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    内酰胺 合成
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    摘要
    申请专利号:

    CN200680028874.1

    申请日:

    2006.06.08

    公开号:

    CN101238098A

    公开日:

    2008.08.06

    当前法律状态:

    撤回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 205/08公开日:20080806|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07D205/08 主分类号: C07D205/08
    申请人: 佛罗里达州立大学研究基金有限公司
    发明人: P·乌; R·A·赫尔顿
    地址: 美国佛罗里达州
    优先权: 2005.6.10 US 60/689,425; 2005.8.17 US 60/708,929
    专利代理机构: 北京市中咨律师事务所 代理人: 林柏楠;刘金辉
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200680028874.1

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2010.08.11|||2008.10.01|||2008.08.06

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及一种用于制备β-内酰胺的方法。总的来说,使亚胺与乙烯酮缩醛或烯醇化物环化缩合以“一锅法”合成形成β-内酰胺产物,该方法通常在相比常规方法更高的温度下进行。

    权利要求书

    权利要求书
    1、  一种用于制备对应于通式1的β-内酰胺的方法,该方法包括在烷氧化物或硅氧化物存在下用对应于通式3的乙烯酮(硫代)缩醛处理对应于通式2的亚胺:

    其中
    X1a是甲硅烷基?;せ?,金属,或包括铵;
    X1b是巯基或羟基?;せ?;
    X2a是氢,烷基,链烯基,炔基,芳基,杂环,-OX6,-SX7或-NX8X9;
    X2b是氢,烷基,链烯基,炔基,芳基,杂环,-OX6或-SX7;
    X3是烷基,链烯基,炔基,芳基或杂环;
    X6是烷基,链烯基,炔基,芳基,杂环,或羟基?;せ?;
    X7是烷基,链烯基,炔基,芳基,杂环,或巯基?;せ?;
    X8是氢,烃基,取代的烃基,或杂环;
    X9是氢,氨基?;せ?,烃基,取代的烃基或杂环;
    R1b是氧或硫;和
    R51、R52和R53独立地是烷基,芳基,或芳烷基;
    然而,条件是当X1a是金属和R1b是氧时,X1b是甲硅烷基?;せ?。

    2、  根据权利要求1的方法,其中X1a是甲硅烷基?;せ?。

    3、  根据权利要求1或2所述的方法,其中对应于通式2的亚胺通过用具有通式MN(SiR51R52R53)2的二硅氮化物处理具有通式X3C(O)H的醛而制备,其中M是金属或包括铵。

    4、  根据权利要求1-3中任一项所述的方法,其中烷氧化物或硅氧化物通过用具有通式MN(SiR51R52R53)2的二硅氮化物处理具有通式X3C(O)H的醛而制备,其中M是金属或包括铵。

    5、  根据权利要求1-4中任一项所述的方法,其中对应于通式1的β-内酰胺在一个容器中制备,无需分离或纯化中间体。

    6、  根据权利要求1-5中任一项所述的方法,其中用于反应混合物的溶剂包括极性非质子溶剂。

    7、  根据权利要求6所述的方法,其中溶剂包括1,2-二甲氧基乙烷。

    8、  根据权利要求1和3-7中任一项所述的方法,其中通式3的乙烯酮缩醛具有通式3A的结构:

    其中,X1b是-SiR14R15R16;
    R14、R15和R16独立地是烷基或芳基;和
    X6是羟基?;せ?。

    9、  根据权利要求1-8中任一项所述的方法,其进一步包括将具有通式1结构的β-内酰胺转化成具有通式1A结构的β-内酰胺:

    其中,X5是-COX10,-COOX10或-CONX8X10,-SiR51R52R53;和
    X10是烃基,取代的烃基,或杂环。

    10、  根据权利要求1-7或9中任一项所述的方法,其中X2a是烷基或-OX6。

    11、  根据权利要求10所述的方法,其中X2a是-OX6。

    12、  根据权利要求1-11中任一项所述的方法,其中X6是羟基?;せ?。

    13、  根据权利要求1-7和9-12中任一项所述的方法,其中X2b是氢。

    14、  根据权利要求1-13中任一项所述的方法,其中X3是烷基,链烯基,芳基或杂环。

    15、  根据权利要求1-13中任一项所述的方法,其中X3是链烯基。

    16、  根据权利要求1-13中任一项所述的方法,其中X3芳基。

    17、  根据权利要求1-13中任一项所述的方法,其中X3杂环。

    18、  根据权利要求1-13中任一项所述的方法,其中X3环烷基。

    19、  根据权利要求1-13中任一项所述的方法,其中X3苯基,环丙基,异丁烯基,呋喃基,或噻吩基。

    20、  根据权利要求1、3-7和10-19中任一项所述的方法,其中X1a是-SiR11R12R13,R11、R12和R13独立地是烷基。

    21、  根据权利要求20所述的方法,其中R11、R12和R13是甲基。

    22、  根据权利要求1-21中任一项所述的方法,其中R51、R52和R53独立地是烷基或芳基。

    23、  根据权利要求1-21中任一项所述的方法,其中R51,R52和R53独立地是甲基、乙基或丙基。

    24、  根据权利要求1-21中任一项所述的方法,其中R51、R52和R53是甲基。

    25、  根据权利要求1-7和10-24中任一项所述的方法,其中R1b是氧。

    26、  根据权利要求25所述的方法,其中X1b是羟基?;せ?。

    27、  根据权利要求26所述的方法,其中羟基?;せ?SiR14R15R16。

    28、  根据权利要求27所述的方法,其中R14、R15和R16独立地是烷基、芳基或芳烷基。

    29、  根据权利要求27所述的方法,其中R14、R15和R16独立地是甲基、乙基或丙基。

    30、  根据权利要求9-19中任一项所述的方法,其中X5是-COX10或-COOX10。

    31、  根据权利要求9-19中任一项所述的方法,其中X6是氢或羟基?;せ?。

    32、  根据权利要求30或31所述的方法,其中X10是烷基、链烯基、炔基、芳基或杂环。

    33、  根据权利要求30或31所述的方法,其中X10是烷基、链烯基、芳基或杂环。

    34、  根据权利要求30或31所述的方法,其中X10是烷基、芳基或杂环。

    说明书

    说明书β-内酰胺的合成
    技术背景
    本发明总的来说涉及一种用于制备β-内酰胺的改进的合成方法。
    β-内酰胺在各种应用中具有实用性。它们具有生物活性并因此被用于某些应用。它们也用作各种其它的生物活性化合物的合成中间体。
    在Chem.Rev.1989,89,1447-1465中,Hart等人描述了利用烯醇化物-亚胺缩合反应制备β-内酰胺。这些路线包括利用烯醇化锌和Reformatsky试剂以及金属和烯醇化硼与不饱合含氮化合物的反应。尤其是,Hart等人公开了N(三甲基甲硅烷基)亚胺与丁酸乙酯的烯醇化锂反应以制备N-未取代的-3-乙基-4-丙基-氮杂环丁烷-2-酮。通常由于中间体的分解,反应需要-78℃的温度条件。
    在U.S.专利No.5,723,634中,Holton等人描述了一种用于制备N-未取代和N-取代的-3-羟基β-内酰胺的合成途径。烯醇化锂(从三乙基甲硅烷氧基醋酸乙酯和二异丙基氨基化锂制备)与亚胺(从芳醛和六甲基二硅氮化锂制备)环化缩合制备3-三乙基甲硅烷氧基-4-芳基氮杂环丁烷-2-酮。产生的芳基氮杂环丁烷-2-酮通过在碱存在下用苯甲酰氯处理可以转化成N-苯甲?;?内酰胺。

    概述
    本发明的各方面在于一种用于制备β-内酰胺的方法,其具有更少的步骤并且可以在比常规方法更高的温度下进行。
    一个方面是一种用于制备对应于通式1的β-内酰胺的方法。该方法包括在烷氧化物或硅氧化物(siloxide)存在下用对应于通式3的乙烯酮(硫代)缩醛处理对应于通式2的亚胺,

    其中
    X1a是甲硅烷基?;せ?,金属,或包括铵基;
    X1b是巯基或羟基?;せ?;
    X2a是氢,烷基,链烯基,炔基,芳基,杂环,-OX6,-SX7或-NX8X9;
    X2b是氢,烷基,链烯基,炔基,芳基,杂环,-OX6或-SX7;
    X3是烷基,链烯基,炔基,芳基或杂环;
    X6是烷基,链烯基,炔基,芳基,杂环,或羟基?;せ?;
    X7是烷基,链烯基,炔基,芳基,杂环,或巯基?;せ?;
    X8是氢,烃基,取代的烃基,或杂环;
    X9是氢,氨基?;せ?,烃基,取代的烃基或杂环;
    R1b是氧或硫;和
    R51、R52和R53独立地是烷基,芳基,或芳烷基;
    然而,条件是当X1a是金属和R1b是氧时,X1b是甲硅烷基?;せ?。
    其它目的和特征将由以下内容部分显而易见和突出。
    详细描述
    根据本发明的方法,N-未取代的-3,4-取代的β-内酰胺可以在温度大于-78℃下以“一锅法”合成制备。一般来说,用于常规合成N-未取代的-3,4-取代的β-内酰胺的烯醇化锂中间体在-78℃以上的温度与亚胺反应之前分解。但是,本发明方法使用的乙烯酮(硫代)缩醛中间体在使用冰水浴或其它的冰和溶剂混合物方便获得的温度下不分解,这提供接近0℃的反应温度。有利地,该方法不需要分离中间体,提高了总收率和效率,同时减少了使用的反应物、反应时间和复杂性。
    总的来说,亚胺在烷氧化物或硅氧化物存在下与乙烯酮(硫代)缩醛环化缩合,形成β-内酰胺产物。此环化缩合反应的优选实施方案示例性说明于反应方案1中,其中亚胺2在烷氧化物或硅氧化物存在下与乙烯酮(硫代)缩醛3环化缩合,产生β-内酰胺1。

    反应方案1
    其中X1a,X1b,X2a,X2b,X3,R1b,R51,R52和R53如前面所定义,-OR是烷氧化物或硅氧化物离子。乙烯酮(硫代)缩醛是市购可得的或可以由羧酸原位制备的,亚胺可以由市购可得的醛和二硅氮化物(disilazide)原位制备。
    β-内酰胺
    本发明的一个方面是对应于通式1的β-内酰胺的制备。对应于通式1的β-内酰胺本身可以被N-?;騈-甲硅烷基化以生产对应于通式1A的β-内酰胺:

    其中
    X2a,X2b,X3和X8如前面关于通式1所定义;
    X5是-COX10,-COOX10或-CONX8X10,或-SiR51R52R53;
    X10是烃基,取代的烃基,或杂环;和
    R51,R52和R53独立地是烷基,芳基或芳烷基。
    在一个实施方案中,X2a是-OX6,X6是羟基?;せ?。例如,X2a可以是-OX6,X6是-SiR21R22R23,和R21,R22和R23独立地是烷基,芳基或芳烷基。在一个优选实施方案中,X2a是-OX6,X6是-SiR21R22R23,和R21,R22和R23独立地是甲基,乙基,丙基,苯基或苄基。
    类似地,尽管X2b可以是氢,烷基,链烯基,炔基,芳基,杂环,-OX6,或-SR7,在一个实施方案中,X2b优选是氢或烷基。更优选,X2b是氢。
    在一个实施方案中,X3是烷基,链烯基,芳基或杂环。在另外的实施方案中,X3是烷基,链烯基,苯基,芳基或杂环。例如,X3可以是环烷基如异丙基,链烯基如异丁烯基,或杂环如呋喃基或噻吩基。在一个优选的实施方案中,X3是苯基,呋喃基,或噻吩基。
    在一个优选的实施方案中,X5是-COX10和X10是烷基、链烯基或芳基;例如,X5可以是-COX10和X10是苯基。在一种备选的方案实施方案中,X5是-COOX10和X10是烷基;例如,X5可以是-COOX10和X10是正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,或叔丁基。在一个优选的实施方案中,X5是-COOX10和X10是叔丁基?;蛘?,X5是-SiR51R52R53,R51、R52和R53优选独立地是烷基;更优选,R51、R52和R53独立地是甲基、乙基、丙基或丁基;再更优选,R51、R52和R53是甲基。
    结合来说,优选的实施方案是对应于通式1和1A的β-内酰胺,其中X2a是-OX6,其中X6是羟基?;せ?,X2b是氢,X3是烷基、芳基或杂环,并优选是环烷基,更优选是苯基、呋喃基或噻吩基;X5是氢、烷基羰基、链烯基羰基、芳?;蛲檠趸驶?,优选是苯甲?;?、烷氧基羰基,更优选是苯甲?;?、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。在某些实施方案中,X2b是氢,X3是苯基,X2a是-OX6,其中X6是-SiR21R22R23,其中R21、R22和R23独立地是烷基,优选,R21、R22和R23独立地是甲基、乙基或丙基。
    亚胺
    如反应方案1所描述,对应于通式1的β-内酰胺可以由对应于通式2的亚胺制备

    其中
    R51,R52和R53独立地是烷基,芳基或芳烷基;和
    X3如上通式1所定义。
    在某些实施方案中,R51、R52和R53独立地是烷基或芳基。例如,R51、R52和R53可以独立地是甲基,乙基,丙基,丁基,苯基或苄基;优选R51,R52和R53独立地是甲基、乙基或丙基。对于X3优选的取代基团在以上关于通式1和1A中进行了描述。
    结合来说,优选的取代基团R51、R52和R53独立地是烷基或芳基。优选地,R51、R52和R53独立地是甲基,乙基,丙基,丁基,苯基或苄基,更优选,R51、R52和R53是甲基,乙基或丙基。在这些实施方案中,X3是烷基,芳基或杂环,优选是环烷基,更优选是苯基,呋喃基,或噻吩基。
    一般来说,如上所述的通式2的亚胺可以由醛和二硅氮化物试剂制备。该醛具有通式X3C(O)H,其中X3是如上通式1所定义,该二硅氮化物具有通式MN(Si(R51R52R53))2,其中M是正离子。例如,M是金属或包括铵。尤其是,该金属可以是第1A,IIA,过渡(包括镧系和锕系),IIB,IIIA,IVA,VA,或VIA族金属(GAS版本)。包括取代基的铵优选是四烷基铵,该四烷基铵取代基的烷基组分优选是C1-C10烷基,如甲基、乙基、丙基或丁基。R51、R52和R53如上关于通式2所定义。典型地,二硅氮化物试剂的富电子氮原子攻击醛的羰基碳形成亚胺。此制备反应通过各种醛取代基以及各种与氮连接的甲硅烷基进行。在一个优选的实施方案中,二硅氮化物试剂是六甲基二硅氮化锂(LHMDS)或六甲基二硅氮化钠(NaHMDS)。
    乙烯酮(硫代)缩醛和烯醇化物
    例如反应方案1所描述,对应于通式2的亚胺与对应于通式3的乙烯酮(硫代)缩醛反应,生成对应于通式1的β-内酰胺,对应于通式3乙烯酮(硫代)缩醛或烯醇化物具有以下结构

    其中,R1b,X1a,X1b,X2a和X2b如前述定义。
    当R1b是氧时,通式3对应于乙烯酮缩醛或烯醇化物。当R1b是硫时,通式3对应于乙烯酮硫缩醛或烯醇化物。一般说来,优选R1b是氧而且乙烯酮缩醛对应于通式3Ox:

    其中X1b是羟基?;せ?。在其它实施方案中,可以使用烯醇化物(X1b是金属或包括铵)。
    在一个实施方案中,X1a是具有通式-SiR11R12R13的甲硅烷基羟基?;せ?,其中R11,R12和R13独立地是烷基或芳基。在该实施方案中,R11,R12和R13优选是甲基,乙基,丙基,丁基,苯基或苄基。更优选,在该实施方案中,R11,R12和R13是甲基,乙基或丙基。在一个特别的实施方案中,X1a是三甲基甲硅烷基。
    尽管X2a可以是氢,烷基,链烯基,炔基,芳基,杂环,-OX6,-SX7或-NX8X9,X2b可以是氢,烷基,链烯基,炔基,芳基,杂环,-OX6,或-SX7,一般优选X2a和X2b中的一个(并且仅仅一个)是氢。另外,一般优选X2a和X2b中的一个是-OX6且X6是羟基?;せ?。在一个优选的实施方案中,因此,乙烯酮(硫代)缩醛或烯醇化物3是对应于通式3A的乙烯酮缩醛。

    其中X1a是甲硅烷基羟基?;せ蚗1b和X6是羟基?;せ?。在一个优选的实施方案中,X1a是-SiR11R12R13,X1b是-SiR14R15R16和X6是-SiR21R22R23,其中R11,R12,R13,R14,R15,R16,R21,R22和R23独立地是烷基。例如,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R21,R22和R23可以独立地是甲基,乙基或丙基。在一个优选的实施方案中,乙烯酮(硫代)缩醛3对应于通式3A,X1a是三甲基甲硅烷基,X1b是-SiR14R15R16,X6是-SiR21R22R23,和R14,R15,R16,R21,R22和R23独立地是烷基。
    在一个实施方案中,X2a是-OX6,其中X6和X1a结合形成具有通式-Si(R21R22)OSi(R11R12)的桥接甲硅烷基?;せ?,其中R11,R12,R21和R22独立地是烷基或芳基。这由通式33进行说明:

    其中R1b,X1b,X2b如前述定义。
    如所指出,R1b可以是氧或硫,X1b可以是巯基或羟基?;せ?。然而,在一个优选的实施方案中,R1b是氧,其中X1b是羟基?;せ?,更优选是甲硅烷基羟基?;せ?,更优选是三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基。在另一个实施方案中,R11,R12,R21和R22独立地是烷基,优选独立地是甲基,乙基,或丙基。
    一般,通式3和3A的乙烯酮缩醛可以如反应方案2描述由羧酸制备。如所说明的那样,反应方案2和3描述了乙烯酮缩醛的制备,但是也可以用硫取代氧制备乙烯酮硫缩醛。例如,首先,用羟基?;せ;人嵝纬杀槐;さ孽?。其次,将该被?;さ孽ビ枚璧锸约?例如锂或钠)和甲硅烷基?;せ写硇纬梢蚁┩跞?。

    羧酸                    被?;さ孽?nbsp;                   乙烯酮缩醛
    方案2
    在一个实施方案中,优选X2a是-OX6,其中X6是-Si(CH3)3和X2b是氢。在这种情况下,将羧酸用三甲基氯化甲硅烷进行处理以制备三甲基甲硅烷基酯(例如,X1b是-Si(CH3)3)。然后该三甲基甲硅烷基酯可与LHMDS或NaHMDS接触,并优选三甲基氯化甲硅烷(或其它羟基?;せ?,以制备通式3的乙烯酮缩醛,其中R11,R12和R13是甲基。在一个示例性实施方案中,通式3的乙烯酮缩醛是三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯,它可以由乙醇酸和三甲基氯化甲硅烷制备,或自Aldrich商购.
    在其它实施方案中,可以使用除了乙烯酮(硫代)缩醛之外的烯醇化物。例如,具有相应的通式4结构的烯醇化物:

    其中M是金属或包括铵;R1b,X1b,X2a和X2b如上关于通式3所定义。示例性的金属和含铵离子是如上关于二硅氮化物试剂所述。在一个优选的实施方案中,金属是锂离子。
    亚胺和乙烯酮(硫代)缩醛反应制备β-内酰胺
    对于本发明的方法,产物(例如β-内酰胺)和反应物(例如亚胺和乙烯酮(硫代)缩醛或烯醇化物)的结构如上所述。该方法通过在烷氧化物或硅氧化物存在下用乙烯酮(硫代)缩醛或烯醇化物处理亚胺生产所需的β-内酰胺产物。烷氧化物或硅氧化物可以原位生成或可以被引入反应混合物。不受理论束缚,假设烷氧化物或硅氧化物与乙烯酮(硫代)缩醛相互作用形成有利于β-内酰胺形成的反应性中间体。通常,烷氧化物或硅氧化物与正离子缔合,烷氧化物具有通式-ORa,其中Ra是烃基,取代的烃基,或杂环,硅氧化物具有通式-OSiR51R52R53,其中R51,R52,和R53如上关于通式2所定义。示例性的正离子(M+)是如上所述关于二硅氮化物试剂的金属和含铵离子。在各种优选实施方案中,烷氧化物或硅氧化物在原位生成。一种原位生成烷氧化物或硅氧化物的方法是用二硅氮化物(MN(SiR51R52R53)2)处理醛(X3C(O)H)。这些物质在亚胺反应物的讨论中更详细地进行了描述。在许多这些实施方案中,烷氧化物或硅氧化物是-OSiR51R52R53,特别是-OTMS。
    另外,该方法可以在一个容器里发生,无需分离中间体。然而,根据起始原料和β-内酰胺产物,反应物的加入顺序可以变化。例如,当羧酸用作乙烯酮缩醛的起始原料时,乙烯酮缩醛的产生根据上述反应方案2发生。在0~5℃,Z-和E-烯醇化锂中间体的分解比它们与亚胺反应形成β-内酰胺更快。做为烯醇化锂与亚胺反应的替代,烯醇化锂可以另外与甲硅烷基氯化物反应产生乙烯酮缩醛。在这种情况下,乙烯酮缩醛是原位产生或是商购可得并与醛(例如X3C(O)H))和二硅氮化物(例如MN(SiR51R52R53)2如LHMDS或NaHMDS)的亚胺产物进行环化缩合而以高产率制备顺式-和反式-β-内酰胺(参见反应方案3)。

    方案3
    在反应方案3的一个示例性实施方案中,R11、R12和R13是甲基,X1b是羟基?;せ?,X2a是-OX6,X2b是氢,X3是苯基、呋喃基或噻吩基,X6是羟基?;せ?。在反应方案3更优选的实施方案中,R11、R12和R13是甲基,X1b是Si(CH3)3,X2a是-OX6,X2b是氢,X3是苯基、呋喃基或噻吩基,X6是-Si(CH3)3。
    做为方案3中反应途径的替代方案,当所需的乙烯酮缩醛商购可得时,采用下列反应方案4来制备所需的β-内酰胺。典型地,将醛(例如X3C(O)H)用强碱(例如MN(SiR51R52R53)2如LHMDS或NaHMDS)处理以制备亚胺,该亚胺原位与乙烯酮缩醛接触以制备所需的β-内酰胺。在方案4的一个实施方案中,优选,R51、R52和R53是甲基。

    又一个备选方案如方案5所描述,烯醇化物与亚胺反应形成β-内酰胺。在该反应途径中,被?;さ孽ビ攵璧镌?~5℃、极性非质子溶剂中反应形成Z-和E-烯醇化物。然后将该该烯醇化物溶液冷却到-25℃至-30℃,使过量的烯醇化物与醛和二硅氮化物的反应产物的溶液接触。将反应混合物的温度在低于约-25℃下保持约1~2小时,然后将该反应混合物加温到约-5℃至0℃。

    方案5
    优选地,用于转变的溶剂是极性非质子溶剂。迄今为止,我们的经验建议非极性氯化溶剂如二氯甲烷和氯仿倾向于导致低的转化速率。示例性极性非质子溶剂是四氢呋喃(THF)、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甲基甲酰胺(DMF)等。在一些不同实施方案中,极性非质子溶剂是DME。
    一般说来,不论反应途径遵循反应方案3、4或5,一旦在亚胺和乙烯酮缩醛之间或在亚胺和烯醇化物之间的反应完成,就可以猝灭反应。例如,猝灭可以通过加入猝灭试剂完成。根据猝灭试剂的选择,C3甲硅烷基?;さ聂腔3直槐;せ蛘呓阝鸸讨腥ケ;?。例如,当反应通过用冰醋酸中和而猝灭时,有必要在另外的步骤中将C3羟基去?;?,例如,通过在催化量碳酸钠存在下甲醇分解进行。相反,当反应通过添加饱和碳酸氢钠猝灭时,该C3羟基在猝灭反应过程中被去?;?。
    一旦反应猝灭,通过加入有机溶剂分离所需的β-内酰胺产物,接着将含有所需产物的有机层从水层中分离出来。随后,可将有机层用水和盐水洗涤。
    最后,可以将有机层干燥、过滤和浓缩。有机层可以使用化学品干燥剂如硫酸钠、分子筛或其它类似物质进行干燥。典型地,有机层通过二氧化硅滤垫进行过滤,然而,也可以使用C盐或其它类似物质。通常,有机层通过旋转蒸发浓缩,但是也可以使用去除溶剂的类似方法如高真空下搅拌等。
    一旦生成所需的通式1的N-未取代的β-内酰胺,它们就可以通过与合适的试剂接触转化成通式1A的N-取代的β-内酰胺。例如,通式1的β-内酰胺的-NH结构部分可以与氨基?;せ从π纬甚0坊峁共糠?,氨基甲酸酯结构部分,硫代氨基甲酸酯结构部分,脲结构部分等。另外,由?;し从Σ慕峁共糠挚梢砸胱钪詹?。用于该转变的示例性试剂是重碳酸盐(例如二碳酸二叔丁基酯),卤代甲酸酯(例如氯甲酸甲酯,氯甲酸乙酯,氯甲酸丙酯,氯甲酸异丙酯,氯甲酸丁酯,氯甲酸异丁酯,氯甲酸戊酯),?;?乙酰氯,乙酰氯,丙酰氯,丁酰氯,丙酰氯)等。
    另外,当被?;さ聂腔嬖谟贑3位置(例如R2)时,可以将该羟基去?;ひ孕纬晌薇;さ聂腔?,并可以发生活性C3羟基的另外的衍生化。在一个实施方案中,羟基的甲醇分解在催化量碳酸钠的存在下实现。一般,去除甲硅烷基?;せ姆椒ㄊ枪?。一旦?;せ蝗コ?,例如,无?;さ聂腔梢员货セ?、烷基化、芳基化以生产各种β-内酰胺衍生物。
    β-内酰胺的用途
    一般,β-内酰胺是生物学活性的并可能用作制备生物学活性化合物的合成中间体。例如,抗生素如青霉素,头孢菌素,青霉烯类,三环β内酰胺类(trinems)和它们的衍生物含有β-内酰胺环结构。另外,已经发现β-内酰胺除了具有抗生素功效外,还具有生物学特性。β-内酰胺可以用作丝氨酸蛋白酶类的抑制剂,如人白血球弹性蛋白酶(HLE)或凝血酶,?;窤胆固醇?;泼敢种萍梁腿死嘞赴藁《疽种萍?。
    另外,β-内酰胺被用作合成中间体和用于制备芳族β-氨基酸及其衍生物,肽,多胺,多氨基醇,氨基糖和多氨基醚。通常,利用四元β-内酰胺环的环张力由开环制备各种手性增强的化合物。在另一个实施例中,β-内酰胺被用来制备紫杉醇和其它紫杉烷衍生物,其通过使浆果赤霉素(baccatin)III或10-脱乙?;嗝顾豂II或一种它们的衍生物与顺式β-内酰胺接触而制备。通常在转变过程中,在C-13位置的烷氧化物结构部分在环碳酰碳处进攻顺式-β-内酰胺,这引起β-内酰胺环打开生成C-13侧链(例如异丝氨酸酯)。
    定义
    在这里单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“?;北硎敬佑谢人岬幕臗OOH去除羟基形成的结构部分,例如RC(O)-,其中R是R1,R1O-,R1R2N-或R1S-,R1是烃基,杂取代的烃基,或杂环,和R2是氢,烃基或取代的烃基。
    在这里单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“酰氧基”表示如上所述的?;ü趿唇?-O-)键合,例如RC(O)O-,其中R如关于术语“?;钡亩ㄒ?。
    除非另有说明,在这里描述的烷基优选是主链含有1~8个碳原子和至多20个碳原子的低级烷基。它们可以是取代的或未取代的和直链或支链的或环状的,包括甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,己基等。
    除非另有说明,这里描述的手性烷基源自于手性醇或手性唑烷酮。示例性的手性烷基源自于以下化合物的一种旋光异构体:薄荷醇,新薄荷醇,冰片,异松莰烯醇(isopinocampheneol),反式-2-苯基-1-环己醇,10-二环己基氨磺酰-D-异冰片,8-苯基薄荷醇,辛可宁,辛可尼丁,奎宁,奎尼丁,N-甲基麻黄碱和4-异丙基唑烷-2-酮(4-isopropyloxazolylidin-2-one)。
    除非另有说明,在这里描述的链烯基优选是主链含有2~8个碳原子和至多20个碳原子的低级链烯基。它们可以是取代的或未取代的和直链或支链或环状的,包括乙烯基,丙烯基,丁烯基,戊烯基,己烯基等。
    除非另有说明,在这里描述的炔基基团优选是主链含有2~8个碳原子和至多20个碳原子的低级炔基。它们可以是取代的或未取代的和直链或支链的,包括乙炔基,丙炔基,丁炔基,戊炔基,己炔基等。
    在这里描述的“氨基?;せ笔亲柚乖诒槐;さ陌被Φ姆从ν痹诔浞质识鹊奶跫氯菀兹コ沟貌桓扇鸥髦只衔锏钠渌〈慕峁共糠?。例如,氨基?;せ梢允擒醒豸驶?Cbz),叔丁氧基羰基(t-Boc),烯丙基氧基羰基等。氨基的各种?;せ捌浜铣煽杉癙rotective Groups inOrganic Synthesis”(有机合成中的?;せ?,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,John Wiley&Sons,1999。
    在这里单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳族”表示任选取代的碳环-或杂环芳族基团。这些芳族基团优选是环部分含有6~14个原子的单环、二环、或三环基团。术语“芳族”包含以下限定的“芳基”和“杂芳基”基团。
    在这里单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”或“Ar”表示任选取代的碳环芳族基团,优选环部分含有6~12个碳的单环或二环基团,如苯基,联苯基,萘基,取代的苯基,取代的联苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基是更优选的芳基。
    在这里使用的术语“芳烷基”表示任选用芳基取代的取代烷基。示例性的芳烷基是取代的或未取代的苄基,乙基苯基,丙基苯基等。
    术语“羧酸”指的是RC(O)OH化合物,其中R可以是氢,或取代的或未取代的烷基,链烯基,炔基,芳基,取代的芳基。
    术语“杂原子”应该是指除了碳和氢之外的原子。
    在这里单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环”或“杂环的”表示在至少一个环上具有至少一个杂原子的任选取代的、完全饱和或不饱合的、单环或二环的、芳族或非芳族的基团,并优选每一环内有5或6个原子。杂环基团优选在环内具有1或2个氧原子和/或1~4个氮原子,并通过碳或杂原子与分子的其余部分键接。示例性的杂环基团包括如下所述的杂芳族基团。示例性的取代基包括下列基团中的一个或多个:烃基、取代的烃基、羟基、被?;さ聂腔?、?;?、酰氧基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素、酰胺基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
    在这里单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂芳基”表示在至少一个环内具有至少一个杂原子的任选取代的芳族基团,并优选每一环内具有5或6个原子。杂芳基优选在环内具有1或2个氧原子和/或1~4个氮原子和/或1或2个硫原子,并通过碳原子与分子的其余部分键接。示例性的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、唑基、异唑基、二唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、,哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、联苯基、萘基、吲哚基、异氮杂茚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等。示例性的取代基包括下列基团中的一个或多个:烃基、取代的烃基、羟基、被?;さ聂腔?、?;?、酰氧基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素、酰胺基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
    在这里使用的术语“烃”和“烃基”描述仅由元素碳和氢组成的有机化合物或基团。这些结构部分包括烷基、链烯基、炔基和芳基结构部分。这些结构部分还包括用其它脂肪族或环烃基团取代的烷基、链烯基、炔基和芳基结构部分,如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另有说明,这些结构部分优选包含1~20个碳原子。
    在这里描述的“取代的烃基”结构部分是被至少一个除了碳之外的原子取代的烃基结构部分,包括其中碳链原子被杂原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤素原子取代的结构部分。这些取代基包括:卤素,杂环,烷氧基,链烯氧基,炔氧基,芳氧基,羟基,被?;さ聂腔?,?;?,酰氧基,硝基,氨基,酰胺基,硝基,氰基,缩酮,缩醛,酯和醚。
    在这里描述的“羟基?;せ笔亲柚乖诒槐;さ聂腔Φ姆从ν痹诔浞质识鹊奶跫氯菀兹コ沟貌桓扇鸥髦只衔锏钠渌〈慕峁共糠?。例如,羟基?;せ梢允敲牙?例如烯丙基,三苯甲基(trityl或Tr),苄基,对甲氧基苯甲基(PMB),对甲氧基苯基(PMP)),缩醛(例如甲氧基甲基(MOM),β-甲氧基乙氧基甲基(MEM),四氢吡喃基(THP),乙氧基乙基(EE),甲硫甲基(MTM),2-甲氧基-2-丙基(MOP),2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)),酯类(例如苯甲酸酯(Bz),碳酸烯丙酯,2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc),2-三甲基甲硅烷基乙基碳酸酯),甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基(TMS),三乙基甲硅烷基(TES),三异丙基甲硅烷基(TIPS),三苯甲硅烷基(TPS),叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS),叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)等。羟基的各种?;せ捌浜铣煽杉癙rotective Groups inOrganic Synthesis”,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,John Wiley&Sons,1999。
    在这里描述的“巯基?;せ笔亲柚乖诒槐;さ嫩匣Φ姆从ν痹诔浞质识鹊奶跫氯菀兹コ沟貌桓扇鸥髦只衔锏钠渌〈慕峁共糠?。例如,巯基?;せ梢允羌坠柰榛?,二硫化物等。巯基的各种?;せ捌浜铣煽杉癙rotective Groups in Organic Synthesis”,T.w.Greene和P.G.M.Wuts,John Wiley&Sons,1999。
    以下实施例用于示例性说明本发明。
    实施例
    实施例1:三甲基甲硅烷基2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸酯的制备

    三甲基甲硅烷基2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸酯从许多供应商处可购得。然而,它可以容易地由价廉的乙醇酸($75/Kg,购自Aldrich)和三甲基氯化甲硅烷($80/Kg,购自Aldrich)在2当量吡啶存在下制备。典型地,将乙醇酸(76.05g,1mol)溶于干燥吡啶(164mL,2mol)中,然后将混合物在冰水浴中搅拌下冷却至0~5℃。滴加纯净的三甲基氯化甲硅烷(108.64g,1mol)以控制放热至低于40℃。吡啶氯化物作为自由流动的固体沉淀下来。加入庚烷(500mL)以辅助搅拌。加入第二批等量的纯净三甲基氯化甲硅烷,并将该混合物在22~40℃的环境下搅拌30分钟,直到反应完全。将该混合物进一步用庚烷(1L)稀释,使盐沉淀析出。将庚烷层通过中型多孔串联过滤器虹吸管到旋转蒸发器中,浓缩得到清澈油状的三甲基甲硅烷基2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸酯(215g,0.98mol)。将其在旋转蒸发器中在70~75℃、6~8毫米汞柱的真空下蒸镏。
    实施例1A

    当检验Hart等人报导的烯醇化锂(通过用六甲基二硅氮化锂处理三甲基甲硅烷基-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸酯制得)与三甲基甲硅烷基苯甲醛亚胺(由醛(下面1a-f)和六甲基二硅氮化锂原位产生)的反应时,在0~5℃下发生的该烯醇化物分解比其与亚胺的反应更快。发现将烯醇化物的反应温度降低至-25℃并使用过量(例如2当量)的烯醇化物该问题得以解决。
    因此,在0℃,将苯甲醛(5.3g,0.05mol)加入到LHMDS在THF(150mL 0.15mol)中的1.0M溶液中,并将该在混合物搅拌30分钟,然后冷却至-30至-25℃。一旦反应温度达到-30℃,滴加入三甲基甲硅烷基2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸酯(22.0g,0.1mol,2当量)在THF中的1M溶液中以控制放热,从而维持反应温度<-25℃。将该混合物在此温度下搅拌1小时,然后加温到-5至0℃。将该混合物在-5至0℃温度下搅拌18小时。将该混合物在饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中猝灭,并用1-丁醇(500mL)萃取。将1-丁醇在真空下蒸发,并将残留物用甲醇(75mL)和碳酸钠(0.5g,0.005mol)在环境温度下吸收大约1小时。然后将反应混合物用乙酸(0.6g,0.010mol)、三乙胺(2g,0.02mol)猝灭,并用100mL的乙酸乙酯稀释。将混合物通过硅胶(50g)滤垫过滤,将滤液在40C下在旋转蒸发器中浓缩,直到发生晶体形成。将混合物在0℃冰浴中冷却30分钟,并经由真空过滤收集晶体,用冷乙酸乙酯洗涤,并干燥至恒重4.13g(50%收率);获得白色粉末,mp:140~145℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.26(d J=9.4Hz,1H),4.96(d,4.96Hz,1H),5.12(m,1H),4.15(bm,1H),7.41(m,5H)。
    实施例2:3-羟基-4-取代的-氮杂环丁烷-2-酮的制备
    将LHMDS在THF(100mL,0.1mol)中的1M溶液冷却至0℃,滴加入如实施例1制备的三甲基甲硅烷基2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸酯(22.0g,0.1mol)在THF中的1M溶液中以控制放热,将温度维持在0~5℃。在0~15℃搅拌下历经14小时向该溶液中加入1当量的三甲基氯化甲硅烷,随后加入1当量的LHMDS和1当量的苯甲醛。观察到3-三甲基甲硅烷氧基β-内酰胺产物(通过反应混合物的HNMR),定量收率为5∶1的顺式:反式比率。该方法描述在以下反应方案6中。

    甲硅烷基醚的甲醇分解在环境温度下通过催化量的碳酸钠于15分钟内容易地完成,浓缩时,所需产物顺式羟基-4-取代的-β-内酰胺以48%的分离收率从乙酸乙酯中结晶。
    实施例3:3-羟基-4-噻吩基-氮杂环丁烷-2-酮的制备
    典型地,将六甲基二硅氮化锂在THF中的1.0M溶液(140mL,0.14mol)在氮气下用THF(140mL)稀释,并用冰水浴冷却至0~5℃。历经20分钟滴加入三甲基甲硅烷基2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸酯(33.4g,0.14mol)。向该烯醇化物溶液中加入三甲基氯化甲硅烷(17.7mL,0.14mol),搅拌5分钟后,历经10分钟加入LHMDS在THF中的第二部分溶液(100mL,0.10mol)。历经15~20分钟向该溶液中滴加入2-噻吩甲醛(11.2g,0.1mol)以控制放热<5℃。将该溶液在0~5℃搅拌14小时,对应于亚胺完全消失。
    反应用冰醋酸中和(6g,0.10mol),用乙酸乙酯稀释(400mL),转入2-L分液漏斗中。将该混合物用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。在硫酸钠上干燥有机层,通过硅胶滤垫过滤,浓缩得到黄色固体。该固体吸收到甲醇(300mL)和固体Na2CO3(1.0g)中,将该混合物在环境温度下搅拌15分钟。,用2∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱的TLC监测显示由非极性的TMS-醚(Rf=0.7)向极性产物品(Rf=0.25)的完全转化。将反应用冰醋酸(0.6mL)猝灭,并将混合物浓缩成固体。将固体溶于热乙酸乙酯(500mL)中,并将不溶性盐通过硅胶滤垫滤出。将滤液在40℃旋转蒸发浓缩成大约40mL体积以诱导晶体形成。将混合物冷却至环境温度,收集晶体(8.13g,0.048mol,48%收率),为白色粉末。此外,当反应如实施例4描述用碳酸氢钠猝灭并用1-丁醇和乙酸乙酯萃取时,该方法方便地以一锅法操作进行。
    实施例4:各种氮杂环丁烷-2-酮的制备
    乙烯酮缩醛三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯是市购可得的产品,可用于如下面反应方案7所描述的从各种醛开始的β-内酰胺的合成。因此,当用六甲基二硅氮化锂的THF溶液在0℃处理苯甲醛时,N-三甲基甲硅烷基苯甲醛亚胺与等量的三甲基硅烷醇锂一起瞬时产生。将该混合物与乙烯酮缩醛在10~15℃搅拌14小时,导致β-内酰胺的形成,类似于反应方案7的反应。发现该乙烯酮缩醛反应可以一般性地涵盖各种芳族化合物以及我们研究的可烯醇化的脂肪族化合物(参见表I),并且在所有情况下主要产生顺式β-内酰胺。


    为优化反应条件,在加入乙烯酮缩醛之前加入0.8当量的三甲基氯化甲硅烷。该改变使得产物β-内酰胺a的分离收率增加至66%(反应方案8)。因此,在由容易得到的苯甲醛和三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯开始的一次操作中,我们获得了高纯度的β-内酰胺a,它是合成紫杉烷的重要中间体。

    在一个实验中,将LHMDS在THF中的0.5M溶液冷却至-10~0℃,然后历经15分钟加入1.0当量的苯甲醛以控制放热的亚胺反应温度<15℃。一旦反应温度为-10至-5℃,加入纯净的三(三甲基甲硅烷基)乙烯(1.2当量)。将该混合物在此温度下搅拌14小时。通过HNMR监测亚胺的消失确定反应完成。一旦完成,加入三甲基氯化甲硅烷(1当量),以将三甲基硅烷醇锂转化成挥发性的六甲基二硅氧烷。将反应用1/10反应混合物体积的水洗涤两次以去除氯化锂盐。向THF溶液中加入催化量的1.0M HCl,搅拌2小时完成中间体(Rf=0.8)脱甲硅烷基化以得到产物(Rf=0.2),如通过TLC分析(EtOAc∶庚烷=3∶1)所监测。反应中的盐酸用三乙胺猝灭,并将混合物通过硅胶滤垫过滤,随后在旋转蒸发下用乙酸乙酯交换THF。收集晶体,其为白色固体,并用冷乙酸乙酯洗涤。β-内酰胺a:mp:140~145℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):2.26(d,J=9.4Hz,1H),4.96(d,J=4.96Hz,1H,5.12(m,1H),4.15(bm,1H),7.41(m,5H)。
    在另一个实验中,在0℃下将苯甲醛加入到LHMDS的1.0M THF溶液中(100mL,0.1mol),将混合物搅拌15分钟,随后加入TMSCl(10mL,0.08mol)。向该溶液中加入三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯(40mL,0.12mol),混合物在-10至-5℃搅拌24小时。历经2小时将混合物加温至环境温度,用饱和碳酸氢钠(25mL)猝灭,在环境温度搅拌30分钟,分离各层。将水层用1-丁醇(200mL)返萃取,合并有机层并用盐水(50mL)洗涤,在硫酸钠上干燥,通过硅胶滤垫过滤,浓缩得到固体。将固体吸收到热乙酸乙酯(800mL)中,并将不溶性固体通过硅胶滤垫滤出。将滤液在40℃旋转蒸发下浓缩到大约15mL体积以诱导晶体形成。将混合物冷却至环境温度,收集晶体(10.73g,0.025mol,66%收率),为白色粉末。β-内酰胺a:mp:140~145℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):2.26(d,J=9.4Hz,1H),4.96(d,J=4.96Hz,1H,5.12(m,1H),4.15(bm,1H),7.41(m,5H)。
    实施例5:三甲基甲硅烷基2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸酯的制备

    将乙醇酸(91.2g,2.4mol)在氮气和回流冷凝下通过机械搅拌溶于吡啶(194g,2.45mol)和乙腈(600mL)中。经由加料漏斗历经30分钟加入三甲基氯化甲硅烷(TMSCl,260g,2.4mol)。将该混合物搅拌30分钟,加入己烷(250mL)并分离各相。向底层中加入第二批己烷(100mL),并剧烈地搅拌5分钟。然后分离各相,合并己烷层,并在30℃旋转蒸发下浓缩,得到240g(91%)已知的乙酸酯。
    实施例6:三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯

    在0℃,历经15分钟向LHMDS的0.5M的THF溶液(200mL,0.1mol)中滴加三甲基甲硅烷基-2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸酯(23.9mL,0.1mol)中,该并将混合物在此温度下另外搅拌15分钟以产生烯醇化锂。历经15分钟加入三甲基氯化甲硅烷(12.5mL,0.1mol)以捕集作为三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯产物的烯醇化物。将该混合物加温至环境温度,并通过在40℃下真空旋转蒸发去除THF溶剂以沉淀析出氯化锂。将混合物吸收到300mL己烷和5mL三乙胺中并搅拌5分钟;允许该盐沉降。将上层清液通过硅藻土滤垫两次过滤,得到透明溶液。将该溶液在旋转蒸发下浓缩,得到淡黄色油状产物。将该溶液在旋转蒸发下浓缩,得到与商品相同的淡黄色油状产物。在1mmHg下Bp=90℃。
    实施例7:N-三甲基甲硅烷基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮

    已经发现由三甲基甲硅烷基-2-三甲基甲硅烷氧基-乙酸酯合成先前未报道的N-三甲基甲硅烷基β-内酰胺的一锅法程序是一种不需要低温冷却的有效而经济的方法。用循环冷却器在0℃、氮气下向磁力搅拌的六甲基二硅氮烷(390g,2.42mol)在干燥的1,2-二甲氧基乙烷(505mL)中的溶液中以一定速率加入2.5M的正丁基锂溶液,使得满足控制放热反应温度<30℃(历经45分钟)以原位产生需要的LHMDS碱。一旦LHMD溶液温度达到<10℃,历经15分钟加入TMSCl(119.5g,1.1mol)和三甲基甲硅烷基-2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸酯(240g,1.1mol)的纯净混合物以原位得到三(三甲基甲硅烷氧基)乙烯。然后以一定速率加入纯净的苯甲醛(106.12g,1.0mol),使得满足控制放热反应温度<25℃以原位得到N-三甲基甲硅烷基-苯甲醛亚胺。允许混合物在环境温度(22℃)反应,直到1HNMR监测表明在12小时的反应时间时发生乙烯酮缩醛在5.4ppm(CDCl3)的共振消失。反应混合物用三甲基氯化硅烷(TMSCl,108.64g,1.0mol)、三乙胺(25.3g,0.25mol)、接着用乙酸(6.0g,0.1mol)猝灭,同时保持放热反应温度<22℃。将该混合物用己烷(500mL)稀释,并将产生的氯化锂盐通过C盐(200g)滤垫过滤,随后用己烷(250mL)洗涤滤饼。将滤液在真空旋转蒸发下浓缩成残留物。将该残留物吸收到己烷(500mL)中并允许其在-25℃静置以诱导晶体形成。通过真空过滤收集白色晶体,用-20℃的冷己烷(200mL)洗涤,并干燥至恒重152g。将滤液浓缩成残留物,吸收到己烷(200mL)中,如前述重结晶,得到第二次收获物32g。合并收获物(184g,60%收率),HNMR分析发现它们是纯的顺式N-三甲基甲硅烷基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮。Mp:53~55℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.11(s,9H),0.14(s,9H),4.63(d,J=5.01Hz,1H),5.06(d,J=5.01Hz,1H),7.31(m,5H)。
    实施例8:顺式-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮

    在环境温度下向N-三甲基甲硅烷基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(140g,0.46mol)在己烷(600mL)中的溶液中加入三乙胺(101g,1mol)、甲醇(22g,0.7mol),将该混合物搅拌15分钟,导致N-脱甲硅基化产物的晶体形成。将混合物冷却至0℃15分钟,通过真空过滤收集白色晶体,用冷己烷洗涤,并干燥至恒重94g(87%收率)。Mp:118~120℃,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):-0.08(s,9H),4.79(d,J=4.4Hz,1H),5.09(dd,J=4.4,2.7Hz,1H),6.16(bm,1H),7.3-7.4(m,5H)。
    实施例9:顺式-3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮

    向N-三甲基甲硅烷基-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(150g,0.49mol)在甲醇(500mL)中的多相溶液内加入催化量的三甲基氯硅烷(1.08g,1mmol),将混合物在环境温度下搅拌得到透明溶液。薄层色谱法(TLC)监测反应,乙酸乙酯和己烷(3∶1)洗脱显示15分钟之后获得完全转化。将反应混合物用三乙胺(10.1g,0.1mol)猝灭,并通过在40℃旋转蒸发下去除甲醇直到晶体形成。加入乙酸乙酯(300mL),继续蒸发残留的甲醇得到稠的浆料,然后冷却至0~5℃20分钟。经由真空过滤收集白色晶体,随后用0℃的冷乙酸乙酯(75mL)洗涤,干燥至75g的恒重(94%收率),获得先前描述的所需产物。
    实施例10:1-(三乙基甲硅烷氧基)-1,2-双(三甲基甲硅烷氧基)乙烯

    在-78℃下历经15分钟,向二异丙胺(15.5mL,0.11mol)在THF(100mL)中的溶液中加入1.6M的正丁基锂的己烷溶液(70mL,0.11mol)。在该温度另外搅拌15分钟后,历经10分钟加入三乙基甲硅烷基氯化物(16.7mL,0.1mol),随后历经30分钟加入三甲基甲硅烷基-2-(三甲基甲硅烷氧基)乙酸酯(24.4mL,0.1mol)。将反应在-78℃搅拌30分钟,通过去除低温浴加温至环境温度。在40℃下通过真空旋转蒸发去除THF溶剂以沉淀析出氯化锂。将混合物吸收到300mL己烷和5mL三乙胺中,并搅拌5分钟,使该盐沉降。将上层清液通过硅藻土滤垫两次过滤,得到透明溶液。将溶液在旋转蒸发下浓缩,得到淡黄色油状产物,为几何异构体混合物(4∶1)。
    实施例11:三乙基甲硅烷基-2-(三乙基甲硅烷氧基)乙酸酯

    将乙醇酸(76.05g,1mol)溶于干燥吡啶(164mL,2mol)中,使混合物在冰水浴中搅拌下冷却至0~5℃。滴加入纯净的三乙基甲硅烷基氯化物(115g,1mol)以控制放热低于40℃。吡啶氯化物以自由流动的固体沉淀析出。加入庚烷(500mL)辅助搅拌。加入第二份等量的纯净三乙基甲硅烷基氯化物,将混合物在环境温度(22~40℃)下搅拌30分钟直到反应完成。将混合物进一步用庚烷(1L)稀释,并允许盐沉淀析出。将庚烷层通过中型多孔串联过滤器虹吸到旋转蒸发器中,浓缩得到三乙基甲硅烷基-2-(三乙基甲硅烷氧基)乙酸酯清澈油(215g,0.98mol)。该油用真空蒸馏进一步纯化。1.5mmHg时Bp:128~130℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.64(q,J=8.04Hz,6H)0.78(q,J=8.04,6H),0.97(t,J=8.04,2×9H),4.2(s,2H)。
    实施例12:三(三乙基硅氧基)乙烯

    历经15分钟将该酯加入到0.5M THF(200mL,0.1mol)溶液中,将该混合物在此温度下另外搅拌15分钟以产生烯醇化锂。历经15分钟加入三乙基甲硅烷基氯化物(16.7mL,0.1mol)以捕集作为三(三乙基硅氧基)乙烯产物的烯醇化物。将混合物加温至环境温度,在40℃真空旋转蒸发去除THF溶剂以沉淀析出氯化锂。将混合物吸收到300mL己烷和5mL三乙胺中,并搅拌5分钟,同时使该盐沉降。将上层清液通过硅藻土滤垫两次过滤,得到透明溶液。将该溶液在旋转蒸发下浓缩,得到淡黄色油状产物。
    根据我们的经验,在如以上实施例4使用的标准条件下,对于乙烯酮缩醛和亚胺反应形成β-内酰胺,三(三乙基硅氧基)乙烯往往不与亚胺适当地反应以形成所需的β-内酰胺。
    实施例13:1,2-双(三乙基甲硅烷氧基)-1-(三甲基甲硅烷氧基)乙烯

    在-78℃下历经15分钟,向二异丙胺(15.5mL,0.11mol)在THF(100mL)中的溶液中加入1.6M的正丁基锂的己烷溶液(70mL,0.11mol)。在该温度另外搅拌15分钟后,将三乙基甲硅烷基氯化物(16.7mL,0.1mol)历经10分钟加入,随后历经30分钟加入三乙基甲硅烷基2-(三乙基硅氧基)乙酸酯(37.6g,0.1mol)。将反应在-78℃搅拌30分钟,通过去除低温浴加温至环境温度,并在40℃下通过真空旋转蒸发去除THF溶剂以沉淀氯化锂。将混合物吸收到300mL己烷和5mL三乙胺中,并搅拌5分钟,使盐沉降。将上层清液通过硅藻土滤垫两次过滤,得到透明溶液。将溶液在旋转蒸发下浓缩,得到淡黄色油状产物,为1∶1的几何异构体混合物。
    实施例14:顺式-3-三乙基硅氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮

    用循环冷却器在0℃、氮气下向磁力搅拌的六甲基二硅氮烷(39g,0.242mol)在干燥的1,2-二甲氧基乙烷(50mL)溶液中以一定速度加入2.5M的正丁基锂溶液(84.0mL,0.21mol),以控制放热反应温度<30℃(历经15分钟),原位产生需要的LHMDS碱。一旦LHMDS溶液温度达到<-30℃,加入纯净的TMSCl溶液(12g,0.11mol),历经15分钟加入三乙基甲硅烷基-2-(三乙基硅氧基)乙酸酯(33.5g,0.11mol),原位得到作为几何异构体混合物(6∶1)的1,2-双(三乙基甲烷硅氧基)-1-(三甲基甲硅烷基氧基)乙烯。然后以一定速度加入纯净的苯甲醛(10.6g,0.10mol),以便控制放热反应温度<-25℃,原位得到N-三甲基甲硅烷基-苯甲醛亚胺。在真空下去除己烷溶剂,允许混合物在环境温度(22℃)下反应,直到1HNMR监测表明在14小时的反应时间后,乙烯酮缩醛在5.43ppm(CDCl3)的共振消失。将反应混合物用三甲基氯硅烷(TMSCl,10.8g,1.0mol)、三乙胺(2.53g,0.025mol)和乙酸(0.60g,0.01mol)猝灭,同时保持放热反应温度<22℃。将混合物己烷(50mL)稀释,并将产生的氯化锂盐通过C盐(20g)滤垫滤出,随后将滤饼用己烷(25mL)洗涤。将滤液在真空旋转蒸发下浓缩成残余物。在环境温度下将该残余物吸收到己烷(50mL)、三乙胺(5mL)和甲醇中,并搅拌15分钟?;旌衔镉靡宜嵋阴ァ眉和?2∶1)洗脱的TLC分析表明10分钟的反应时间后完全转化成了所需的产物(Rf=0.45)。然后将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释,通过硅胶(25g)滤垫过滤并浓缩直到晶体形成。晶体经由真空过滤收集,用己烷洗涤并干燥至7.68g的恒重,为白色自由流动粉末。滤液在环境温度静置2小时后,处理后获得2.8g的第二次收获。合并收率为38%。Mp:98~100℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.44(m,6H),0.78(t,J=8.0Hz,9H),4.80(d,J=4.80,1H),5.08(dd,4.80,2.80,2H),6.18(bs,1H),7.28-7.38(m,5H)。
    实施例15:顺式-N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮

    在环境温度下合适地以25mL/g将外消旋顺式3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(100g,0.61mol)溶于THF(2.7L)中,然后冷却至-10~-15℃。加入TsOH一水合物催化剂(3.5g,0.018mol,3mol%),然后滴加2-甲氧基-丙烯(65ml,1.1~1.2当量)以控制放热反应。反应通过TLC监测,根据需要加入2-甲氧基丙烯(2.9ml)直到起始原料消失。加入三乙胺(85ml,0.612mol)以猝灭TsOH催化剂。将二碳酸二叔丁酯(160.5g,0.735mol,1.2当量)与DMAP(2.25g,0.018mol,3mol%)一起加入,允许反应在环境温度下进行,直到完成。将混合物用与使用的THF近似相同体积的庚烷(1.97L)稀释,通过硅胶(100g)床过滤去除极性催化剂。将滤饼用1L 1∶1的乙酸乙酯∶庚烷混合物洗涤以确保产物完全回收。将滤液浓缩直到发生晶体形成。收集晶体,并用含有2%三乙胺的冰冷庚烷洗涤。将该粉末在真空(0.1mmHg)下于环境温度(22℃)下干燥至恒重161.0g(0.48mol,78%)。Mp:90~92℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.92(s,3H),1.21(s,3H),1.37(s,9H),1.58(s,3H),3.12(s,3H),5.03(d,J=5.69Hz,1H),5.17(d,J=5.69Hz,1H),7.33(m,5H)。
    实施例16:外消旋顺式-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮

    在0℃下历经45分钟,向六甲基二硅氮烷(HMDS,460mL,2.2mol)在无水二甲氧基乙烷(200mL)中的溶液中加入2.5M正丁基锂(nBuLi,800mL,2.0mol)溶液以维持反应温度低于40℃。加入之后,历经1小时将苯甲醛加入反应混合物中以维持反应温度低于40℃。加入完成后,将混合物冷却至0℃,加入三(三甲基甲硅烷氧基)乙烷(643g,2.2mol),搅拌混合物直到反应完成(12小时);通过起始乙烯材料的消失确定反应完成。将反应混合物用三甲基氯化甲硅烷(TMSCl,217.28g,1.0当量)、三乙胺(50mL)和乙酸(20mL)猝灭,并用乙酸乙酯(1.0L)稀释。将锂盐经由烧结漏斗滤出。将滤液浓缩至干燥。将固体溶于庚烷(1.0L)中并用甲醇(96g,1.5当量)在20~40℃处理,得到产物的晶体。通过布氏漏斗经由真空过滤收集固体产物,用在庚烷中的15%的冷乙酸乙酯洗涤。将固体溶于乙酸乙酯(1.5L),并用盐水洗涤,在硫酸钠(200g)上干燥,浓缩得到白色粉末。Mp:118~120℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):-0.08(s,9H),4.79(d,J=4.4Hz,1H),5.09(dd,J=4.4,2.7Hz,1H)16.16(bm,1H),7.3-7.4(m,5H)。
    实施例17:外消旋顺式-N-叔丁氧基羰基-3-三甲基甲硅氧基-苯基-氮杂环丁烷-2-酮

    将外消旋顺式-3-三甲基甲硅烷氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(11.5g,48.9mmol)在环境温度、氮气下溶于四氢呋喃(THF,250mL)中,将二碳酸二叔丁酯与N,N-4-二甲基氨基吡啶(DMAP,0.185g,1.5mmol)一起加入,将混合物磁力搅拌直到没有气体放出。将混合物通过硅胶(10g)床过滤,在旋转蒸发器上浓缩得到白色固体产物。将该产物用冷庚烷(50mL)洗涤,通过真空过滤收集,在环境温度和真空(0.2mmHg)下干燥至恒重12.3g(75%)。Mp:75~77℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):-0.07(s,9H),1.38(s,9H),5.01(d,J=5.6Hz,1H),5.06(d,J=5.6Hz,1H),7.26-7.38(m,5H)。
    实施例18:外消旋(±)-顺式-N-叔丁氧基羰基-3-二苯基甲基甲硅氧基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮

    在氮气下,向外消旋(±)-顺式3-羟基-4-苯基-氮杂环丁烷-2-酮(4.5g,27.8mmol)在THF(70mL)中的溶液中加入三乙胺(8.4g,83.4mmol),DMAP(100mg,0.83mmol),并冷却至0℃。滴加入二苯基甲基甲硅烷基氯化物(7.1g,30.6mmol),并将该混合物在0℃搅拌30分钟,直到起始原料完全消失,如通过用3∶1的乙酸乙酯和庚烷混合物洗脱的TLC所显示。加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O,6.68g,30.6mmol),将混合物在环境温度下搅拌3小时,如TLC(3∶1乙酸乙酯∶庚烷)显示完全转化成所需的产物。将混合物用庚烷(150mL)稀释,通过硅胶(20g)过滤,将滤液浓缩成固体。将固体从庚烷(150mL)中重结晶,得到白色粉末(9.5g,74%)。Mp 98℃,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.46(s,3H),1.39(s,9H),4.94(d,J=5.5Hz,1H),5.04(d,J=5.5Hz,1H),7.2~7.4(m 15H)?!  ∧谌堇醋宰ɡ鴚ww.www.4mum.com.cn转载请标明出处

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