS监测),将粗产物直接用于下一步骤中。
    在-78℃下将Mannich反应的粗物质与NH2OH.HCl(20当量)的搅拌的溶液中加入NaOMe(40当量)?;郝亓罘从旌衔锷轮潦椅?。当反应完成时,将混合物冷却至0℃,之后用1M HCl中止反应。加入少量MeOH及H2O以溶解混合物。用逆相制备-HPLC纯化粗产物。
    3-(3-丁基氨基甲基-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-羟基-丙烯酰胺(化合物42)
    HPLC:100.00%;tR=(LC/PDA:Xterra 1S柱,4.6×20毫米3.5微米柱;2.0毫升/分钟,以梯度1-10%B进行6分钟,溶剂A:含有0.1%TFA的H2O;溶剂B:含有0.1%TFA的乙腈;UV 254):0.332分钟;C16H22N4O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:302.174,实验值303.11[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.74(dd,J=7.1,7.2Hz,1H),7.93(d,J=14.6Hz,1H),7.72-7.61(m,2H),6.80(d,J=15.6Hz,1H),5.03(s,2H),2.62(s,3H),2.57(s,3H),1.80-1.70(m,2H),1.47(q,J=7.5Hz,2H),1.01(t,J=3.0Hz,2H)。
    实施例43
    3-{2-叔丁基-3-[(2-二乙基氨基-乙基氨基)-甲基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺(化合物43)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例42所述程序制得。
    HPLC:100.00%;tR=0.628分钟;C21H33N5O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:387.263,实验值388.21[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.84(d,J=7.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.70-7.67(m,2H),6.82(d,J=15.7Hz,1H),4.44(s,2H),3.34-3.33(m,4H),3.27-3.20(m,4H),1.58(s,9H),1.31(t,J=7.3Hz,6H)。
    实施例44
    3-(3-{[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-甲基}-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-羟基-丙烯酰胺(化合物44)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例42所述程序制得。
    HPLC:98.14%;tR=1.216分钟;C23H29N5O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:407.518,实验值408.16[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.86(d,J=7.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.80-7.75(m,3H),7.71-7.64(m,4H),6.86(d,J=15.7Hz,1H),5.09(掩蔽峰),3.27(t,J=6.6Hz,2H),2.90(t,J=6.6Hz,2H),2.79(s,6H),1.04(t,J=7.1Hz,3H);13C NMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ164.3,141.6,137.9,136.8,132.0,130.7,130.4,130.0,129.1,128.6,127.6,125.8,120.9,116.0,112.2,55.3,52.9,48.3,47.4,46.9,43.9,9.8。
    实施例45
    3-[3-(叔丁基氨基-甲基)-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N-羟基-丙烯酰胺(化合物45)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例42所述程序制得。
    HPLC:98.86%;tR=0.881分钟;C21H24N4O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:364.449,实验值365.12[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.82(s,1H),7.96(s,1H),7.82(d,J=6.1Hz,2H),7.66-7.59(m,5H),6.74(d,J=15.7Hz,1H),4.90(掩蔽峰),1.41(s,9H);13C NMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ164.5,143.8,143.5,140.0,137.3,131.8,131.5,130.6,130.3,129.5,127.7,124.5,119.3,116.4,114.9,114.2,59.7,34.4,25.6。
    实施例46
    N-羟基-3-{2-苯基-3-[(2,2,2-三氟-乙基氨基)-甲基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-丙烯酰胺(化合物46)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例42所述程序制得。
    HPLC:92.99%;tR=1.889分钟;C19H17F3N4O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:390.365,实验值391.07[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.92(d,J=7.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.78-7.76(m,3H),7.71(d,J=15.7Hz,1H),7.65-7.63(m,3H),6.86(d,J=15.7Hz,1H),4.92(掩蔽峰),4.43(s,2H);13C NMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ164.3,141.6,141.4,136.8,136.6,131.9,130.6,130.1,129.1,128.7,127.7,125.9,122.5,119.1,116.2,115.7,111.9,49.9(掩蔽峰),42.1。
    实施例47
    3-{3-[(2-二乙基氨基-乙基氨基)-甲基]-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺(化合物47)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例42所述程序制得。
    HPLC:97.82%;tR=0.680分钟;C23H29N5O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:407.518,实验值408.17[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ9.09(d,J=6.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.86-7.83(m,2H),7.73(d,J=6.3Hz,1H),7.67-7.66(m,3H),7.56(d,J=15.7Hz,1H),6.80(d,J=15.7Hz,1H),5.01(s,2H),3.51-3.50(m,4H),3.21(t,J=7.2Hz,4H),1.28(t,J=7.2Hz,6H);13C NMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ164.3,142.3,141.3,140.3,136.9,132.1,130.8,130.3,129.3,128.8,125.3,122.2,120.2,116.4,115.8,112.7,49.1,43.5,40.8,8.9。
    实施例48
    N-羟基-3-(3-{[(2-羟基-乙基)-丙基-氨基]-甲基}-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-丙烯酰胺(化合物48)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例42所述程序制得。
    HPLC:99.99%;tR=0.758分钟;C22H26N4O3的LCMS(ESI)计算值[M+]:394.475,实验值395.11[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.83(d,J=7.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.79(d,J=6.7Hz,2H),7.65-7.59(m,3H),7.56(d,J=15.7Hz,1H),7.49(d,J=6.9Hz,1H),6.70(d,J=15.7Hz,1H),5.10(s,2H),3.98(t,J=4.8Hz,2H),3.50-3.43(m,2H),2.78-2.74(m,2H),1.43-1.39(m,2H),1.35(t,J=7.3Hz,3H),0.52(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ164.8,146.3,145.0,138.7,137.7,131.4,131.1,130.7,130.4,128.0,123.8,115.1,114.4,113.9,57.4,55.8,55.5,45.6,35.1,17.1,10.8,9.3。
    实施例49
    3-(2-叔丁基-3-丁基氨基甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-羟基-丙烯酰胺(化合物49)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例42所述程序制得。
    HPLC:94.10%;tR=0.706分钟;C19H28N4O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:344.221,实验值345.18[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.38(d,J=11.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.54(d,J=15.8Hz,1H),7.21(d,J=7.2Hz,1H),6.55(d,J=15.7Hz,1H),4.84(掩蔽峰),3.20-3.12(m,2H),1.73-1.65(m,2H),1.47(s,9H),1.44-1.38(m,2H),0.95(t,J=7.3Hz,3H)。
    实施例50
    3-{2-叔丁基-3-[(甲基-丙基-胺基)-甲基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺(化合物50)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例42所述程序制得。
    HPLC:100.00%;tR=(LC/PDA:Xterra 1S柱,4.6×20毫米3.5微米柱;2.0毫升/分钟,以梯度1-10%B进行6分钟,溶剂A:含有0.1%TFA的H2O;溶剂B:含有0.1%TFA的乙腈;UV 254):0.499分钟;C19H28N4O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:344.221,实验值345.20[MH]+。
    实施例51
    3-(3-二乙基氨基甲基-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-羟基-丙烯酰胺(化合物51)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例42所述程序制得。
    HPLC:99.16%;tR=0.708分钟;C21H24N4O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:364.449,实验值365.13[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.88(d,J=6.1Hz,1H),8.02(s,1H),7.83(d,J=3.5Hz,2H),7.71-7.69(m,4H),7.61(d,J=15.7Hz,1H),7.68(d,J=15.7Hz,1H),5.04(掩蔽峰),3.16-3.15(m,4H),1.12(t,J=7.1Hz,6H);13C NMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ164.7,145.9,144.7,139.4,137.5,131.7,130.8,130.5,127.8,124.2,116.4,114.8,114.6,113.9,47.5,44.6,8.3。
    实施例52
    3-{3-[(乙基-丙基-氨基)-甲基]-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺(化合物52)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例42所述程序制得。
    HPLC:99.99%;tR=1.808分钟;C22H26N4O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:378.476,实验值379.13[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.88(s,1H),8.02(s,1H),7.84(s,1H),7.70-7.69(m,4H),7.61(d,J=15.7Hz,1H),6.81(d,J=15.7Hz,1H),5.06(掩蔽峰),3.19(d,J=6.1Hz,2H),2.96(brs,2H),1.55(brs,2H),1.15(t,J=6.5Hz,3H),0.72(t,J=7.1Hz,3H);13C NMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ164.9,148.4,146.1,138.1,137.4,132.4,131.1,130.6,130.3,127.2,122.9,116.3,113.3,53.8,45.4,17.5,10.9,8.6。
    实施例53
    3-{3-[(环丙基甲基-丙基-氨基)-甲基]-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺(化合物5 3)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例42所述程序制得。
    HPL C:99.99%;tR=1.136分钟;C24H28N4O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:404.514,实验值405.12[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.79(d,J=7.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.84-7.82(m,2H),7.72-7.65(m,5H),6.81(d,J=15.7Hz,1H),5.11(s,2H),3.07(d,J=7.1Hz,2H),2.97-2.93(m,2H),1.49-1.47(m,2H),1.07(brs,1H),0.73(d,J=7.6Hz,2H),0.65(t,J=7.2Hz,3H),0.39(d,J=4.9Hz,2H);13C NMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ164.6,145.4,144.5,139.7,137.4,131.8,130.9,130.4,127.7,124.5,114.7,114.6,114.1,58.7,54.7,44.9,17.4,10.9,6.5,5.0。
    实施例54
    3-{3-[(仲丁基-丙基-氨基)-甲基]-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺(化合物54)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例42所述程序制得。
    HPLC:91.38%;tR=1.190分钟;C24H30N4O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:406.534,实验值407.14[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.66(d,J=6.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.83-7.78(m,2H),7.68-7.64(m,6H),6.79(d,J=15.7Hz,1H),5.01(掩蔽峰),3.23-3.20(m,1H),2.90(d,J=7.9Hz,2H),1.72(brs,3H),1.59-1.55(m,1H),1.17(brs,3H),0.84(t,J=7.2Hz,3H),0.73(brs,3H);13C NMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ164.9,137.9,137.6,137.1,132.4,131.8,131.1,130.7,130.4,130.0,128.3,127.1,123.2,116.1,113.4,61.6,52.8,24.7,19.8,13.0,11.3,10.8。
    实施例55
    3-[3-(2,6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N-羟基-丙烯酰胺(化合物55)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例42所述程序制得。
    HPLC:98.36%;tR=1.332分钟;C23H26N4O3的LCMS(ESI)计算值[M+]:406.486,实验值407.08[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ9.02(d,J=7.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.83-7.76(m,3H),7.71(d,J=15.8Hz,1H),7.68-7.60(m,3H),6.85(d,J=15.7Hz,1H),4.31(d,J=2.5Hz,2H),4.03-4.00(m,2H),2.73(d,J=8.7Hz,2H),2.40-2.39(m,2H),1.15(d,J=6.5Hz,6H);13CNMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ164.4,159.2,141.9,141.3,138.3,136.9,131.9,130.6,130.3,129.3,128.1,125.6,120.3,117.5,115.5,114.6,112.3,67.7,58.8,51.1,18.1。
    实施例56
    3-(3-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-羟基-丙烯酰胺(化合物56)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例42所述程序制得。
    HPLC:99.02%;tR=1.289分钟;C23H26N4O3的LCMS(ESI)计算值[M+]:394.475,实验值395.12[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.82(d,J=6.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.83-7.74(m,3H),7.64(d,J=15.7Hz,1H),7.70-7.69(m,3H),6.84(d,J=15.7Hz,1H),5.14(s,2H),3.78(t,J=4.3Hz,2H),3.47(s,3H),3.42(brs,2H),3.04(d,J=6.8Hz,2H),1.00(t,J=7.0Hz,3H);13CNMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ164.7,145.9,144.8,138.9,137.6,131.5,130.8,130.7,130.4,127.8,124.0,114.9,114.6,114.5,114.1,67.8,59.3,25.6,8.4。
    实施例57
    3-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N-羟基-丙烯酰胺(化合物57)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例42所述程序制得。
    HPLC:99.99%;tR=0.899分钟;C23H27N5O3的LCMS(ESI)计算值[M+]:405.502,实验值406.10[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.95(d,J=7.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.78-7.59(m,7H),6.88(d,J=15.7Hz,1H),4.20(s,2H),3.52(d,J=11.6Hz,2H),3.21-3.04(m,6H),2.49(t,J=11.0Hz,2H),1.31(t,J=7.3Hz,3H);13C NMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ164.4,142.2,141.0,138.6,137.0,131.8,130.6,130.3,129.3,128.3,125.5,120.1,115.5,112.5,52.9,52.6,50.4,50.1,9.5。
    实施例58
    3-[3-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N-羟基-丙烯酰胺(化合物58)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例42所述程序制得。
    HPLC:97.12%;tR=1.941分钟;C29H30N4O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:466.585,实验值467.10[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.86(s,1H),7.92(s,1H),7.78(d,J=6.2Hz,2H),7.64-7.59(m,5H),7.25-7.21(m,2H),7.17-7.13(m,1H),7.09-7.02(m,2H),6.75(d,J=15.6Hz,1H),4.99(s,2H),3.45-3.43(m,2H),2.87-2.79(m,2H),2.49(d,J=6.8Hz,2H),1.72-1.68(m,3H),1.40-1.37(m,2H);13C NMR(100.5MHz,d4-MeOD):δ164.9,147.3,145.6,140.3,138.2,137.9,131.7,131.2,130.6,130.2,130.1,129.4,127.5,123.4,115.6,113.8,113.2,53.7,42.6,36.2,33.9,29.9。
    实施例59
    3-{3-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺(化合物59)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例42所述程序制得。
    HPLC:98.57%;tR=1.196分钟;C22H26N4O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:378.47,实验值379.12[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.90(s,1H),7.98(s,1H),7.80(d,J=6.8Hz,2H),7.66-7.67(m,5H),6.80(d,J=15.7Hz,1H),5.04(s,2H),2.76(s,2H),0.93(s,9H)。
    实施例60
    N-羟基-3-(2-苯基-3-吡咯啶-1-基甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-丙烯酰胺(化合物60)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例42所述程序制得。
    HPLC:98.79%;tR=0.513分钟;C21H22N4O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:362.42,实验值363.29[MH]+;1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.92(d,J=7.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.84(d,J=7.2Hz,2H),7.49-7.61(m,4H),7.45(d,J=7.2Hz,1H),6.76(d,J=16.0Hz,1H),5.09(s,2H),3.38(brs,2H),2.89(brs,2H),1.79(brs,4H)。
    实施例61
    3-{3-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-羟基-丙烯酰胺(化合物61)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例42所述程序制得。
    HPLC:97.36%;tR=0.846分钟;C21H22N4O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:362.42,实验值363.28[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.84(d,J=6.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.82(d,J=6.4Hz,2H),7.58-7.66(m,5H),6.76(d,J=15.7Hz,1H),4.94(掩蔽峰),2.95(d,J=7.4Hz,2H),1.02-1.06(m,1H),0.63-0.68(m,2H),0.33-0.37(m,2H)。
    实施例62
    3-(3-环丙基氨基甲基-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-羟基-丙烯酰胺(化合物62)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例42所述程序制得。
    HPLC:94.09%;tR=0.595分钟;C20H20N4O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:348.40,实验值349.17[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.87(s,1H),8.03(s,1H),7.82(d,J=7.04Hz,2H),7.65-7.68(m,5H),6.79(d,J=15.6Hz,1H),5.04(s,2H),2.62-2.63(q,1H),0.78(s,2H),0.64(d,J=6.5Hz,2H)。
    实施例63
    3-[3-丁基氨基甲基-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N-羟基-丙烯酰胺(化合物63)
    标题化合物使用适当起始物根据实施例42所述程序制得。
    HPLC:99.99%;tR=1.151分钟;C21H23FN4O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:382.439,实验值383.28[MH]+;1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.77(d,J=7.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.85-7.82(m,2H),7.62(d,J=15.7Hz,1H),7.54(d,J=7.0Hz,1H),7.40-7.35(m,3H),6.72(d,J=15.8Hz,1H),4.91(掩蔽峰),3.00-2.96(m,2H),1.62-1.54(m,2H),1.33-1.27(m,2H),0.90(t,J=7.3Hz,3H)。
    实施例64
    3-[3-(叔丁基氨基-甲基)-2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N-羟基-丙烯酰胺(化合物64)
    标题化合物使用适当起始物,根据实施例42所述程序制得。
    HPLC:95.45%;tR=0.887分钟;C21H23FN4O2的LCMS(ESI)计算值[M+]:382.439,实验值383.28[MH]+;1H NMR(400MHz,d4-MeOD):δ8.69(brs,1H),7.87-7.83(m,4H),7.60-7.54(m,2H),7.38-7.34(m,2H),6.62(d,J=15.6Hz,1H),4.92(掩蔽峰),1.42(s,9H)。
    下列化合物(表2)是一些用上面实施例1-64中所揭示的方法或类似方法制得的代表性实例。
    表2














    生物试验及酶测定
    重组GST-HDAC蛋白质表达及纯化
    人类cDNA基因库利用经培养的SW620细胞制得。单独地将由此cDNA基因库扩增人类HDAC1编码区克隆入杆状病毒表达pDEST20载体中(GATEWAYCloning Technology,Invitrogen Pte Ltd)。pDEST20-HDAC1结构由DNA定序确定。重组杆状病毒依照制造商指示(Invitrogen Pte Ltd)利用Bac-To-Bac方法制得。杆状病毒效价由嗜菌斑分析法测得为约108pFU/毫升。
    GST-HDAC1的表达通过在MOI=1的条件下以pDEST20-HDAC1杆状病毒感染SF9细胞(Invitrogen Pte Ltd)达48小时来完成??扇苄韵赴呀馕镌?℃条件下以经预平衡的谷光甘肽琼脂糖(Glutathione Sepharose)4B小球(Amersham)培养2小时。以PBS缓冲液清洗小球3次。以含50mM Tris、pH8.0、150mMNaCl、1%Triton X-100及10mM或20mM已还原谷光甘肽的溶离缓冲液溶离GST-HDAC1蛋白质。以含有10mM Tris、pH7.5、100mM NaCl及3mMMgCl2的HDAC储存缓冲液透析纯化后的GST-HDAC1蛋白质。将20%甘油加入纯化后的GST-HDAC1蛋白质中,之后储存在-80℃。
    测定IC50值的体外HDAC测定
    测定是在96孔微量盘中进行,应用的是BIOMOL基于萤光的HDAC活性测定法。反应体系由含有25mM的pH值为7.5的Tris、137mM的NaCl、2.7mM的KCl、1mM的MgCl2、1毫克/毫升的BSA的测定缓冲液、测试化合物、适当浓度的HDAC1酶、500μM的HDAC1酶Flur de lys通用底物组成,在室温下培养2小时。加入Flur de lys显影剂并培养反应体系10分钟。简言之,底物脱乙?;饔檬蛊涠韵杂凹撩舾?,然后产生了萤光团。以360纳米的光激发该萤光团,在萤光计量平板阅读器(Tecan Ultra Microplate检测系统,Tecan Group Ltd.)上检测到放射光(460纳米)。
    利用分析软件Prism 3.0(GraphPad Software Inc)从一系列数据产生IC50。
    代表性化合物HDAC酶抑制结果示于表3(表中单位是μM)。
    表3
        化合物编号    IC50(礛)    (HDAC1)    化合物编号    IC50(礛)    (HDAC1)    1    0.15    33    0.83    2    0.72    34    0.87    3    0.79    35    0.14    4    0.64    36    0.39    5    0.35    37    0.59    6    1.4    38    0.36    7    2.7    39    0.16    8    1    40    0.24    9    1.3    41    1.3    10    0.32    42    0.16    11    6    43    2    12    >10    44    2.9    13    0.72    45    0.045    14    2.7    46    >10    15    0.76    47    0.65    16    >10    48    1    17    0.3    49    0.16    18    0.63    50    0.52    19    0.78    51    0.2    20    0.099    52    0.24    21    0.13    53    0.60    22    0.14    54    1    23    0.16    55    2.4    24    0.13    56    1.6    25    0.073    57    4.6    26    0.14    58    1.5    27    0.18    59    0.23    28    0.11    60    0.084    29    0.38    61    0.08    30    0.88    62    0.31    31    >10    63    0.063    32    0.24    64    0.051
    测定GI50值的细胞基增生分析法
    人类癌症细胞系(如Colo205)从ATCC获得。Colo205细胞在含有2mM的L-谷氨酰、5%FBS、1.0mM的丙酮酸钠的RPMI 1640中培养。Colo205细胞以5000个细胞/孔种在96孔微量盘中。该微量盘在37℃、5%CO2条件下培养24小时。以各种不同浓度的化合物处理细胞达96小时。然后利用CyQUANT细胞增生分析法(Invitrogen Pte Ltd.)监测细胞生长?;黾亮糠从η咭岳肵L-拟合(ID Business Solution,Emeryville,CA)确定诸化合物的GI50值。
    代表性化合物的细胞或生长抑制活性结果示于下表4中(表中单位是μM)。数据表明本发明化合物在抑制肿瘤细胞生长方面是有效的。
    表4
        化合物编号   GI50(礛)   (Colo205)    化合物编号    GI50(礛)    (Colo205)    1   2.1    38    3.5    2   3.9    39    0.44    3   1.9    40    0.79    4   2.8    41    2.5    13   27    42    1.5    14   42    43    34    15   9.3    44    32    16   14    45    0.26    17   5.3    46    11    18   39    47    30    19   >10    48    9.2    20   20    49    0.59    21   8.9    50    2.4    22   9.2    51    1.1    23   16    52    1.2    24   20    53    2.9    25   9.9    54    4.7    26   12    55    9.3    27   24    56    9.0    28   28    57    14    29   13    58    2.9    30   19    59    2.1    32   15    60    0.48    33   40    61    0.56    34   2.1    62    2.5    35   7.9    63    0.54    36   8.5    64    0.27    37   7.3
    组蛋白乙?;舛?
    组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制作用的特征是组蛋白乙?;潭鹊脑黾?。组蛋白乙?;?,包括H3、H4及H2A可藉免疫印迹法(蛋白质印迹)检测。以将近5?05个细胞将Colo205细胞种在先前所述培养基中,培养24小时,接着用10μM最终浓度的HDAC抑制试剂及阳性对照进行处理。24小时后,收集细胞并根据Sigma哺乳动物细胞裂解套件的指示进行裂解。利用BCA方法(SigmaPte Ltd.)定量测定蛋白质浓度。利用4-12%双-三SDS-PAGE凝胶(Invitrogen PteLtd.)分离蛋白质裂解物并将其移至PVDF膜(BioRas Pte Ltd.)上。利用对乙?;榈鞍譎3有特异性的第一抗体(Upstate Pte Ltd.)探测该膜。根据制造指示(Pierce Pte Ltd.)使用检测抗体,与HRP共轭的羊抗兔抗体。从膜上除去检测抗体之后,将检测HRP用的强化化学冷光底物(Pierce Pte Ltd.)加至该膜上。除去该底物后,令该膜暴露在X-射线膜(Kodak)达1秒-20分钟。利用X-射线膜处理剂使该X-射线膜显影。利用UVP生物成像软件(UVP,Inc,Upland,CA)可定性分析在显影后的膜上所观察到的各个带的密度。然后这些值以对应样品中的肌动蛋白密度进行规一化处理,获得该蛋白质的表达并与获自SAHA的值加以比较。
    本发明代表性化合物利用乙?;榈鞍譎3抗体所做免疫印迹测定的结果示于表5中。
    表5
        化合物编号    组蛋白乙?;饔没钚?组蛋白-3)    39    有效    40    有效    45    有效    49    有效    60    有效    63    有效    64    有效
    这些数据说明本发明化合物抑制组蛋白脱乙酰酶,由此造成乙?;榈鞍椎睦刍?。
    HDAC抑制剂体内抗癌(或抗肿瘤)作用
    然后可利用肿瘤异种移植研究确定本发明化合物的效力。肿瘤异种移植模型是最常用的体内癌症模型。
    在这些研究中,以皮下移植的方式将5?06个细胞的HCT116人结肠癌细胞、5?06个细胞的A2780人类卵巢癌细胞、或5?06个细胞的PC3前列腺癌细胞植入12-14周龄的雌性裸鼠(Harlan)胁腹。当肿瘤尺寸达100立方厘米时,将异种移植裸鼠成对分配成各种处理组。所选定的HDAC抑制剂将溶于适当载体中并每天经腹膜内给药或口服给药向异种移植裸鼠给药21天。剂量将为0.01毫升/克体重??捎米餮粜远哉盏淖仙即?paclitaxol)在适当载体中制备成供静脉给药用。紫杉醇的剂量将为0.01毫升/克体重。注射后的第二天或一周两次利用下公式计算肿瘤体积:体积(立方厘米)=(w2x1)/2,式中w是HCT116或A2780或PC3肿瘤的宽度(单位为厘米),1是其长度(单位是厘米示)。所测试的本发明化合物相对于只用载体处理的对照组显示出显著减小的肿瘤体积。测量时,乙?;榈鞍紫喽杂谠靥宕淼亩哉兆橛Φ笔抢刍?。因此结果表明本发明化合物在治疗增生性疾病如癌症方面是有效的。
    本发明所述具体实施例非细节不应解释为是限制性的??山懈髦值燃鄯桨讣案牧级槐忱氡痉⒚鞯木窦胺段?,并应了解,该等等价实施例是本发明的组成部分?!  ∧谌堇醋宰ɡ鴚ww.www.4mum.com.cn转载请标明出处

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