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    关 键 词:
    一种 新颖 取代 化合物 及其 制备 方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN200610075644.2

    申请日:

    2006.04.18

    公开号:

    CN1830974A

    公开日:

    2006.09.13

    当前法律状态:

    撤回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 333/14公开日:20060913|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07D333/14(2006.01); A61K31/381(2006.01) 主分类号: C07D333/14
    申请人: 北京阜康仁生物制药科技有限公司;
    发明人: 姚勇敢
    地址: 100070北京市丰台区科兴路9号
    优先权:
    专利代理机构: 代理人:
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200610075644.2

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2011.07.27|||2009.05.13|||2006.09.13

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及一种新颖的多取代丙胺化合物及其制备方法,该化合物可用于抑郁症等疾病的治疗。

    权利要求书

    权利要求书
    1、  N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(化合物I)药学上可接受的酸加成盐及其溶剂化物、结晶形态物、光学活性物。

    2、  权利要求1的化合物I药学上可接受的酸加成盐优选是右旋光学异构体。

    3、  权利要求2的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸盐和有机酸盐。

    4、  权利要求2的药学上可接受的酸加成盐优选是有机酸盐。

    5、  权利要求2的药学上可接受的酸加成盐更优选是甲磺酸盐。

    6、  本发明提供一种制备化合物I甲磺酸盐右旋光学异构体的方法。

    7、  权利要求6的方法,包括在溶剂中使化合物I的右旋光学异构体和甲磺酸反应,浓缩后重结晶或反应后直接析晶。

    说明书

    说明书一种新颖的多取代丙胺化合物及其制备方法
    技术领域
    本发明涉及一种新颖的多取代丙胺化合物及其制备方法。
    背景技术
    选择性5-HT再摄取抑制剂是90年代以来畅行全球的新型抗抑郁剂,本类药品已经在全球范围内替代了三环类抗抑郁药。这类药物目前应用较多的有舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、氟伏沙明、西酞普兰等,其抗抑郁作用被认为是通过抑制中枢神经系统中的5-羟色胺能神经元对5-羟色胺的再摄取,由于再摄取减少,神经细胞外5-羟色胺神经递质浓度升高从而增加5-羟色胺能通路的活性。其对胆碱能受体、组织胺和α-肾上腺素能受体无抑制作用。
    但是选择性5-HT再摄取抑制剂忽视了对抑郁症躯体症状的治疗,躯体症状主要包括疼痛等。
    发明内容
    结构如式I所示的化合物是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取的双重抑制剂,可广泛用于治疗抑郁症、由糖尿病引起的周围神经疼痛症、妇女应急性尿失症、妇女纤维肌痛等多种症状。

    化合物I的化学名称为N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺。
    本发明的目的是提供化合物I药学上可接受的酸加成盐及其溶剂化物、结晶形态物、光学活性物,以及它们的制备方法。
    本发明优选的是化合物I的右旋光学异构体的药学上可接受的酸加成盐。右旋光学异构体的药效明显优于左旋光学异构体,而副作用明显少于左旋光学异构体。
    化合物I的右旋光学异构体的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸盐和有机酸盐,例如氢溴酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等。
    本发明更优选的是化合物I的右旋光学异构体的甲磺酸盐,结构式如II所示,命名为甲磺酸度洛西汀。

    试验证明,本发明的甲磺酸度洛西汀与国外上市的盐酸度洛西汀相比,理化性质相似,药效学相当甚至略优于盐酸度洛西汀,而毒性低于盐酸度洛西汀。
    本发明的甲磺酸度洛西汀可与各种药用赋形剂配制成各种医学上可接受的口服制剂,用于治疗抑郁症、由糖尿病引起的周围神经疼痛症、妇女应急性尿失症、妇女纤维肌痛等多种症状。这些药用赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等,如微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、羟丙基纤维素、硬脂酸镁等。
    优先的是肠溶制剂,包括肠溶片剂、肠溶胶囊剂、肠溶微丸胶囊剂等。
    甲磺酸度洛西汀的单位剂量为5mg~150mg,优选的是10mg~100mg。
    本发明还提供一种制备甲磺酸度洛西汀的方法。该方法包括在溶剂中使化合物I的右旋光学异构体和甲磺酸反应,浓缩后重结晶或反应后直接析晶。
    主要药效学研究
    我们以目前国外已上市的盐酸度洛西汀为阳性对照,对甲磺酸度洛西汀进行了药效学研究,结果如下:
    样品来源:甲磺酸度洛西汀和盐酸度洛西汀均为本公司实验室自制,经H1-NMR、C13-NMR、ESI-MS、HPLC确认其结构和纯度。
    1、对中枢神经系统的影响
    取甲磺酸度洛西汀、盐酸度洛西汀(阳性对照),分别予以CD-1小鼠管饲法口服给药剂量最高达30mg/kg的急性试验,10mg/kg或以上剂量组均可见对反应刺激增强、鸣叫和散瞳等症状。未见对小鼠戊四氮惊厥域的影响,当口服给药剂量最高达30mg/kg,以及10mg/kg给药5天能够增加电休克阈值,低剂量口服给药5天能延长环己烯巴比妥诱导小鼠睡眠时间。此外,肌肉张力,协调性,被动回避学习试验均未见异常。
    予以小鼠10和30mg/kg口服给药后,可见小鼠更为迅速的习惯化走动以及非走动的自发性活动。予以小鼠10mg/kg给药5天可见小鼠缓慢习惯化的鸣叫反应。
    试验结果表明,甲磺酸度洛西汀对中枢神经系统的作用相当于甚至优于盐酸度洛西汀。
    2、对心血管系统和呼吸系统的影响
    给药组甲磺酸度洛西汀、阳性对照组盐酸度洛西汀,分别予以麻醉比格犬静脉注射给药剂量达10mg/kg,均能使比格犬的心率增加,心搏量和P-R间期减少,该剂量达到的血药浓度与人MRHD60mgbid相似。此外,灌胃给予比格犬两种度洛西汀6月和1年,于给药前和给药后2hr检查未见对心率有明显影响,同时未见心脏和肺脏相关的组织病理学异常,可以反应出对心脏和肺脏未见明显影响。
    当予以麻醉比格犬静脉注射给药剂量达10mg/kg,能使比格犬的呼吸频率、MPAP、楔入压和肺的阻抗增加,该剂量达到的血药浓度与人MRHD60mgbid相似。该剂量未见对清醒的杂种狗MPAP、HR或MAP的影响。
    3、对肾机能的影响
    雌性小鼠,给药组甲磺酸度洛西汀、阳性对照盐酸度洛西汀口服给药剂量为3-20mg/kg,10mg/kg或以上剂量组尿钠排泄增加伴随血清钾轻度增加,对尿排泄量无影响。
    雌性大鼠,甲磺酸度洛西汀、阳性对照盐酸度洛西汀,口服给药剂量为1.5~15mg/kg,10和30mg/kg,尿量、钠和氯排出增加,但是剂量达150mg/kg,上述指标减少。以上试验说明,度洛西汀可能增加膀胱的容量以及增加尿道周的横纹肌肌电活度。
    4、动物口服给药急性毒性实验
    样品:
    甲磺酸度洛西汀和盐酸度洛西汀为本公司实验室自制,经H1-NMR、C13-NMR、ESI-MS、HPLC确认其结构和纯度。
    方法:
    采用10%阿拉伯胶水溶液予以8-9周龄的昆明种大鼠管饲法给药。
    结果:
    盐酸度洛西?。?
    昆明种雌雄大鼠的LD50分别为258和485mg/kg。
    一般症状有震颤,流涎,反应增强,一些动物死亡前可见阵挛性惊厥,也可见弯腰姿势,会阴部潮湿以及血泪症。
    甲磺酸度洛西?。?
    昆明种雌雄大鼠的LD50分别为472和568mg/kg。
    各剂量组均有震颤,反应增强,≥700mg/kg可见阵挛性惊厥。
    具体实施方式
    下面的实施例将对本发明做进一步的解释,但是本发明并不仅仅局限于这些实施例,这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
    实施例1甲磺酸度洛西汀(II)的制备
    A.3-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的制备
    63.0g2-乙酰噻吩、51.3g二甲胺盐酸盐、22.3g多聚甲醛和2.1ml浓盐酸在150ml异丙醇中加热回流反应6小时,冷却到0℃搅拌1小时以上,过滤,冰乙醇洗涤,50℃干燥过夜,得白色固体100.0g,174~176℃,收率91.1%。
    B.N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺的制备
    在2000ml三口瓶中,将3-二甲基氨基-1-(2-噻吩)-1-丙酮盐酸盐87.8g室温下搅拌溶于1000ml甲醇和500ml水中,冰水浴下冷却到0℃,通过缓慢加入5N氢氧化钠液调节反应混合液地PH为11左右,然后分次加入14.8gNaBH4,室温搅拌反应过夜。减压浓缩去甲醇,剩余物乙醚提取,水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,所得固体正己烷重结晶,得无色结晶56.4g,熔点71~73℃,收率76.2%。
    C.(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺的制备
    在2000ml三口瓶中,加入31.2gN,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺和600ml甲基叔丁基醚,加热至45℃,搅拌溶解,滴加25.6g(S)-(+)-扁桃酸和300ml无水乙醇的混合溶液,滴毕后加热回流反应1小时,然后冷却到室温,搅拌1小时,过滤,甲基叔丁基醚洗涤,所得白色固体40℃下减压干燥,得21.2g(S)-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺扁桃酸盐。
    将上述扁桃酸盐溶于400ml水中,用氢氧化钠溶液调节PH为12左右,析出白色固体,氯仿200ml×3提取,合并提取液,水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,减压浓缩至干,得白色固体。将其用50ml甲醇溶解,冰水浴冷却下滴加100ml水,析出白色固体,冷冻过夜,过滤,冷甲醇-水混合液(体积比1∶2)洗,40℃减压干燥,得(S)-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺9.5g,收率61%。熔点77~80℃,[α]D25=-7.8°(C=1.0,甲醇)。
    D.(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺磷酸盐的制备
    在150ml烧瓶中,室温下将(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺9.2g溶于50mlDMSO中,剧烈搅拌下缓慢加入4.8g叔丁醇钠,搅拌反应15min后加入1.0g苯甲酸钾,再搅拌反应15min,缓慢滴加8.7g1-氟萘和10mlDMSO的混合溶液,滴毕后50℃反应8h,冷却到室温,然后将其倒入130ml冰水中,醋酸调节混合液的PH为5.0左右,正己烷100ml×2洗涤,水相的PH值用氢氧化钠溶液调节为10.2左右,乙酸乙酯75ml×2提取,合并提取液,水75ml×2洗涤,有机相无水硫酸钠和活性炭脱色干燥过夜,过滤,滤液搅拌下滴加5ml85%磷酸,析出类白色固体,0℃下搅拌1h,过滤,冷乙酸乙酯洗涤,所得固体40℃干燥后无水乙醇重结晶,得白色固体15.1g,收率74.3%。
    E.甲磺酸度洛西汀(II)的制备
    在250ml茄形瓶中,加入(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺磷酸盐10g、80ml水和80ml甲苯,加热至40℃,搅拌下加入6ml25%氨水,搅拌反应10min后分液,水洗,有机相无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压浓缩至40ml体积左右,升温至55℃,然后加入0.4ml二异丙基乙基胺,滴加4.8g氯甲酸苯酯和10ml甲苯混合溶液,滴毕后混合物在55℃下加热反应1.5小时,加入100ml 1%碳酸氢钠溶液,混合物在40~50℃搅拌10min,分液,有机相依次用0.5N盐酸50ml×2、1%碳酸氢钠溶液50ml×1洗涤,然后将有机相减压浓缩至干,加入100mlDMSO,加热到45℃,滴加4gNaOH/24ml水溶液,滴毕后混合物在50℃下搅拌反应18小时。冷却至室温,加70ml水稀释,滴加醋酸调节PH值为5.0~5.5,正己烷100ml×2洗涤,水相用50%氢氧化钠溶液调节PH为10.5,乙酸乙酯100ml×2提取,合并有机相,水100ml×2洗涤,减压浓缩至40ml体积左右,加入2.6g甲磺酸,搅拌15min后减压浓缩至干,得油状物。所得油状物用甲醇/乙酸乙酯重结晶,得白色固体6.2g,收率65%。H1-NMR(溶剂:CD3OD):2.36(3H,s),2.46~2.67(2H,m),2.73(3H,s),3.20~3.36(2H,m),5.96~5.99(2H,dd),6.95~8.31(10H,m)。
    实施例2甲磺酸度洛西汀(II)的制备
    中间体(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺磷酸盐的制备同例1的A、B、C、D四步。
    E.
    在250ml茄形瓶中,加入(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺磷酸盐10g、80ml水和80ml甲苯,加热至40℃,搅拌下加入6ml25%氨水,搅拌反应10min后分液,水洗,有机相无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压浓缩至40ml体积左右,升温至55℃,然后加入0.4ml二异丙基乙基胺,滴加4.8g氯甲酸苯酯和10ml甲苯混合溶液,滴毕后混合物在55℃下加热反应1.5小时,加入100ml 1%碳酸氢钠溶液,混合物在40~50℃搅拌10min,分液,有机相依次用0.5N盐酸50ml×2、1%碳酸氢钠溶液50ml×1洗涤,然后将有机相减压浓缩至干,加入100mlDMSO,加热到45℃,滴加4gNaOH/24ml水溶液,滴毕后混合物在50℃下搅拌反应18小时。冷却至室温,加70ml水稀释,滴加醋酸调节PH值为5.0~5.5,正己烷100ml×2洗涤,水相用50%氢氧化钠溶液调节PH为10.5,乙酸乙酯100ml×2提取,合并有机相,水100ml×2洗涤,减压浓缩至40ml体积左右,加入2.6g甲磺酸,搅拌15min后冷却至0℃,加入晶种,继续搅拌1小时,过滤,乙酸乙酯洗涤,得白色固体5.5g,收率58%。H1-NMR(溶剂:CD3OD):2.38(3H,s),2.44~2.69(2H,m),2.75(3H,s),3.21~3.37(2H,m),5.94~6.02(2H,dd),6.98~8.35(10H,m)。

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