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    银杏 内酯 衍生物 及其 制药 中的 应用
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    摘要
    申请专利号:

    CN200610039928.6

    申请日:

    2006.04.26

    公开号:

    CN1837212A

    公开日:

    2006.09.27

    当前法律状态:

    授权

    有效性:

    有权

    法律详情: 专利实施许可合同备案的生效IPC(主分类):C07D 493/22合同备案号:2016320000241让与人:江苏柯菲平医药股份有限公司受让人:南京柯菲平盛辉制药有限公司发明名称:银杏内酯B衍生物及其在制药中的应用申请日:20060426申请公布日:20060927授权公告日:20081224许可种类:独占许可备案日期:20161228|||专利实施许可合同备案的注销IPC(主分类):C07D 493/22合同备案号:2016320000154让与人:江苏柯菲平医药股份有限公司受让人:南京柯菲平盛辉制药有限公司解除日:20161213|||专利实施许可合同备案的生效IPC(主分类):C07D 493/22合同备案号:2016320000154让与人:江苏柯菲平医药股份有限公司受让人:南京柯菲平盛辉制药有限公司发明名称:银杏内酯B衍生物及其在制药中的应用申请日:20060426申请公布日:20060927授权公告日:20081224许可种类:独占许可备案日期:20160617|||专利实施许可合同备案的注销IPC(主分类):C07D 493/22合同备案号:2010320001134让与人:秦引林受让人:江苏柯菲平医药有限公司解除日:20160613|||专利权人的姓名或者名称、地址的变更IPC(主分类):C07D 493/22变更事项:专利权人变更前:江苏柯菲平医药有限公司变更后:江苏柯菲平医药股份有限公司变更事项:地址变更前:210016 江苏省南京市中山东路323号之2(前半山园12号1幢1层)变更后:210016 江苏省南京市中山东路323号之2(前半山园12号1幢1层)|||专利权的转移IPC(主分类):C07D 493/22变更事项:专利权人变更前权利人:秦引林变更后权利人:江苏柯菲平医药有限公司变更事项:地址变更前权利人:210016 江苏省南京市中山东路323号之2(前半山园12号1幢1层)变更后权利人:210016 江苏省南京市中山东路323号之2(前半山园12号1幢1层)登记生效日:20120820|||专利实施许可合同备案的生效IPC(主分类):C07D 493/22合同备案号:2010320001134让与人:秦引林受让人:江苏柯菲平医药有限公司发明名称:银杏内酯B衍生物及其在制药中的应用申请日:20060426公开日:20060927授权公告日:20081224许可种类:独占许可备案日期:20100920|||授权|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07D493/22(2006.01); A61K31/365(2006.01); A61K9/08(2006.01); A61K9/14(2006.01); A61K9/20(2006.01); A61K9/48(2006.01); A61P31/00(2006.01); A61P11/06(2006.01); A61P9/10(2006.01) 主分类号: C07D493/22
    申请人: 秦引林;
    发明人: 秦引林
    地址: 210016江苏省南京市中山东路323号之2(前半山园12号1幢1层)
    优先权:
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200610039928.6

    授权公告号:

    |||||||||||||||||||||100445288||||||

    法律状态公告日:

    2017.01.25|||2017.01.04|||2016.07.20|||2016.07.06|||2013.12.11|||2012.09.19|||2010.11.24|||2008.12.24|||2006.11.22|||2006.09.27

    法律状态类型:

    专利实施许可合同备案的生效、变更及注销|||专利实施许可合同备案的生效、变更及注销|||专利实施许可合同备案的生效、变更及注销|||专利实施许可合同备案的生效、变更及注销|||专利权人的姓名或者名称、地址的变...

    摘要

    本发明提供银杏内酯B衍生物,其结构式为:如图,R2代表-COOH时,R1代表-X-,X代表具有1至8个碳原子的亚烷基,亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代;R2代表-NR3R4时,R1代表-XCO-,X代表具有1至5个碳原子的亚烷基,亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代;R3和R4相同或不同,均为氢、具有1至8个碳原子的烷基或具有3至10个碳原子的环烷基。这种衍生物通过适当的加工应用在制药中,能大大提高原化合物的生物利用度,增加要药物疗效。

    权利要求书

    权利要求书
    1、  银杏内酯B衍生物,结构式为:

    R2代表-COOH时,
    R1代表-X-,X代表具有1至8个碳原子的亚烷基,亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代;
    R2代表-NR3R4时,
    R1代表-XCO-,X代表具有1至5个碳原子的亚烷基,亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代;R3和R4相同或不同,均为氢、具有1至8个碳原子的烷基或具有3至10个碳原子的环烷基。

    2、  根据权利要求1所述的银杏内酯B衍生物,其中所述银杏内酯B衍生物化合物为:
    10-((甲酸钠基)甲氧基)-银杏内酯B,
    10-((甲酸钠基)氯代甲氧基)-银杏内酯B,
    10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B,
    10-(二甲胺基甲酸基)-银杏内酯B,
    10-(甲乙胺基甲酸基)-银杏内酯B。

    3、  一种制备如权利要求1所述的银杏内酯B衍生物的方法,其包括在碱和有机溶剂存在的条件下以银杏内酯A为原料合成银杏内酯A衍生物,其中碱所选择的范围包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、三乙胺、Ag2O、碱金属氢氧化物、MH、MNH2、其中M为碱金属;其中所述有机溶剂所选择的范围包括乙睛、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、二噁烷、甲醇,乙醇、2-甲氧基乙醇及它们的混合物;其中所述的合成在0~110℃进行。

    4、  根据权利要求1所述的银杏内酯B衍生物,其特征在于该银杏内酯B衍生物和任何药学意义上的阴离子或金属离子成盐。

    5、  根据权利要求2所述的银杏内酯B衍生物,其特征在于该银杏内酯B衍生物和任何药学意义上的离子成盐为盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐或钠盐、钾盐、镁盐、铵盐。

    6、  根据权利要求1所述银杏内酯B衍生物,其特征在于该银杏内酯B衍生物加入适宜药用辅料,制成适用于临床的药物制剂。

    7、  根据权利要求6所述的银杏内酯B衍生物,其特征在于该药物制剂为片剂、口腔崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5%葡萄糖输液、大容量10%葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。

    说明书

    说明书银杏内酯B衍生物及其在制药中的应用
    技术领域
    本发明涉及一种化合物衍生物及其制备方法,及其在制药中的应用,尤其涉及银杏内酯B衍生物及其制备方法,及其在制药中的应用,属于医药技术领域。
    背景技术
    银杏作为药用植物由来已久,公元1000年左右,我国民间就使用银杏叶治疗哮喘与支气管炎。随着药物提取工艺标准化和药理作用活性研究的深入,世界各国,特别是德国、法国等欧洲国家已将银杏提取物(GBE)广泛用于治疗呼吸系统、心脑血管系统等疾病。银杏内酯是存在于银杏叶及根茎中的一系列二萜类化合物,化学性质相当稳定。银杏内酯是血小板活化因子(platelet-activating factor,PAF)的强拮抗物,血小板活化因子是一个很强的生理调节器,在很多生理现象上扮演着重要角色,如过敏、发炎及哮喘等等,因此寻找适当的PAF对抗物来作为医疗上的使用便是医学界一个很重要的课题。
    银杏内酯B(Ginkgolide B,GB)是从银杏叶中提取的一种六环笼状结构的二萜化合物,是迄今发现的最强的血小板活化因子(PAF)拮抗剂,它直接参与血栓形成,可刺激冠状动脉和脑动脉,引起它们的收缩、痉挛,导致心肌和脑组织缺血。近年研究还发现,有较强的抗炎作用。在炎症反应中,中性白细胞膜磷脂经活化磷脂酶A2的LPA作用,水解成花生四烯酸(AA)。AA在5-脂氧酶(5-LO)的作用下进一步代谢为白三烯(LTs)和羟基二十碳四烯酸(HETEs)等产物,其中,某些产物是重要的炎症介质,而磷脂酶A2的活化需要细胞内钙参与。银杏内酯B具有影响大鼠中性白细胞花生四烯酸代谢酶及细胞内游离钙的作用。其抗炎作用可能与其抑制中性白细胞溶酶体酶地释放、超氧阴离子的产生以及细胞内钙水平的升高有关。
    但是银杏内酯B是一种六环笼状结构的二萜化合物,刚性结构,不溶于水,生物利用度差,致使药效的充分发挥受到限制,影响临床应用效果。
    发明内容
    技术问题:本发明提供了银杏内酯B衍生物及这种衍生物的制备方法,找出一种更好的具有PAF拮抗作用的银杏苦内酯类化合物,它不仅口服有效,具长效性,水溶性,及静脉给药有效。
    技术方案:银杏内酯B衍生物,其结构式为:

    R2代表-COOH时,
    R1代表-X-,X代表具有1至8个碳原子的亚烷基,亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代;优选R1代表具有1至4个碳原子的亚烷基,亚烷基不被取代或被具有1至3个碳原子的直链或支链烷烃取代;
    R2代表-NR3R4时,
    R1代表-XCO-,X代表具有1至5个碳原子的亚烷基,亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代;R3和R4相同或不同,均为氢、具有1至8个碳原子的烷基或具有3至10个碳原子的环烷基。优选R1代表-XCO,X代表具有1至4个碳原子的亚烷基,亚烷基不被取代或被具有1至3个碳原子的直链或支链烷烃取代;R3和R4相同或不同,均为氢、具有1至4个碳原子的烷基或具有5至7个碳原子的环烷基。
    银杏内酯B衍生物优选化合物为:
    10-((甲酸钠基)甲氧基)-银杏内酯B,
    10-((甲酸钠基)氯代甲氧基)-银杏内酯B,
    10-((2’-甲酸钠基)-乙氧基)-银杏内酯B,
    10-((3’-甲酸钠基)-丙氧基)-银杏内酯B,
    10-((1’-甲酸钠-1’-乙酸钠基)-甲氧基)-银杏内酯B,
    10-(二甲胺基甲酸基)-银杏内酯B,
    10-(2’-二甲胺基乙酸基)-银杏内酯B,
    10-(3’-二甲胺基丙酸基)-银杏内酯B,
    10-(甲乙胺基甲酸基)-银杏内酯B,
    10-(3’-二甲胺基丙烯酸基)-银杏内酯B,
    10-(4’-(甲酸钠基)苄氧基)-银杏内酯B,
    10-(4’-(乙酸钠基)苄氧基)-银杏内酯B,
    10-(3’-(甲酸钠基)苄氧基)-银杏内酯B,
    10-(3’-(乙酸钠基)苄氧基)-银杏内酯B,
    10-(4’-二甲胺基苯甲酸基)-银杏内酯B,
    10-(4’二甲胺-3-甲基-基苯甲酸基)-银杏内酯B。
    最优选化合物为:
    10-((甲酸钠基)甲氧基)-银杏内酯B,
    10-((甲酸钠基)氯代甲氧基)-银杏内酯B,
    10-((3’-甲酸钠基)-丙氧基)-银杏内酯B,
    10-(二甲胺基甲酸基)-银杏内酯B,
    10-(甲乙胺基甲酸基)-银杏内酯B,
    一种制备银杏内酯B衍生物的方法,其包括在碱和有机溶剂存在的条件下以银杏内酯A为原料合成银杏内酯A衍生物,其中碱所选择的范围包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、三乙胺、Ag2O、碱金属氢氧化物、MH、MNH2、其中M为碱金属;其中所述有机溶剂所选择的范围包括乙睛、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、二噁烷、甲醇,乙醇、2-甲氧基乙醇及它们的混合物;其中所述的合成在0~110℃进行。
    银杏内酯B衍生物可以和任何药学意义上的阴离子成盐。
    银杏内酯B衍生物和任何药学意义上的离子成盐为盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐。
    银杏内酯B衍生物加入适宜药用辅料,制成适用于临床的药物制剂。
    药物制剂为片剂、口腔崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5%葡萄糖输液、大容量10%葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
    有益效果:本发明是以银杏内酯B为母体,经结构修饰,成为银杏内酯B的含氮衍生物,改善了水溶性,提高生物利用度,增强疗效;尤其是在其成盐后,其水溶性、生物利用度及疗效均有大幅度提高和增强。
    具有血小板活化因子(PAF)拮抗作用,可用于缺血性中风、炎症、哮喘等与PAF因子相关的疾病预防及临床治疗。
    具体实施方式
    实施例1. 10-((甲酸钠基)甲氧基)-银杏内酯B合成及结构确证
    将溴乙酸1.47g、碳酸钾20g、300mg银杏内酯B,依次加入40mL乙腈中,通惰性气体,搅拌,加热回流2小时.混合物酸液处理,减压浓缩,氯仿溶解,过滤,滤液浓缩。所得产物柱层析(洗脱液:氯仿/甲醇=20/1)分离,得产物142mg(收率42%),然后将其溶于适量碳酸氢钠饱和溶液,调pH至9.0,过滤除去不溶物,滤液干燥得到预期化合物。
    1H-NMR(DMSO-d6)δ6.22(brs,1H),6.05(s,1H),5.24(d,1H),4.96(s,1H),4.81(brs,2H),4.50(d,1H),4.04(d,1H),2.81(q,1H),2.30(d,2H),2.05~1.64(m,3H),1.10(d,3H),0.96(s,9H)。
    实施例2. 10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)银杏内酯B合成及结构确证
    将溴丁酸1.77g、碳酸钾2.0g、300mg银杏内酯B,依次加入40mL乙腈中,通惰性气体,搅拌,加热回流2小时.混合物酸液处理,减压浓缩,氯仿溶解,过滤,滤液浓缩。所得产物柱层析(洗脱液:氯仿/甲醇=20/1)分离,得产物132mg(收率35%),然后将其溶于适量碳酸氢钠饱和溶液,调pH至9.0,过滤除去不溶物,滤液干燥得到预期化合物.
    1H-NMR(CDCl3)δ5.95(brs,1H),5.59(s,1H),5.43(d,1H),4.78(s,1H),4.70(brs,1H),4.46(d,1H),3.86(d,1H),2.67(q,1H),2.42(d,2H),2.23(d,2H),2.01~1.55(m,3H),1.05(d,3H),0.97(s,9H).
    实施例3. 10-((甲酸钠基)氯甲氧基)-银杏内酯B合成及结构确证
    将二氯乙酸1.45g、碳酸钾2.0g、碘化钾400g、银杏内酯B 300mg,依次
    加入40mL乙腈中,通惰性气体,搅拌,加热回流2小时.混合物酸液处理,减压浓缩,氯仿溶解,过滤,滤液浓缩。所得产物柱层析(洗脱液:氯仿/甲醇=20/1)分离,得产物161mg(收率45%),然后将其溶于适量碳酸氢钠饱和溶液,调pH至9.0,过滤除去不溶物,滤液干燥得到预期化合物.
    1H-NMR(DMSO-d6)δ6.42(brs,1H),6.15(s,1H),5.38(d,1H),5.05(ABq,2H),4.80(brs,1H),4.60(d,1H),4.19(d,1H),2.88(q,1H),2.61(d,H),2.15~1.71(m,3H),1.12(d,3H),0.99(s,9H)。
    实施例4. 10-(4’-二甲胺基甲酸基)-银杏内酯B合成及结构确证
    将300mg银杏内酯B溶于30mL吡啶中,加入二甲胺基甲酰氯1.60g,搅拌,室温搅拌4小时,混合物酸液处理,氯仿萃取,水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩。所得产物柱层析(洗脱液:氯仿/甲醇=20/1)分离,得产物120mg(收率38%)。
    1H-NMR(DMSO-d6)δ6.35(brs,1H),6.07(s,1H),5.35(d,1H),5.17(s,1H),4.88(brs,1H),4.59(d,1H),4.15(d,1H),2.81(q,1H),2.20(dd,6H),2.15(s,1H),1.95(dd,1H),1.86(ddd,1H),1.14(d,3H),1.05(s,9H).
    实施例5. 10-(甲乙胺基甲酸基)-银杏内酯B合成及结构确证
    将300mg银杏内酯B溶于30mL吡啶中,加入甲乙胺基甲酰氯1.81g,搅拌,室温搅拌4小时,混合物酸液处理,氯仿萃取,水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩。所得产物柱层析(洗脱液:氯仿/甲醇=20/1)分离,得产物104mg(收率32%)。
    1H-NMR(DMSO-d6)δ6.28(brs,1H),6.02(s,1H),5.26(d,1H),5.06(s,1H),4.81(brs,1H),4.50(d,1H),4.10(d,1H),3.22~3.34(m,2H),2.81(q,1H),2.30(d,2H),2.15(s,3H),2.08(s,3H),1.91(dd,1H),1.82(ddd,1H),1.10(d,3H),1.02(s,9H).
    实施例6. 10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B冻干粉针制备
    称取10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B8g、甘氨酸80g、甘露醇160g、加注射用水至4000ml(1000支量),搅拌并加热至70℃使溶解,加入4g针用活性炭,粗滤脱炭,后用0.22um微孔滤膜精滤,测定中间体含量,合格后灌装于10ml管制西林瓶中,每瓶约装4ml,半压入丁基胶赛。放入冻干机中按照预先设计好的冻干曲线进行冷冻干燥。干燥过程结束后压紧胶塞、铝塑组合盖轧盖,即得10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B冻干粉针。
    实施例7、10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B无菌分装粉针制备
    称取10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B8g、加入甘露醇、右旋糖酐或乳糖460g,混合均匀(1000支量)。测定中间体含量,合格后用无菌分装器
    分装至10ml西林瓶中,每瓶约装0.5g,压塞、轧铝塑组合盖,即得10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B无菌分装粉针。
    实施例8、10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B注射液制备
    在称量间内称取10-(3’-甲酸钠基)-丙氧银杏内酯B8g、甘氨酸80g、加注射用水至10000ml(1000支量),搅拌并加热至60℃使溶解,用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为6.0~8.0,加入10g针用活性炭,粗滤脱炭,后用0.22um微孔滤膜精滤,测定中间体含量,合格后灌装于10ml西林瓶,每瓶约装10ml,压紧丁基胶塞,轧盖。100℃流通蒸汽灭菌30分钟,灯检包装即得;若为无菌灌装,压塞、轧盖,灯检包装即得。
    实施例9、10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B大容量葡萄糖注射液制备
    在称量间内称取10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B8g,甘氨酸2.5kg、依地酸钙钠100g、葡萄糖12.5kg、加注射用水至250L(1000瓶量)搅拌并加热至60℃使溶解,用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为6.0~8.0,加入250g针用活性炭,粗滤脱炭,后用0.22um微孔滤膜精滤,测定中间体含量,合格后灌装于250ml玻璃瓶或PVC软袋中,每瓶或每袋约装255ml,加丁基胶塞,轧盖或熔封。100℃流通蒸汽灭菌30分钟,灯检包装即得;若为无菌灌装,灯检包装即得。
    实施例10、10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B大容量氯化钠注射液制备
    在称量间内称取10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B8g,甘氨酸1000g、依地酸钙钠40g、氯化钠900g、加注射用水至100L(1000瓶量)搅拌并加热至60℃使溶解,用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为6.0~8.0,加入100g针用活性炭,粗滤脱炭,后用0.22um微孔滤膜精滤,测定中间体含量,合格后灌装于100ml玻璃瓶或PVC软袋中,每瓶或每袋约装102ml,加丁基胶塞,轧盖或熔封。100℃流通蒸汽灭菌30分钟,灯检包装即得;若为无菌灌装,灯检包装即得。
    实施例11、10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B片剂制备
    称取10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B 8g,微晶纤维素50g,微粉硅胶9.5g,硬脂酸镁0.5g(外加),混合均匀,用60%乙醇溶液作为粘合剂,18目筛网制粒,60℃烘干至水分为1.5%,20目筛网整粒,加入硬脂酸镁0.5g,混合均匀,测定中间体,合格后7#平冲压片,后包薄膜衣遮光,包装即得
    实施例12、10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B胶囊制备
    称取10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B40g,微晶纤维素50g,微粉硅胶9.5g,硬脂酸镁0.5g(外加),混合均匀,用5%淀粉浆作为粘合剂,18目筛网制粒,60℃烘干至水分为1.0%,16目筛网整粒,加入硬脂酸镁0.5g,混合均匀,
    测定中间体,合格后灌装于3#不透明胶囊壳中,铝塑泡罩包装即得。
    实施例13、10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B口腔崩解片制备
    称取10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B8g,Avicel PH301 170g,低取代羟丙基纤维素(L-HPC)35g,羧甲基淀粉钠(CMSNa)5g,控制压力1.98×103N以9#平冲直接压片,双层复合铝塑膜包装即得。
    实施例14、10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B口服液制备
    称取10-((3’-甲酸钠基)丙氧基)-银杏内酯B8g,甘氨酸100g,对羟基苯甲酸2g和对羟基苯甲酸丙酯1g先溶于100ml无水乙醇中,后加水至10L,60℃搅拌使溶解,用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为6.0~8.0,检查中间体,灌装于10mL棕色口服液瓶中,压塞,轧盖,包装即得。

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