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    重庆时时彩组三组六什么意思: 丹参酮Ⅰ衍生物及其在制药中的应用.pdf

    关 键 词:
    丹参 衍生物 及其 制药 中的 应用
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    摘要
    申请专利号:

    CN200610039932.2

    申请日:

    2006.04.26

    公开号:

    CN1837200A

    公开日:

    2006.09.27

    当前法律状态:

    撤回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07D307/87(2006.01); C07D405/06(2006.01); A61K31/343(2006.01); A61K31/496(2006.01); A61K31/4178(2006.01); A61K9/20(2006.01); A61K9/48(2006.01); A61K9/08(2006.01); A61K9/19(2006.01); A61P9/00(2006.01); A61P9/10(2006.01); A61P9/12(2006.01); A61P7/02(2006.01); A61P13/12( 主分类号: C07D307/87
    申请人: 秦引林;
    发明人: 秦引林
    地址: 210016江苏省南京市中山东路323号之2(前半山园12号1幢1层)
    优先权:
    专利代理机构: 代理人:
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200610039932.2

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2008.08.20|||2006.11.22|||2006.09.27

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明提供丹参酮I衍生物,及这种衍生物在制药中的应用,衍生物的结构式为:如图,R1代表-Ar时,R2、R3分别代表氢或1至8个碳原子的烷基、环烷基、芳香环或杂环基团;或R2-N-R3代表饱和的含氮杂环、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物、哌啶及其衍生物、吗啉及其衍生物;R1代表-H时,R2、R3分别代表氢或3至8个碳原子的烷基、环烷基、芳香环;或R2-N-R3代表环己胺、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪的衍生物、哌啶的衍生物、吗啉的衍生物;这种衍生物在制药中用于制备各种适用临床的制剂,比原丹参酮I提高了药物生物利用度,扩大了丹参酮I的药用价值。

    权利要求书

    权利要求书
    1、  丹参酮I衍生物,结构式为:

    R1代表-Ar时,
    -Ar代表苯基,苯基不被取代或被1-5个取代基取代,取代基所选择的范围包括1至8个碳原子的亚烷基、卤素、硝基、磺酸基或烷氧基;R2、R3分别代表氢或1至8个碳原子的烷基、环烷基、芳香环或杂环基团;或R2-N-R3代表饱和的含氮杂环、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物、哌啶及其衍生物、吗啉及其衍生物;
    R1代表-H时,
    R2、R3分别代表氢或3至8个碳原子的烷基、环烷基、芳香环;或R2-N-R3代表环己胺、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪的衍生物、哌啶的衍生物、吗啉的衍生物。

    2、  根据权利要求1所述的丹参酮I衍生物,其特征在于该丹参酮I衍生物为:
    2-(环己胺)甲基-丹参酮I
    2-(2’、5’-二甲基哌嗪)甲基-丹参酮I
    2-(二烯丙基胺基)甲基-丹参酮I
    2-(亚氨基二乙酸钠)甲基-丹参酮I
    2-(烯丙胺)甲基-丹参酮I
    2-(3’-咪唑啉)甲基-丹参酮I
    2-(肌氨酸钠)甲基-丹参酮I。

    3、  根据权利要求1或2所述的丹参酮I衍生物,其特征在于该丹参酮I衍生物和任何药学意义上的阴离子成盐。

    4、  根据权利要求3所述的丹参酮I衍生物,其特征在于该丹参酮I衍生物盐为:盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐。

    5、  根据权利要求1所述丹参酮I衍生物,其特征在于该丹参酮I衍生物加入适宜药用辅料,制成适用于临床的药物制剂。

    6、  根据权利要求5所述的丹参酮I衍生物,其特征在于该药物制剂为片剂、口腔崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5%葡萄糖输液、大容量10%葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。

    说明书

    说明书丹参酮I衍生物及其在制药中的应用
    技术领域
    本发明涉及一类化合物衍生物及其在制药中的应用,及其在制药中地应用,尤其涉及丹参酮I的衍生物,及其在制药中的应用,属于医药技术领域。
    背景技术
    丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎,始载于《神农本草经》,历代本草均有收载。其味苦,性微寒,归心、肝二经。具祛瘀止痛,活血通经,清心除烦之功效。丹参为活血化瘀的中药,其常用制剂主要用于治疗心脑血管疾病。丹参的化学成分为水溶性酚酸和酯溶性二萜醌。其水溶性成分即丹参素已有报道,具有多种药理作用,包括上述的丹参常用制剂,也主要是其水溶性成分的作用。
    丹参的酯溶性成分中含有丹参酮I、有丹参酮II A、有丹参酮II B、隐丹酮及其它,其药理作用有许多报道,丹参酮I,其药理作用广泛,临床使用范围很广,可用于治疗冠心病,心绞痛,心肌梗塞,病毒性心肌炎,心律失常,脑血管?。耗怨┭蛔?,脑血栓形成,脑梗塞,肝炎:急慢性肝炎、慢性活动性肝炎、早期肝硬化,肺心病,支气管哮喘,肿瘤,肾脏疾?。荷鲅?、肾病综合征、肾功能不全,眼科疾?。菏油ぶ醒刖猜鲎枞?、视网膜炎,栓闭塞性脉管炎,高血压,骨折,烧伤,外伤,外科手术或白塞氏综合症等等病症的治疗。
    丹参酮I为酯溶性成分不溶于水,其在体内生物利用度低,一直以来没有一种直接以丹参酮I做成的药物制剂用于临床。
    所以将丹参酮I进行结构修饰,增强其水溶性,以便于制成各种药物剂型,是充分发挥丹参酮I的药理作用的最佳办法。但是丹参酮I的独特的分子结构是很难进行结构修饰,经过长时间的研究,上海第一生化药业有限公司在80年代初成功的合成出了丹参酮I磺酸钠,主要是用于丹参酮II A磺酸钠原料药的杂质检查的对照品,丹参酮I的本身的药用价值没有得到充分的开发。
    发明内容
    技术问题:本发明提供一种既能够提高丹参酮I水溶性和生物利用度,又可以减少刺激性的丹参酮I衍生物及其在制药中的应用,为丹参酮I的药用价值得到充分的开发提供一种新的途径。
    技术方案:丹参酮I衍生物,其结构式为:

    R1代表-Ar时,
    -Ar代表苯基,苯基不被取代或被1-5个取代基取代,取代基所选择的范围包括1至8个碳原子的亚烷基、卤素、硝基、磺酸基或烷氧基;R2、R3分别代表氢或1至8个碳原子的烷基、环烷基、芳香环或杂环基团;或R2-N-R3代表饱和的含氮杂环、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物、哌啶及其衍生物、吗啉及其衍生物;
    R1代表-H时,
    R2、R3分别代表氢或3至8个碳原子的烷基、环烷基、芳香环;或R2-N-R3代表环己胺、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪的衍生物、哌啶的衍生物、吗啉的衍生物;其中哌嗪的衍生物为:2-甲基哌嗪、2,3-二甲基哌嗪、2,5-二甲基哌嗪、二乙胺甲酰哌嗪、N-乙酰哌嗪、乙基-2,3-哌嗪二酮、1-哌嗪甲醛;哌啶的衍生物为:2-甲基哌啶,4-甲基哌啶,哌啶-4-甲酸乙酯、4-哌啶甲醇;吗啉的衍生物为:3、5-二甲基吗啉,4-苯基吗啉。
    优选范围:R1代表:4-硝基苯、3-硝基苯、4-甲氧基苯、2-甲氧基苯、4-氯苯、4-溴苯、4-甲苯、4-甲酸基苯;R2、R3分别代表氢或1至4个碳原子的烷基;R2-N-R3代表环己胺、咪唑啉、咪唑、二甲基哌嗪、4-甲基哌啶、二甲基吗啉、苯基吗啉。
    这种衍生物化合物优?。?
    2-(环己胺基)甲基-丹参酮I
    2-(二烯丙基胺基)甲基-丹参酮I
    2-(二异丙基胺基)甲基-丹参酮I
    2-(二丁基胺基)甲基-丹参酮I
    2-(二异丁胺基)甲基-丹参酮I
    2-(亚氨基二乙酸钠)甲基-丹参酮I
    2-(烯丙胺基)甲基-丹参酮I
    2-(氮杂环丁烷基)甲基-丹参酮I
    2-(氮杂环丁烷-2-羧酸)甲基-丹参酮I
    2-(3’-咪唑啉基)甲基-丹参酮I
    2-(3’-2’-甲基咪唑啉基)甲基-丹参酮I
    2-(己二胺基)甲基-丹参酮I
    2-(肌氨酸基)甲基-丹参酮I
    2-(2’、5’-二甲基哌嗪基)甲基-丹参酮I
    2-(2’、4’-二甲基哌嗪基)甲基-丹参酮I
    2-(3’、5’-二甲基吗啉基)甲基-丹参酮I
    2-(4’-苯基吗啉基)甲基-丹参酮I
    2-(羟乙基伯胺)甲基-丹参酮I
    2-(二羟乙基胺)甲基-丹参酮I
    2-(二氯乙基伯胺)甲基-丹参酮I
    2-(三羟乙基胺)甲基-丹参酮I
    2-(3’-硝基苯胺)甲基-丹参酮I
    2-(4’-氯代苯胺)甲基-丹参酮I
    化合物最优?。?
    2-(环己胺)甲基-丹参酮I
    2-(2’、5’-二甲基哌嗪)甲基-丹参酮I
    2-(二烯丙基胺基)甲基-丹参酮I
    2-(亚氨基二乙酸钠)甲基-丹参酮I
    2-(烯丙胺)甲基-丹参酮I
    2-(3’-咪唑啉)甲基-丹参酮I
    2-(肌氨酸钠)甲基-丹参酮I
    丹参酮I的呋喃环的α位可以连接亚甲基铵盐。
    丹参酮I的呋喃环的α位连接亚甲基铵盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐。
    丹参酮I衍生物或丹参酮I衍生物盐加入适宜药用辅料,制成适用于临床的药物制剂。
    药物制剂为片剂、口腔崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5%葡萄糖输液、大容量10%葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
    有益效果:与现有技术相比,本发明具有如下优点:
    本发明是以丹参酮I为母体,经结构修饰,制成的丹参酮I羧酸衍生物,改善了水溶性,提高生物利用度,增强疗效;尤其是在其成盐后,水溶性、生物利用度及疗效均有大幅度提高和增强。并且其带的是一个亚甲基胺,比丹参酮I磺酸基酸钠极性弱,丹参酮I磺酸基酸钠较难通过人体血脑屏障,对人体产生的刺激作用,为丹参酮I的临床应用增加了又一可靠的途径。
    具体实施方式
    实施例1. 2-(环己胺)甲基-丹参酮I合成步骤及结构确证
    将1.46g丹参酮I、0.5mL 37%的甲醛溶液、2.5g环己胺、50mL醋酸混合均匀,油浴加热回流10h,混合物减压除去溶剂得红色固体,加水溶解,过滤,滤液加碱调pH至9,过滤,滤饼干燥,硅胶柱色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=15/1)分离,得到1.14g(收率55%)预期化合物。
    1H-NMR(CDCl3)δ9.13(d,1H),8.20(d,1H),7.85(d,1H),7.57(q,1H),7.24(d,1H),3.83(s,2H),3.21~3.38(m,4H),2.75(s,3H),2.31(s,3H),1.75~1.81(m,4H),1.52~1.69(m,4H).
    实施例2. 2-(2’、5’-二甲基哌嗪)甲基-丹参酮I合成步骤及结构确证
    将1.46g丹参酮I、0.5mL 37%的甲醛溶液、2.8g 2′5-二甲基哌嗪、50mL醋酸混合均匀,油浴加热回流10h,反应基本结束,减压除去溶剂得红色固体,加水溶解,过滤,滤液加碱调pH至9,过滤,滤饼干燥,硅胶柱色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=15/1)分离,得到1.08g(收率51%)预期化合物。
    1H-NMR(CDCl3)δ9.28(d,1H),8.28(d,1H),7.85(d,1H),7.58(q,1H),7.25(d,1H),3.38~3.51(m,2H),2.92~3.14(m,4H),3.73(s,2H),2.67(s,3H),2.28(s,3H),1.82(s,1H),1.52(s,3H),1.31(s,3H).
    实施例3. 2-(二烯丙基胺基)甲基-丹参酮I合成步骤及结构确证
    将1.46g丹参酮I、0.5mL 37%的甲醛溶液、2.4g二烯丙基胺、50mL醋酸混合均匀,油浴加热回流10h,混合物减压除去溶剂得红色固体,加水溶解,过滤,滤液加碱调pH至9,过滤,滤饼干燥,硅胶柱色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=15/1)分离,得到1.03g(收率50%)预期化合物。
    1H-NMR(CDCl3)δ9.26(d,1H),8.27(d,1H),7.91(d,1H),7.48(q,1H),7.22(d,1H),5.42~5.58(m,2H),4.75~4.91(m,4H),3.85(s,2H),2.81~2.98(m,4H),2.61(s,3H),2.12(s,3H).
    实施例4. 2-(亚氨基二乙酸钠)甲基-丹参酮I合成步骤及结构确证
    将1.46g丹参酮I、0.5mL 37%的甲醛溶液、3.3g亚氨基二乙酸盐酸盐、50mL醋酸混合均匀,油浴加热回流10h,混合物减压除去溶剂得红色固体,加水溶解,过滤,滤液加碱调pH至9,过滤,滤饼干燥,硅胶柱色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=15/1)分离,得到1.02g(收率46%)2-亚氨基二乙酸-丹参酮I,然后将其溶于两倍摩尔量的碳酸氢钠溶液,过滤除去不溶物,滤液干燥得到预期化合物。
    1H-NMR(CDCl3)δ9.17(d,1H),8.34(d,1H),7.96(d,1H),7.41(q,1H),7.18(d,1H),3.92(s,2H),3.58~3.71(m,4H),2.63(s,3H).2.18(s,3H).
    实施例5. 2-(烯丙胺)甲基-丹参酮I合成步骤及结构确证
    将1.46g丹参酮I、0.5mL 37%的甲醛溶液、3.3g烯丙胺、50mL醋酸混合均匀,油浴加热回流10h,混合物减压除去溶剂得红色固体,加水溶解,过滤,滤液加碱调pH至9,过滤,滤饼干燥,硅胶柱色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=15/1)分离,得到0.92g(收率42%)预期化合物。
    1H-NMR(CDCl3)δ9.25(d,1H),8.35(d,1H),8.03(d,1H),7.68(q,1H),7.34(d,1H),5.95(s,1H),5.36(s,1H),5.16(s,1H),3.85(s,2H),3.72(s,2H),2.71(s,3H),2.35(s,3H).
    实施例6. 2-(3’-咪唑啉)甲基-丹参酮I合成步骤及结构确证
    将1.46g丹参酮I、0.5mL 37%的甲醛溶液、1.8g咪唑啉、50mL醋酸混合均匀,油浴加热回流10h,混合物减压除去溶剂得红色固体,加水溶解,过滤,滤液加碱调pH至9,过滤,滤饼干燥,硅胶柱色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=15/1)分离,得到0.92g(收率48%)预期化合物。
    1H-NMR(CDCl3)δ9.31(d,1H),8.32(d,1H),8.01(d,1H),7.62(q,1H),7.38(d,1H),6.71(s,1H),3.87(s,2H),3.64(s,2H),2.72(s,2H),2.57(s,3H),2.31(s,3H).
    实施例7. 2-(肌氨酸钠)甲基-丹参酮I合成步骤及结构确证
    将1.46g丹参酮I、0.5mL 37%的甲醛溶液、2.3g肌氨酸盐酸盐、50mL醋酸混合均匀,油浴加热回流10h,减压除去溶剂得红色固体,加水溶解,过滤,滤液加碱调pH至9,过滤,滤饼干燥,硅胶柱色谱法(洗脱液:氯仿/甲醇=15/1)分离,得到1.23g(收率62%)2-(肌氨酸)甲基-丹参酮I,然后将其溶于等摩尔量的碳酸氢钠溶液,过滤除去不溶物,滤液干燥得预期化合物。
    1H-NMR(CDCl3)δ9.21(d,1H),8.25(d,1H),7.98(d,1H),7.53(q,1H),7.23(d,1H),3.78(s,2H),3.57(m,2H),2.91(s,3H),2.66(s,3H),2.25(s,3H).
    实施例8. 2-(环己铵)甲基-丹参酮I盐酸盐合成步骤
    称取3.88g 2-(环己铵)甲基-丹参酮I溶于无水甲醇,室温下加入含0.36g氯化氢的无水甲醇溶液,搅拌1h,减压蒸除溶剂,得固体,乙酸乙酯重结晶两次,得预期化合物。
    实施例9. 2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐冻干粉针制备
    称取2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐40g、甘氨酸80g、甘露醇160g、加注射用水至4000mL(1000支量),搅拌并加热至70℃使溶解,加入4g针用活性炭,粗滤脱炭,后用0.22um微孔滤膜精滤,测定中间体含量,合格后灌装于10mL管制西林瓶中,每瓶约装4mL,半压入丁基胶赛。放入冻干机中按照预先设计好的冻干曲线进行冷冻干燥。干燥过程结束后压紧胶塞、铝塑组合盖轧盖,即得2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐冻干粉针。
    实施例10. 2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐无菌分装粉针制备
    称取2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐40g、加入甘露醇、右旋糖酐或乳糖460g,混合均匀(1000支量)。测定中间体含量,合格后用无菌分装器分装至10mL西林瓶中,每瓶约装0.5g,压塞、轧铝塑组合盖,即得2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐无菌分装粉针。
    实施例11. 2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐注射液制备
    在称量间内称取2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐40g、甘氨酸80g、加注射用水至10000mL(1000支量),搅拌并加热至60℃使溶解,用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5~5.5,加入10g针用活性炭,粗滤脱炭,后用0.22um微孔滤膜精滤,测定中间体含量,合格后灌装于10mL西林瓶,每瓶约装10mL,压紧丁基胶塞,轧盖。100℃流通蒸汽灭菌30min,灯检包装即得;若为无菌灌装,压塞、轧盖,灯检包装即得。
    实施例12.2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐大容量葡萄糖注射液制备
    在称量间内称取2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐40g,甘氨酸2.5kg、依地酸钙钠100g、葡萄糖12.5kg、加注射用水至250L(1000瓶量)搅拌并加热至60℃使溶解,用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5~5.5,加入250g针用活性炭,粗滤脱炭,后用0.22um微孔滤膜精滤,测定中间体含量,合格后灌装于250mL玻璃瓶或PVC软袋中,每瓶或每袋约装255mL,加丁基胶塞,轧盖或熔封。100℃流通蒸汽灭菌30min,灯检包装即得;若为无菌灌装,灯检包装即得。
    实施例13. 2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐大容量氯化钠注射液制备
    在称量间内称取2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐40g,甘氨酸1000g、依地酸钙钠40g、氯化钠900g、加注射用水至100L(1000瓶量)搅拌并加热至60℃使溶解,用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5~5.5,加入100g针用活性炭,粗滤脱炭,后用0.22um微孔滤膜精滤,测定中间体含量,合格后灌装于100mL玻璃瓶或PVC软袋中,每瓶或每袋约装102mL,加丁基胶塞,轧盖或熔封。100℃流通蒸汽灭菌30min,灯检包装即得;若为无菌灌装,灯检包装即得。
    实施例14. 2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐片剂制备
    称取2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐40g,微晶纤维素50g,微粉硅胶9.5g,硬脂酸镁0.5g(外加),混合均匀,用60%乙醇溶液作为粘合剂,18目筛网制粒,60℃烘干至水分为1.5%,20目筛网整粒,加入硬脂酸镁0.5g,混合均匀,测定中间体,合格后7#平冲压片,后包薄膜衣遮光,包装即得
    实施例15. 2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐胶囊制备
    称取2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐40g,微晶纤维素50g,微粉硅胶9.5g,硬脂酸镁0.5g(外加),混合均匀,用5%淀粉浆作为粘合剂,18目筛网制粒,60℃烘干至水分为1.0%,16目筛网整粒,加入硬脂酸镁0.5g,混合均匀,测定中间体,合格后灌装于3#不透明胶囊壳中,铝塑泡罩包装即得。
    实施例16. 2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐口腔崩解片制备
    称取2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐40g,Avicel PH301 170g,低取代羟丙基纤维素(L-HPC)35g,羧甲基淀粉钠(CMSNa)5g,控制压力1.98×103N以9#平冲直接压片,双层复合铝塑膜包装即得。
    实施例17. 2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐口服液制备
    称取2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐40g,甘氨酸100g,对羟基苯甲酸2g和对羟基苯甲酸丙酯1g先溶于100mL无水乙醇中,后加水至10L,60℃搅拌使溶解,用枸橼酸或枸橼酸钠调节pH值为4.5~5.5,检查中间体,灌装于10m棕色口服液瓶中,压塞,轧盖,包装即得。
    实施例18.血脑屏障对比实验
    试验主要测定2-(环己胺)甲基-丹参酮I盐酸盐给药后血药浓度的变化,狗静注本发明注射剂20mg/kg后,测定经非房室模型分析其平均驻留时间(MRT)为:心5.27h,肺脑4.5h等。尿中原形药排泄占用药量的2.8%,药物主要经生物转化消除。结果表明:该药主要分布在肝、心、脾脏等血流丰富的器官,且可以经过血脑屏障进入中枢,且其在中枢作用的时间长于丹参酮I在脑内的平均时间(3.32h),可见本发明中丹参酮I有利于延长在中枢的作用时间,加强治疗效果。

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