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    重庆时时彩组三组六杀号: 一种美罗培南中间体的合成方法.pdf

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    一种 美罗培 南中 合成 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN200710300279.5

    申请日:

    2007.12.26

    公开号:

    CN101225069A

    公开日:

    2008.07.23

    当前法律状态:

    驳回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):C07D 207/14公开日:20080723|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07D207/14; C07D477/20(2006.01)N 主分类号: C07D207/14
    申请人: 天津市敬业精细化工有限公司
    发明人: 张铁柱; 穆慧敏; 勾兆光
    地址: 300400天津市北辰科技园区中捷火炬创业园404
    优先权: 2007.2.13 CN 200710056785.4
    专利代理机构: 代理人:
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200710300279.5

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2012.05.30|||2008.11.19|||2008.07.23

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的驳回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明的目的在于提供一种美罗培南侧链H的合成方法,该方法在4R-羟基-L-脯胺酸的3个官能团上分别引入新的基团,还要保持一定的立体构型,所用工艺条件温和,产物质量稳定且收率高,适合规?;ひ瞪?。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  一种美罗培南侧链H的合成方法,其特征在于以4R-羟基-L-脯胺酸(1)为原料,在碱性条件下与氯甲酸对硝基苄酯反应,得到氨基?;さ?R-羟基-L-脯胺酸化合物A(2),经氯甲酸异丙酯活化化合物A(2)的羧羟基后胺解所得中间体(3),再将中间体(3)用甲基磺酰氯?;玫交衔顱(4),化合物B(4)与硫代乙酸钾置换得到4-羟基构型反转的化合物C(5),化合物C(5)经碱性水解得到美罗培南侧链H(6)。

    2.  根据权利要求1所述的一种美罗培南侧链H的合成方法,其特征在于具体步骤如下:
    1)化合物A(2)的合成:
    在反应釜内加入4R-羟基-L-脯胺酸(1)、2mol/L氢氧化钠水溶液,在0℃~5℃滴加20%-25%氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液,其重量份额比为4R-羟基-L-脯胺酸(1)12-15、2mol/L氢氧化钠水溶液120-140、20%-25%氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液117,滴加完毕后保温反应1.0~1.5小时,静止分出二氯甲烷相,水相用二氯甲烷萃取3次,二氯甲烷相弃去水相过滤,水相用6mol/L硫酸酸化至PH=2,析出大量白色晶体,在0℃~5℃养晶1.0~1.5小时,放下物料用离心机甩料,常压干燥,得化合物A(2),与所述化合物A(2)的合成反应过程所投物料的重量份额比33.7,收率95%,熔点132℃~134℃;
    2)化合物B(4)的合成:
    在反应釜内加入二氯甲烷、化合物A(2)、三乙胺,其重量份额比为二氯甲烷200、化合物A(2)31、三乙胺15-17,搅拌下将反应混合物降温至-12℃~-15℃,滴加重量份额比为18-20的氯甲酸异丙酯,控制反应温度在-10℃~-12℃之间,滴加完毕后反应5~10分钟,加入二甲铵盐酸盐,滴加三乙胺,其重量份额比为二甲铵盐酸盐16-18,三乙胺28-30,滴加完毕,TLC监测;反应结束后依次用水、2mol/L盐酸、水、5%碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤反应液,洗后有机相用无水硫酸钠干燥1.0~1.5小时,加活性炭脱色2小时,过滤,用少量二氯甲烷洗涤滤饼,合并滤液得中间体(3)抽入反应釜内,加入重量份额比为28-30的三乙胺,搅拌,降温至-10℃~-13℃,滴加重量份额比为16-17的甲基磺酰氯,控制反应温度在-10℃~-15℃之间,滴加完毕后保温反应5~10分钟,TLC监测,反应结束后依次用水、1mol/L盐酸、5%磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液,分出二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥1.0~1.5小时,活性炭脱色0.5~1.0小时,过滤,用少量二氯甲烷洗涤滤饼,合并滤液,减压浓缩,滴加30/50甲醇/石油醚析晶,0℃~-5℃养晶1.0~1.5小时,离心甩干得白色固体化合物B(4),与所述化合物B(4)的合成反应过程中所投物料的重量份额比为28,收率67%(以化合物A(2)计),熔点:116℃~120℃;
    3)美罗培南侧链H(6)的合成:
    在反应釜中投入化合物B(4)、N,N-二甲基酰胺(DMF),其重量份额比为化合物B(4)25、N,N-二甲基酰胺(DMF)118,搅拌溶解后,加入重量份额比为11.5-12.5的硫代乙酸钾,搅拌升温至35℃~40℃,在35℃~40℃保温反应14~15小时;将反应液倒入冰水内水解,在-5℃~0℃搅拌反应1.0~1.5小时,得浅黄色固体化合物C(5),甩干,将黄色固体化合物C(5)全部投入到反应釜内,加入重量份额比为80~100的二氯甲烷使其全部溶解;静止15~20分钟,分出二氯甲烷相和水相,计算出化合物C(5)的重量记为X,以X为投料基数,计算出其他物料的量;将含有化合物C(5)的二氯甲烷抽入到反应釜内,加入重量份额比为4X的甲醇,搅拌降温至-15℃~-18℃,快速加入4mol/L的氢氧化钠溶液,反应10~15分钟后快速加入2mol/L的盐酸,控制PH=1~3,TLC监测反应结束后,水洗,合并二氯甲烷相,干燥,脱色,过滤,蒸馏至重量份额比为2X,加入重量份额比为4X的甲醇溶解后加入重量份额比为0.1X的三正丁基磷,降温,滴加重量份额比为2X的石油醚,搅拌析晶,降温养晶,过滤得白色粉末,即美罗培南侧链H(6),与所述美罗培南侧链H(6)的合成反应过程中所投物料的重量份额比为13,收率61.2%(以化合物B(4)计),以4R-羟基-L-脯胺酸计最终收率为32.2%,熔点119℃~120℃。

    3.  根据权利要求1或2所述的一种美罗培南侧链H的合成方法,其特征在于具体步骤如下:
    1)化合物A(2)的合成:
    在反应釜内加入12公斤4R-羟基-L-脯胺酸(1)、140公斤2mol/L氢氧化钠水溶液,在0℃滴加117公斤20%氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液,滴加完毕后保温反应1小时,静止分出二氯甲烷相,水相用二氯甲烷萃取3次,二氯甲烷相弃去水相过滤,水相用6mol/L硫酸酸化至PH=2,析出大量白色晶体,在5℃养晶1.5小时,放下物料用离心机甩料,常压干燥,得化合物A(2)33.7公斤,收率95%,熔点132℃;
    2)化合物B(4)的合成:
    在反应釜内加入二氯甲烷200公斤、化合物A(2)31公斤、三乙胺15公斤,搅拌下将反应混合物降温至-15℃,滴加氯甲酸异丙酯20公斤,控制反应温度在-12℃,滴加完毕后反应5分钟,加入二甲铵盐酸盐16公斤,滴加三乙胺30公斤,滴加完毕,TLC监测;反应结束后依次用水、2mol/L盐酸、水、5%碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤反应液,洗后有机相用无水硫酸钠干燥1.5小时,加活性炭脱色2小时,过滤,用少量二氯甲烷洗涤滤饼,合并滤液得中间体(3)抽入反应釜内,加入三乙胺28公斤,搅拌,降温至-13℃,滴加甲基磺酰氯17公斤,控制反应温度在-10℃,滴加完毕后保温反应5分钟,TLC监测,反应结束后依次用水、1mol/L盐酸、5%磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液,分出二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥1小时,活性炭脱色1小时,过滤,用少量二氯甲烷洗涤滤饼,合并滤液,减压浓缩,滴加30/50甲醇/石油醚析晶,-5℃养晶1小时,离心甩干得白色固体化合物B(4)28公斤,收率67%,熔点:116℃;
    3)美罗培南侧链H(6)的合成:
    在反应釜中投入化合物B(4)25公斤、N,N-二甲基酰胺(DMF)118公斤,搅拌溶解后,加入硫代乙酸钾11.5公斤,搅拌升温至35℃,在35℃保温反应15小时;将反应液倒入冰水内水解,在0℃搅拌反应1小时,得浅黄色固体化合物C(5),甩干,将黄色固体化合物C(5)全部投入到反应釜内,加入80公斤的二氯甲烷使其全部溶解;静止20分钟,分出二氯甲烷相和水相,计算出化合物C(5)的重量记为X,以X为投料基数,计算出其他物料的量;将含有化合物C(5)的二氯甲烷抽入到反应釜内,加入甲醇4X公斤,搅拌降温至-18℃,快速加入4mol/L氢氧化钠溶液,反应10分钟后快速加入2mol/L盐酸,控制PH=1,TLC监测反应结束后,水洗,合并二氯甲烷相,干燥,脱色,过滤,蒸馏至2X公斤,加4X公斤甲醇溶解后加0.1X公斤三正丁基磷,降温,滴加2X公斤石油醚,搅拌析晶,降温养晶,过滤得白色粉末,即美罗培南侧链H(6)13公斤,收率61.2%,熔点120℃。

    4.  根据权利要求1或2所述的一种美罗培南侧链H的合成方法,其特征在于具体步骤如下:
    1)化合物A(2)的合成:
    在反应釜内加入15公斤4R-羟基-L-脯胺酸(1)、120公斤2mol/L氢氧化钠水溶液,在5℃滴加117公斤25%的氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液,滴加完毕后保温反应1.5小时,静止分出二氯甲烷相,水相用二氯甲烷萃取3次,二氯甲烷相弃去水相过滤,水相用6mol/L硫酸酸化至PH=2,析出大量白色晶体,在0℃养晶1小时,放下物料用离心机甩料,常压干燥,得化合物A(2)33.7公斤,收率95%,熔点134℃;
    2)化合物B(4)的合成:
    在反应釜内加入二氯甲烷200公斤、化合物A(2)31公斤、三乙胺17公斤,搅拌下将反应混合物降温至-12℃,滴加氯甲酸异丙酯18公斤,控制反应温度在-10℃,滴加完毕后反应10分钟,加入二甲铵盐酸盐18公斤,滴加三乙胺28公斤,滴加完毕,TLC监测;反应结束后依次用水、2mol/L盐酸、水、5%碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤反应液,洗后有机相用无水硫酸钠干燥1小时,加活性炭脱色2小时,过滤,用少量二氯甲烷洗涤滤饼,合并滤液得中间体(3)抽入反应釜内,加入三乙胺30公斤,搅拌,降温至-10℃,滴加甲基磺酰氯16公斤,控制反应温度在-15℃,滴加完毕后保温反应10分钟,TLC监测,反应结束后依次用水、1mol/L盐酸、5%磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液,分出二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥1.5小时,活性炭脱色0.5小时,过滤,用少量二氯甲烷洗涤滤饼,合并滤液,减压浓缩,滴加30/50的甲醇/石油醚析晶,0℃养晶1.5小时,离心甩干得白色固体化合物B(4)28公斤,收率67%,熔点:120℃;
    3)美罗培南侧链H(6)的合成:
    在反应釜中投入化合物B(4)25公斤、N,N-二甲基酰胺(DMF)118公斤搅拌溶解后,加入硫代乙酸钾12.5公斤,搅拌升温至40℃,在40℃保温反应14小时;将反应液倒入冰水内水解,在-5℃搅拌反应1.5小时,得浅黄色固体化合物C(5),甩干,将黄色固体化合物C(5)全部投入到反应釜内,加入100公斤的二氯甲烷使其全部溶解;静止15分钟,分出二氯甲烷相和水相,计算出化合物C(5)的重量记为X,以X为投料基数,计算出其他物料的量;将含有化合物C(5)的二氯甲烷抽入到反应釜内,加入甲醇4X公斤,搅拌降温至-15℃,快速加入4mol/L氢氧化钠溶液,反应15分钟后快速加入2mol/L盐酸,控制PH=3,TLC监测反应结束后,水洗,合并二氯甲烷相,干燥,脱色,过滤,蒸馏至2X公斤,加4X公斤甲醇溶解后加0.1X公斤三正丁基磷,降温,滴加2X公斤石油醚,搅拌析晶,降温养晶,过滤得白色粉末,即美罗培南侧链H(6)13公斤,收率61.2%,熔点119℃。

    5.  根据权利要求1或2所述的一种美罗培南侧链H的合成方法,其特征在于具体步骤如下:
    1)化合物A(2)的合成:
    在反应釜内加入14公斤4R-羟基-L-脯胺酸(1)、130公斤2mol/L氢氧化钠水溶液,在3℃滴加117公斤23%氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液,滴加完毕后保温反应1.3小时,静止分出二氯甲烷相,水相用二氯甲烷萃取3次,二氯甲烷相弃去水相过滤,水相用6mol/L硫酸酸化至PH=2,析出大量白色晶体,在3℃养晶1.2小时,放下物料用离心机甩料,常压干燥,得化合物A(2)33.7公斤,收率95%,熔点133℃;
    2)化合物B(4)的合成:
    在反应釜内加入二氯甲烷200公斤、化合物A(2)31公斤、三乙胺16公斤,搅拌下将反应混合物降温至-13℃,滴加氯甲酸异丙酯19公斤,控制反应温度在-11℃之间,滴加完毕后反应7分钟,加入二甲铵盐酸盐17公斤,滴加三乙胺29公斤,滴加完毕,TLC监测;反应结束后依次用水、2mol/L盐酸、水、5%碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤反应液,洗后有机相用无水硫酸钠干燥1.3小时,加活性炭脱色2小时,过滤,用少量二氯甲烷洗涤滤饼,合并滤液得中间体(3)抽入反应釜内,加入三乙胺29公斤,搅拌,降温至-12℃,滴加甲基磺酰氯16.5公斤,控制反应温度在-13℃,滴加完毕后保温反应8分钟,TLC监测,反应结束后依次用水、1mol/L盐酸、5%磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液,分出二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥1.2小时,活性炭脱色0.8小时,过滤,用少量二氯甲烷洗涤滤饼,合并滤液,减压浓缩,滴加30/50的甲醇/石油醚析晶,-3℃养晶1.2小时,离心甩干得白色固体化合物B(4)28公斤,收率67%,熔点:118℃;
    3)美罗培南侧链H(6)的合成:
    在反应釜中投入化合物B(4)25公斤、N,N-二甲基酰胺(DMF)118公斤,搅拌溶解后,加入硫代乙酸钾12.0公斤,搅拌升温至38℃,在38℃保温反应14.5小时;将反应液倒入冰水内水解,在-3℃搅拌反应1.2小时,得浅黄色固体化合物C(5),甩干,将黄色固体化合物C(5)全部投入到反应釜内,加入90公斤的二氯甲烷使其全部溶解;静止17分钟,分出二氯甲烷相和水相,计算出化合物C(5)的重量记为X,以X为投料基数,计算出其他物料的量;将含有化合物C(5)的二氯甲烷抽入到反应釜内,加入甲醇4X公斤,搅拌降温至-17℃,快速加入4mol/L氢氧化钠溶液,反应13分钟后快速加入2mol/L盐酸,控制PH=2,TLC监测反应结束后,水洗,合并二氯甲烷相,干燥,脱色,过滤,蒸馏至2X公斤,加4X公斤甲醇溶解后加0.1X公斤三正丁基磷,降温,滴加2X公斤石油醚,搅拌析晶,降温养晶,过滤得白色粉末,即美罗培南侧链H(6)13公斤,收率61.2%,熔点119.5℃。

    说明书

    说明书一种美罗培南中间体的合成方法
    (一)技术领域:
    本发明涉及一种美罗培南中间体的合成方法,尤其是一种美罗培南侧链H的合成方法。
    (二)背景技术:
    美罗培南(meropenem)是第一个应用于临床的1-β甲基碳氰酶烯类抗生素,具有良好的化学稳定性,对β-内酰胺酶及肾脱氢肽-I酶(DHP-I酶)稳定,抗菌谱广,对革兰氏阳性和阴性菌都有明显的抑制作用,是目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一。在现今工业生产中,美罗培南是由母核MAP和侧链H两部分合成的,虽然合成侧链H的路线很多,但大多存在工时较长,能耗较高,稳定性差和收率低等一系列问题,因此生产合成出质量稳定、高收率的美罗培南侧链H是现阶段亟待解决的一个问题。
    (三)发明内容:
    本发明的目的在于提供一种美罗培南侧链H的合成方法,该方法在4R-羟基-L-脯胺酸的3个官能团上分别引入新的基团,还要保持一定的立体构型,所用工艺条件温和,产品质量稳定且收率高,适合规?;ひ瞪?。
    本发明的技术方案:一种美罗培南侧链H的合成方法,美罗培南侧链H化学名称为(2s,4s)-1-(对硝基苄氧羰基)-2-二甲基甲酰氨基-4-巯基吡咯烷,其特征在于以4R-羟基-L-脯胺酸(1)为原料,在碱性条件下与氯甲酸对硝基苄酯反应,得到氨基?;さ?R-羟基-L-脯胺酸化合物A(2),经氯甲酸异丙酯活化化合物A(2)的羧羟基后胺解所得中间体(3),再将中间体(3)用甲基磺酰氯?;玫交衔顱(4),化合物B(4)与硫代乙酸钾置换得到4-羟基构型反转的化合物C(5),化合物C(5)经碱性水解得到美罗培南侧链H(6)。
    一种美罗培南侧链H的合成方法,其特征在于具体步骤如下:
    1)化合物A(2)的合成:
    在反应釜内加入4R-羟基-L-脯胺酸(1)、2mol/L氢氧化钠水溶液,在0℃~5℃滴加20%-25%氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液,其重量份额比为4R-羟基-L-脯胺酸(1)12-15、2mol/L氢氧化钠水溶液120-140、20%-25%氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液117,滴加完毕后保温反应1.0~1.5小时,静止分出二氯甲烷相,水相用二氯甲烷萃取3次,二氯甲烷相弃去水相过滤,水相用6mol/L硫酸酸化至PH=2,析出大量白色晶体,在0℃~5℃养晶1.0~1.5小时,放下物料用离心机甩料,常压干燥,得化合物A(2),与所述化合物A(2)的合成反应过程所投物料的重量份额比33.7,收率95%,熔点132℃~134℃;
    2)化合物B(4)的合成:
    在反应釜内加入二氯甲烷、化合物A(2)、三乙胺,其重量份额比为二氯甲烷200、化合物A(2)31、三乙胺15-17,搅拌下将反应混合物降温至-12℃~-15℃,滴加重量份额比为18-20的氯甲酸异丙酯,控制反应温度在-10℃~-12℃之间,滴加完毕后反应5~10分钟,加入二甲铵盐酸盐,滴加三乙胺,其重量份额比为二甲铵盐酸盐16-18,三乙胺28-30,滴加完毕,TLC监测;反应结束后依次用水、2mol/L盐酸、水、5%碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤反应液,洗后有机相用无水硫酸钠干燥1.0~1.5小时,加活性炭脱色2小时,过滤,用少量二氯甲烷洗涤滤饼,合并滤液得中间体(3)抽入反应釜内,加入重量份额比为28-30的三乙胺,搅拌,降温至-10℃~-13℃,滴加重量份额比为16-17的甲基磺酰氯,控制反应温度在-10℃~-15℃之间,滴加完毕后保温反应5~10分钟,TLC监测,反应结束后依次用水、1mol/L盐酸、5%磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液,分出二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥1.0~1.5小时,活性炭脱色0.5~1.0小时,过滤,用少量二氯甲烷洗涤滤饼,合并滤液,减压浓缩,滴加30/50甲醇/石油醚析晶,0℃~-5℃养晶1.0~1.5小时,离心甩干得白色固体化合物B(4),与所述化合物B(4)的合成反应过程中所投物料的重量份额比为28,收率67%(以化合物A(2)计),熔点:116℃~120℃;
    3)美罗培南侧链H(6)的合成:
    在反应釜中投入化合物B(4)、N,N-二甲基酰胺(DMF),其重量份额比为化合物B(4)25、N,N-二甲基酰胺(DMF)118,搅拌溶解后,加入重量份额比为11.5-12.5的硫代乙酸钾,搅拌升温至35℃~40℃,在35℃~40℃保温反应14~15小时;将反应液倒入冰水内水解,在-5℃~0℃搅拌反应1.0~1.5小时,得浅黄色固体化合物C(5),甩干,将黄色固体化合物C(5)全部投入到反应釜内,加入重量份额比为80~100的二氯甲烷使其全部溶解;静止15~20分钟,分出二氯甲烷相和水相,计算出化合物C(5)的重量记为X,以X为投料基数,计算出其他物料的量;将含有化合物C(5)的二氯甲烷抽入到反应釜内,加入重量份额比为4X的甲醇,搅拌降温至-15℃~-18℃,快速加入4mol/L的氢氧化钠溶液,反应10~15分钟后快速加入2mol/L的盐酸,控制PH=1~3,TLC监测反应结束后,水洗,合并二氯甲烷相,干燥,脱色,过滤,蒸馏至重量份额比为2X,加入重量份额比为4X的甲醇溶解后加入重量份额比为0.1X的三正丁基磷,降温,滴加重量份额比为2X的石油醚,搅拌析晶,降温养晶,过滤得白色粉末,即美罗培南侧链H(6),与所述美罗培南侧链H(6)的合成反应过程中所投物料的重量份额比为13,收率61.2%(以化合物B(4)计),以4R-羟基-L-脯胺酸计最终收率为32.2%,熔点119℃~120。
    上述化合物C(5)的计算方法可以采用公知的折干重法,即将化合物C(5)的湿重量通过计算折成化合物C(5)的粗品重量。
    本发明有益效果分析:
    本发明针对现有美罗培南侧链的合成方法,进行了比较大的技术改进,主要表现在:
    (1)原工艺在合成化合物C(5)时,甩料后需干燥以后再进行下一步反应,工时较长,能耗较高,而且干燥时对物料的稳定性,产品质量也有较大的影响;本发明用二氯甲烷作溶剂,将湿重物料化合物C(5)全部溶解于二氯甲烷中,分出水量,采用折干重法,直接进行下一步反应,因此节约了工时,降低了能耗,产品质量也有了很大提高。
    (2)在合成美罗培南侧链H(6)时,原工艺选用化合物C(5)干燥以后用甲醇单一溶剂溶解,由于物料在甲醇中溶解度较小,导致反应不完全,而且原料和成品不易分离,必须采用硅胶层析柱分离,需用大量的硅胶和易燃易爆的有机溶剂乙酸乙酯、石油醚,安全隐患很大,并且工时长,收率低,成本高;本发明选用化合物C(5)不干燥,折干法计数,用复合溶剂二氯甲烷、甲醇使物料全部溶解,因此有效改善了反应条件,用正三丁基磷还原,不需要硅胶层析的方法,就可使产品分离开,而且产品质量、收率都得到了明显的提高,并且增加了安全生产系数。
    实践证明,原工艺美罗培南侧链H(6)含量95-97%,收率23.5%(以4R-羟基-L-脯胺酸计);改进工艺后,美罗培南侧链H(6)含量96-97%,收率32.2%(以4R-羟基-L-脯胺酸计),原料单耗降低了1000元/公斤,而且工时缩短了50%??杉?,本发明在使整个反映周期缩短近一倍的同时,使得收率由23.5%增加到了32.2%,收率明显提高。
    本发明的优越性:(1)本专利采用的合成方法克服了原工艺合成美罗培南侧链H的一系列问题,通过精心筛选反应溶剂,使得产物美罗培南侧链H在质量、稳定性和收率上均得到明显提高;(2)所用合成方法较原工艺工时缩短,能耗降低,工艺条件温和,适合规?;ひ瞪?。
    (四)说明书附图:
    图1:合成美罗培南侧链H(6)的化学反应全过程。
    图2:合成中间产物化合物A(2)的化学反应过程。
    图3:合成中间产物化合物B(4)的化学反应过程。
    图4:由化合物B(4)合成美罗培南侧链H(6)的化学反应过程。
    (五)具体实施方式:
    实施例1:一种美罗培南侧链H的合成方法,美罗培南侧链H化学名称为(2s,4s)-1-(对硝基苄氧羰基)-2-二甲基甲酰氨基-4-巯基吡咯烷,其特征在于以4R-羟基-L-脯胺酸(1)为原料,在碱性条件下与氯甲酸对硝基苄酯反应,得到氨基?;さ?R-羟基-L-脯胺酸化合物A(2),经氯甲酸异丙酯活化化合物A(2)的羧羟基后胺解所得中间体(3),再将中间体(3)用甲基磺酰氯?;玫交衔顱(4),化合物B(4)与硫代乙酸钾置换得到4-羟基构型反转的化合物C(5),化合物C(5)经碱性水解得到美罗培南侧链H(6)。
    一种美罗培南侧链H的合成方法,其特征在于具体步骤如下:
    1)化合物A(2)的合成:
    在反应釜内加入12公斤4R-羟基-L-脯胺酸(1)、140公斤2mol/L氢氧化钠水溶液,在0℃滴加117公斤20%氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液,滴加完毕后保温反应1小时,静止分出二氯甲烷相,水相用二氯甲烷萃取3次,二氯甲烷相弃去水相过滤,水相用6mol/L硫酸酸化至PH=2,析出大量白色晶体,在5℃养晶1.5小时,放下物料用离心机甩料,常压干燥,得化合物A(2)33.7公斤,收率95%,熔点132℃;
    2)化合物B(4)的合成:
    在反应釜内加入二氯甲烷200公斤、化合物A(2)31公斤、三乙胺15公斤,搅拌下将反应混合物降温至-15℃,滴加氯甲酸异丙酯20公斤,控制反应温度在-12℃,滴加完毕后反应5分钟,加入二甲铵盐酸盐16公斤,滴加三乙胺30公斤,滴加完毕,TLC监测;反应结束后依次用水、2mol/L盐酸、水、5%碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤反应液,洗后有机相用无水硫酸钠干燥1.5小时,加活性炭脱色2小时,过滤,用少量二氯甲烷洗涤滤饼,合并滤液得中间体(3)抽入反应釜内,加入三乙胺28公斤,搅拌,降温至-13℃,滴加甲基磺酰氯17公斤,控制反应温度在-10℃,滴加完毕后保温反应5分钟,TLC监测,反应结束后依次用水、1mol/L盐酸、5%磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液,分出二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥1小时,活性炭脱色1小时,过滤,用少量二氯甲烷洗涤滤饼,合并滤液,减压浓缩,滴加30/50甲醇/石油醚析晶,-5℃养晶1小时,离心甩干得白色固体化合物B(4)28公斤,收率67%,熔点:116℃;
    3)美罗培南侧链H(6)的合成:
    在反应釜中投入化合物B(4)25公斤、N,N-二甲基酰胺(DMF)118公斤,搅拌溶解后,加入硫代乙酸钾11.5公斤,搅拌升温至35℃,在35℃保温反应15小时;将反应液倒入冰水内水解,在0℃搅拌反应1小时,得浅黄色固体化合物C(5),甩干,将黄色固体化合物C(5)全部投入到反应釜内,加入80公斤的二氯甲烷使其全部溶解;静止20分钟,分出二氯甲烷相和水相,计算出化合物C(5)的重量记为X,以X为投料基数,计算出其他物料的量;将含有化合物C(5)的二氯甲烷抽入到反应釜内,加入甲醇4X公斤,搅拌降温至-18℃,快速加入4mol/L氢氧化钠溶液,反应10分钟后快速加入2mol/L盐酸,控制PH=1,TLC监测反应结束后,水洗,合并二氯甲烷相,干燥,脱色,过滤,蒸馏至2X公斤,加4X公斤甲醇溶解后加0.1X公斤三正丁基磷,降温,滴加2X公斤石油醚,搅拌析晶,降温养晶,过滤得白色粉末,即美罗培南侧链H(6)13公斤,收率61.2%,熔点120℃。
    实施例2:一种美罗培南侧链H的合成方法,美罗培南侧链H化学名称为(2s,4s)-1-(对硝基苄氧羰基)-2-二甲基甲酰氨基-4-巯基吡咯烷,其特征在于以4R-羟基-L-脯胺酸(1)为原料,在碱性条件下与氯甲酸对硝基苄酯反应,得到氨基?;さ?R-羟基-L-脯胺酸化合物A
    (2),经氯甲酸异丙酯活化化合物A(2)的羧羟基后胺解所得中间体(3),再将中间体(3)用甲基磺酰氯?;玫交衔顱(4),化合物B(4)与硫代乙酸钾置换得到4-羟基构型反转的化合物C(5),化合物C(5)经碱性水解得到美罗培南侧链H(6)。
    一种美罗培南侧链H的合成方法,其特征在于具体步骤如下:
    1)化合物A(2)的合成:
    在反应釜内加入15公斤4R-羟基-L-脯胺酸(1)、120公斤2mol/L氢氧化钠水溶液,在5℃滴加117公斤25%的氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液,滴加完毕后保温反应1.5小时,静止分出二氯甲烷相,水相用二氯甲烷萃取3次,二氯甲烷相弃去水相过滤,水相用6mol/L硫酸酸化至PH=2,析出大量白色晶体,在0℃养晶1小时,放下物料用离心机甩料,常压干燥,得化合物A(2)33.7公斤,收率95%,熔点134℃;
    2)化合物B(4)的合成:
    在反应釜内加入二氯甲烷200公斤、化合物A(2)31公斤、三乙胺17公斤,搅拌下将反应混合物降温至-12℃,滴加氯甲酸异丙酯18公斤,控制反应温度在-10℃,滴加完毕后反应10分钟,加入二甲铵盐酸盐18公斤,滴加三乙胺28公斤,滴加完毕,TLC监测;反应结束后依次用水、2mol/L盐酸、水、5%碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤反应液,洗后有机相用无水硫酸钠干燥1小时,加活性炭脱色2小时,过滤,用少量二氯甲烷洗涤滤饼,合并滤液得中间体(3)抽入反应釜内,加入三乙胺30公斤,搅拌,降温至-10℃,滴加甲基磺酰氯16公斤,控制反应温度在-15℃,滴加完毕后保温反应10分钟,TLC监测,反应结束后依次用水、1mol/L盐酸、5%磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液,分出二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥1.5小时,活性炭脱色0.5小时,过滤,用少量二氯甲烷洗涤滤饼,合并滤液,减压浓缩,滴加30/50的甲醇/石油醚析晶,0℃养晶1.5小时,离心甩干得白色固体化合物B(4)28公斤,收率67%,熔点:120℃;
    3)美罗培南侧链H(6)的合成:
    在反应釜中投入化合物B(4)25公斤、N,N-二甲基酰胺(DMF)118公斤搅拌溶解后,加入硫代乙酸钾12.5公斤,搅拌升温至40℃,在40℃保温反应14小时;将反应液倒入冰水内水解,在-5℃搅拌反应1.5小时,得浅黄色固体化合物C(5),甩干,将黄色固体化合物C(5)全部投入到反应釜内,加入100公斤的二氯甲烷使其全部溶解;静止15分钟,分出二氯甲烷相和水相,计算出化合物C(5)的重量记为X,以X为投料基数,计算出其他物料的量;将含有化合物C(5)的二氯甲烷抽入到反应釜内,加入甲醇4X公斤,搅拌降温至-15℃,快速加入4mol/L氢氧化钠溶液,反应15分钟后快速加入2mol/L盐酸,控制PH=3,TLC监测反应结束后,水洗,合并二氯甲烷相,干燥,脱色,过滤,蒸馏至2X公斤,加4X公斤甲醇溶解后加0.1X公斤三正丁基磷,降温,滴加2X公斤石油醚,搅拌析晶,降温养晶,过滤得白色粉末,即美罗培南侧链H(6)13公斤,收率61.2%,熔点119℃。
    实施例3:一种美罗培南侧链H的合成方法,美罗培南侧链H化学名称为(2s,4s)-1-(对硝基苄氧羰基)-2-二甲基甲酰氨基-4-巯基吡咯烷,其特征在于以4R-羟基-L-脯胺酸(1)为原料,在碱性条件下与氯甲酸对硝基苄酯反应,得到氨基?;さ?R-羟基-L-脯胺酸化合物A(2),经氯甲酸异丙酯活化化合物A(2)的羧羟基后胺解所得中间体(3),再将中间体(3)用甲基磺酰氯?;玫交衔顱(4),化合物B(4)与硫代乙酸钾置换得到4-羟基构型反转的化合物C(5),化合物C(5)经碱性水解得到美罗培南侧链H(6)。
    一种美罗培南侧链H的合成方法,其特征在于具体步骤如下:
    1)化合物A(2)的合成:
    在反应釜内加入14公斤4R-羟基-L-脯胺酸(1)、130公斤2mol/L氢氧化钠水溶液,在3℃滴加117公斤23%氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液,滴加完毕后保温反应1.3小时,静止分出二氯甲烷相,水相用二氯甲烷萃取3次,二氯甲烷相弃去水相过滤,水相用6mol/L硫酸酸化至PH=2,析出大量白色晶体,在3℃养晶1.2小时,放下物料用离心机甩料,常压干燥,得化合物A(2)33.7公斤,收率95%,熔点133℃;
    2)化合物B(4)的合成:
    在反应釜内加入二氯甲烷200公斤、化合物A(2)31公斤、三乙胺16公斤,搅拌下将反应混合物降温至-13℃,滴加氯甲酸异丙酯19公斤,控制反应温度在-11℃之间,滴加完毕后反应7分钟,加入二甲铵盐酸盐17公斤,滴加三乙胺29公斤,滴加完毕,TLC监测;反应结束后依次用水、2mol/L盐酸、水、5%碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤反应液,洗后有机相用无水硫酸钠干燥1.3小时,加活性炭脱色2小时,过滤,用少量二氯甲烷洗涤滤饼,合并滤液得中间体(3)抽入反应釜内,加入三乙胺29公斤,搅拌,降温至-12℃,滴加甲基磺酰氯16.5公斤,控制反应温度在-13℃,滴加完毕后保温反应8分钟,TLC监测,反应结束后依次用水、1mol/L盐酸、5%磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液,分出二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥1.2小时,活性炭脱色0.8小时,过滤,用少量二氯甲烷洗涤滤饼,合并滤液,减压浓缩,滴加30/50的甲醇/石油醚析晶,-3℃养晶1.2小时,离心甩干得白色固体化合物B(4)28公斤,收率67%,熔点:118℃;
    3)美罗培南侧链H(6)的合成:
    在反应釜中投入化合物B(4)25公斤、N,N-二甲基酰胺(DMF)118公斤,搅拌溶解后,加入硫代乙酸钾12.0公斤,搅拌升温至38℃,在38℃保温反应14.5小时;将反应液倒入冰水内水解,在-3℃搅拌反应1.2小时,得浅黄色固体化合物C(5),甩干,将黄色固体化合物C(5)全部投入到反应釜内,加入90公斤的二氯甲烷使其全部溶解;静止17分钟,分出二氯甲烷相和水相,计算出化合物C(5)的重量记为X,以X为投料基数,计算出其他物料的量;将含有化合物C(5)的二氯甲烷抽入到反应釜内,加入甲醇4X公斤,搅拌降温至-17℃,快速加入4mol/L氢氧化钠溶液,反应13分钟后快速加入2mol/L盐酸,控制PH=2,TLC监测反应结束后,水洗,合并二氯甲烷相,干燥,脱色,过滤,蒸馏至2X公斤,加4X公斤甲醇溶解后加0.1X公斤三正丁基磷,降温,滴加2X公斤石油醚,搅拌析晶,降温养晶,过滤得白色粉末,即美罗培南侧链H(6)13公斤,收率61.2%,熔点119.5℃。

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