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    重庆时时彩定位胆群: 3,5二2氰基异丙基甲苯的制备.pdf

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    氰基异 丙基 甲苯 制备
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    摘要
    申请专利号:

    CN200810034511.X

    申请日:

    2008.03.13

    公开号:

    CN101239932A

    公开日:

    2008.08.13

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 专利权的转移IPC(主分类):C07C 255/33变更事项:专利权人变更前权利人:华东师范大学变更后权利人:苏州第壹制药有限公司变更事项:地址变更前权利人:200241 上海市东川路500号变更后权利人:215021 江苏省苏州工业园区苏虹东路华凌街1号登记生效日:20121114|||授权|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07C255/33; C07C253/14; C07D249/08(2006.01)N 主分类号: C07C255/33
    申请人: 华东师范大学
    发明人: 吕 伟; 梅玉华; 罗 宇
    地址: 200241上海市东川路500号
    优先权:
    专利代理机构: 上海德昭知识产权代理有限公司 代理人: 程宗德
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200810034511.X

    授权公告号:

    |||101239932B||||||

    法律状态公告日:

    2012.12.12|||2010.09.01|||2008.10.08|||2008.08.13

    法律状态类型:

    专利申请权、专利权的转移|||授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及药物中间体3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯新的合成工艺,属于化学合成技术领域。本发明采用5-甲基-1,3-苯二甲酸为原料,经酯化、还原、溴化、氰化和甲基化反应合成阿那曲唑中间体3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯。利用硼氢化物进行还原的方法,反应在醚类溶剂中进行,整个工艺可以彻底避免使用四氯化碳等高毒性的溶剂;在甲基化反应中,以对甲苯磺酸甲酯代替价格昂贵的碘甲烷;产品3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2)的纯度高。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  一种3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯的制备方法,包括如下步骤:

    其特征在于以5-甲基-1,3-苯二甲酸(9)为原料,采用硼氢化物作为还原剂,将化合物(10)还原成二醇化合物(8),且反应在醚类溶剂中进行;利用对甲苯磺酸甲酯为烷化剂,将二氰基化化合物(6)四甲基化,得到3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2)。

    2.  如权利要求1所述的3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯的制备方法,其特征在于化合物(10)为甲酯或者乙酯。

    3.  如权利要求1所述的3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯的制备方法,其特征在于硼氢化物为硼氢化钾或者硼氢化钠。

    4.  如权利要求1所述的3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯的制备方法,其特征在于醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃或者乙二醇二甲醚。

    5.  如权利要求1所述的3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯的制备方法,其特征在于反应在添加助反应剂下进行,且助反应剂为:氯化锂、碘或者三氯化铝。

    说明书

    说明书3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯的制备
                            技术领域
    本发明涉及药物中间体3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯新的合成工艺,属于化学合成技术领域。
                            背景技术
    阿那曲唑(anastrozole,1)是由英国Zeneca公司开发的一种选择性非甾体类芳香化酶抑制剂,用于治疗绝经后妇女晚期转移性乳腺癌。

    在已报道的几种阿那曲唑的合成方法中,3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2)都是重要的合成中间体。普遍的方法是将3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2)经NBS溴化后得到化合物3,再与1,2,4-三氮唑在碱性条件下反应,经纯化后得到阿那曲唑(Scheme 1)。因而,中间体3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2)的产率、纯度和成本对最终产物阿那曲唑的产率、纯度和成本产生重要的影响。

    关于中间体3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2)的合成方法已有多篇报道。专利US20060189679、EP296749等报道:以间三甲苯(4)为原料,在四氯化碳溶剂中用NBS溴化得到化合物5,再与氰化钾反应得到化合物6。最后用氢化钠作碱,化合物6与碘甲烷反应得到3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2)(Scheme 2)。另外,美国专利US20070032660还报道了该中间体2的纯化方法。

    这条工艺的主要问题是:(1)从间三甲苯(4)到化合物5的产率和纯度都比较低;(2)溴化反应需要用到四氯化碳作为溶剂,由于四氯化碳毒性很大,在药物生产过程中应避免使用;(3)从化合物6到化合物2的甲基化反应需要用到价格昂贵的碘甲烷。
    另外,Tetrahedron(1969年,25卷,2349页)报道化合物(5)可以由化合物(7)经过NBS溴化得到。但是该方法也使用四氯化碳做溶剂。Bull.Soc.Chim.(1883年,40卷,110页)也报道化合物3,5-二羟甲基-甲苯(8)用发烟溴化氢处理可以得到化合物5,因此该反应也难以工业化(Scheme 3)。

    因此,需要寻找一条新的工艺生产3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2)。该新工艺应该具有成本低廉、产率和纯度高、易于工业生产且避免使用高毒性的溶剂或试剂等特征。
                            发明内容
    本发明的目的在于提供一种工艺简单,不使用毒性大的四氯化碳溶剂,成本低,易于工业化,合成纯度高的3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯的制备工艺。
    本发明采用5-甲基-1,3-苯二甲酸为原料,经酯化、还原、溴化、氰化和甲基化反应合成阿那曲唑中间体3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯。

    本发明的具体内容是:
    1)采用5-甲基-1,3-苯二甲酸(9)为原料,首先进行酯化,利用甲醇在硫酸催化下得到二甲酯化合物(10)。在这步反应中,也可采用其他的脂肪醇类进行酯化。
    2)二酯化合物(10)进行还原,得到二醇化合物(8)。对酯化物还原成醇类得反应已有很多种文献报道得方法,例如利用四氢锂铝在醚类溶剂中进行还原。本发明采用利用硼氢化物进行还原的方法,这里所讲的硼氢化物是指硼氢化钾和硼氢化钠,反应在醚类溶剂中进行,最好在四氢呋喃中进行,为使反应顺利进行,需加入助反应试剂,例如氯化锂、三氯化铝、碘等,最好为氯化锂。
    3)二醇化合物(8)利用三溴化磷进行溴化,得到二溴化合物(5),反应在二氯甲烷溶剂中进行。
    4)二溴化合物(5)和氰化钾或氰化钠反应得到二氰基化合物(6),该步反应可按文献方法进行。
    5)二氰基化合物(6)在碱作用下和对甲苯磺酸甲酯反应得到目标化合物3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2)。这步反应所用的碱可以为氢化钠、氢化钾、乙醇钠、叔丁醇钾等,最好为氢化钠;反应溶剂为极性非质子溶剂,最优化为二甲基甲酰胺。
    本发明提供的3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯的制备工艺的核心在于:1)整个工艺可以彻底避免使用四氯化碳等高毒性的溶剂;2)在甲基化反应中,以对甲苯磺酸甲酯代替价格昂贵的碘甲烷;3)产品3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2)的纯度高。
                            具体实施方式
    第一步:化合物(10)的合成
    在1L的三口瓶中加入400mL甲醇、8mL浓硫酸、180g(1mol)5-甲基间二苯甲酸,加热回流16小时。停止反应,冷却至室温后加入400mL Na2CO3溶液。有固体析出,经抽滤、干燥后得到185.6g化合物10,产率:90%。mp:960℃-980℃。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=2.45(s,3H),3.99(s,6H),8.04(s,2H),8.48(s,1H),13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=21.1,52.3,127.9,130.5,134.4,138.6,166.4.MS(EI):m/z=208
    第二步:化合物(8)的合成
    在500mL三口瓶中加入20.8g(0.1mol)化合物(10)、150mL四氢呋喃、37.1g(0.7mol)KBH4、29.7g(0.7mol)LiCl,加热回流5-7小时。然后停止加热,冷却至室温,慢慢加入400mL饱和NH4Cl溶液,搅拌1小时,抽滤除去不溶物。滤液用乙酸乙酯萃取,经饱和氯化钠溶液洗,用无水MgSO4干燥,减压蒸干得到11.40g化合物8,产率75.1%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=2.27(s,3H),4.35(s,2H),4.41(s,4H),6.93(s,2H),7.00(s,1H),13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=21.1,64.4,122.5,126.7,137.9,140.9.MS(EI):m/z=152
    第三步:化合物(5)的合成
    将11.46g(0.075mol)化合物(8)溶于65mL二氯甲烷中,冷却到-50℃,滴加8.62mLPBr3(0.05mol),保持反应液温度低于0℃,然后在室温下搅拌3.5小时。向反应中慢慢加入100mL水,分出有机相,用饱和氯化钠溶液洗,无水Na2SO4干燥,蒸干得到18.6g化合物5,产率89%。mp:640℃-660℃。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=2.34(s,3H),4.44(s,4H),7.14(s,2H),7.26(s,1H),13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=21.1,32.9,126.7,129.8,138.2,139.2.MS(EI):m/z=278,HPLC:99.7%。
    第四步:化合物(6)的合成
    将14g(0.05mol)化合物5溶于50mL甲醇,加入25mL水、5.88g(0.12mol)KCN,加热回流6小时。将反应液于冰浴冷却,析出大量固体,抽滤得到淡粉色固体,用醇重结晶后得到6.2g化合物6,产率76%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=2.38(s,3H),3.72(s,4H),7.08(s,1H),7.13(s,2H),13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=21.5,37.1,118.6,124.2,125.4,139.5,142.2.MS(EI):m/z=170
    第五步:3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2)的合成
    将NaH 6.32g(60%含量,0.16mol)加入30mL无水DMF中,降温到0℃。在氮气?;は?,缓慢地加入含有6g(0.035mol)化合物6和26.4g(0.14mol)对甲苯磺酸甲酯的无水DMF溶液(30mL)。有大量气体产生,温度控制在0℃-25℃,搅拌0.5小时后,升温到室温继续反应0.5小时。停止反应,向反应瓶中加入300mL水,有大量固体析出,抽滤,干燥后得7.6g粗产品。将该粗产品在醇中重结晶后,得到6.8g白色晶体3,5-二(2-氰基-异丙基)-甲苯(2),产率88%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.73(s,12H),2.40(s,3H),7.26(s,2H),7.32(s,1H),13CNMR(100MHz,CDCl3):δ=21.5,28.9,29.0,37.13,118.6,124.2,125.4,139.5,1042.1.MS(EI):m/z=226,HPLC:99%

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