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    重庆时时彩后二稳赚公式: 制备R4羧酸噻唑啉的方法.pdf

    关 键 词:
    制备 R4 羧酸 噻唑 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN200810020401.8

    申请日:

    2008.03.04

    公开号:

    CN101239956A

    公开日:

    2008.08.13

    当前法律状态:

    撤回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 277/06公开日:20080813|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07D277/06 主分类号: C07D277/06
    申请人: 江苏工业学院
    发明人: 邱 滔; 郝春霞
    地址: 212013江苏省常州市武进区滆湖路1号
    优先权:
    专利代理机构: 南京知识律师事务所 代理人: 汪旭东
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200810020401.8

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2011.01.05|||2008.10.08|||2008.08.13

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明属于精细化工中间体合成的技术领域,其特征在于制备步骤如下:以L-半胱氨酸盐酸盐一水合物为原料,用37~40%甲醛溶液进行缩合反应,再用吡啶中和,抽滤,最后用水-乙醇溶液重结晶得到(R)-4-羧酸噻唑啉;其中缩合反应中L-半胱氨酸盐酸盐一水合物∶甲醛的摩尔比=1∶1.05~1∶1.20,反应过程中用水作溶剂,L-半胱氨酸盐酸盐一水合物∶水的摩尔比=1∶5~1∶7,缩合反应过程中温度保持室温20℃右,反应时间为8~12h。本发明的优点是采用价廉易得的L-半胱氨酸盐酸盐一水合物为原料,经缩合、中和、重结晶制得产品,简化了操作程序,降低了生产成本。本发明具有反应条件温和、操作简单、转化率高、选择性好、工艺简单清洁的优点。

    权利要求书

    权利要求书
    1、  一种制备(R)-4-羧酸噻唑啉的方法,其特征在于制备步骤如下:
    以L-半胱氨酸盐酸盐一水合物为原料,用37~40%甲醛溶液进行缩合反应,再用吡啶中和,抽滤,最后用水-乙醇溶液重结晶得到(R)-4-羧酸噻唑啉;其中缩合反应中L-半胱氨酸盐酸盐一水合物∶甲醛的摩尔比=1∶1.05~1∶1.2(),反应过程中用水作溶剂,L-半胱氨酸盐酸盐一水合物∶水的摩尔比=1∶5~1∶7,缩合反应过程中温度保持室温20℃右,反应时间为8~12h。

    2、  根据权利要求1所述的制备(R)-4-羧酸噻唑啉的方法,其特征在于:缩合反应过程中甲醛溶液浓度为37~40%且用多聚甲醛代替甲醛溶液。

    3、  根据权利要求1所述的制备(R)-4-羧酸噻唑啉的方法,其特征在于:中和过程中吡啶用弱碱性试剂三乙胺、碳酸氢钠溶液、低浓度氢氧化钠代替,重结晶过程中水∶乙醇的体积比=1∶1~1∶1.5。

    说明书

    说明书制备(R)-4-羧酸噻唑啉的方法
    技术领域
    本发明属于精细化工中间体合成的技术领域,(R)-4-羧酸噻唑啉涉及到缩合、中和、重结晶三个步骤。
    背景技术
    (R)-4-羧酸噻唑啉是合成噻唑类化合物的一种重要的手性试剂,噻唑类化合物是一种重要的医药化工中间体,具有很强的生物活性和重要的药用价值,在抗高血压方面有着广泛的应用,从微生物体内和海洋生物中提取的包含缩氨酸的噻唑类化合物具有很高的生物学活性,比如具有抗癌抗菌素,抗真菌和抗滤过性病原体的活性。
    关烨第等报道了用L-半胱氨酸通过酯化反应,与相应醛酮在对甲苯磺酸存在下,苯回流分水经柱层析分离得到(R)-4-羧酸噻唑啉。此路线过程复杂、用到的试剂较多、成本较高、反应收率较低。
    发明内容
    本发明在现有合成路线的基础上,用水作溶剂,室温反应,简化了实验步骤,降低了成本,原料价廉易得,在保证产品质量和收率的前提下,减少了污染物的生成量。
    本发明的制备方法如下:
    其中包括缩合、中和、重结晶三个步骤,以L-半胱氨酸盐酸盐一水合物为原料,采用一锅煮的工艺,向其中加入水,搅拌均匀后,加入浓度为37~40%的甲醛溶液,搅拌室温反应8h,再向其中加入吡啶调节pH至中性,过滤,干燥,得到粗品。再用水∶乙醇=1∶1~1∶1.5(体积比)重结晶得到(R)-4-羧酸噻唑啉。
    缩合反应中n(L-半胱氨酸盐酸盐一水合物)∶n(甲醛)=1∶1.05~1∶1.2(摩尔比),反应过程中用水作溶剂,n(L-半胱氨酸盐酸盐一水合物)∶n(水)=1∶5~1∶7(摩尔比)。
    缩合反应过程中甲醛溶液浓度可以变化且可以用多聚甲醛代替甲醛溶液。缩合反应过程中温度保持室温20℃左右,反应时间为8~12h。
    中和过程中吡啶可用三乙胺、碳酸氢钠溶液、低浓度氢氧化钠溶液等弱碱性试剂代替,重结晶过程中水∶乙醇=1∶1~1∶1.5(体积比)。
    本发明的优点主要体现在以下几方面:
    1、该工艺采用价廉易得的L-半胱氨酸盐酸盐一水合物为原料,经缩合、中和、重结晶制得产品,简化了操作程序,降低了生产成本。
    2、该反应采用甲醛作为缩合试剂,水作溶剂,反应条件温和。
    本发明与现有合成路线相比具有反应条件温和、操作简单、转化率高、选择性好、工艺简单清洁的优点。
    具体实施方式
    下面的实例将对本发明予以进一不说明,但并不因此而限制本发明。
    (R)-4-羧酸噻唑啉得合成
    实例1
    在100mL单口烧瓶中加入17.6g(0.10mol)L-半胱氨酸盐酸盐一水合物,9mL(0.50mol)水,室温下磁力搅拌直到溶液呈无色透明,再向其中滴加9.7mL(0.105mol)浓度为37~40%的甲醛溶液,继续搅拌反应8h后停止反应,测溶液pH为2~3。向溶液中加入8.0mL(0.10mol)99%的吡啶溶液,调节pH至7左右,溶液变混浊,有白色固体析出。冷却后抽滤,干燥得到白色固体。再用15mL水-乙醇(v(水)∶v(乙醇)=1∶1)溶液重结晶,干燥得到白色针状晶体10.6g,收率为79.8%,m.p.:189~191℃。
    (R)-4-羧酸噻唑啉的结构表征:IR(KBr),υmax/cm-1:3457.3(N-H),2294.7cm-1(-COOH),2736.4~2927.8cm-1(-CH2,-CH=),1629.1cm-1(C=O),1176.7~1054.9(-C-N,-C-S-C-)。MS(m/z,%):133(M+,27);88(100);61(67);45(38)。1H NMR(DMSO),δ:2.75(t,1H,CH);3.05(t,1H,-NH);3.85~3.98(d,2H,-CH2S);4.04~4.20(d,2H,-CH2NH);13.0(s,1H,COOH)。
    实例2
    在100mL单口烧瓶中加入17.6g(0.10mol))L-半胱氨酸盐酸盐一水合物,加入10.8mL(0.60mol)水,室温搅拌至固体完全溶解,再向其中加入3.3g(0.11mol)多聚甲醛固体,搅拌,固体迅速溶解,继续搅拌反应10h后停止反应,测溶液pH为2~3。向溶液中加入14.0mL(0.10mol)99%的三乙胺溶液中和使pH至7左右,有白色固体析出。冷却后抽滤,干燥得到白色固体。再用20mL水-乙醇(v(水)∶v(乙醇)=1∶1.2)溶液重结晶,干燥得到白色针状晶体7.9g,收率为59.1%,m.p.:189~192℃。
    实例3
    在100mL单口烧瓶中加入17.6g(0.10mol)L-半胱氨酸盐酸盐一水合物、12.6mL(0.70mol)水,室温搅拌至溶液呈无色透明,再向其中加入11.9mL(0.12mol)浓度为37~40%的甲醛溶液,继续搅拌反应12h后停止反应,测溶液pH为2~3。向溶液中加入8.0mL(0.10mol)5%的氢氧化钠溶液,调节pH至中性,有白色固体析出。冷却后抽滤,干燥得到白色固体。再用25mL水-乙醇(v(水)∶v(乙醇)=1∶1.5)溶液重结晶,干燥得到白色针状晶体8.4g,收率为62.8%,m.p.:189~191℃。

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