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    重庆时时彩怎么看毒胆: 生物素及其衍生物的合成方法.pdf

    关 键 词:
    生物素 及其 衍生物 合成 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN200810032502.7

    申请日:

    2008.01.10

    公开号:

    CN101215291A

    公开日:

    2008.07.09

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 495/04申请日:20080110授权公告日:20101229终止日期:20170110|||授权|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07D495/04 主分类号: C07D495/04
    申请人: 复旦大学
    发明人: 陈芬儿; 黄 建; 戴惠芳; 熊 非
    地址: 200433上海市邯郸路220号
    优先权:
    专利代理机构: 上海正旦专利代理有限公司 代理人: 陆 飞;盛志范
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200810032502.7

    授权公告号:

    |||101215291B||||||

    法律状态公告日:

    2018.03.06|||2010.12.29|||2009.12.30|||2008.07.09

    法律状态类型:

    专利权的终止|||授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明属于有机化学技术领域,具体为一种(+)-生物素及其衍生物的合成方法。此方法将双苄生物素及其衍生物II在酸作用下脱苄、开环,再在活性碳催化下关环得(+)-生物素及其衍生物。本发明反应条件温和,操作简单,总收率高,适合工业化生产。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  一种(+)-生物素及其衍生物的合成方法,该化合物的结构式如下式(I)所示:

    其特征在于将双苄生物素及其衍生物(II)在作为脱苄/开环试剂的强酸作用下,在有机溶剂中脱苄、开环;再在活性碳催化下,在无机碱溶液和有机溶剂中关环,一锅反应得(+)-生物素及其衍生物(I),化合物(II)的结构式如下所示:

    式中R为-CO2H,-CO2R1或者-CN,R1为C1~C6烷基,C3~C6环烷基,C2~C6烯基,芳基或取代芳基,或者苄基或取代苄基;其中:
    脱苄/开环反应中,化合物(II)与强酸的物料比为1∶4~15w/v,脱苄/开环反应温度是120~150℃,反应时间是4~60h;
    脱苄/开环反应所用的有机溶剂是芳香烃类;
    关环的环化试剂为氯甲酸三氯甲酯或双三氯甲酯碳酸酯,化合物II与环化试剂的摩尔比为1∶1.1~8;
    关环过程中所使用的催化剂为活性炭,化合物II与催化剂的摩尔比为1~2∶1;关环反应温度为5-50℃,反应时间3-12小时。

    2.  如权利要求1所述的合成方法,其特征在于所用的强酸为氢溴酸,氢碘酸,盐酸或高氯酸。

    3.  如权利要求1所述的合成方法,其特征在于关环过程中所使用的无机碱溶液为5~30%的氢氧化钠或氢氧化钾溶液。

    4.  如权利要求1所述的合成方法,其特征在于关环过程中所使用的有机溶剂是四氢呋喃,二噁烷,苯甲醚,甲苯或二甲苯。

    说明书

    说明书(+)-生物素及其衍生物的合成方法
    技术领域
    本发明属有机化学技术领域,具体涉及如式I所示的(+)-生物素及其衍生物的合成方法。

    背景技术
    (+)-生物素(I,a=4),又名维生素H或辅酶R,属于水溶性B族维生素,广泛应用于医药、饲料、生物技术等行业。(+)-生物素的合成最早由美国专利2489235、2489238描述,采用双苄生物素(II,a=4,R为-CO2H)在48%氢溴酸中回流脱苄得到(+)-生物素。后来的美国专利4877882、欧洲专利2732270、英国专利3740416等均描述了类似的脱苄方法制备(+)-生物素。但此法存在的缺点在于(+)-生物素的收率只有30~40%,有30%左右的产物为单苄生物素,另外30%左右的产物为开环产物(2S,3S,4S,-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸,这些副产物均需经过繁琐的再处理才能转化为所需的(+)-生物素,从而造成操作繁琐,成本高昂。美国专利4537973、日本专利45077和欧洲专利36030描述了以甲磺酸代替48%氢溴酸进行脱苄的方法,但此法反应条件要求高,副反应多,产物分离困难。中国专利02111173.1描述了在48%氢溴酸和有机溶剂的混合体系中回流完全脱苄、开环,再用双光气或三光气关环得到(+)-生物素的方法,此法收率达90%左右,但存在双光气或三光气用量大,反应时间长等缺点。
    发明内容
    本发明目的在于克服现有技术不足而提供一种简便的高收率,高纯度的(+)-生物素及其衍生物(I)的工业化合成方法。
    本发明将双苄生物素及其衍生物II在酸(脱苄/开环试剂)作用下在有机溶剂中脱苄、开环,再在活性碳催化下在无机碱溶液和有机溶剂中关环,一锅反应得(+)-生物素及其衍生物I,收率>90%。其合成路线如下:

    式中R为-CO2H,-CO2R1,-CN,R1为C1~C6烷基,C3~C6环烷基,C2~C6烯基,芳基或取代芳基,苄基或取代苄基。
    本发明中,脱苄/开环所用试剂为各种强酸,如:氢溴酸,氢碘酸,盐酸,高氯酸等,脱苄/开环反应所用的有机溶剂是各种芳香烃类,如二取代苯,三取代苯,硝基苯,或其中几种的混和物,脱苄/开环反应中,化合物II与酸的物料比为1∶4~15(w/v),反应温度是120~150℃,反应时间是4~60h。
    本发明中,关环过程中的环化试剂为氯甲酸三氯甲酯(双光气)或双三氯甲酯碳酸酯(三光气),化合物II与环化试剂的摩尔比为1∶1.1~8。关环过程中所使用的催化剂为活性炭,化合物II与催化剂的摩尔比为1~2∶1。关环过程中所使用的无机碱溶液为5~30%的氢氧化钠或氢氧化钾溶液,所使用的有机溶剂是四氢呋喃,二噁烷,苯甲醚,甲苯或二甲苯等。关环反应温度为5~50℃,反应时间为3~12小时反应即可完成。
    本发明反应条件温和,操作简便,总收率高,适合工业化生产。
    具体实施方式
    下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。
    实施例1  将5-[(3aS,4S,6aR)-1,3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-5-基]戊酸苄酯(10.0g,19.4mmol)、48%氢溴酸(50mL)和二甲苯(50mL)置于反应瓶中,搅拌回流24h,冷却至室温,分出上层有机层,水层减压浓缩至20mL后,加入10%氢氧化钠水溶液调节pH=12,将所得溶液滴加至双光气(2.28mL,19.4mmol)、活性炭(0.1g)和苯甲醚(30mL)的混合物中,于室温搅拌反应3h。过滤,减压回收苯甲醚,水层用浓盐酸调节pH=1~2,析出白色固体,过滤,用蒸馏水重结晶,得白色粉末状固体I(a=4,4.7g,90%),m.p.230~231℃,[α]D20=+90.7(c1.0,0.1M NaOH)。IR(KBr):v=3308,2967,1941,1707,1480,1318,1202,1154,1098cm-1.1H NMR(DMSO-d6):δ=1.30~1.63(m,6H,3×CH2),2.20(t,2H,-CH2CO2H),2.58(d,1H,C6α-H),2.82(dd,1H,C6β-H),3.07~3.12(m,1H,C4β-H),4.11~4.15(m,1H,C3a-H),4.28~4.32(m,1H,C6a-H),6.34(s,1H,N1-H),6.41(s,1H,N3-H),11.96(br s,1 H,-CO2H)ppm。
    ESI-MS:267(M+Na+)。
    实施例2将5-[(3aS,4S,6aR)-1,3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-5-基]戊酸(10.0g,23.6mmol)、48%氢溴酸(55mL)和二甲苯(55mL)置于反应瓶中,搅拌回流20h,冷却至室温,分出上层有机层,水层减压浓缩至25mL后,加入10%氢氧化钠水溶液调节pH=12,将所得溶液滴加至三光气(5.6g,18.9mmol)、活性炭(0.1g)和甲苯(30mL)的混合物中,于室温搅拌反应5h。过滤,减压回收甲苯,水层用浓盐酸调节pH=1~2,析出白色固体,过滤,用蒸馏水重结晶,得白色粉末状固体I(a=4,5.3g,92%),m.p.230.5~231.5℃,[α]D20=+91(c 1.0,0.1M NaOH)。IR,1H NMR和MS谱与实施例1一致。

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    本文标题:生物素及其衍生物的合成方法.pdf
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