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    重庆时时彩官网平台投注: 一种治疗血液系统疾病药物的合成工艺.pdf

    关 键 词:
    一种 治疗 血液 系统疾病 药物 合成 工艺
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    摘要
    申请专利号:

    CN200610037819.0

    申请日:

    2006.01.17

    公开号:

    CN1810791A

    公开日:

    2006.08.02

    当前法律状态:

    撤回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07D277/06(2006.01); A61P7/00(2006.01) 主分类号: C07D277/06
    申请人: 张宏业;
    发明人: 张宏业
    地址: 212009江苏省镇江市高新技术开发园区南纬二路
    优先权:
    专利代理机构: 代理人:
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200610037819.0

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2008.05.14|||2006.09.27|||2006.08.02

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明公开了一种利可君合成工艺。本发明的合成工艺是将苯乙酸乙酯、甲酸乙酯在缩合剂的作用下,经缩合、酸化而得甲?;揭宜嵋阴?,甲?;揭宜嵋阴ズ桶腚装彼嵬ü泛隙衫删?,质量符合标准要求。缩合反应过程中溶剂可为:乙醚、乙醇、甲醇。缩合反应过程中缩合剂可为:氢化钠、氨基钠、乙醇钠、甲醇钠、金属钠、氢化钾、氨基钾、乙醇钾、甲醇钾、金属钾。通过本工艺合成的原料在含量、晶型、熔点、有关物质含量、溶剂残留量等方面都符合要求,进一步提高了产品质量,以保证其临床的安全有效。

    权利要求书

    权利要求书
    1、  本发明所述合成工艺是通过以下方法实现:
    (1)缩合和酸化:于反应罐中加入溶剂和缩合剂,在规定温度下,加入规定量的苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液,控制反应温度20-30℃,加毕,继续搅拌一段时间,加盐酸搅拌至pH值为1,静置分取油层,减压蒸馏,收集110-120℃/0.095MPa的馏份,得甲?;揭宜嵋阴?。
    (2)环合:将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中,搅拌,于40℃以下加入碳酸氢钠,使反应液pH值为7左右,加入甲?;揭宜嵋阴ズ鸵掖家?,加热回流1小时,冷却结晶,过滤,结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后,过滤,干燥,粉碎即得利可君原料。

    2、  权利要求1的反应过程中溶剂可为:乙醚、乙醇、甲醇,随使用的缩合剂不同而不同。

    3、  权利要求1的反应过程中缩合剂可为:氢化钠、氨基钠、乙醇钠、甲醇钠、氢化钾、氨基钾、乙醇钾、甲醇钾、金属钾。

    4、  合成的利可君原料按以下标准要求实施:
    A、按干燥品计算,含C14H17O4 NS不得少于99.0%(高效液相测定法);
    B、本品的熔点(中国药典2005年版二部附录VI C)为158~162℃。熔融时同时分解;
    C、红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致;
    D、有关物质含量不高于1%;
    E、含乙醚、甲酸乙酯、乙醇的残留量均不得过0.2%。

    说明书

    说明书一种治疗血液系统疾病药物的合成工艺
    技术领域
    本发明涉及医药技术领域,公开了一种治疗血液系统疾病药物的合成工艺。
    背景技术
    利可君(曾用名:利血生),化学名为:2-(α-苯基-α-乙氧羰基-甲基)噻唑烷-4-羧酸,结构式如下:

    血液系统疾病是临床原发性和继发性疾病中的常见病和多发病,常见的是白细胞减少症、粒细胞缺乏症、血小板减少症、慢性系统病贫血、再生障碍性贫血等,利可君是治疗和预防血液系统疾病的有效药物之一。
    本发明提供了利可君合成工艺,合成出质量要求标准利可君原料,以保证其临床疗效。
    发明目的
    本发明是提供了利可君合成工艺,保证合成出质量要求标准利可君原料,以保证其临床的安全有效。
    发明内容
    本发明提供了利可君合成工艺。
    本发明所述的利可君合成工艺的制备方法为:
    1.缩合和酸化:于反应罐中加入溶剂和缩合剂,在规定温度下,加入规定量地苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液,控制反应温度20-30℃,加毕,继续搅拌一段时间,加盐酸搅拌至pH值为1,静置分取油层,减压蒸馏,收集110-120℃/0.095MPa的馏份,得甲?;揭宜嵋阴?。
    2.环合:将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中,搅拌,于40℃以下加入碳酸氢钠,使反应液pH值为7左右,加入甲?;揭宜嵋阴ズ鸵掖家?,加热回流1小时,冷却结晶,过滤,结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后,过滤,干燥,粉碎即得利可君原料。
    反应过程中溶剂可为:乙醚、乙醇、甲醇。
    反应过程中缩合剂可为:氢化钠、氨基钠、乙醇钠、甲醇钠、金属钠、氢化钾、氨基钾、乙醇钾、甲醇钾、金属钾。
    合成的利可君原料达到以下标准要求:
    1、按干燥品计算,含C14H17O4NS不得少于99.0%(高效液相测定法);
    2、本品的熔点(中国药典2005年版二部附录VI C)为158~162℃。熔融时同时分解;
    3、红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致;
    4、有关物质含量不高于1%;
    5、含乙醚、甲酸乙酯、乙醇的残留量均不得过0.2%。
    具体实施方式
    下面通过实例进一步阐述本发明,但并不限止本发明。
    实施例一:
    1.缩合和酸化:
    配料比:苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶乙醚∶氢化钠(1∶0.7∶2∶0.17)
    于反应罐中加入乙醚和氢化钠,冷却温度10-15℃下,加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液,控制反应温度20-30℃,加毕,继续搅拌10小时,静置过夜,加盐酸搅拌至pH值为1,静置分取油层,减压蒸馏,收集110-120℃/0.095MPa的馏份,得甲?;揭宜嵋阴?收率60.5%)。
    2.环合:
    配料比:甲?;揭宜嵋阴ァ冒腚装彼嵫嗡嵫巍靡掖肌盟?1∶0.8∶6.8∶6.7)
    将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中,搅拌,于40℃以下加入碳酸氢钠,使反应液pH值为7左右,加入甲?;揭宜嵋阴ズ鸵掖家?,加热回流1小时,冷却结晶,过滤,结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后,过滤,干燥,粉碎即得利可君原料(收率83.5%)。
    实施例二:
    1.缩合和酸化:
    配料比:苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶乙醚∶氨基钠(1∶0.7∶2∶0.28)
    于反应罐中加入乙醚和氨基钠,冷却温度10-18℃下,加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液,控制反应温度20-32℃,加毕,继续搅拌12小时,静置过夜,加盐酸搅拌至pH值为1,静置分取油层,减压蒸馏,收集110-120℃/0.095MPa的馏份,得甲?;揭宜嵋阴?收率58.3%)。
    2.环合:
    配料比:甲?;揭宜嵋阴ァ冒腚装彼嵫嗡嵫巍靡掖肌盟?1∶0.8∶6.8∶6.7)
    将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中,搅拌,于40℃以下加入碳酸氢钠,使反应液pH值为7左右,加入甲?;揭宜嵋阴ズ鸵掖家?,加热回流1小时,冷却结晶,过滤,结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后,过滤,干燥,粉碎即得利可君原料(收率81.2%)。
    实施例三:
    1.缩合和酸化:
    配料比:苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶乙醇∶乙醇钠(1∶0.7∶2.5∶0.41)
    于反应罐中加入乙醇和乙醇钠,冷却温度10-15℃下,加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液,控制反应温度20-30℃,加毕,继续搅拌10小时,静置过夜,加盐酸搅拌至pH值为1,静置分取油层,减压蒸馏,收集110-120℃/0.095MPa的馏份,得甲?;揭宜嵋阴?收率66.8%)。
    2.环合:
    配料比:甲?;揭宜嵋阴ァ冒腚装彼嵫嗡嵫巍靡掖肌盟?1∶0.8∶6.8∶6.7)
    将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中,搅拌,于40℃以下加入碳酸氢钠,使反应液pH值为7左右,加入甲?;揭宜嵋阴ズ鸵掖家?,加热回流1小时,冷却结晶,过滤,结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后,过滤,干燥,粉碎即得利可君原料(收率85.9%)。
    实施例四:
    1.缩合和酸化:
    配料比:苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶甲醇∶甲醇钠(1∶0.7∶2.5∶0.32)
    于反应罐中加入甲醇和甲醇钠,冷却温度10-15℃下,加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液,控制反应温度20-30℃,加毕,继续搅拌10小时,静置过夜,加盐酸搅拌至pH值为1,静置分取油层,减压蒸馏,收集110-120℃/0.095MPa的馏份,得甲?;揭宜嵋阴?收率60.4%)。
    2.环合:
    配料比:甲?;揭宜嵋阴ァ冒腚装彼嵫嗡嵫巍靡掖肌盟?1∶0.8∶6.8∶6.7)
    将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中,搅拌,于40℃以下加入碳酸氢钠,使反应液pH值为7左右,加入甲?;揭宜嵋阴ズ鸵掖家?,加热回流1小时,冷却结晶,过滤,结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后,过滤,干燥,粉碎即得利可君原料(收率78.6%)。
    实施例五:
    1.缩合和酸化:
    配料比:苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶乙醚∶氢化钾(1∶0.7∶2.5∶0.16)
    于反应罐中加入乙醚和氢化钾,冷却温度10-12℃下,加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液,控制反应温度20-30℃,加毕,继续搅拌10小时,静置过夜,加盐酸搅拌至pH值为1,静置分取油层,减压蒸馏,收集110-120℃/0.095MPa的馏份,得甲?;揭宜嵋阴?收率60.8%)。
    2.环合:
    配料比:甲?;揭宜嵋阴ァ冒腚装彼嵫嗡嵫巍靡掖肌盟?1∶0.8∶6.8∶6.7)
    将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中,搅拌,于40℃以下加入碳酸氢钠,使反应液pH值为7左右,加入甲?;揭宜嵋阴ズ鸵掖家?,加热回流1小时,冷却结晶,过滤,结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后,过滤,干燥,粉碎即得利可君原料(收率86.7%)。
    实施例六:
    1.缩合和酸化:
    配料比:苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶乙醇∶氨基钾(1∶0.7∶2.5∶0.46)
    于反应罐中加入乙醇和氨基钾,冷却温度10-15℃,加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液,控制反应温度20-30℃,加毕,继续搅拌10小时,静置过夜,加盐酸搅拌至pH值为1,静置分取油层,减压蒸馏,收集110-120℃/0.095MPa的馏份,得甲?;揭宜嵋阴?收率66.1%)。
    2.环合:
    配料比:甲?;揭宜嵋阴ァ冒腚装彼嵫嗡嵫巍靡掖肌盟?1∶0.8∶6.8∶6.7)
    将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中,搅拌,于40℃以下加入碳酸氢钠,使反应液pH值为7左右,加入甲?;揭宜嵋阴ズ鸵掖家?,加热回流1小时,冷却结晶,过滤,结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后,过滤,干燥,粉碎即得利可君原料(收率83.4%)。
    实施例七:
    1.缩合和酸化:
    配料比:苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶乙醇∶乙醇钾(1∶0.7∶2.5∶0.45)
    于反应罐中加入乙醇和乙醇钾,冷却温度10-15℃,加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液,控制反应温度20-30℃,加毕,继续搅拌10小时,静置过夜,加盐酸搅拌至pH值为1,静置分取油层,减压蒸馏,收集110-120℃/0.095MPa的馏份,得甲?;揭宜嵋阴?收率65.3%)。
    2.环合:
    配料比:甲?;揭宜嵋阴ァ冒腚装彼嵫嗡嵫巍靡掖肌盟?1∶0.8∶6.8∶6.7)
    将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中,搅拌,于40℃以下加入碳酸氢钠,使反应液pH值为7左右,加入甲?;揭宜嵋阴ズ鸵掖家?,加热回流1小时,冷却结晶,过滤,结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后,过滤,干燥,粉碎即得利可君原料(收率85.1%)。
    实施例八:
    1.缩合和酸化:
    配料比:苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶甲醇∶甲醇钠(1∶0.7∶2.5∶0.33)
    于反应罐中加入乙醚和金属钾,冷却温度5-10℃下快速搅拌致钾分散于乙醚中,加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液,控制反应温度20-30℃,加毕,继续搅拌10小时,静置过夜,加盐酸搅拌至pH值为1,静置分取油层,减压蒸馏,收集110-120℃/0.095MPa的馏份,得甲?;揭宜嵋阴?收率61.8%)。
    2.环合:
    配料比:甲?;揭宜嵋阴ァ冒腚装彼嵫嗡嵫巍靡掖肌盟?1∶0.8∶6.8∶6.7)
    将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中,搅拌,于40℃以下加入碳酸氢钠,使反应液pH值为7左右,加入甲?;揭宜嵋阴ズ鸵掖家?,加热回流1小时,冷却结晶,过滤,结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后,过滤,干燥,粉碎即得利可君原料(收率84.9%)。
    实施例九:
    1.缩合和酸化:
    配料比:苯乙酸乙酯∶甲酸乙酯∶乙醚∶金属钾(1∶0.7∶2∶0.15)
    于反应罐中加入乙醚和金属钾,冷却温度5-10℃下快速搅拌致钾分散于乙醚中,加入苯乙酸乙酯和甲酸乙酯的混合液,控制反应温度20-30℃,加毕,继续搅拌10小时,静置过夜,加盐酸搅拌至pH值为1,静置分取油层,减压蒸馏,收集110-120℃/0.095MPa的馏份,得甲?;揭宜嵋阴?收率62.3%)。
    2.环合:
    配料比:甲?;揭宜嵋阴ァ冒腚装彼嵫嗡嵫巍靡掖肌盟?1∶0.8∶6.8∶6.7)
    将水和半胱氨酸盐酸盐加入反应罐中,搅拌,于40℃以下加入碳酸氢钠,使反应液pH值为7左右,加入甲?;揭宜嵋阴ズ鸵掖家?,加热回流1小时,冷却结晶,过滤,结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后,过滤,干燥,粉碎即得利可君原料(收率85.2%)。
    以上实施例中所有产品均能达到质量标准要求,但以乙醇和乙醇钠生产的产品质量为最好。

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