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    重庆时时彩大小技巧稳赚: 恩替卡韦的合成方法.pdf

    关 键 词:
    恩替卡韦 合成 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN200810020284.5

    申请日:

    2008.02.28

    公开号:

    CN101235034A

    公开日:

    2008.08.06

    当前法律状态:

    驳回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):C07D 473/18公开日:20080806|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07D473/18 主分类号: C07D473/18
    申请人: 陆锦康
    发明人: 陆锦康; 陆誉升; 杜 永; 李建国
    地址: 226264江苏省启东市新启东港东首化学工业园区南通宏慈药业有限公司
    优先权:
    专利代理机构: 南通市永通专利事务所 代理人: 葛 雷
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200810020284.5

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2012.05.30|||2008.10.01|||2008.08.06

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的驳回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明公开了一种恩替卡韦的合成方法,依次包括Ente-0、Ente-1、Ente-2、Ente-3、Ente-4、Ente-5、Ente-6的制备,并由Ente-6制得产物。本发明原料易得,工艺简单,生产成本低,操作方便。

    权利要求书

    权利要求书
    1、  一种恩替卡韦的合成方法,其特征是:依次包括下列步骤:
    (1)将2-氨基-6-氯嘌呤与苄醇在NaH、1,4-二氧六环存在的条件下反应制得Ente-0,反应式:

    (2)将Ente-1与Ente-0在LiH和DMF存在下,反应制得Ente-2,反应式:

    (3)将Ente-2与(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷在三乙胺、二氯甲烷存在下反应制得Ente-3,反应式:

    (4)将Ente-3与叔丁醇、二氯甲烷在戴斯-马丁试剂存在下反应制得Ente-4,反应式:

    (5)将Ente-4与Ente-7试剂在二氯甲烷、饱和碳酸氢钠、氯仿存在下,反应制得Ente-5,反应式:

    其中Ente-7试剂是THF与锌、二溴甲烷在TiCl4存在下反应制得,反应式:

    (6)将Ente-5与盐酸、甲醇、THF反应制得Ente-6,反应式:

    (7)将Ente-6与二氯甲烷、三氯化硼的二氯甲烷溶液反应制得产品恩替卡韦,反应式:

    说明书

    说明书恩替卡韦的合成方法
    技术领域:
    本发明涉及一种药物的生产方法。
    背景技术:
    由于病毒传染引起的健康问题影响面迅速扩大,目前已有多个机构对于抗病毒类药物投入了大量的研究。自1995年以来,每年都有2~3个抗病毒新品种上市,是抗病毒药物发展史上进展最迅速的药物,充分说明国际上为研制抗HBV药物已投入了巨大的人力、物力,以期克制这一危害人类健康的元凶。
    恩替卡韦(2-氨基-9-[(1S,3R,4S*)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-水合物entecavir)是一种鸟嘌呤核苷类似物,其分子结构是:

                        恩替卡韦(entecavir)
    恩替卡韦最早于1997年在HepG2.2.15细胞中证实较拉米夫定对野生型HBV病毒具有更高的抑制活性,由美国百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSquibb)研制开发,2005年3月30由FDA正式宣布获准上市,成为第三个用于治疗乙型肝炎(HBV)的核苷类药物。第18届国际抗病毒研究会议(International Conferenceon Antiviral Research)表明,恩替卡韦要优于最为常用的抗乙肝病毒药物拉米夫定(Lamivudine)。美国FDA在2005年批准它用于慢性乙型肝炎的治疗,并有望很快在欧洲注册。恩替卡韦体外试验表明,恩替卡韦、拉米夫定和泛昔洛韦抑制HBV的半数有效浓度(EC50)分别为0.00375μmol/L、0.116μmol/L≥100mol/L。在3个与抗病毒药物拉米夫定(lamivudi2ne)进行随机、双盲对照、多中心的临床研究中,慢性乙肝患者分别接受恩替卡韦0.5mg、1.0mg(qd)或拉米夫定(该药是目前全球最为常用的口服抗乙肝病毒药物)100mg(qd)治疗48周。结果显示,恩替卡韦治疗组患者的组织学改善率、乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)阴转率以及ALT(血清转氨酶)复常率可分别达到72%、69%、78%,均明显优于拉米夫定,显著减缓了因病毒复制而致的慢性乙肝的发展;在组织学、病毒学、生化应答方面,恩替卡韦治疗均明显优于拉米夫定;经过两年的治疗,使用恩替卡韦的病人中81%HBV DNA载量低于300拷贝/mL,拉米夫定组为39%。
    恩替卡韦是一个具有生物活性的核苷类似物化合物,从它的结构我们可以看出,它可以由一个手性环戊烷的碳环与嘌呤母核对接而成。在国内外,有关它合成路线的专利及文献较多,但普遍存在原料不易得到、成本高、得率低、反应复杂等缺陷。
    发明内容:
    本发明的目的在于提供一种工艺简单、原料易得的恩替卡韦的合成方法。
    本发明的技术解决方案是:
    1、一种恩替卡韦的合成方法,其特征是:依次包括下列步骤:
    (1)将2-氨基-6-氯嘌呤与苄醇在NaH、1,4-二氧六环存在的条件下反应制得Ente-0,反应式:

    (2)将Ente-1与Ente-0在LiH和DMF存在下,反应制得Ente-2,反应式:

    (3)将Ente-2与(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷在三乙胺、二氯甲烷存在下反应制得Ente-3,反应式:

    (4)将Ente-3与叔丁醇、二氯甲烷在戴斯-马丁试剂存在下反应制得Ente-4,反应式:

    (5)将Ente-4与Ente-7试剂在二氯甲烷、饱和碳酸氢钠、氯仿存在下,反应制得Ente-5,反应式:

    其中Ente-7试剂是THF与锌、二溴甲烷在TiCl4存在下反应制得,反应式:

    (6)将Ente-5与盐酸、甲醇、THF反应制得Ente-6,反应式:

    (7)将Ente-6与二氯甲烷、三氯化硼的二氯甲烷溶液反应制得产品恩替卡韦,反应式:

    本发明原料易得,工艺简单,生产成本低,操作方便。
    下面结合实施例对本发明作进一步说明。
    具体实施方式:
    1.Ente-0的制备:
    将2-氨基-6-氯嘌呤与苄醇在NaH、1,4-二氧六环存在的条件下反应制得Ente-0,反应式:

    具体操作:在反应瓶中,加入400g NaH和12L 1,4-二氧六环,向其中滴加1040g苄醇,室温搅拌反应1h(小时),加入800g2-氨基-6-氯嘌呤,加毕,升温至回流,反应48h,停止加热,将反应液加入50L冰水中,搅拌析出固体,过滤去固体,将滤液保持10℃,将滤液用冰醋酸调节pH值为6~7,析出固体,过滤,甲醇洗涤滤饼,固体干燥得Ente-0。
    2.Ente-2的制备:
    将Ente-1与Ente-0在LiH和DMF存在下,反应制得Ente-2,反应式:

    投料:
    名称      投料
    Ente-0    720g
    Ente-1    720g
    LiH       12.6g
    DMF       10L
    具体操作:在氮气氛围下,向反应瓶中加入720g Ente-0和5L的DMF,搅拌下,加入LiH,加毕室温继续搅拌15min,升温至60℃。将Ente-1(1S-(1α,2β,3α,5β)-3-苯甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)二苯甲氧基甲基]-6-氧杂二环[3,1,0]己烷)溶于5L的DMF的溶液滴加到上面的反应液中,滴毕,搅拌反应15min,加热至125℃继续反应2h。加入40L冰水,搅拌后以12L×3乙酸乙酯提取。合并有机层,无水硫酸钠干燥,过滤,旋蒸除去溶剂得残渣,柱层析精制得Ente-2。
    3.Ente-3的制备:
    将Ente-2与(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷在三乙胺、二氯甲烷存在下反应制得Ente-3,反应式:

    投料:
    名称                  投料
    Ente-2                560g
    三乙胺                132g
    (4-甲氧基)苯基二苯    272g
    基氯甲烷
    CH2Cl2                8L
    具体操作:在氮气氛围下,向反应瓶中加入560g Ente-2和4LCH2Cl2,搅拌,滴加132g三乙胺,滴加(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷的4LCH2Cl2溶液,滴毕搅拌反应3h,旋蒸除去溶剂得残渣,柱层析精制得Ente-3。
    4.Ente-4的制备;
    将Ente-3与叔丁醇、二氯甲烷在戴斯-马丁试剂存在下反应制得Ente-4,反应式:

    投料:
    名称            投料
    Ente-3          3500g
    D-M(15%)       1750g
    叔丁醇          220ml
    二氯甲烷        6L
    具体操作:在氮气氛围下,向反应瓶中加入350.0g Ente-3和6L氯甲烷,搅拌下,加入1750g戴斯-马丁(D-M)试剂(15%重量浓度),220ml滴叔丁醇,反应3h,加入6L乙酸乙酯,搅拌。用5L饱和碳酸钠水溶液洗涤,5L饱和氯化钠溶液洗涤,5L亚硫酸钠(10%重量浓度)溶液洗涤,分液,合并水层,用6L乙酸乙酯提取,合并乙酸乙酯层,用饱和氯化钠水溶液洗涤,干燥,过滤,旋蒸除去溶剂得Ente-4粗品。所得产品直接投下一步反应。
    5.Ente-5的制备:
    将Ente-4与Ente-7试剂在二氯甲烷、饱和碳酸氢钠、氯仿存在下,反应制得Ente-5,反应式:

    投料:
    名称            投料
    Ente-4          350g
    Ente-7试剂      7L
    CH2Cl2          7L
    饱和碳酸氢钠    15L
    氯仿            26L
    具体操作:在氮气氛围下,向反应瓶中加入350.0g Ente-4和7LCH2Cl2,搅拌,加入7L Ente-7试剂,室温搅拌反应5h,将反应液加入到15L饱和碳酸氢钠和26L氯仿的混合溶液中,搅拌30min。硅藻土助滤,分液,水层用每次4L氯仿提取三次,合并有机层,用饱和氯化钠溶液洗涤三次,旋蒸除去溶剂得残渣,柱层析精制得Ente-5。
    其中Ente-7试剂(锌-四氯化钛-二溴甲烷络合物)是THF与锌、二溴甲烷在TiCl4存在下反应制得,反应式:

    投料:
    名称        投料
    Zn          1148g
    TiCl4       920ml
    CH2Br2      400ml
    THF         10L
    具体操作:在氮气的氛围下,将1148g Zn加入到10L THF中,降温至-40℃,加入400ml CH2Br2。保温,搅拌下加入460ml TiCl4。自然升温至5℃,保温反应4天,待用。
    6.Ente-6的制备:
    将Ente-5与盐酸、甲醇、THF反应制得Ente-6,反应式:

    投料:
    名称            投料
    Ente-5          190.0g
    HCl(3N)         2L
    CH3OH           2L
    THF             2L
    具体操作:向反应瓶中加入2LTHF,2L甲醇和190.0g Ente-5,搅拌,加入2LHCl,加热至50℃,反应1h。降至室温,用1N NaOH调节pH值为7。用每次3L  酸乙酯提取3次。合并有机层,用饱和氯化钠溶液洗涤3次。无水硫酸钠干燥,过滤,旋蒸除去溶剂得残渣,用乙醚打浆得、过滤干燥得Ente-6,直接投入下步反应。
    7.Entecavir(恩替卡韦)的制备:
    将Ente-6与二氯甲烷、三氯化硼的二氯甲烷溶液反应制得产品恩替卡韦,反应式:

    投料:
    名称              投料
    Ente-6            65.6g
    BCl3.CH2Cl2(1M)   1800ml
    CH2Cl2            2.6L
    具体操作:在氮气氛围下,向反应瓶中加入65.6g Ente-6,2.6L二氯甲烷,搅拌。降温至-80℃,滴加1800ml BCl3的CH2Cl2溶液。升温至-40℃,反应5h后水洗,有机相干燥,旋蒸除溶剂得产物恩替卡韦。

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