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    联芳基 苯基 氮杂环 丁烷
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    摘要
    申请专利号:

    CN200480039695.9

    申请日:

    2004.11.10

    公开号:

    CN1902169A

    公开日:

    2007.01.24

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 专利权的视为放弃IPC(主分类):C07D 205/08放弃生效日:20070124|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07D205/08(2006.01); A61K31/397(2006.01); A61P3/06(2006.01) 主分类号: C07D205/08
    申请人: 迈克罗比亚公司;
    发明人: 爱德华多·马丁内斯; 约翰·J.·塔利; 斯蒂芬·安东内利; 蒂莫西·C.·巴登; 雷吉娜·伦德里根-苏西; 韦恩·C.·谢雷尔; 杨晶晶; 丹尼尔·P.·齐默; 布赖恩·卡利; 马克·G.·柯里; 彼得·S.·约尔吉
    地址: 美国马萨诸塞
    优先权: 2003.11.10 US 60/518,698; 2004.03.03 US 60/549,577; 2004.07.30 US 60/592,529; 2004.09.28 US 60/614,005
    专利代理机构: 永新专利商标代理有限公司 代理人: 过晓东
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200480039695.9

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2011.11.16|||2007.03.21|||2007.01.24

    法律状态类型:

    专利权的视为放弃|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明公开了可用于治疗高胆固醇血症的化合物4-联芳基-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮。该化合物的通式为式(I),其中,式(II)表示芳基或杂芳基残基,Ar表示芳基残基;U为原子数为2-6的链,R’表示取代基。

    权利要求书

    1: 一种如下式所示的化合物: 其中, 表示芳基或杂芳基残基; Ar表示芳基残基; R 1 表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCF 2 H、OCF 3 、CF 2 H、 CH 2 F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF 3 、 硝基、-SH、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷 基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、 烷氧羰基、羧基烷基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、脒基、苯基、苄基、 苯氧基、苄氧基、-PO 3 H 2 、-SO 3 H、-B(OH) 2 、糖、多羟基化合物、葡萄糖苷 酸和氨基甲酸糖中的一个、两个、三个、四个或五个残基; R 2 表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCF 2 H、OCF 3 、CF 2 H、 CH 2 F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF 3 、 硝基、-SH、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷 基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、 烷氧羰基、羧基烷基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、脒基、-PO 3 H 2 、-SO 3 H、 -B(OH) 2 、糖、多羟基化合物、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一个、两个、 三个、四个或五个残基; R 4 表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、羟基低 级烷基、-CN、CF 3 、硝基、-SH、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基 磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、 脒基、-PO 3 H 2 、-SO 3 H、-B(OH) 2 、糖、多羟基化合物、葡萄糖苷酸和氨基甲 酸糖中的一个、两个、三个或四个残基; R 5g 表示位于Ar上的独立地选自卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、 亚甲二氧基、亚乙二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF 3 、硝基、-SH、-S-低级 烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷 基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、羧基烷 基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、脒基、-PO 3 H 2 、-SO 3 H、-B(OH) 2 、糖、 多羟基化合物、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一个、两个、三个、四个或五 个残基; U为C 2-6 亚烷基,其中一个或多个-CH 2 -可以被选自-S-、-S(O)-、-SO 2 -、 -O-、-C(=O)-、-CHOH-、-NH-、CHF、CF 2 、-CH(O-低级烷基)-、-CH(O-低 级?;?-、-CH(OSO 3 H)-、-CH(OPO 3 H 2 )-、-CH(OB(OH) 2 )-或-NOH-中的基团 替代,条件是: (1)当R 4 和R 5g 的任意一个都不包括羟基、氨基、低级烷基、-O-低级烷 基、烷氧羰基、-B(OH) 2 、-PO 3 H 2 或-SO 3 H时,R 5g 不能为-CN、2,5-二甲氧基、 2,6-二甲氧基或卤素; (2)当 表示2,5-噻吩基时,R 5g 不能为2-羟基; (3)U中相邻的-CH 2 -残基不能被-S-、-S(O)-、-SO 2 -或-O-替代;以及 (4)U中的-S-、-S(O)-、-SO 2 -、-O-和-NH-残基不能只由单个碳原子分开。
    2: 一种如下式所示的化合物: 其中, 表示芳基或杂芳基残基; Ar表示芳基残基; R 1 表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCF 2 H、OCF 3 、CF 2 H、 CH 2 F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF 3 、 硝基、-SH、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷 基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、 烷氧羰基、羧基烷基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、脒基、苯基、苄基、 苯氧基、苄氧基、-PO 3 H 2 、-SO 3 H、-B(OH) 2 、糖、多羟基化合物、葡萄糖苷 酸和氨基甲酸糖中的一个、两个、三个、四个或五个残基; R 2 表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCF 2 H、OCF 3 、CF 2 H、 CH 2 F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF 3 、 硝基、-SH、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷 基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、 烷氧羰基、羧基烷基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、脒基、-PO 3 H 2 、-SO 3 H、 -B(OH) 2 、糖、多羟基化合物、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一个、两个、 三个、四个或五个残基; R 4 表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、羟基低 级烷基、-CN、CF 3 、硝基、-SH、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基 磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、 脒基、-PO 3 H 2 、-SO 3 H、-B(OH) 2 、糖、多羟基化合物、葡萄糖苷酸和氨基甲 酸糖中的一个、两个、三个或四个残基; R 5g 表示位于Ar上的独立地选自卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、 亚甲二氧基、亚乙二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF 3 、硝基、-SH、-S-低级 烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷 基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、羧基烷 基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、脒基、-PO 3 H 2 、-SO 3 H、-B(OH) 2 、糖、 多羟基化合物、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一至五个残基; U a 为C 2-6 亚烷基,其中,一个或多个-CH 2 -可以被选自-S-、-S(O)-、-SO 2 -、 -O-、-C(=O)-、-CHOH-、-NH-、CHF、CF 2 、-CH(O-低级烷基)-、-CH(O-低 级?;?-、-CH(OSO 3 H)-、-CH(OPO 3 H 2 )-、-CH(OB(OH) 2 )-或-NOH-中的基团 代替,其条件是: (1)当R 4 和R 5g 的任意一个都不包括羟基、氨基、低级烷基、-O-低级烷 基、烷氧羰基、-B(OH) 2 、-PO 3 H 2 或-SO 3 H时,R 5g 不能为-CN、2,5-二甲氧基、 2,6-二甲氧基或卤素; (2)当 表示2,5-噻吩基时,R 5g 不能为2-羟基; (3)U a 中相邻的-CH 2 -残基不能被-S-、-S(O)-、-SO 2 -或-O-替代; (4)U a 中的-S-、-S(O)-、-SO 2 -、-O-和-NH-残基不能只由单个碳原子分开; 以及 (5)U a 不能为-CH 2 CH 2 CH(OH)-,其中该链的左端为与氮杂环丁酮的连接 点,而该链的右端为与苯环的连接点。
    3: 一种如下式所示的化合物: 其中, 表示芳基或杂芳基残基; Ar表示芳基残基; R 1 表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCF 2 H、OCF 3 、CF 2 H、 CH 2 F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF 3 、 硝基、-SH、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷 基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、 烷氧羰基、羧基烷基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、脒基、苯基、苄基、 苯氧基、苄氧基、-PO 3 H 2 、-SO 3 H、-B(OH) 2 、糖、多羟基化合物、葡萄糖苷 酸和氨基甲酸糖中的一个、两个、三个、四个或五个残基; R 2 表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCF 2 H、OCF 3 、CF 2 H、 CH 2 F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF 3 、 硝基、-SH、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷 基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、 烷氧羰基、羧基烷基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、脒基、-PO 3 H 2 、-SO 3 H、 -B(OH) 2 、糖、多羟基化合物、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一个、两个、 三个、四个或五个残基; R 4f 为-OH、-SH或-B(OH) 2 ; R 5h 表示位于Ar上的独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、-O-低级 烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF 3 、硝基、-SH、 -S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、 二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、羧 基烷基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、脒基、-PO 3 H 2 、-SO 3 H、-B(OH) 2 、 糖、多羟基化合物、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一个、两个、三个、四个 或五个残基; U为C 2-6 亚烷基,其中一个或多个-CH 2 -可以被选自-S-、-S(O)-、-SO 2 -、 -O-、-C(=O)-、-CHOH-、-NH-、CHF、CF 2 、-CH(O-低级烷基)-、-CH(O-低 级?;?-、-CH(OSO 3 H)-、-CH(OPO 3 H 2 )-、-CH(OB(OH) 2 )-或-NOH-中的基团 替代,其条件是: (1)U中相邻的-CH 2 -残基不能被-S-、-S(O)-、-SO 2 -或-O-替代;以及 (2)U中的-S-、-S(O)-、-SO 2 -、-O-和-NH-残基不能只由单个碳原子分开。
    4: 如权利要求2所述的化合物,其中,U a 选自-SCH 2 CH 2 -、-S(O)CH 2 CH 2 -、 -S(O)CH 2 CH(OH)-、-SCH 2 C(=O)-、-SCH 2 CH(OH)-、CH(OH)CH 2 CH 2 -、 -CH(OH)CH 2 CH(OH)-、-(CH 2 ) 3 CH(OH)-和-(CH 2 ) 4 -,该链的左端为与氮杂环 丁酮的连接点,而该链的右端为与苯环的连接点。
    5: 如权利要求1或3所述的化合物,其中,U a 选自-CH 2 CH 2 CH(OH)-、 -SCH 2 CH 2 -、-S(O)CH 2 CH 2 -、-S(O)CH 2 CH(OH)-、-SCH 2 C(=O)-、 -SCH 2 CH(OH)-、CH(OH)CH 2 CH 2 -、-CH(OH)CH 2 CH(OH)-、-(CH 2 ) 3 CH(OH)- 和-(CH 2 ) 4 -,该链的左端为与氮杂环丁酮的连接点,而该链的右端为与苯环 的连接点。
    6: 如权利要求5所述的化合物,其中,U为-CH 2 CH 2 CH(OH)-。
    7: 如权利要求1-4中任意一项所述的化合物,其中, R 1 表示一个或两个残基; R 2 表示一个或两个残基; R 4 表示一个或两个残基;以及 R 5 表示一个或两个残基。
    8: 如权利要求7所述的化合物,其中, R 1 表示一个残基; R 2 表示一个残基; R 4 表示一个残基;以及 R 5 表示一个残基。
    9: 一种如下式所示的化合物: 其中,R 1 和R 2 表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCF 2 H、 OCF 3 、CF 2 H、CH 2 F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF 3 、 硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基 磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧 羰基、?;被?、烷基亚砜、酰胺基、脒基、羟基脒基、胍基、二烷基胍基、 苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、糖、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一个或两 个残基; R 3 选自氢、羟基、氟、-O-低级烷基和-O-?;?; R 4 表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、亚甲二 氧基、羟基低级烷基、-CN、CF 3 、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺酰 基、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、 脒基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、糖、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一 个、两个、三个或四个残基; R 5f 表示独立地选自卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、亚甲二氧基、 羟基低级烷基、-CN、CF 3 、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基 氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳 基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、脒基、 苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、糖、葡萄糖苷酸、氨基甲酸糖和-N + R 6 R 7 R 8 X - 中的一至五个残基; R 6 为C 1-20 烃或者与R 7 形成五元至七元环; R 7 为烷基或者与R 6 形成五元至七元环; R 8 为烷基或者与R 6 或R 7 一起形成第二个五元至七元环; X为阴离子。
    10: 一种如下式所示的化合物: 其中,R 2a 表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCF 2 H、OCF 3 、 CF 2 H、CH 2 F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF 3 、硝基、 -S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、 二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、酰 基氨基、烷基亚砜、酰胺基、脒基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基中的一个 或两个残基; R 3 选自氢、羟基、氟、-O-低级烷基和-O-?;?; R 1a 、R 4a 和R 5a 中的一个为-Q-A-N + R 9 R 10 R 11 X - ,并且另外两个独立地选 自氢、卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、 -CN、CF 3 、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺酰 基、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、 羧基、烷氧羰基、?;被?、烷基亚砜、酰胺基、脒基、苯基、苄基、苯氧 基和苄氧基; Q选自直接键、-O-、-S-、-NH-、CH 2 O-、CH 2 NH-、-C(=O)、-CONH-、 -NHCO-、-CH 2 NH(C=O)-、-O(C=O)-、-(C=O)O-、-NHCONH-、-OCONH- 和-NHCOO-; A选自C 2-20 烃、碳原子数为2-20的被取代的烷基、被取代的芳基、被 取代的芳基烷基和C 4-50 氧杂烷基,并且,当Q为直接键、-C(=O)或-O(C=O)- 时,A还可以为亚甲基; R 9 为C 1-20 烃或者与A或R 10 形成五元至七元环; R 10 为烷基,与A形成双键或者与R 9 形成五元至七元环; R 11 为烷基或者与R 10 或R 9 一起形成第二个五元至七元环; X为阴离子。
    11: 一种如下式所示的化合物: 其中,R 2b 表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCF 2 H、OCF 3 、 CF 2 H、CH 2 F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF 3 、硝基、 -S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、 二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、酰 基氨基、烷基亚砜、酰胺基、脒基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基中的一个 或两个残基; R 3 选自氢、羟基、氟、-O-低级烷基和-O-?;?; R 1b 、R 4b 和R 5b 中的一个为R 12 ,并且R 1b 、R 4b 和R 5b 中的另外两个独立 地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级 烷基、-CN、CF 3 、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨 基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、 ?;?、羧基、烷氧羰基、?;被?、烷基亚砜、酰胺基、脒基、苯基、苄基、 苯氧基、苄氧基、糖、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖; R 6a 为C 1-20 烃; R 7a 为烷基; R 8a 为烷基; R 12 为(C 0 -C 30 )亚烷基-G n ,其中所述亚烷基中的一个或多个-CH 2 -残基可 以被-S-、-SO-、SO 2 -、-O-、-NH-、-N(烷基)-、-N(苯基)-、-N(烷基苯基)-、 -N + (烷基) 2 -、-N + (苯基) 2 -、-N + (烷基苯基) 2 -、-C(=O)-、-C(=S)、-CH=CH-、-C=C-、 亚苯基或-N[(C=O)亚烷基COOH]-替代; G选自-SO 3 H、-PO 3 H 2 、-O-PO 3 H 2 、-COOH、-C(N=H)NH 2 、多羟基化 合物、糖、葡萄糖苷酸、氨基甲酸糖、-N + R 6a R 7a R 8a X - 和单环或双环三烷基铵 烷基残基; n为1、2、3、4或5; X为阴离子。
    12: 一种如下式所示的化合物: 其中,R 1c 和R 2c 表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCF 2 H、 OCF 3 、CF 2 H、CH 2 F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF 3 、 硝基、-SH、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷 基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、 烷氧羰基、?;被?、烷基亚砜、酰胺基、脒基、羟基脒基、胍基、二烷基 胍基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一个或 两个残基; R 3 选自氢、羟基、氟、-O-低级烷基和-O-?;?; R 4c 表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、亚甲二 氧基、羟基低级烷基、-CN、CF 3 、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺酰 基、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、 脒基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一个、 两个、三个或四个残基; R 5f 表示独立地选自卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、亚甲二氧基、 羟基低级烷基、-CN、CF 3 、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基 氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳 基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、脒基、 苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、糖、葡萄糖苷酸、氨基甲酸糖和-N + R 6 R 7 R 8 X - 中的一个、两个、三个、四个或五个残基; R 6 为C 1-20 烃或者与R 7 形成五元至七元环; R 7 为烷基或者与R 6 形成五元至七元环; R 8 为烷基或者与R 6 或R 7 一起形成第二个五元至七元环; X为阴离子。
    13: 一种如下式所示的化合物: 其中,R 1a 、R 2a 和R 4a 各自表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、 OCF 2 H、OCF 3 、CF 2 H、CH 2 F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、 -CN、CF 3 、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺酰 基、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、 羧基、烷氧羰基、?;被?、烷基亚砜、酰胺基、脒基、苯基、苄基、苯氧 基和苄氧基中的一个或两个残基; R 3 选自氢、羟基、氟、-O-低级烷基和-O-?;?; R 5c 为-Q-A-N + R 9 R 10 R 11 X - ; Q选自直接键、-O-、-S-、-NH-、CH 2 O-、CH 2 NH-、-C(=O)、-CONH-、 -NHCO-、-CH 2 NH(C=O)-、-O(C=O)-、-(C=O)O-、-NHCONH-、-OCONH- 和-NHCOO-; A选自C 2-20 烃、碳原子数为2-20的被取代的烷基、被取代的芳基、被 取代的芳基烷基和C 4-50 氧杂烷基,并且,当Q为直接键、-C(=O)或-O(C=O)- 时,A还可以为亚甲基; R 9 为C 1-20 烃或者与A或R 10 形成五元至七元环; R 10 为烷基,与A形成双键或者与R 9 形成五元至七元环; R 11 为烷基或者与R 10 或R 9 一起形成第二个五元至七元环; X为阴离子。
    14: 一种如下式所示的化合物: 其中,R 2b 表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCF 2 H、OCF 3 、 CF 2 H、CH 2 F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF 3 、硝基、 -S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、 二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、酰 基氨基、烷基亚砜、酰胺基、脒基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基中的一个 或两个残基; R 3 选自氢、羟基、氟、-O-低级烷基和-O-?;?; R 1d 、R 4d 和R 5d 中的一个为R 12a ,并且R 1d 、R 4d 和R 5d 中的另外两个独立 地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级 烷基、-CN、CF 3 、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨 基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、 ?;?、羧基、烷氧羰基、?;被?、烷基亚砜、酰胺基、脒基、苯基、苄基、 苯氧基、苄氧基和R 12a ; R 6a 为C 1-20 烃; R 7a 为烷基; R 8a 为烷基; R 12 为 或者当R 5d 为R 12a 时,R 12a 也 可以为(C 0 -C 30 )亚烷基-G n ,其中所述亚烷基中的一个或多个-CH 2 -残基可以被 -S-、-SO-、SO 2 -、-O-、-NH-、-N(烷基)-、-N(苯基)-、-N(烷基苯基)-、-N + (烷 基) 2 -、-N + (苯基) 2 -、-N + (烷基苯基) 2 -、-C(=O)-、-C(=S)、CH=CH、-C=C-、 亚苯基或-N[(C=O)亚烷基COOH]-替代; G选自-SO 3 H、-PO 3 H 2 、-O-PO 3 H 2 、-COOH、-C(N=H)NH 2 、多羟基化 合物、糖、葡萄糖苷酸、氨基甲酸糖、-N + R 6a R 7a R 8a X - 和单环或双环三烷基铵 烷基残基; R 13 选自直接键、-C=C-、-OCH 2 、-C(=O)-和-CHOH-; R 14 选自-OH和-OC(=O)烷基; R 15 选自-CH 2 OH、-CH 2 OC(=O)烷基和-COO-烷基; j为1、2、3、4或5; k为0、1、2、3、4或5; n为1、2、3、4或5; X为阴离子。
    15: 一种如下式所示的化合物: 其中,R 1e 、R 2a 和R 4e 各自独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCF 2 H、 OCF 3 、CF 2 H、CH 2 F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF 3 、 硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基 磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧 羰基、?;被?、烷基亚砜、酰胺基、脒基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基 中的一个或两个残基; R 3 选自氢、羟基、氟、-O-低级烷基和-O-?;?; R 5e 选自 和(C 0 -C 30 )亚烷基-G n ,其中, 所述亚烷基中的一个或多个-CH 2 -残基可以被-S-、-SO-、SO 2 -、-O-、-NH-、 -N(烷基)-、-N(苯基)-、-N(烷基苯基)-、-N + (烷基) 2 -、-N + (苯基) 2 -、-N + (烷基 苯基) 2 -、-C(=O)-、-C(=S)、CH=CH、-C=C-、亚苯基或-N[(C=O)亚烷基COOH]- 替代; G选自-SO 3 H、-P(O)OH 2 、-O-P(O)OH 2 、-COOH、-C(N=H)NH 2 、多羟 基化合物、糖、葡萄糖苷酸、氨基甲酸糖、-N + R 6a R 7a R 8a X - 和单环或双环三烷 基铵烷基残基; R 6a 为C 1-20 烃; R 7a 为烷基; R 8a 为烷基; R 13 选自直接键、-C=C-、-OCH 2 、-C(=O)-和-CHOH-; R 14 选自-OH和-OC(=O)烷基; R 15 选自-CH 2 OH、-CH 2 OC(=O)烷基和-COO-烷基; j为1、2、3、4或5; k为0、1、2、3、4或5; X为阴离子。
    16: 如权利要求1、2、4及9-15中任意一项所述的化合物,其中,R 1 、 R 2 和R 4 选自氢、卤素、羟基和甲氧基。
    17: 如权利要求1-4、9、11及15中任意一项所述的化合物,其中,R 1 、 R 2 、R 4 和R 5 选自糖、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖。
    18: 如权利要求1-4、9、11及15中任意一项所述的化合物,其中,R 1 、 R 2 、R 4 和R 5 中的至少一个选自SO 3 H和PO 3 H 2 。
    19: 如权利要求9-15中任意一项所述的化合物,其中,R 3 选自氢和羟 基。
    20: 如权利要求1、2、4及9-15中任意一项所述的化合物,其中,R 4 为氢。
    21: 如权利要求1、2、4及9-15中任意一项所述的化合物,其中,R 4 为羟基。
    22: 如权利要求1-4及9-15中任意一项所述的化合物,其中,R 5 选自 卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、CF 3 、烷基磺?;?、芳基磺?;?、羟 甲基、甲?;?、氰基、N,N-二甲基亚磺酰氨基、羧基、硝基、乙酰氨基、二 烷基氨基、甲硫基、乙烯基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、羧甲基、-PO 3 H 2 、 巯基、-SO 3 H、-B(OH) 2 、三烷基铵阳离子、糖和葡萄糖苷酸。
    23: 如权利要求1、2或3所述的化合物,其具有以下式:
    24: 如权利要求23所述的化合物,其具有以下式:
    25: 如权利要求24所述的化合物,其具有以下式:
    26: 如权利要求24所述的化合物,其具有以下式:
    27: 如权利要求26所述的化合物,其具有以下式:
    28: 如权利要求27所述的化合物,其中,R 1 为氢。
    29: 一种如下式所示的化合物: 其中,R 1i 和R 2i 独立地选自氢、氟、氯、CH 3 、CN、OCH 3 、OCF 3 、OCF 2 H、 CF 3 、CF 2 H和CH 2 F; R 4i 选自氢、氟、氯、CH 3 、OCH 3 、OH、B(OH) 2 和SH; R 5i 选自OH、SO 3 H、PO 3 H 2 、CH 2 OH、COOH、CHO和糖。
    30: 如权利要求29所述?的化合物,其中,R 5i 为OH,该化合物的结构 式为:
    31: 如权利要求29所述的化合物,其中,R 5i 为-SO 3 H,该化合物的结 构式为:
    32: 如权利要求29所述的化合物,其中,R 5i 为-PO 3 H 2 ,该化合物的结 构式为:
    33: 如权利要求29所述的化合物,其中,R 5i 为D-葡萄糖醇,该化合物 的结构式为:
    34: 如权利要求30所述的化合物,其中,R 5i 为OH,该化合物的结构 式为:
    35: 如权利要求31所述的化合物,其中,R 5i 为-SO 3 H,该化合物的结 构式为:
    36: 如权利要求32所述的化合物,其中,R 5i 为-PO 3 H 2 ,该化合物的结 构式为:
    37: 如权利要求33所述的化合物,其中,R 5i 为D-葡萄糖醇,该化合物 的结构式为:
    38: 如权利要求34所述的化合物,其中,R 5i 为OH,该化合物的结构 式为:
    39: 如权利要求34所述的化合物,其中,R 5i 为OH,该化合物的结构 式为:
    40: 如权利要求35所述的化合物,其中,R 5i 为-SO 3 H,该化合物的结 构式为:
    41: 如权利要求35所述的化合物,其中,R 5i 为-SO 3 H,该化合物的结 构式为:
    42: 如权利要求36所述的化合物,其中,R 5i 为-PO 3 H 2 ,该化合物的结 构式为:
    43: 如权利要求36所述的化合物,其中,R 5i 为-PO 3 H 2 ,该化合物的结 构式为:
    44: 如权利要求37所述的化合物,其中,R 5i 为D-葡萄糖醇,该化合物 的结构式为:
    45: 如权利要求37所述的化合物,其中,R 5i 为D-葡萄糖醇,该化合物 的结构式为:
    46: 如权利要求29-45中任意一项所述的化合物,其中,R 4i 为OH。
    47: 如权利要求46所述的化合物,其中,R 4i 在氮杂环丁烷环的邻位。
    48: 如权利要求29-45中任意一项所述的化合物,其中,R 5i 为邻位取代 基。
    49: 如权利要求29-45中任意一项所述的化合物,其中,R 5i 为间位取代 基。
    50: 如权利要求29-45中任意一项所述的化合物,其中,R 5i 为对位取代 基。
    51: 如权利要求29-45中任意一项所述的化合物,其中,R 1i 和R 2i 选自 氢、氯和氟。
    52: 如权利要求51所述的化合物,其中,R 1i 为氢。
    53: 如权利要求29所述的化合物,其中,所述糖为D-葡萄糖醇。
    54: 如权利要求1-4中任意一项所述的化合物,其具有以下式:
    55: 如权利要求1-3和29中任意一项所述的化合物,其中, R 1 为氢或4-氟; R 2 为4-氟; R 4 为氢或羟基。
    56: 如权利要求10或13所述的化合物,其中,R 1 、R 4 和R 5 中的一个 为-Q-A-N + R 9 R 10 R 11 X - , -Q-A-选自C 2-20 烃、-O-(C 2-20 烃)、-NH-(C 2-20 烃)、-NHCO-(C 2-20 烃)和 C 4-20 氧杂烷基; R 9 为低级烷基或苯基,并且R 10 和R 11 为低级烷基,或者R 9 、R 10 和R 11 一起形成如下式所示的二氮杂二环辛烷季铵: 或者R 9 、R 10 和R 11 一起形成如下式所示的奎宁季铵:
    57: 如权利要求1、2、9和12中任意一项所述的化合物,该化合物的 结构式为: 其中,R 1 和R 2 选自氢、卤素、-OH和甲氧基; R 3 选自氢和羟基; R 5 选自卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、CF 3 、烷基磺?;头蓟?磺?;?。
    58: 如权利要求1、2、9和12中任意一项所述的化合物,该化合物的 结构式为: 其中,R 1 和R 2 选自氢、卤素、-OH和甲氧基; R 3 选自氢和羟基; R 5 选自卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、CF 3 、烷基磺?;头蓟?磺?;?。
    59: 如权利要求58所述的化合物,其具有以下式:
    60: 如权利要求59所述的化合物,其具有以下式:
    61: 如权利要求11所述的化合物,其中, R 1b 为R 12 ; R 2b 和R 4b 选自氢、卤素、羟基和甲氧基; R 12 为(C 6 -C 20 )亚烷基-G n ,其中所述亚烷基中的一个或多个-CH 2 -残基可 以被-O-、-NH-、-N(烷基)-、-C(=O)-或-CH=CH-替代; G选自-SO 3 H、-PO 3 H 2 、多羟基化合物和糖。
    62: 如权利要求11、14或15所述的化合物,其中, R 5 为R 12 ; R 1 、R 2 和R 4 选自氢、卤素、羟基和甲氧基; R 12 为(C 6 -C 20 )亚烷基-G n ,其中所述亚烷基中的一个或多个-CH 2 -残基可 以被-O-、-NH-、-N(烷基)-、-C(=O)-或-CH=CH-替代; G选自-SO 3 H、-PO 3 H 2 、多羟基化合物和糖。
    63: 如权利要求1-4、8-15和29-45中任意一项所述的化合物,其中, 氮杂环丁烷-2-酮的3位和4位上的取代基为顺式相对构型。
    64: 如权利要求1-4、8-15和29-45中任意一项所述的化合物,其中, 氮杂环丁烷-2-酮的3位和4位上的取代基为反式相对构型。
    65: 如权利要求64所述的化合物,其中,氮杂环丁烷-2-酮的3位上的 取代基为R绝对构型,而氮杂环丁烷-2-酮的4位上的取代基为S绝对构型。
    66: 如权利要求1-3中任意一项所述的化合物,其中,U为其中至少一 个-CH 2 -被-CHOH-替代的(C 2 -C 6 )-亚烷基。
    67: 一种化合物,其选自以下组中: (1)(1R)-1,5-脱水-1-(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟 丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-4-基)-L-葡萄糖醇, (2)(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟 丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-L-葡萄糖醇, (3)(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1- 苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇, (4)(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{(2S,3R)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1- 苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇, (5)(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{(2S,3R)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代 -1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇, (6)(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(2’,3’,4’-三甲 氧基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮, (7)(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-羟基联苯 基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮, (8)(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-巯基联苯 基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮, (9)(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-甲氧基联 苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮, (10)(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-硝基联苯 基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮, (11)(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4’-羟基-3’- 甲氧基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮, (12)(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4’-乙烯基联 苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮, (13)(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[3’-(羟甲基) 联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮, (14)(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[3’-(甲基磺 ?;?联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮, (15)(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[4-(2-萘基) 苯基]氮杂环丁烷-2-酮, (16)(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[4’-(羟甲基) 联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮, (17)(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[4’-(甲基磺 ?;?联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮, (18)(3R,4S)-1-联苯基-4-基-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-羟基联 苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮, (19)(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-羟基联苯基-4-基)-1-苯 基氮杂环丁烷-2-酮, (20)(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[3-羟基-3’-(甲基磺?;? 联苯基-4-基)-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮, (21)(3R,4S)-4-(2’,3’-二氟联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮, (22)(3R,4S)-4-(2’,4’-二羟基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮, (23)(3R,4S)-4-(2’-溴-5’-羟基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟 苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮, (24)(3R,4S)-4-(3,3’-二羟基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮, (25)(3R,4S)-4-(3,3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮, (26)(3R,4S)-4-(3,4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮, (27)(3R,4S)-4-(3’,5’-二羟基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮, (28)(3R,4S)-4-(3’,5’-二甲氧基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟 苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮, (29)(3R,4S)-4-(3’-丁氧基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮, (30)(3R,4S)-4-(3’-乙氧基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮, (31)(3R,4S)-4-(3’-氟-5’-羟基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟 苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮, (32)(3R,4S)-4-(3’-氟-5’-甲氧基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4- 氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮, (33)(3R,4S)-4-(4’-氨基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮, (34)(3R,4S)-4-(4’-乙氧基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮, (35)(3R,4S)-4-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基]-1-(4-氟苯 基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮, (36)(3R,4S)-4-[4’-(二甲基氨基)联苯基-4-基]-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4- 氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮, (37)(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮 杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)硼酸, (38)(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮 杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)膦酸, (39)(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁 烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)膦酸, (40)(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁 烷-2-基}联苯基-3-基)硼酸, (41)(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁 烷-2-基}联苯基-3-基)膦酸, (42)(6R)-6-C-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基 氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖, (43)(6R)-6-C-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基 氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖, (44)(6S)-6-C-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基 氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇, (45)(6S)-6-C-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基 氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖, (46)(6S)-6-C-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基 氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖, (47)4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮 杂环丁烷-2-基}-3-羟基联苯基-4-甲酸, (48)4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮 杂环丁烷-2-基}-4-羟基联苯基-3-甲酸, (49)4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮 杂环丁烷-2-基}-5-羟基联苯基-2-甲醛, (50)4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮 杂环丁烷-2-基}联苯基-3-甲醛, (51)4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮 杂环丁烷-2-基}联苯基-3-甲酸, (52)4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮 杂环丁烷-2-基}联苯基-3-磺酸, (53)4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮 杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基-β-L-吡喃葡萄糖苷, (54)4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮 杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基-β-L-吡喃葡萄糖羰酸, (55)4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮 杂环丁烷-2-基}联苯基-4-甲酸, (56)4’-{(2S,3R)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2- 基}-3’-羟基联苯基-3-磺酸, (57)6-O-4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧 代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇, (58)6-O-4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧 代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖, (59)4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮 杂环丁烷-2-基}联苯基-4-甲酸甲酯, (60)甲基-6-O-(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-α-D-吡喃葡萄糖苷, (61)N-(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代 氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)乙酰胺, (62)(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁 烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)膦酸, (63)4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁 烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-磺酸,以及 (64)4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁 烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-磺酸钠。
    68: 如权利要求9-15中任意一项所述的化合物,其中,X为药理学可 接受的阴离子。
    69: 一种药物制剂,其含有如权利要求1-4、9-15、29-45、61和67中 任意一项所述的化合物和药理学可接受的载体。
    70: 如权利要求69所述的药物制剂,其还含有胆固醇生物合成抑制剂。
    71: 如权利要求70所述的药物制剂,其中,所述胆固醇生物合成抑制 剂为HMG-CoA还原酶抑制剂。
    72: 如权利要求71所述的药物制剂,其中,所述HMG-CoA还原酶抑 制剂选自以下组中:洛伐他丁、辛伐他丁、帕伐他丁、罗舒伐他汀、米法斯 丁、阿法他丁、西立伐他汀、匹伐他汀、氟伐地丁、贝伐他汀、克伐他汀、 卡伐他汀、立伐他汀、斯立伐他汀、格仑伐地汀和达伐他汀。
    73: 如权利要求69所述的药物制剂,其还含有至少一种胆汁酸螯合剂。
    74: 如权利要求73所述的药物制剂,其中,所述至少一种胆汁酸螯合 剂选自以下组中:考来烯胺、考来替泊、盐酸考来维仑以及它们的混合物。
    75: 如权利要求69所述的药物制剂,其还含有至少一种选自以下组中 的烟酸或其衍生物:烟酸、戊四烟酯、尼可呋糖、阿西莫司以及它们的混合 物。
    76: 如权利要求69所述的药物制剂,其还含有至少一种过氧化物酶体 增生因子活化的受体α激活剂。
    77: 如权利要求76所述的药物制剂,其中,所述过氧化物酶体增生因 子活化的受体α激活剂为纤维酸衍生物。
    78: 如权利要求77所述的药物制剂,其中,所述纤维酸衍生物选自以 下组中非诺贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、环丙贝特、苯扎贝特、克利贝特、 比尼贝特、利非贝罗以及它们的混合物。
    79: 如权利要求69所述的药物制剂,其还含有至少一种胆固醇酯转移 蛋白(CETP)抑制剂。
    80: 如权利要求69所述的药物制剂,其还含有至少一种肥胖控制药物。
    81: 如权利要求69所述的药物制剂,其还含有至少一种?;窤: 胆固醇?;泼?ACAT)抑制剂。
    82: 如权利要求69所述的药物制剂,其还含有至少一种降血糖药物。
    83: 如权利要求82所述的药物制剂,其中,所述至少一种降血糖药物 为过氧化物酶体增生因子激活剂受体γ激动剂。
    84: 如权利要求83所述的药物制剂,其中,所述过氧化物酶体增生因 子激活剂受体γ激动剂选自以下组中:罗格列酮、吡格列酮或环格列酮。
    85: 如权利要求82所述的药物制剂,其中,所述至少一种降血糖药物 为降低内源肝葡萄糖生成的药物。
    86: 如权利要求85所述的药物制剂,其中,所述药物为二甲双胍或苯 乙双胍。
    87: 如权利要求82所述的药物制剂,其中,所述至少一种降血糖药物 为增强胰岛素从胰腺释放的药物。
    88: 如权利要求87所述的药物制剂,其中,所述药物为氨磺丁脲、甲 苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪或格列齐 特。
    89: 如权利要求69所述的药物制剂,其还含有至少一种抗氧剂。
    90: 如权利要求89所述的药物制剂,其中,所述抗氧剂为丙丁酚或 AGI-1067。
    91: 一种制品,齐包括容器、使用说明和如权利要求69所述的药物制 剂,其中,该使用说明用是为以下目的给药的所述药物制剂:预防或治疗脂 质代谢紊乱;降低至少一种非胆固醇甾醇或5α-固烷醇的血浆或组织浓度; 降低LDL胆固醇的血浆或血清浓度;降低胆固醇或胆固醇酯在血浆或血清 中的浓度;提高胆固醇的粪便排泄;减少冠心病相关事件的发生率;降低 C-活性蛋白(CRP)的血浆或血清浓度;治疗或预防血管炎症;降低甘油三 酸酯的血浆或血清浓度;提高高密度脂蛋白胆固醇的血浆或血清浓度;降低 载脂蛋白B的血浆或血清浓度。
    92: 如权利要求69所述的药物制剂,其用于治疗与胆固醇相关的肿瘤, 并还含有至少一种其它的抗癌剂。
    93: 如权利要求92所述的药物制剂,其中,所述至少一种其它的抗癌 剂选自以下组中:甾类抗雄激素物质、非甾类抗雄激素物质、雌激素、二乙 基己烯雌酚、结合雌激素、选择性雌激素受体调节剂、紫杉烷和LHRH类似 物。
    94: 如权利要求93所述的药物制剂,其中,所述非甾类抗雄激素物质 选自以下组中:非那雄胺、氟他胺、必卡鲁胺和尼鲁米特。
    95: 如权利要求93所述的药物制剂,其中,所述选择性雌激素受体调 节剂选自以下组中:他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔酚。
    96: 如权利要求93所述的药物制剂,其中,所述紫杉烷选自以下组中: 紫杉醇和多西他赛。
    97: 如权利要求93所述的药物制剂,其中,所述LHRH类似物选自以 下组中:醋酸戈舍瑞林和盐酸亮丙瑞林。
    98: 一种制品,齐包括容器、使用说明和如权利要求69所述的药物制 剂,其中,该使用说明是为以下目的给药的所述药物制剂:预防、治疗或者 改善阿尔茨海默氏病症状;调控淀粉样β肽的生成;调控ApoE同工型4在 血流和/或大脑中的量;预防或减少黄瘤症的发生率;以及预防或治疗与胆固 醇相关的肿瘤。
    99: 如权利要求69所述的药物制剂,其还含有至少一种抗高血压化合 物。
    100: 如权利要求99所述的药物制剂,其中,所述抗高血压化合物为噻 嗪类衍生物。
    101: 如权利要求100所述的药物制剂,其中,所述噻嗪类衍生物选自 以下组中:氢氯噻嗪、氯噻嗪和泊利噻嗪。
    102: 如权利要求99所述的药物制剂,其中,所述抗高血压化合物为β 肾上腺素能阻断剂。
    103: 如权利要求102所述的药物制剂,其中,所述β肾上腺素能阻断 剂选自以下组中:阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、卡维地洛、 纳多洛尔和比索洛尔。
    104: 如权利要求99所述的药物制剂,其中,所述抗高血压化合物为钙 通道阻断剂。
    105: 如权利要求104所述的药物制剂,其中,所述钙通道阻断剂选自 以下组中:伊拉地平、维拉帕米、尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、尼卡地 平、伊拉地平、非洛地平、尼索地平和地尔硫卓。
    106: 如权利要求99所述的药物制剂,其中,所述抗高血压化合物为血 管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂。
    107: 如权利要求106所述的药物制剂,其中,所述血管紧张肽转化酶 抑制剂选自以下组中:地拉普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利、喹那普 利、培哚普利、贝那普利、群多普利、福辛普利、雷米普利和西那普利。
    108: 如权利要求99所述的药物制剂,其中,所述抗高血压化合物为血 管紧张肽II受体拮抗剂。
    109: 如权利要求108所述的药物制剂,其中,所述血管紧张肽II受体 拮抗剂选自以下组中:坎地沙坦、伊贝沙坦、奥美沙坦、替米沙坦和阿普沙 坦。
    110: 一种治疗脂质代谢紊乱的方法,齐包括将治疗有效量的如权利要 求1-4、9-15、29-45、61和67中任意一项所述的化合物给予所述哺乳动物。
    111: 如权利要求110所述的方法,其中,所述脂质代谢紊乱为高脂血 症。
    112: 如权利要求110所述的方法,其中,所述脂质代谢紊乱为动脉硬 化。
    113: 如权利要求110所述的方法,其中,所述脂质代谢紊乱为谷甾醇 血症。
    114: 一种抑制哺乳动物肠吸收胆固醇的方法,其包括将如权利要求1-4、 9-15、29-45、61和67中任意一项所述的化合物以有效地抑制胆固醇吸收的 量给予所述哺乳动物。
    115: 一种降低至少一种非胆固醇甾醇或5α-固烷醇的血浆或组织浓度的 方法,其包括将有效量的如权利要求1-4、9-15、29-45、61和67中任意一 项所述的化合物给予需要该治疗的哺乳动物。
    116: 一种降低哺乳动物LDL胆固醇的血浆或血清浓度的方法,其包括 将如权利要求1-4、9-15、29-45、61和67中任意一项所述的化合物以有效 地降低胆固醇的量给予所述哺乳动物。
    117: 一种降低胆固醇和胆固醇酯在哺乳动物血浆或血清中的浓度的方 法,其包括将如权利要求1-4、9-15、29-45、61和67中任意一项所述的化 合物以有效地降低胆固醇和胆固醇酯的量给予所述哺乳动物。
    118: 一种提高哺乳动物胆固醇的粪便排泄的方法,其包括将如权利要 求1-4、9-15、29-45、61和67中任意一项所述的化合物以有效地提高哺乳 动物胆固醇的粪便排泄的量给予所述哺乳动物。
    119: 一种预防或治疗哺乳动物中需要胆固醇吸收抑制剂的临床症状的 方法,其包括将治疗有效量的如权利要求1-4、9-15、29-45、61和67中任 意一项所述的化合物给予所述哺乳动物。
    120: 一种减少哺乳动物心血管相关事件发生率的方法,其包括将如权 利要求1-4、9-15、29-45、61和67中任意一项所述的化合物以有效地减少 心血管相关事件发生率的量给予所述哺乳动物。
    121: 一种降低哺乳动物C-活性蛋白(CRP)的血浆或血清浓度的方法, 其包括将治疗有效量的如权利要求1-4、9-15、29-45、61和67中任意一项 所述的化合物给予所述哺乳动物。
    122: 一种治疗或预防哺乳动物血管炎症的方法,其包括将如权利要求 1-4、9-15、29-45、61和67中任意一项所述的化合物给予个体,所述个体的 C-活性蛋白的水平表明存在血管炎症或潜在的血管炎症。
    123: 一种降低哺乳动物甘油三酸酯的血浆或血清浓度的方法,其包括 将治疗有效量的如权利要求1-4、9-15、29-45、61和67中任意一项所述的 化合物给予所述哺乳动物。
    124: 一种提高哺乳动物高密度脂蛋白胆固醇的血浆或血清浓度的方法, 其包括将治疗有效量的如权利要求1-4、9-15、29-45、61和67中任意一项 所述的化合物给予所述哺乳动物。
    125: 一种降低哺乳动物载脂蛋白B的血浆或血清浓度的方法,其包括 将治疗有效量的如权利要求1-4、9-15、29-45、61和67中任意一项所述的 化合物给予所述哺乳动物。
    126: 一种在预防或尽可能减小与HMG-CoA还原酶抑制剂相关的肌肉 退化副作用的同时治疗至少一种血管病症的方法,其包括将如权利要求1-4、 9-15、29-45、61和67中任意一项所述的化合物与至少一种HMG-CoA还原 酶抑制剂一起给予需要的个体。
    127: 一种调控个体的ApoE同工型4在血流和/或大脑中的量的方法, 其包括将有效量的含有至少一种如权利要求1-4、10-16、22-44、59和64中 任意一项所述的化合物的组合物给予需要该治疗的个体。
    128: 一种预防、治疗或者改善阿尔茨海默氏病症状的方法,其包括将 有效量的含有至少一种如权利要求1-4、10-16、22-44、59和64中任意一项 所述的化合物的组合物给予需要该治疗的个体。
    129: 一种调控个体中淀粉样β肽的生成或者调控个体中淀粉样β肽甾 血流和/或脑中的水平的方法,其包括以下步骤:将有效量的含有至少一种如 权利要求14、10-16、22-44、59和64中任意一项所述的化合物的组合物给 予需要该治疗的个体。
    130: 一种预防或治疗与胆固醇相关的肿瘤的方法,其包括将有效量的 如权利要求1-4、9-15、29-45、61和67中任意一项所述的化合物给予有形 成胆固醇相关肿瘤的危险或者已经表现出胆固醇相关肿瘤的患者。
    131: 如权利要求130所述的预防或治疗与胆固醇相关的肿瘤的方法, 其中,所述胆固醇相关肿瘤选自以下组中:良性前列腺肥大、良性乳腺肿瘤、 良性子宫内膜肿瘤和良性结肠肿瘤。
    132: 如权利要求130所述的预防或治疗与胆固醇相关的肿瘤的方法, 其中,所述胆固醇相关肿瘤选自以下组中:恶性前列腺肥大、乳腺癌肿瘤、 子宫内膜癌肿瘤和结肠癌肿瘤。
    133: 一种预防或治疗与胆固醇相关的肿瘤的方法,其包括将有效量的 如权利要求1-4、9-15、29-45、61和67中任意一项所述的化合物与至少一 种其它抗癌剂一起给予有形成胆固醇相关肿瘤的危险或者已经表现出胆固 醇相关肿瘤的患者。
    134: 一种预防或治疗与胆固醇相关的肿瘤的方法,其包括将如权利要 求69所述的药物制剂给予需要该预防或治疗的患者。
    135: 一种预防或减少个体中黄瘤症发生率的方法,其包括将有效量的 如权利要求1-4、10-16、22-44、59和64中任意一项所述的化合物给予需要 该治疗的个体。
    136: 一种如下式所示的化合物: 其中, U为C 2-6 亚烷基,其中一个或多个-CH 2 -可以被选自-S-、-S(O)-、-SO 2 -、 -O-、-C(=O)-、-CHOH-、-NH-、CHF、CF 2 、-CH(O-低级烷基)-、-CH(O-低 级?;?-、-CH(OSO 3 H)-、-CH(OPO 3 H 2 )-、-CH(OB(OH) 2 )-或-NOH-中的残基 替代; R 1j 和R 2j 独立地选自氢、氟和氯;以及 R 5j 选自SO 3 H、PO 3 H 2 、糖和葡萄糖苷酸。
    137: 如权利要求136所述的化合物,其中,R 1j 为氢。
    138: 如权利要求136所述的化合物,其中,R 2j 为氟。

    说明书


    4-联芳基-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮

        【相关申请的交叉引用】

        本申请要求分别于2003年11月10日、2004年3月3日、2004年7月30日和2004年9月28日提交的美国临时申请60/518698、60/549577、60/592529和60/614005的优先权。上述申请的全部内容在此并入作为参考。

        【技术领域】

        本发明涉及可用于治疗高胆固醇血症以及与胆固醇相关的良性和恶性肿瘤的4-联芳基-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮类化合物。

        背景技术

        美国专利US?6498156、美国专利继续申请USRE?37721以及PCT申请WO?02/50027描述了1,4-联苯氮杂环丁烷-2-酮以及它们在治疗脂质代谢紊乱中的应用,上述申请的公开内容在此并入作为参考。

        【发明内容】

        本发明的第一方面是关于如下式所示的化合物:

        该化合物包括两类相近的化合物Φ和Ψ:

        其中,表示芳基或杂芳基残基;

        Ar表示芳基残基;

        R1表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCH3、OCF2H、OCF3、CH3、CF2H、CH2F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-SH、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、脒基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、多羟基化合物、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一个、两个、三个、四个或五个残基;

        R2表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCH3、OCF2H、OCF3、CH3、CF2H、CH2F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-SH、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、脒基、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、多羟基化合物、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一个、两个、三个、四个或五个残基;

        R4表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-SH、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、脒基、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、多羟基化合物、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一个、两个、三个或四个残基;

        R4f为-OH、-SH或B(OH)2;

        R5g表示位于Ar上的独立地选自卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-SH、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、脒基、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、多羟基化合物、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一个、两个、三个、四个或五个残基;

        R5h表示位于Ar上的独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-SH、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、脒基、-PO3H2、-SO3H、-B(OH)2、糖、多羟基化合物、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一个、两个、三个、四个或五个残基;

        U为C2-6亚烷基,其中,一个或多个-CH2-可以被选自-S-、-S(O)-、-SO2-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-NH-、CHF、CF2、-CH(O-低级烷基)-、-CH(O-低级?;?-、-CH(OSO3H)-、-CH(OPO3H2)-、-CH(OB(OH)2)-或-NOH-中的残基所取代,条件是:

        (1)相邻的-CH2-残基不能被-S-、-S(O)-、-SO2-或-O-所取代;以及

        (2)-S-、-S(O)-、-SO2-、-O-和-NH-残基不能只由单个碳分开;

        除了Ua不为-CH2CH2CH(OH)-以外,Ua与U相同。

        当联苯基残基的两个环均未被进一步取代时,Φ和Ψ中的R5g不为-CH、2,5-二甲氧基、2,6-二甲氧基或卤素。

        当表示2,5-噻吩基残基时,Φ和Ψ中的R5g不为2-羟基。

        亚类包括通式I-VII的联苯基化合物:

        在式I中,R1和R2表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCH3、OCF2H、OCF3、CH3、CF2H、CH2F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基(carboalkoxy)、?;被?、烷基亚砜、酰胺基、脒基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、糖、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一个或两个残基;R3选自氢、羟基、氟、-O-低级烷基和-O-?;?;R4表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、脒基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、糖、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一个、两个、三个或四个残基;R5f表示独立地选自卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、脒基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、糖、葡萄糖苷酸、氨基甲酸糖和-NuR6R7R8X-中的一个、两个、三个、四个或五个残基;R6为C1-20烃或者与R7形成五元至七元环;R7为烷基或者与R6形成五元至七元环;R8为烷基或者与R6和R7一起形成第二个五元至七元环;以及X为阴离子。

        在式II中,R1a、R4a和R5a中的一个为-Q-A-N+R9R10R11X-,并且另外两个独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCH3、OCF2H、OCF3、CH3、CF2H、CH2F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、?;被?、烷基亚砜、酰胺基、脒基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基;R2a表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCH3、OCF2H、OCF3、CH3、CF2H、CH2F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、?;被?、烷基亚砜、酰胺基、脒基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基中的一个或两个残基;R3选自氢、羟基、氟、-O-低级烷基和-O-?;?;Q选自直接的键、-O-、-S-、-NH-、-CH2O-、-CH2NH-、-C(=O)、-CONH-、-NHCO-、-O(C=O)-、-(C=O)O-、-NHCONH-、-OCONH-和-NHCOO-;A选自C2-20烃、碳原子数为2-20的被取代的烷基、被取代的芳基、被取代的芳基烷基和C4-50氧杂烷基,并且,当Q为直接键、-C(=O)或-O(C=O)时,A还可以为亚甲基;R9为C1-20烃或者与A或R10形成五元至七元环;R10为烷基,与A形成双键或者与R9形成五元至七元环;R11为烷基或者与R10或R9一起形成第二个五元至七元环;X为阴离子。

        在式III中,R2b表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCH3、OCF2H、OCF3、CH3、CF2H、CH2F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、?;被?、烷基亚砜、酰胺基、脒基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基中的一个或两个残基;R3选自氢、羟基、氟、-O-低级烷基和-O-?;?;R1b、R4b和R5b中的一个为R12,并且另外两个独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、?;被?、烷基亚砜、酰胺基、脒基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、糖、葡萄糖苷酸、氨基甲酸糖;R12为(C0-C30)亚烷基-Gn,其中,所述亚烷基中的一个或多个-CH2-残基可以被-S-、-SO-、SO2-、-O-、-NH-、-N(烷基)-、-N(苯基)-、-N(烷基苯基)-、-N+(烷基)2-、-N+(苯基)2-、-N+(烷基苯基)2-、-C(=O)-、-C(=S)、CH=CH-、-C=C-、亚苯基或-N[(C=O)亚烷基COOH]-所取代;G选自-SO3H、-PO3H2、-O-PO3H2、-COOH、-C(N=H)NH2、多羟基化合物、糖、葡萄糖苷酸、氨基甲酸糖、-N+R6aR7aR8aX-和单环或双环三烷基铵烷基残基;R6a为C1-20烃;R7a为烷基;R8a为烷基;n为1、2、3、4或5;X为阴离子。

        在式IV的化合物中,R1c和R2c表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCH3、OCF2H、OCF3、CH3、CF2H、CH2F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、?;被?、烷基亚砜、酰胺基、脒基、羟基脒基、胍基、二烷基胍基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一个或两个残基;R3选自氢、羟基、氟、-O-低级烷基和-O-?;?;R4c表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、脒基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖中的一个、两个、三个或四个残基;R5f表示独立地选自卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、酰胺基、烷基亚砜、?;被?、脒基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、糖、葡萄糖苷酸、氨基甲酸糖和-N+R6R7R8X-中的一个、两个、三个、四个或五个残基。

        在式V的化合物中,R1a、R2a和R4a各自表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCH3、OCF2H、OCF3、CH3、CF2H、CH2F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、?;被?、烷基亚砜、酰胺基、脒基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基中的一个或两个残基;R3选自氢、羟基、氟、-O-低级烷基和-O-?;?;R5c为-Q-A-N+R9R10R11X-;Q选自直接的键、-O-、-S-、-NH-、-CH2O-、-CH2NH-、-C(=O)、-CONH-、-NHCO-、-CH2NH(C=O)-、-O(C=O)-、-(C=O)O-、-NHCONH-、-OCONH-和-NHCOO-;A选自C2-20烃、碳原子数为2-20的被取代的烷基、被取代的芳基、被取代的芳基烷基和C4-50氧杂烷基,并且,当Q为直接的键、-C(=O)或-O(C=O)-时,A还可以为亚甲基。

        在式VI中,R2b表示独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCH3、OCF2H、OCF3、CH3、CF2H、CH2F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、?;被?、烷基亚砜、酰胺基、脒基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基中的一个或两个残基;R3选自氢、羟基、氟、-O-低级烷基和-O-?;?;R1d、R4d和R5d中的一个为R12a,并且另外两个独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、?;被?、烷基亚砜、酰胺基、脒基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基葡萄糖和R12a;

        R12为或者当R5d为R12a时,R12a也可以为(C0-C30)亚烷基-Gn,其中,所述亚烷基中的一个或多个-CH2-残基可以被-S-、-SO-、SO2-、-O-、-NH-、-N(烷基)-、-N(苯基)-、-N(烷基苯基)-、-N+(烷基)2-、-N+(苯基)2-、-N+(烷基苯基)2-、-C(=O)-、-C(=S)、CH=CH、-C=C-、亚苯基或-N[(C=O)亚烷基COOH]-所取代;G选自-SO3H、-PO3H2、-O-PO3H2、-COOH、-C(N=H)NH2、多羟基化合物、糖、葡萄糖苷酸、氨基甲酸糖、-N+R6aR7aR8aX-和单环或双环三烷基铵烷基残基;R13选自直接的键、-C=C-、-OCH2、-C(=O)-和-CHOH-;R14选自-OH和-OC(=O)烷基;R15选自-CH2OH、-CH2OC(=O)烷基和-COO-烷基;j为1、2、3、4或5;k为0、1、2、3、4或5;n为1、2、3、4或5。

        在式VII的化合物中,R1e、R2a和R4e各自独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、OCH3、OCF2H、OCF3、CH3、CF2H、CH2F、-O-低级烷基、亚甲二氧基、羟基低级烷基、-CN、CF3、硝基、-S-低级烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺?;?、烷基氨基磺?;?、二烷基氨基磺?;?、烷基磺?;?、芳基磺?;?、?;?、羧基、烷氧羰基、?;被?、烷基亚砜、酰胺基、脒基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基中的一个或两个残基;R3选自氢、羟基、氟、-O-低级烷基和-O-?;?;R5e选自和(C0-C30)亚烷基-Gn,其中,所述亚烷基中的一个或多个-CH2-残基可以被-S-、-SO-、SO2-、-O-、-NH-、-N(烷基)-、-N(苯基)-、-N(烷基苯基)-、-N+(烷基)2-、-N+(苯基)2-、-N+(烷基苯基)2-、-C(=O)-、-C(=S)、CH=CH、-C=C-、亚苯基或-N[(C=O)亚烷基COOH]-所取代。

        本发明的第二方面是关于一种药物制剂,该制剂含有药物学可接受的载体和本发明的具有药物学可接受的相反阴离子的化合物,该制剂还任选地含有以下物质中的一种或多种:(1)胆固醇生物合成抑制剂;(2)胆固醇酯转移蛋白(cholesterol?ester?transfer?protein,CETP)抑制剂;(3)胆汁酸螯合剂;(4)烟酸或其衍生物;(5)过氧化物酶体增生因子活化剂受体α激动剂;(6)?;窤:胆固醇?;泼?cholesterol?acyltransferase,ACAT)抑制剂;(7)肥胖控制药;(8)降血糖药;(9)抗氧剂;和(10)抗高血压化合物。

        本发明的第三方面是关于预防和/或治疗包括高脂血症、动脉粥样硬化和动脉硬化症状的脂质代谢紊乱的方法;抑制由肠中吸收胆固醇的方法;降低LDL胆固醇的血浆或血清浓度的方法;降低胆固醇和胆固醇酯在血浆或血清中的浓度的方法;降低C-活性蛋白(C-reactive?protein,CRP)的血浆或血清浓度的方法;降低甘油三酸酯的血浆或血清浓度的方法;降低载脂蛋白B的血浆或血清浓度的方法;提高高密度脂蛋白(high?density?lipoprotein,HDL)胆固醇的血浆或血清浓度的方法;提高胆固醇的粪便排泄(fecal?excretion)的方法;治疗需要胆固醇吸收抑制剂治疗的临床症状的方法;减少心血管疾病相关事件的发生的方法;降低至少一种非胆固醇甾醇或5α-固烷醇(stanol)的血浆或组织浓度的方法;治疗或预防血管炎症的方法;预防、治疗或者改善阿尔茨海默氏病症状的方法;调控个体的至少一种淀粉样β肽(amyloid?βpeptide)在血流和/或大脑中的生成或水平的方法;调控ApoE同工型4在血流和/或大脑中的量的方法;预防和/或治疗肥胖症的方法;预防或减少黄瘤症的发生的方法。这些方法包括给予在此所述的化合物。

        本发明的第四方面是关于用于预防或治疗与胆固醇相关的肿瘤的方法和组合物。其包括将治疗有效量的本发明的化合物给予有形成胆固醇相关肿瘤的危险或者已经表现出胆固醇相关肿瘤的患者。其包括同时给予治疗有效量的本发明的化合物和至少一种其它抗癌剂。

        本发明的第五方面是关于一种制品,该制品包括容器、使用说明和上述的药物制剂。该使用说明用于给予具有选自以下的用途的所述药物制剂:预防或治疗脂质代谢紊乱;抑制由肠中吸收胆固醇;降低至少一种非胆固醇甾醇或5α-固烷醇的血浆或组织浓度;降低LDL胆固醇的血浆或血清浓度;降低胆固醇或胆固醇酯在血浆或血清中的浓度;提高胆固醇的粪便排泄;减少心血管疾病相关事件的发生率;降低C-活性蛋白的血浆或血清浓度;治疗或预防血管炎症;降低甘油三酸酯的血浆或血清浓度;提高高密度脂蛋白胆固醇的血浆或血清浓度;降低载脂蛋白B的血浆或血清浓度;预防、治疗或者改善阿尔茨海默氏病症状;调控淀粉样β肽的生成;调控ApoE同工型4在血流和/或大脑中的量;预防和/或治疗肥胖症;预防或减少黄瘤症的发生率;以及预防或治疗与胆固醇相关的肿瘤。

        【具体实施方式】

        上式Φ、Ψ和I-VII所表示的化合物是由肠中吸收胆固醇的抑制剂。因此,它们可用于治疗和预防脂质代谢紊乱如高胆固醇血症和高脂血症。由于这些化合物在降低血清脂质中的作用,它们可用于治疗和预防动脉硬化。所述化合物可以有利地与其它降脂药结合使用,所述其它降脂药包括胆固醇生物合成抑制剂如β-羟-β-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)。HMG-CoA还原酶抑制剂包括“他汀类(statins)”:洛伐他丁、辛伐他丁(simvastatin)、帕伐他丁、罗舒伐他汀(rosuvastatin)、米法斯丁、阿法他丁(atorvatatin)、西立伐他汀(cerivatatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、氟伐地丁、贝伐他汀(bervastatin)、克伐他汀(crilvastatin)、卡伐他汀(carvastatin)、立伐他汀(rivastatin)、斯立伐他汀(sirrivastatin)、格仑伐地汀(glenvastatin)和达伐他汀(dalvastatin)??捎氡痉⒚鞯幕衔锝岷鲜褂玫目怪使嘁┑氖道慕徊降牧斜聿渭鸘S?6498156的5-6栏和WO04/004778,它们公开的内容在此并入作为参考。如上所述,该制剂可以进一步含有至少一种胆汁酸螯合剂。所述螯合剂包括考来烯胺(cholestyramine)、考来替泊、盐酸考来维仑(colesevelam?hydrochloride)。该制剂还可以含有烟酸或其衍生物。所述烟酸衍生物包括戊四烟酯(niceritrol)、尼可呋糖(nicofuranose)、阿西莫司(acipimox)。该制剂还可以含有过氧化物酶体增生因子活化剂受体α激动剂。过氧化物酶体增生因子活化剂受体α激动剂可以为纤维酸(fibric?acid)衍生物。所述纤维酸衍生物包括非诺贝特(fenofibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、环丙贝特(ciprofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、克利贝特(clinofibrate)、比尼贝特(binifibrate)、以及利贝特(lifibrol)。该制剂还可以含有CETP抑制剂。CETP抑制剂的例子为Nature.406,(6792):203-7(2000)中确认的化合物JTT-705以及US?20030186952和WO2000/017164中所述的化合物CP-529414(torcetrapib)。CETP抑制剂的例子还可以参见Current?Opinion?in?Investigational?Drugs.4(3):291-297(2003)。该制剂还可以含有ACTA抑制剂。ACTA抑制剂的例子为Current?Opinion?inInvestigational?Drugs.3(9):291-297(2003)中确认的化合物avasimibe,以及ClinPharmacol?Ther.48(2):189-94(1990)中的化合物CL-277,082。该制剂还可以含有肥胖控制药。肥胖控制剂的例子包括内脏激素片段肽YY3-36(PYY3-36)(N.ENGL.J.Med.349:941,2003;IKPEAPGE?DASPEELNRY?YASLRHYLNLVTRQRY)或其变体、胰高血糖素样肽-1(glucagon-like?peptide-1,glp-1)、exendin(glp-1的抑制剂)、西布茶明(sibutramine)、苯丁胺(phentermine)、苯双甲吗啡(phendimetrazine)、盐酸苄甲苯丙胺(Didrex)、orlistat(Xenical)、盐酸二乙基丙酸(Tenuate)、氟苯氧丙胺(Prozac)、丁氨苯丙酮、麻黄(ephedra)、铬、藤黄(garcinia?cambogia)、对氨基苯酸乙酯、墨角藻(focusvesiculosus)、壳聚糖、水皂角(nomame?herba)、山羊豆(Goat′s?Rue,FrenchLilac)、共轭亚油酸、L-肉毒碱、纤维(斯蓝姆草(psyllium)、车前草(plantago)、瓜尔豆(guar)纤维)、咖啡因、脱氢表雄甾酮(dehydroepiandrosterone)、石蚕(地胶苦草(teucrium?chamaedrys))、B-羟基-β-甲基丁酸酯、ATL-962(Alizyme?PLC)、T71(Tularik,Inc.;Boulder?CO)、饥饿激素拮抗剂(a?ghrelinantagonist)、阿康普利亚[Acomplia,利莫那班(rimonabant)]、AOD9604、α-硫辛酸(alpha-lipoic?acid,alpha-LA)和丙酮酸酯(pyruvate)。该制剂还可以含有降血糖药。降血糖药的例子包括过氧化物酶体增生因子激活剂受体γ激动剂(例如,罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、环格列酮(ciglitazone);以及甲福明二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)、氨磺丁脲(carbutamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、乙酰苯磺?;芳弘?acetohexamide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、优降糖(glyburide)[glibenclamide]、格列吡嗪(glipizide)和格列齐特(gliclazide))。该制剂还可以含有抗氧剂??寡跫恋睦影ū》?probucol)和AGI-1067。

        该制剂还可以含有抗高血压化合物。所述抗高血压化合物的例子包括噻嗪类衍生物、β肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂、血管紧张肽转化酶(angiotension-converting-enzyme,ACE)抑制剂和血管紧张肽II受体拮抗剂。所述噻嗪类衍生物的例子包括氢氯噻嗪、氯噻嗪和泊利噻嗪。所述β肾上腺素能阻断剂的例子包括阿替洛尔(atenolol)、美托洛尔(metoprolol)、普萘洛尔(propranolol)、噻吗洛尔(timolol)、卡维地洛(carvedilol)、纳多洛尔(nadolol)和比索洛尔(bisoprolol)。所述钙通道阻断剂的例子包括伊拉地平、维拉帕米、尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、尼卡地平、伊拉地平、非洛地平、尼索地平以及地尔硫卓。所述血管紧张肽转化酶抑制剂的例子包括地拉普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利、喹那普利、培哚普利、贝那普利、群多普利、福辛普利、雷米普利和西那普利。所述血管紧张肽II受体拮抗剂的例子包括坎地沙坦(candesartan)、伊贝沙坦(irbesartan)、奥美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmisartan)和阿普沙坦(aprosartan)。

        在一个实施方式中,本发明的制剂含有本发明的化合物和他汀类。在另一实施方式中,本发明的制剂还含有选自烟酸、螯合剂和贝特类中的药物。在又一个实施方式中,本发明的制剂含有本发明的化合物、他汀类、烟酸、螯合剂和贝特类。

        本发明还涉及预防或治疗患者与胆固醇相关的肿瘤的方法,所述患者有形成胆固醇相关的肿瘤的危险或者已经表现出胆固醇相关的肿瘤。所述肿瘤可以为前列腺、乳腺、子宫内膜和结肠的良性或恶性肿瘤。本发明的化合物可以与至少一种其它抗癌剂一起给予,所述其它抗癌剂可以为甾类抗雄激素物质、非甾类抗雄激素物质、雌激素、二乙基己烯雌酚、结合雌激素、选择性雌激素受体调节剂(selective?estrogen?receptor?modulator,SERM)、紫杉烷(taxane)和LHRH(黄体生成素释放激素)类似物。PCT申请WO?2004/010948给出了显示疗法的功效和组合疗法的基本原理的测试,该申请公开的内容在此并入作为参考。

        本发明的化合物可以降低活体内的胆固醇水平和环氧胆固醇的形成,因此抑制与胆固醇相关的良性和恶性肿瘤或者与胆固醇相关的细胞生长或细胞块的产生和进一步发展。例如,在此公开的组合物可用于治疗和/或预防良性的前列腺肥大,还可以治疗和/或预防与前列腺、结肠、子宫内膜或乳腺组织有关的肿瘤。

        本发明的组合物含有有效剂量或者药物学有效量或治疗有效量的上述化合物,并且还可含有至少一种其它抗癌剂,用于治疗或预防良性的前列腺肥大或者其它与胆固醇有关的良性或恶性肿瘤,尤其是与前列腺、结肠、子宫内膜或乳腺组织有关的肿瘤??捎糜诒痉⒚鞯姆椒ê妥楹衔锏目拱┘恋睦影ㄧ蘩嗫剐奂に匚镏驶蚍晴蘩嗫剐奂に匚镏?,如非那雄胺(PROSCA_)、环丙孕酮(cyproterone?acetate,CPA)、氟他胺(4’-硝基-3’-三氟甲基异丁酰苯胺)、必卡鲁胺(bicalutamide)(CASODEX_)和尼鲁米特;雌激素、二乙基己烯雌酚(DES)、结合雌激素(例如,PREMARIN_);选择性雌激素受体调节剂,如他莫昔芬、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和艾多昔酚(idoxifene);紫杉烷,如紫杉醇(paclitaxel)(TAXOL_)和多西他赛(docetaxel)(TAXOTERE_);和LHRH类似物,如醋酸戈舍瑞林(ZOLADEX_)和盐酸亮丙瑞林(LUPRON_)。

        本发明的方法相应于组合物和制剂。其包括将治疗有效量的本发明的氮杂环丁酮与下列物质中的一种或多种一起给予需要该治疗的患者:(a)甾类抗雄激素物质或非甾类抗雄激素物质;(b)雌激素;(c)二乙基己烯雌酚(DES);(d)结合雌激素;(e)选择性雌激素受体调节剂;(f)紫杉烷;和(g)LHRH类似物。术语“选择性雌激素受体调节剂”包括雌激素激动剂和拮抗剂,是指与雌激素受体结合、抑制骨转换(bone?turnover)并预防骨流失的化合物。特别地,雌激素激动剂为能够结合到哺乳动物组织的雌激素受体位点并模仿该组织中的雌激素功能的化合物。雌激素拮抗剂为能够结合到哺乳动物组织的雌激素受体位点并阻滞该组织中的雌激素功能的化合物。SERM的例子包括他莫昔芬(US专利4536516)、4-羟基他莫昔芬(US专利4623660)、雷洛昔芬(US专利4418068)、艾多昔酚(idoxifene)(US专利4839155)和屈洛昔芬(droloxifene)。紫杉烷可以参见US专利6395770、6380405和6239167。如上所述,本发明的氮杂环丁酮还可以与甾类抗雄激素物质或非甾类抗雄激素物质结合使用。

        本发明的特定的化合物可以具有附加的优点:当口服时,它们抑制血清胆固醇和/或LDL的水平而同时其自身并未明显被吸收到哺乳动物循环系统中。由于血清水平低至不明显,因此更少观察到副作用如药物互相作用。

        根据本发明的亚类包括式Φ和Ψ的化合物,其中,U选自-CH2CH2CH(OH)-、-SCH2CH2-、-S(O)CH2CH2-、-SCH2C(=O)-、-SCH2CH(OH)-、CH(OH)CH2CH2-、和-(CH2)4-,该链的左端为与氮杂环丁酮环的连接点,该链的右端为与苯环的连接点。式Φ和Ψ的化合物的其它亚类包括ΦA和ΨA。

        进一步的亚类包括ΦA和ΨA的化合物,其中,具有R5的环在对位,

        例如:

        在另一亚类中,R1可以为氢或4-氟;R2可以为4-氟;且R4可以为氢或羟基。在另一亚类中,R4和R5都为羟基。

        本发明的其它亚类包括以下化合物:其中R1、R1a、R2、R2a、R4和R4a独立地选自氢、卤素、羟基和甲氧基的化合物;R1、R2、R4和R5选自氢、糖、葡萄糖苷酸和氨基甲酸糖的化合物;R3选自氢和羟基的化合物;R4或R4a为氢的化合物;R5或R5a选自卤素、羟基、低级烷基、-O-低级烷基、CF3、烷基磺?;?、和芳基磺?;幕衔?。式II的化合物的例子包括其中R1a、R4a和R5a中的一个为-Q-A-N+R9R10R11X-的化合物,-Q-A-选自C2-20烃、-O-(C2-20烃)、-NH-(C2-20烃)、-NHCO-(C2-20烃)和C4-20氧杂烷基。在这些化合物中,R9、R10和R11为(1)低级烷基或苄基,或(2)或者R9、R10和R11一起形成二氮杂二环辛烷季铵:

        或者(3)R9、R10和R11一起形成如下式所示的奎宁季铵(quinuclidiniumquat):

        本发明的一些化合物为季盐,即阳离子类。因此,它们将以盐的形式存在。式I的其它化合物可以含有碱或酸残基,使它们可以盐的形式存在。在权利要求中,提及的酸包括其盐。因此,例如,要求?;?’-{(2S,3R)-3-[(3S)3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-磺酸的权利要求也涵盖了4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-磺酸钠。术语“药物学可接受的盐”是指具有来自药物学可接受的无毒酸和碱的相反离子的盐。当所述化合物含有季铵(quat)或碱性残基时,适用于本发明的化合物的药物学可接受的碱加成盐包括无机酸、有机酸,以及在为季铵的情况下的水(其一般提供氢氧根阴离子)。实例包括氢氧化物、乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、碳酸盐、樟脑磺酸盐(camphorsulfonate)、柠檬酸盐、乙磺酸盐(ethanesulfonate)、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、溴化物、氯化物、羟乙磺酸酯(isethionate)、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘液酸盐(mucate)、硝酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、泛酸酯、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、三氟醋酸盐、对甲苯磺酸盐、醋氨苯甲酸盐(acetamidobenzoate)、己二酸盐、藻酸盐(alginate)、对氨基水杨酸盐(aminosalicylate)、脱水亚甲基柠檬酸盐(anhydromethylenecitrate)、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑酸盐(camphorate)、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、癸酸盐、己酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、环磺酸盐(cyclamate)、二氯醋酸盐、乙二胺四乙酸盐(EDTA)、乙二磺酸盐(edisylate)、双羟萘酸盐(embonate)、estolate、乙磺酸盐(esylate)、氟化物、甲酸盐、龙胆酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖醛酸、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、glycollylarsanilate、hexylresorcinate、马尿酸盐(hippurate)、羟基萘甲酸盐、碘化物、乳糖酸盐(lactobionate)、丙二酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、napadisylate、萘磺酸酯(napsylate)、烟酸盐(nicotinate)、油酸盐、乳清酸盐(orotate)、草酸盐、氧杂戊二酸盐(oxoglutarate)、棕榈酸盐、果胶酯酸盐(pectinate)、果胶酯酸盐聚合物、苯基乙基巴比妥酸盐、苦味酸盐、氧脯氨酸盐(pidolate)、丙酸盐、硫氰酸盐(rhodanide)、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、丹宁酸盐、theoclate、甲苯磺酸盐(tosylate)等。当化合物含有酸残基时,用于本发明化合物的合适的药物学可接受的碱加成盐包括铵,由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌得到的金属盐,或者由赖氨酸、N,N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因(procaine)得到的有机盐。其它的碱加成盐包括由以下物质得到的碱加成盐:槟榔碱、精氨酸、钡、苯明(benethamine)、N,N′-双苄基乙撑二胺(benzathine)、甜菜碱、铋、克立咪唑、铜、二甲基乙醇胺、二乙胺、二乙基氨基乙醇、epolamine、乙二胺、铁、亚铁、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、咪唑、异丙胺、锰、亚锰(manganous)、甲基葡萄糖胺、吗啉、吗啉乙醇(morpholineethanol)、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三乙醇胺和氨基丁三醇(tromethamine)。

        在式III、VI和VII的特定亚类化合物中,R1b为R12;R2b和R4b选自氢、卤素、羟基和甲氧基;R12为(C6-C20)亚烷基-G,其中,所述亚烷基中的一个或多个-CH2-残基可以被-O-、-NH-、-N(烷基)-、-C(=O)-或-CH=CH-所取代;G选自-SO3H、多羟基化合物和糖。在另一实施方式中,R5为R12;R1、R2和R4选自氢、卤素、羟基和甲氧基;R12为(C6-C20)亚烷基-G,其中,所述亚烷基中的一个或多个-CH2-残基可以被-O-、-NH-、-N(烷基)-、-C(=O)-或-CH=CH-所取代;G选自-SO3H、多羟基化合物和糖。

        定义

        在整个说明书中,术语和取代基保留它们的定义。

        烷基包括直链烃、支链烃、环烃结构以及它们的组合。除非特别限定,该术语是指碳原子数为20或低于20的烷基。低级烷基是指碳原子数为1、2、3、4、5和6的烷基。低级烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等,优选为甲基。烷基和亚烷基优选为C20或以下(例如,C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20)?;吠榛峭榛淖蛹?,包括碳原子数为3、4、5、6、7和8的环烃基?;吠樘睦影ɑ繁?、环丁基、环戊基、降莰烷基(norbornyl)、金刚烷基(adamantyl)等。

        C1-C20烃(例如,C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20)包括烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基以及它们的组合。例子包括苄基、苯乙基、环己基甲基、樟脑基(camphoryl)和萘乙基。术语“亚苯基”是指下式所示的邻、间、对位残基:

        烷氧(alkoxy)和烷氧基(alkoxyl)是指碳原子数为1、2、3、4、5、6、7或8的通过氧连接到母体结构上的直链、支链、环状构型的基团以及它们的组合。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。低级烷氧基是指含有1-4个碳原子的基团。优选为甲氧基。

        氧代烷基(oxaalkyl)是指其中一个或多个碳(以及相连的氢)被氧取代的烷基残基。例子包括甲氧丙氧基、3,6,9-三氧癸基等。氧代烷基可以为本领域通常的含义(参见Naming?and?Indexing?of?Chemical?Substances?forChemical?Abstracts,American?Chemical?Society出版),196,而没127(a)的限制],即,它是指其中氧通过单键与相邻原子结合(形成醚键)的化合物。类似地,硫代烷基(thiaalkyl)和氮杂烷基(azaalkyl)分别指其中一个或多个碳被硫或氮取代的烷基残基。例子包括乙氨基乙基和甲硫基丙基。

        多羟基化合物是指具有多个-OH基团的化合物或残基。多羟基化合物可以理解成多个C-H键被C-OH键所取代的烷基。常见的多羟基化合物的例子包括甘油、赤藻糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇和肌醇。线性多羟基残基的实验式通常为-CyH2y+1Oy,环状多羟基残基的实验式通常为-CyH2y-1Oy,其中,y优选为3、4、5和6?;纷炊圄腔衔锘拱ū换乖奶?,例如葡萄糖醇。

        ?;?acyl)是指碳原子数为1、2、3、4、5、6、7或8的通过羰基官能团连接到母体结构上的直链、支链、环状构型的饱和、不饱和及芳族基团以及它们的组合。?;谢囊桓龌蚨喔鎏伎梢员坏?、氧或硫所取代,只要与母体结构的连接点保持在羰基即可。例子包括甲?;?、乙?;?、丙?;?、异丁?;?、叔丁氧基羰基、苄?;?、苄氧基羰基等。低级?;侵负?-4个碳的基团。

        芳基和杂芳基分别指芳环或杂芳环作为取代基。杂芳基含有选自氧、氮或硫的一种、两种或三种杂原子。二者都指单环五元或六元芳环或杂芳环、双环九元或十元芳环或杂芳环以及三环十三元或十四元芳环或杂芳环。六元、七元、八元、九元、十元、十一元、十二元、十三元和十四元碳芳环的例子包括苯、萘、茚满、1,2,3,4-四氢化萘和芴,五元、六元、七元、八元、九元和十元杂芳环的例子包括咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮(benzopyranone)、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。

        芳基烷基是指连接至芳环的烷基残基。例子包括苄基、苯乙基等。

        被取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基等是指其中每个残基的至多三个氢原子被卤素、卤代烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、烷氧羰基(也称作烷氧羰基)、酰胺(也称作烷基氨羰基)、氰基、羰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、亚砜、砜、?;被?、脒基、苯基、苯甲基、杂芳基、苯氧基、苄氧基或杂芳氧基(heteroaryloxy)所取代的烷基、芳基、环烷基、或杂环基。

        术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

        术语“糖”使用其通常的含义,如Hawley’s?Condensed?Chemical?Dictionary,12th?Edition,Richard?J.Lewis,Sr.;Van?Nostrand?Reinhold?Co.New?York中所定义的。它涵盖任何由一个或两个蔗糖基组成的碳水化合物。单糖(通常称作简单糖)由碳原子数为2-7的链组成。一个碳带有可以结合成缩醛或缩酮形式的醛式氧或酮式氧。剩余的碳一般具有氢原子和羟基(或者羟基?;せ?,如乙酸酯)??梢钥醋魇潜旧昵胫械摹疤恰钡牡ヌ前ò⒗?、核糖、木糖、核酮糖、木酮糖、脱氧核糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、山梨糖、塔格糖(tagatose)、岩藻糖、6-去氧葡萄糖(quinovose)、鼠李糖、甘露庚酮糖和景天庚酮糖。二糖包括蔗糖、乳糖、麦芽糖和纤维二糖。除非特别限定,术语“糖”既指D-糖又指L-糖。所述糖还可以被?;て鹄?。糖可以通过氧连接(见US专利5756470)或通过碳连接(见PCT申请WO?2002/066464),这两者所公开的内容在此并入作为参考。

        由被还原的碳连接的糖或C-糖基化合物也包含在本发明中??梢怨槲圄腔衔锘蛱堑谋换乖奶?如葡萄糖醇)还公知为糖醇(alditol)。糖醇为具有以下通式的多羟基化合物:HOCH2[CH(OH)]nCH2OH(形式上可以通过还原醛醣的羰基得到)。

        术语“葡萄糖苷酸”使用其通常的含义,是指葡萄糖醛酸的葡萄糖苷。

        术语“氨基甲酸糖”是指其中的一个或多个羟基被衍生为氨基甲酸酯、尤其是苯基氨基甲酸酯以及被取代的苯基氨基甲酸酯的单糖、二糖或寡糖(参见Detmers等人,Biochim?Biophys.Acta?1486,243-252(2000),该文献在此并入作为参考)。氨基甲酸糖优选为:

        在单环或双环三烷基铵烷基(trialkylammoniumal)残基的定义范围内的季铵的例子包括:

        术语“前体药物”是指在活体内活性更高的化合物。前体药物一般通过哺乳动物的肝脏或血液中的酶促作用转化成药物。本发明的许多化合物可以通过化学修饰而不被吸收到系统循环中,并在这种情况下通过化学作用(如胃中的酸催化裂解)或胃肠道中的酶与微生物群落的中间性而在体内激活。

        在表征变量时曾讲到R9可以与A或R10形成五元至七元环;R10可以与A形成双键或者与R9形成五元至七元环;R11可以形成第二个五元至七元环。这些环可以具有各种不饱和度(从完全饱和到芳族),可以含有杂原子,并可以被低级烷基或烷氧基所取代。

        在表征变量时曾讲到R基如R5表示独立地选自变量定义列表中的一个、两个、三个、四个或五个残基。下述结构描述了上述语言的含义。在该实例中,R5表示三个残基:-CH3、-OH和-OCH3。

        所述变量在引入时进行定义,并在整个说明书中保持该定义。因此,例如,R3总是选自氢、羟基、氟、-O-低级烷基和-O-?;?,但是根据标准专利实践,在从属权利要求中,R3可以被限定为这些值的子集。使用上角标来区分那些连接相似并具有重叠马库什基团(Markush?group)的残基。例如,与位于氮杂环丁酮1位上(即氮上)的苯环相连的取代基总是记做R1,但是根据定义的马库什基团的成员,该取代基可以为R1、R1a、R1b或R1c。为了简单起见,当为多重从属时,从属权利要求可以引用R1等。这样是为了限定它所引用的每个权利要求中的相应变量R1、R1a、R1b、R1c等的合适的值。因此,权利要求“如权利要求1-8中任意一项所述的化合物,其中,R1选自氢、卤素、羟基和甲氧基”是为了进一步限定权利要求6中的相应的R1a取代基、权利要求7中的相应的R1b取代基和权利要求8中的相应的R1c取代基。

        可以认识到,本发明的化合物可以以放射性标记形式存在,即本发明的化合物可以含有一个或多个原子质量或质量数与自然存在的不同的原子。氢、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分别包括3H、14C、35S、18F和36Cl。含有这些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的化合物也在本发明的范围之内。氚即3H和碳-14即14C放射性同位素由于易于制备和探测,因此特别优选。本发明的式I-VIII的放射性标记化合物及其前体药物可以使用本领域技术人员公知的方法进行制备。方便地,所述放射性标记化合物可以通过实施例和路线图中公开的方法用易于获得的放射性标记试剂代替非放射性标记试剂来进行制备。

        术语“治疗或预防的方法”的意思是改善、预防或缓解与脂质代谢紊乱相关的症状和/或作用。在此所用的术语“预防”是指预先给予药物以预防或缓和急性事件,或者在慢性病症的情况下减小该病症的可能性或严重性。医疗领域(本发明的方法权利要求涉及的领域)的普通技术人员可以认识到术语“预防”并非绝对的概念。在医疗领域,术语“预防”应该理解为预防性地给予药物以充分减小病症的可能性或严重性,这正是本发明的申请人在权利要求中的意思。在此所用的“治疗”患者包括预防(prophylaxis)。在本申请中,提及了许多文献。这些文献以其公开的全部内容在此并入作为参考,就像在此处写出一样。

        术语“哺乳动物”使用其在词典中的意思。例如,术语“哺乳动物”包括小鼠、仓鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊、以及马、猴、狗(例如,犬属)、猫、兔、豚鼠、以及包括人在内的灵长类动物。

        如已公开的美国专利申请US?20030119757所述,所述化合物可用于治疗或预防血管炎症;如US专利6080778和已公开的美国专利申请US20030013699所述,所述化合物可用于预防、治疗或者改善阿尔茨海默氏病的症状、调控淀粉样β肽以及ApoE同工型4的生成或水平;如已公开的美国专利申请US?20030119809所述,所述化合物可用于预防或减少黄瘤症的发生。上述专利公开的内容在此并入作为参考。

        在此所述的化合物具有两个或多个不对称中心,因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式。根据绝对立体化学,每个手性中心可以定义为(R)-或(S)-。本发明包括所有可能的异构体以及它们的外消旋形式和旋光纯的形式。旋光活性(R)-和(S)-异构体或者(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备,或者使用常规技术拆分。当在此所述的化合物具有烯双键或其它几何非对称中心时,除非特定限定,所述化合物包括E和Z几何异构体。类似的,所有互变异构体也包括在内。

        在此所用的外消旋、ambiscalemic和scalemic或对映异构纯的化合物的图示取自Maehr?J.Chem.Ed.62,114-120(1985):使用实或虚的楔形表示手性元素的绝对构型;波浪线和单细线表示它所代表的键不存在任何立体化学问题;实或虚的黑体线为几何描述符,表明所示的相对构型但是表示外消旋性质;楔形轮廓和点化线或虚线表示绝对构型不确定的对映异构纯的化合物。因此,式XI包括一对纯的对映异构体:

        是指纯的R,S:

        纯的S,R:

        其中,

        是指R,S和S,R的外消旋混合物,即在β内酰胺环上具有反式相对构型。

        术语“对映过量(enatiomeric?excess,ee)”已为本领域技术人员所公知,并定义为用于将ab拆分为a+b:

        术语“对映过量”涉及较早的术语“旋光纯度”,二者测定同一现象。ee的值为从0到100的值,0为外消旋,100为纯的单一的对映异构体。之前可能称作98%旋光纯度的化合物现在更精确地表示为96%ee?;痪浠八?,90%ee表示被测材料中存在95%的一种对映异构体和5%的另一种对映异构体。

        选择在此出现的碳碳双键的构型只是为了方便起见而并不是为了指定特定的构型,因此,在此随意地描述为E的碳碳双键可以为Z、E或者二者以任意比例的混合物。

        在整个申请中出现涉及“?;?protecting)”、“去除?;?deprotecting)”和“受?;さ?protected)”官能团的术语。该术语已经被本领域技术人员很好地理解了,在涉及用一系列试剂进行相继处理的方法的情况下使用。在上述情况下,?;せ攀侵赣糜诮诖砉讨腥舨槐;ぴ蚪⑸幌M姆从Φ墓倌芡叛诒纹鹄吹幕?。?;せ旁し涝诟貌街璧姆从?,但是可以随后被除去以暴露出原始的官能团。在所述官能团可能介入的反应完成之后进行所述除去或“去除?;ぁ?。因此,当如在本发明的方法中指定了试剂的次序时,本领域的普通技术人员很容易想到适合用作“?;せ拧钡幕?。用于此目的的合适的基团在化学领域的标准教科书中有描述,如T.W.Greene所著的Protective?Group?in?Organic?Synthesis[John?Wiley?&?Sons,New?York,1991],其在此并入作为参考。应特别注意“Protection?for?the?Hydroxyl?Group,Including?1,2-and?1,3-Diols”这几章(第10-86页)。

        缩略词Me、Et、Ph、Tf、Ts和Ms分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲磺?;?、甲苯磺?;图谆酋;?。有机化学家使用的缩略词的全面的列表参见Journal?of?Organic?Chemistry的每一册的第一期。该列表一般为标题为“Standard?List?of?Abbrevations”的表格,在此并入作为参考。

        尽管式Φ、Ψ和I-VIII的化合物可以以未加工的化学物质服用,但是优选为将其制备为药物组合物的形式。按照另一方面,本发明提供了药物组合物,该药物组合物含有式Φ、Ψ或I-VIII的化合物或者它们的药物学可接受盐或溶剂化物,以及它们的一种或多种药物载体,以及任选的一种或多种其它治疗成分。所述载体必须是“可接受的”的意思是必须与制剂中的其它成分相容并且对其接受者无害。

        所述制剂包括适于口服给药、非肠道(包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内和关节内)给药、直肠给药和局部(包括皮肤、含服、舌下和眼内)给药的制剂??梢愿萁邮苷叩牟≈⒑臀陕易刺≡褡詈鲜实母┩揪?。制剂可以方便地以单位剂量形式存在,并可以用药学领域公知的任何方法进行制备。所有的方法都包括将式Φ、Ψ或I-VIII的化合物或者它们的药物学可接受的盐或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种附属成分的载体结合的步骤。一般地,所述制剂通过以下步骤制备:将活性成分与液态载体或高度分散的固体载体或二者均匀密切地结合,然后如果需要的话将产物成形为所需制剂。

        本发明的适于口服给药的制剂可以为各自含有预定量活性成分的离散单元如胶囊、扁囊剂或片剂;散剂或颗粒剂;水性液体或非水性液体中的溶液或混悬剂;或者水包油型液态乳剂或油包水型液态乳剂?;钚猿煞忠部梢晕笠┩?、舐剂或糊剂。

        片剂可以任选地与一种或几种附属成分通过压制或成型而制得。压制片剂通过在合适的机器中压制任选地混有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂的自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分而制得。成型片剂通过在合适的机器中将由惰性液态稀释剂润湿的粉末化合物的混合物成型而制得。片剂可以被任选地包衣或刻痕(score),并可配制所述片剂以使得其中的活性成分持续释放、延迟释放或者受控制地释放。

        药物组合物可以包括“药物学可接受的惰性载体”,该表达包括一种或多种惰性赋形剂,所述惰性赋形剂包括淀粉、多羟基化合物、造粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果需要,公开的组合物的片剂可以用标准的水或非水技术包衣,“药物学可接受的载体”还包括控释手段。

        本发明的组合物还可以任选地含有其它治疗成分、抗结块剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、风味剂、干燥剂、增塑剂、染料等。当然这些任选的成分必须与本发明的化合物相容,以保证所述制剂的稳定性。

        用作药物学可接受的载体、药物学可接受的惰性载体以及前述的额外成分的赋形剂的例子包括但不限于:

        粘合剂:玉米淀粉、马铃薯淀粉、其它淀粉、明胶、天然或合成树胶如阿拉伯树胶、海藻酸钠、海藻酸(alginic?acid)、其它海藻酸盐、粉末状黄蓍胶(powdered?tragacanth)、瓜尔豆胶、纤维素及其衍生物(如乙基纤维素、纤维素醋酸酯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉(例如由Colorcon,Ltd.出售的STARCH?1500_和STARCH?1500LM_)、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素(例如,由FMCCorporation,Marcus?Hook,PA,USA出售的AVICELTM,如AVICEL-PH-101TM、-103TM和-105TM)、或者它们的混合物;

        填充剂:滑石、碳酸钙(例如颗?;蛘叻勰?、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙(例如颗?;蛘叻勰?、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、或者它们的混合物;

        崩解剂:琼脂-琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose?sodium)、交联聚维酮(Crospovidone)、波拉克林钾(Polacrilin?Potassium)、淀粉乙醇酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化淀粉、粘土、其它藻胶(algins)、其他纤维素、树胶、或者它们的混合物;

        润滑剂:硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二元醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、硅酸盐(syloid)硅胶(AEROSIL200,W.R.Grace?Co.,Baltimore,MD?USA)、合成硅石的凝结的气溶胶(Degussa?Co.,Plano,TX?USA)、火成二氧化硅(CAB-O-SIL,Cabot?Co.,Boston,MA?USA)、或者它们的混合物;

        抗结块剂:硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅、胶体二氧化硅、滑石、或者它们的混合物;

        抗微生物剂:苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸丁酯、氯化十六烷基吡啶鎓、甲酚、氯丁醇、去氢醋酸、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯乙醇、醋酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、去氢醋酸钠、丙酸钠、山梨酸、thimersol、百里香(thymo)、或者它们的混合物;以及

        包衣剂:羧甲基纤维素钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素、明胶、药用釉料(pharmaceutical?glaze)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醋酸酯邻苯二甲酸酯(polyvinyl?acetate?phthalate)、虫胶、蔗糖、二氧化钛、棕榈蜡、微晶纤维素、或者它们的混合物。

        成年人的口服剂量一般为0.005毫克-10克/天。本发明以离散的单元提供的片剂或其它剂型通??梢苑奖愕睾幸欢康谋痉⒚鞯幕衔?,所述化合物在该剂量或其倍数下有效,例如,所述单元含有5毫克-500毫克,一般为约10毫克-200毫克。给予患者的化合物的精确的量由主治医生来决定。然而,使用的剂量将由以下因素决定,包括患者的年龄和性别、要治疗的紊乱的确切情况及其严重程度。

        联合疗法可以通过给予两种或多种单独配制的药物或者通过给予在同一制剂中的两种或多种药物而实现。联合疗法还包括其它联合方法。例如,两种药物一起配制,然后与含有第三种药物的单独制剂一起服用。尽管联合疗法中的所述两种或多种药物可以同时服用,但并非必须。例如,第一种药物(或者药物的结合)可在第二种药物(或者药物的结合)之前几分钟、几天或几周服用。因此,所述两种或多种药物可以在彼此的几分钟内,在彼此的1、2、3、6、9、12、15、18或24小时内,在彼此的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14天内,或者在彼此的2、3、4、5、6、7、8、9或10周内服用。在某些情况下,间隔可能更长。在许多情况下,联合疗法中应用的两种或多种药物适于同时存在于患者体内,但这并非必须。联合疗法还可以包括两次或多次服用在联合疗法中所用的一种或多种药物。例如,如果联合疗法使用药物X和药物Y,那么可以一次或多次以任意组合依次服用,例如,按照以下顺序:X-Y-X,X-X-Y,Y-X-Y,Y-Y-X,X-X-Y-Y等。

        使用大鼠胆固醇吸收模型(Rat?Cholesterol?Absorption?Model)分析活体内的低血脂药物。该模型基于由Burnett等(2002),Bioorg,Med.Chem.Lett.2002?Feb?11;12(3):315-8和J.Lipid?Res.1999?Oct;40(10):1747-57所述的模型。体重为150-250克的雌性Sprague-Dawley大鼠分成3组并禁食过夜。动物(4-6只/组)口服300微升橄榄油或其它合适载体中的测试化合物。30分钟后,每只大鼠口服在300微升橄榄油中的3-5微居里3H-胆固醇。三小时后,收集200微升血清,用闪烁液体涡旋,并在闪烁计数器中测定放射性。抑制百分率定义为100×(1-C测试/C对照),其中,C测试和C对照分别是指使用测试化合物和只有载体的对照的血清中的3H水平。测定固定剂量的抑制百分率数值。ED50是指对于给定的测试化合物血清中的3H水平为最高水平的一半时的剂量。

        使用小鼠胆固醇吸收模型(Mouse?Cholesterol?Absorption?Model)分析活体内的低血脂药物。体重为20-30克的雌性CD-1小鼠分成3-8组并禁食过夜。动物(3-8只/组)口服200微升在橄榄油或其它合适载体中的测试化合物。30分钟后,每只小鼠口服3-5微居里在200微升橄榄油中的3H-胆固醇。三小时后,收集100微升血清,与闪烁液体涡旋,并在闪烁计数器中测定放射性。抑制百分率和ED50的定义如以上的大鼠胆固醇吸收模型。

        使用高血脂仓鼠分析活体内的低血脂药物。仓鼠分成六组并用胆固醇受控制的饮食(Purina?Chow#5001,含有0.5%胆固醇)喂饲7天。监控饮食消耗以测定饮食胆固醇在测试化合物面前的暴露。从喂饲开始,给动物每天服用一次测试化合物。经口管饲剂量为0.2毫升的玉米油(对照组)或者0.2毫升测试化合物与玉米油的溶液(或悬浮液)。对垂死的或者体质状况差的所有动物实施安乐死。七天后,通过肌肉内(IM)注射克他命使动物麻醉,并将动物断首牺牲。将血液收集到含有EDTA的真空管(vacutainer?tube)中以分析血浆脂质,切除肝脏以分析组织脂质。根据Schnitzer-Polokoff,R.等Comp.Biochem.Physiol.,99A,4,665-670(1991)公开的方法分析脂质,数据记做与对照相比的脂质减少率。

        使用仓鼠急性胆固醇吸收模型(Hamster?Acute?Cholesterol?AbsorptionModel)分析活体内的低血脂药物。体重为120克的雄性叙利亚仓鼠分成3-6组并禁食过夜。动物(3-6只/组)口服200微升在橄榄油或其它合适载体中的测试化合物。30分钟后,每只小鼠口服在3-5微居里200微升橄榄油中的3H-胆固醇。三小时后,收集100-200微升血清,与闪烁液体涡旋,并在闪烁计数器中测定放射性。抑制百分率和ED50的定义如以上的大鼠胆固醇吸收模型。

        使用Hilgers等人的Caco-2细胞单层模型[Pharm.Res.7,902(1990)]测定在此所述的化合物的生物吸收。

        药物动力学:为了研究化合物的药物动力学,使用大鼠进行生物利用度研究。将化合物制备成适当的制剂:含5%乙醇的橄榄油用于口服;含2%DMSO:20%环糊精的水用于静脉给予?;衔锿ü簿猜鲎⑸涠猜瞿诟瓒懒⒆榈腃D大鼠(200-250克),或者通过管饲法而经口给予独立组的CD大鼠(200-250克)。在不同的时间点收集血清,使用LC/MS/MS检测法分析化合物的存在。使用含30%乙腈的水将样品稀释15倍,然后使用样品萃取进样器(sample?extraction?cartridge)(Waters?Oasis?HLB?Direct?Connect)注射到流速为3.2毫升/分的含5%甲醇的水中,洗涤30秒,然后装载到反相HPLC柱(Thermo?Electron?Betasil?C18?Pioneer?50×2.1毫米,粒径5微米)。样品从反相HPLC柱梯度洗脱(流动相A:含5mM醋酸铵的dH2O,流动相B:含20%甲醇的乙腈;4分钟内从40%B梯度到95%B并维持3分钟,然后回到初始条件使柱子平衡1分钟,流速均为0.3毫升/分)。使用MRM模式下操作的Micromass?Quattro?Micro(Waters?Corp.;Milford,MA)三段四极杆串联质谱仪进行检测。以化合物的标准浓度曲线为基础计算浓度。使用MassLynx软件(WatersCorp.;Milford,MA)计算各血清样品中的测试化合物的绝对浓度。由Microsoft?Excel、Summit?Software?PK?Solutions?2.0或GraphPad?Prism(GraphPad?Software,Inc.,San?Diego,CA)中得到的数据生成浓度与时间的关系图,以生成药物动力学曲线。对于口服和静脉内服用的动物,使用梯形法通过软件由浓度对时间的数据计算曲线下的面积(AUCn,n为试验的时间,分钟或小时)。使用下面的方程式计算在试验时间内的生物利用度(F):

        F=(AUC口服×Dose静脉内)/(AUC静脉内×Dose口服)

        使用上述的大鼠胆固醇吸收模型测试本发明的有代表性的化合物。本发明的化合物表现出如表1和表2所示的抑制作用。

        表1

        110毫克/千克时的抑制率%

        23毫克/千克时的抑制率%

        35毫克/千克时的抑制率%

        表2

        4星号表示与氮杂环丁烷的连接点

        50.1毫克/千克时的抑制率%

        60.3毫克/千克时的抑制率%

        一般地,本发明的化合物可以使用易于得到的起始材料、试剂和常规的合成步骤通过如下所示的总的反应路线或其变型所描述的方法制备。在这些反应中,可以使用它们自身已知但未在此描述的变体。

        当起始材料为适当的被取代的氮杂环丁酮时,可以通过WO?02/50027、WO?97/16424、WO?95/26334、WO?95/08532和WO?93/02048中所述的方法获得。这些申请公开的内容在此并入作为参考。

        下面展示用于获得本发明的化合物的方法。尽管没有给出表1和表2中的每个实施例的详细合成,但是下面的步骤描述了所述方法。其它的化合物用与所例举的化合物的合成相类似的方式制备。

        实施例

        实施例1?制备中间产品4-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯基三氟甲磺酸酯

        (3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)氮杂环丁烷-2-酮(150.4毫克,0.367毫摩)和4-甲基氨基吡啶(9.4毫克,0.077毫摩)溶解于二氯甲烷(10.0毫升)。使用注射器加入三乙胺(100微升、72.6毫克,0.717毫摩),然后加入固体N-苯基三氟甲磺酰亚胺(N-phenyltrifluoromethanesulfonimide)(143.6毫克,0.402毫摩)。在室温下搅拌反应3.5小时,然后倒入水中(40毫升)并用1∶1的乙酸乙酯和己烷(75毫升)萃取。用水(40毫升)和盐水(40毫升)洗涤有机层,然后在硫酸钠上干燥,过滤,浓缩,并用色谱法(12克硅胶,10%至90%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到为透明薄膜(最终变为白色固体)的4-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯基三氟甲磺酸酯(190.8毫克,收率96%);熔点121.6℃;Rf?0.38(2∶3乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41(d,J=8.7Hz,2H),7.31-7.26(m,4H),7.19(dd,J=9.0,4.6Hz,2H),7.01(t,J=8.7Hz,2H),6.95(t,J=8.7Hz,2H),4.71(t,J=6.0Hz,1H),4.67(d,J=2.3Hz,12H),3.10-3.04(m,1H),2.08-1.86(m,4H)ppm;MS[M-OH]524.5

        实施例2?制备(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4’-羟基联苯基-4基)氮杂环丁烷-2-酮

        4-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯基三氟甲磺酸酯(162.5毫克,0.30毫摩)和四(三苯膦)钯(0)(17.3毫克,0.015毫摩)溶解于甲苯(2.5毫升)。加入2.0M碳酸钾水溶液(0.3毫升)和含4-羟苯基硼酸(57.9毫克,0.42毫摩)的乙醇溶液(1.0毫升)。在回流温度下和氮气气氛中剧烈搅拌反应5小时,然后用水(2.5毫升)稀释,用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取,用盐水(10毫升)洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤,浓缩,并用色谱法(12克硅胶,10%至100%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到为透明薄膜的(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4’-羟基联苯基-4基)氮杂环丁烷-2-酮(112毫克,收率77%);熔点110℃;Rf?0.5(1∶1乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.5(d,J=9.0Hz,2H),7.4(d,J=9.0Hz,2H),7.3(m,6H),6.9(m,6H),4.7(m,1H),4.6(s,1H),3.15(m,1H),2.1-1.9(m,4H)ppm;MS[M+H]486.5

        使用相同的方法获得:

        实施例3?(3R,4S)-4-联苯基-4-基-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

        为透明薄膜的(3R,4S)-4-联苯基-4-基-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮(11.8毫克,收率54%);使用色谱法(4克硅胶,10%至100%乙酸乙酯-己烷)和反相HPLC(21毫米柱,50%至100%乙腈-含0.1%三氟乙酸的水)纯化;Rf?0.47(3∶2乙酸乙酯-己烷);1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.63(d,J=8.3Hz,2H),7.61-7.58(m,2H),7.45-7.39(m,4H),7.35-7.28(m,5H),7.02(t,J=8.8Hz,2H),7.00(t,J=8.8Hz,2H),4.63(t,J=5.7Hz,1H),3.15-3.00(m,1H),2.05-1.84(m,5H)ppm;MS[M-OH]452.5

        实施例4?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-羟基联苯基-4基)氮杂环丁烷-2-酮

        为近纯白色(off?white)固体的(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-羟基联苯基-4基)氮杂环丁烷-2-酮(110毫克,收率76%,反应时间4小时);用色谱法(12克硅胶,10%至100%乙酸乙酯-己烷)纯化;熔点107℃;Rf?0.5(1∶1乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.6(d,J=8.9Hz,2H),7.3(d,J=8.9Hz,2H),7.2(m,6H),6.9(m,6H),4.7(m,1H),4.6(s,1H),3.15(m,1H),2.1-1.9(m,4H)ppm;MS[M+H]486.5

        实施例5?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4’-甲氧基联苯基-4基)氮杂环丁烷-2-酮

        为白色固体的(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4’-甲氧基联苯基-4基)氮杂环丁烷-2-酮(86毫克,收率67%,反应时间16小时);用色谱法(12克硅胶,10%至100%乙酸乙酯-己烷)纯化;熔点103℃;Rf?0.75(1∶1乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.4(m,4H),7.3(m,6H),6.9(m,6H),4.75(m,1H),4.65(s,1H),3.85(s,3H),3.2(m,1H),2.1-1.9(m,4H)ppm;MS[M-OH]482.5

        实施例6?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(6-羟基联苯基-3-基)氮杂环丁烷-2-酮

        为白色固体的(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(6-羟基联苯基-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(36毫克,收率40%,反应时间16小时);用色谱法(12克硅胶,10%至100%乙酸乙酯-己烷)纯化;熔点113℃;Rf0.70(1∶1乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.5-6.9(m,16H),4.75(m,1H),4.65(s,1H),3.2(m,1H),2.1-1.9(m,4H)ppm;MS[M+H]486.5

        实施例7?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(2’-羟基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮

        为白色固体的(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(2’-羟基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮(74毫克,收率51%,反应时间2小时);用色谱法(12克硅胶,10%至100%乙酸乙酯-己烷)纯化;熔点101℃;Rf?0.50(1∶1乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.6(d,J=9.0Hz,2H),7.4(d,J=9.0Hz,2H),7.25(m,6H),6.9(m,6H),6.3(s,1H),4.65(m,2H),3.1(m,1H),2.1-1.9(m,4H)ppm;MS[M+H]486.5

        实施例8?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[4’-(甲磺?;?联苯基-4基]氮杂环丁烷-2-酮

        为白色固体的(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[4’-(甲磺?;?联苯基-4基]氮杂环丁烷-2-酮(80毫克,收率79%,反应时间4小时);用色谱法(12克硅胶,10%至100%乙酸乙酯-己烷)纯化;熔点111℃;Rf?0.40(1∶1乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ8.1(d,J=9.3Hz,2H),7.8(d,J=9.3Hz,2H),7.6(d,J=8.1Hz,2H),7.5(d,J=8.1Hz,2H),7.3(m,5H),6.9(m,3H),6.3(s,1H),4.7(m,1H),4.6(s,1H),3.1(s,4H),2.1-1.9(m,4H)ppm;MS[M-OH]530.6

        实施例9?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’,4’,5’-三甲氧联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮

        为白色固体的(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’,4’,5’-三甲氧联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮(93毫克,收率90%,反应时间2小时);用色谱法(12克硅胶,10%至100%乙酸乙酯-己烷)纯化;熔点103℃;Rf?0.4(1∶1乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.6(d,J=9.0Hz,2H),7.5(d,J=9.0Hz,2H),7.3(m,4H),7.0(m,4H),6.8(s,2H),4.7(m,1H),4.6(s,1H),3.9(s,9H),3.1(s,1H),2.1-1.9(m,4H)ppm;MS[M-OH]542.6

        实施例10?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[3’-(甲磺?;?联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮

        为白色固体的(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[3’-(甲磺?;?联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮(92毫克,收率90%,反应时间2小时);用色谱法(12克硅胶,10%至100%乙酸乙酯-己烷)纯化;熔点104℃;Rf?0.45(1∶1乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ8.2-6.8(m,15H),4.7(m,1H),4.65(s,1H),3.2(m,1H),3.1(s,3H),2.1-1.9(m,4H)ppm;MS[M-OH]530.6

        实施例11?(3R,4S)-4-(2’,3’-二甲氧联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

        为白色固体的(3R,4S)-4-(2’,3’-二甲氧联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮(132.0毫克,收率90%,反应时间2小时);用色谱法(12克硅胶,10%至100%乙酸乙酯-己烷)纯化;熔点101℃;Rf?0.70(1∶1乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.6(d,J=8.5Hz,2H),7.4(d,J=8.5Hz,2H),7.3(m,5H),7.0(m,6H),4.7(m,1H),4.6(s,1H),3.9(s,3H),3.7(s,3H),3.3(s,1H),2.1-1.9(m,4H)ppm;MS[M-OH]512.6

        实施例12?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-甲氧联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮

        为透明泡沫的(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-甲氧联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮(36.1毫克,收率77%);用色谱法(12克硅胶,5%至95%乙酸乙酯-己烷)纯化;Rf?0.52(40%乙酸乙酯-己烷);1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=8.7Hz,2H),7.30(m,7H),7.15(dt,J=13.5,1.5Hz,1H),7.09(t,J=2.4Hz,1H),7.00(t,J=10.4Hz,2H),6.92(m,3H),4.73(t,J=6.2Hz,1H),4.67(d,J=2.1Hz,1H),3.86(s,3H),1.95(m,4H);MS[M-OH]482.5

        实施例13?4’-{(2S,3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-甲醛

        为透明泡沫的4’-{(2S,3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-甲醛(32.7毫克,收率67%);用色谱法(12克硅胶,5%至95%乙酸乙酯-己烷)纯化;Rf?0.72(50%乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ10.09(s,1H),8.09(d,J=1.8Hz,1H),7.85(m,2H),7.62(m,3H),7.44(d,J=7.8Hz,2H),7.27(m,4H),7.03(t,J=8.6Hz,2H),6.95(t,J=8.8Hz,2H),4.74(m,1H),4.70(d,J=2.4Hz,1H),3.14(m,1H),1.95(m,4H)ppm;MS[M-OH]480.5

        实施例14?4’-{(2S,3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-腈

        为透明泡沫的4’-{(2S,3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-腈(32.5毫克,收率57%);用色谱法(12克硅胶,5%至95%乙酸乙酯-己烷)纯化;Rf?0.69(50%乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84(m,1H),7.79(m,1H),7.64(m,1H),7.55(m,3H),7.44(d,J=6.6Hz,2H),7.28(m,4H),7.02(t,J=8.9Hz,2H),6.95(t,J=8.9Hz,2H),4.75(t,J=6.2Hz,2H),4.68(d,J=2.1Hz,1H),3.13(m,1H),2.01(m,4H)ppm;MS[M-OH]477.5

        实施例15?4’-{(2S,3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-N,N-二甲基联苯基-4-磺酰胺

        为淡黄色泡沫的4’-{(2S,3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-N,N-二甲基联苯基-4-磺酰胺(39.6毫克,收率73%);用色谱法(12克硅胶,5%至95%乙酸乙酯-己烷)纯化;Rf0.50(50%乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=5.4Hz,2H),7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.61(D,J=8.1Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.25(m,4H),7.02(t,J=8.4,9.0Hz,2H),6.95(t,J=8.7Hz,2H),4.74(t,J=5.5Hz,1H),4.69(d,J=1.8Hz,1H),3.13(m,1H),2.75(s,6H),2.01(m,4H)ppm;MS[M-OH]559.7

        实施例16?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-(羟甲基)联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮

        为透明泡沫的(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-(羟甲基)联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮(37.3毫克,收率80%);用色谱法(12克硅胶,5%至95%乙酸乙酯-己烷)纯化;Rf?0.43(50%乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59(m,3H),7.49(m,2H),7.37(m,3H),7.27(m,4H),7.02(t,J=8.7Hz,2H),6.95(t,J=8.7Hz,2H),4.74(m,1H),4.67(d,J=2.4Hz,1H),3.14(m,1H),1.99(m,4H)ppm;MS[M-OH]482.5

        实施例17?(3R,4S)-4-[(4’-(二甲氨基)联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

        为白色泡沫的(3R,4S)-4-[(4’-(二甲氨基)联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮(35.4毫克,收率79%);用色谱法(12克硅胶,5%至95%乙酸乙酯-己烷)纯化;Rf?0.78(50%乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(m,4H),7.31(m,8H),7.02(t,J=8.7Hz,2H),6.94(t,J=8.7Hz,2H),4.73(m,1H),4.64(d,J=2.1Hz,1H),3.14(m,1H),3.10(s,6H),1.97(m,4H)ppm;MS[M+H]513.6

        实施例?18(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[4-(羟甲基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮

        为透明薄膜的(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[4-(羟甲基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(37.2毫克,收率75%,杂质7%);用色谱法(12克硅胶,5%至95%乙酸乙酯-己烷)纯化;Rf?0.43(50%乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(m,4H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.27(m,4H),7.02(t,J=8.9Hz,2H),6.95(t,J=8.7Hz,2H),4.73(m,3H),4.66(d,J=2.4Hz,1H),3.12(m,1H),1.97(m,4H)ppm;MS[M-OH]482.5

        实施例19?制备(3R,4S)-4-(2’-溴-5’-羟基联苯-4基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

        (3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-羟基联苯-4基)氮杂环丁烷-2-酮(19.2毫克,0.04毫摩)溶解于氯仿(0.4毫升),并在室温下加入三溴化四丁基铵(18.8毫克,0.04毫摩)。十分钟后,加入饱和硫代硫酸钠水溶液(2毫升),以淬灭反应。将混合物倒入分液漏斗中,用二氯甲烷(4×10毫升)萃取,在硫酸钠上干燥,过滤,浓缩。用色谱法(12克硅胶,5%至95%乙酸乙酯-己烷)然后用反相HPLC(21毫米柱,50%至100%乙腈-含0.1%三氟乙酸的水)纯化(3R,4S)-4-(2’-溴-5’-羟基联苯-4基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮,得到为透明泡沫的(3R,4S)-4-(2’-溴-5’-羟基联苯-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮(8.0毫克,收率34%);Rf?0.51(50%乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(d,J=8.7Hz,2H),7.40(m,4H),7.29(m,4H),7.02(t,J=8.7Hz,2H),6.95(t,J=8.7Hz,2H),6.80(d,J=3.3,1H),6.73(dd,J=3.0,3.0Hz,1H),4.74(t,J=6.2Hz,2H),4.67(d,J=2.1Hz,1H),3.14(m,1H),1.99(m,4H)ppm;MS[M-OH]547.4

        实施例20?制备4’-{(2S,3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基β-L-吡喃葡萄糖羰酸(glucopyranosiduronic?acid)

        步骤1:制备(1S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-(4-{[(三氟甲基)磺?;鵠氧基}-苯基)氮杂环丁烷-3-基]丙基乙酸酯

        4-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯基三氟甲基磺酸酯(0.16毫克,0.35毫摩)溶解于二氯甲烷(2毫升)。往其中加入乙酸酐(0.04毫升,0.45毫摩)、三乙胺(0.08毫升,0.60毫摩)和4-二甲氨基吡啶(18.3毫克,0.15毫摩)。在室温下反应18小时,然后用水(5毫升)稀释,并用二氯甲烷萃取(10毫升)。用二氯甲烷(3×10毫升)再次萃取水层,将有机馏分合并,在硫酸钠上干燥,过滤,浓缩。用色谱法(12克硅胶,5%至95%乙酸乙酯-己烷)纯化所述残留物,得到为透明薄膜的(1S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-(4-{[(三氟甲基)磺?;鵠氧基}-苯基)氮杂环丁烷-3-基]丙基乙酸酯(0.20克,0.35毫摩,收率100%)。

        步骤2:制备(1S)-1-(4-氟苯基)-3-[(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-2-(3’-羟基联苯基-4-基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]丙基乙酸酯

        步骤1的产物(0.2克,0.35毫摩)和四(三苯膦)钯(0)(20.3毫克,0.018毫摩)溶解于甲苯(10毫升)。加入2.0M的碳酸钾水溶液(0.35毫升)和含4-羟苯基硼酸(67.8毫克,0.49毫摩)的乙醇溶液(2.5毫升)。在回流温度下和氮气气氛中剧烈搅拌反应4小时,然后用水(2.5毫升)稀释,用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取,用盐水(10毫升)洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤,浓缩,并用色谱法(12克硅胶,5%至95%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到为透明薄膜的(1S)-1-(4-氟苯基)-3-[(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-2-(3’-羟基联苯基-4-基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]丙基乙酸酯(157毫克,收率85%)。

        步骤3:制备(1S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-{3’-[2,3,4-三-氧-乙?;?6-过氧羟基-β-L-葡萄糖基-己二醛(hexodialdo)-1,5-吡喃糖基)氧基]联苯基-4-基}氮杂环丁烷-3-基)丙基乙酸酯

        步骤2的产物(69.4毫克,0.132毫摩)和2,3,4-三-氧-乙?;?1-O-(2,2,2-三氟乙亚氨基)-D-吡喃葡萄糖甲酯(49.0毫克,0.110毫摩)与甲苯(3×15毫升)共沸,真空干燥18小时。将干燥的浆料悬浮在二氯甲烷(1.1毫升)中,反应冷却至-25℃。加入刚蒸馏(通过氯化钙)的三氟化硼二乙基醚合物(boron?trifluoride?diethyl?etherate),反应在-25℃下维持2小时,然后在约3.5小时内升高至10℃。用饱和氯化铵水溶液(2毫升)稀释混合物,用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取,用盐水(10毫升)洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤,浓缩,用色谱法(12克硅胶,5%至95%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到为白色泡沫的(1S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧-4-{3’-[2,3,4-三-氧-乙?;?6-过氧羟基-β-L-葡萄糖基-己二醛-1,5-吡喃糖基)氧基]联苯基-4-基}氮杂环丁烷-3-基)丙基乙酸酯(57.2毫克,以回收的原料为基础收率为87%)。

        步骤4:制备4’-{(2S,3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基β-L-吡喃葡萄糖羰酸

        步骤3的产物(57.2毫克,0.068毫摩)溶解于1∶1甲醇-三乙胺(2.8毫升)。往该溶液中加入水(4.25毫升)。用TLC(含5%醋酸和15%甲醇的二氯甲烷)监测反应进程,19小时后结束反应。真空蒸发掉甲醇和三乙胺,用1N盐酸(1.4毫升)酸化残留物,用乙酸乙酯(20毫升)萃取,用盐水(5毫升)洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤,浓缩,并用色谱法(10克硅胶,含5%醋酸和15%甲醇的二氯甲烷)纯化,得到为近纯白色泡沫的4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基β-L-吡喃葡萄糖羰酸(32.6毫克,收率73%);Rf?0.37(含5%乙酸和15%甲醇的二氯甲烷溶液);1H?NMR(300MHz,CD3OD)δ7.63(d,J=7.8Hz,2H),7.43(d,J=8.1Hz,2H),7.33(m,7H),7.06(m,5H),5.03(m,1H),4.63(t,J=5.1,5.1Hz,2H),3.94(m,3H),3.13(m,1H),1.91(m,4H)ppm;MS[M-H]660.6

        实施例21?制备4’-{(2S,3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-羧酸

        4-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯基三氟甲基磺酸酯(51.1毫克,0.094毫摩)和3-羧基苯基硼酸(21.9毫克,0.132毫摩)溶解于1∶1的甲苯和乙醇(2毫升)。加入2.0M碳酸钾水溶液(0.14毫升),并对溶液进行脱气。加入四(三苯膦)钯(0)(5.1毫克,0.005毫摩),在回流温度下和氮气气氛中剧烈搅拌反应2小时。冷却的反应产物倒入二氯甲烷中(15毫升),加入水(3毫升),用5%硫酸氢钠水溶液将pH调至3。分层后用二氯甲烷(2×5毫升)萃取水层。合并的有机提取物在硫酸钠上干燥,过滤,浓缩,并用色谱法(12克硅胶,含5%甲醇的二氯甲烷)纯化,得到为无色泡沫的4’-{(2S,3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-羧酸(41.9毫克,收率86%);Rf?0.15(含5%甲醇的二氯甲烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ?8.31(m,1H),8.09(dt,J=7.8,1.5Hz,1H),7.79-7.39(m,6H),7.23-7.32(m,4H),6.90-7.02(m,4H),4.75(t,J=5.7Hz,1H),4.69(d,J=2.1Hz),3.12(m,1H),2.10-1.90(m,4H)ppm;MS[M-H]512.5

        使用相同的方法获得:

        实施例22?4’-{(2S,3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-4-羧酸

        为白色泡沫的4’-{(2S,3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-4-羧酸(21.0毫克,收率67%);用色谱法(12克硅胶,含5%甲醇的二氯甲烷)纯化;Rf?0.14(含5%甲醇的二氯甲烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ?8.17(d,J=8.4Hz,2H),7.65(t,J=8.1Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.33-7.24(m,4H),7.04-6.92(m,4H),4.77(t,J=5.7Hz,1H),4.70(d,J=2.1Hz,1H),3.15(m,1H),1.92-2.09(m,4H)ppm;MS[M-H]512.5

        实施例23?制备(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-硝基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮

        4-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯基三氟甲基磺酸酯(50.0毫克,0.092毫摩)和3-硝基苯硼酸(21.6毫克,0.129毫摩)溶解于1∶1的甲苯和乙醇(2毫升)。加入2.0M碳酸钾水溶液(0.092毫升),并对溶液进行脱气。加入四(三苯膦)钯(0)(5.7毫克,0.005毫摩),在回流温度下和氮气气氛中剧烈搅拌反应2小时。冷却的反应产物倒入二氯甲烷中(15毫升)。分层后用二氯甲烷(2×5毫升)萃取水层。合并的有机提取物在硫酸钠上干燥,过滤,浓缩,并用色谱法(12克硅胶,5%至50%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到为透明薄膜的(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-硝基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮(45.0毫克,收率95%);Rf?0.33(50%乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ?8.42(m,1H),8.21(ddd,J=8.1,2.4,1.2Hz,1H),7.89(ddd,J=7.9,1.5,1.2Hz,1H),7.63(d,J=8.1Hz,2H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.33-7.22(m,4H),7.04-6.92(m,4H),4.76(t,J=6.0Hz,1H),4.71(d,J=2.1Hz),3.14(m,1H),1.91-2.11(m,4H)ppm;MS[M-OH]497.5

        使用相同的方法获得:

        实施例26?N-(4’-{(2S,3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)乙酰胺

        为白色泡沫的N-(4’-{(2S,3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)乙酰胺(18.8毫克,收率44%);用色谱法(12克硅胶,50%乙酸乙酯-己烷)纯化;Rf?0.07(50%乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(b,1H),7.72-7.19(m,12H),6.99(t,J=8.7Hz,2H),6.93(t,J=9.0Hz,2H),4.72(t,J=5.7Hz,1H),4.65(d,J=2.1Hz,1H),3.13(m,1H),2.17(s,3H),2.04-1.88(m,4H)ppm;MS[M-OH]509.6

        实施例28?(3R,4S)-4-(4’-氨基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

        为棕色薄膜的(3R,4S)-4-(4’-氨基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮(42.0毫克,收率95%);用色谱法(12克硅胶,50%乙酸乙酯-己烷)纯化;Rf?0.32(50%乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(d,J=8.1Hz,2H),7.39-7.23(m,8H),7.00(t,J=8.7Hz,2H),6.92(t,J=8.7Hz,2H),6.74(d,J=8.4Hz,2H),4.72(t,J=5.7Hz,1H),4.63(d,J=2.4Hz,1H),3.14(m,1H),2.11-1.91(m,4H)ppm;MS[M+H]485.5

        实施例29?(3R,4S)-1-(2’,3’-二氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’,4’-二氟苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮

        为透明薄膜的(3R,4S)-1-(2’,3’-二氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’,4’-二氟苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮(36.9毫克,收率86%);用色谱法(12克硅胶,5%至50%乙酸乙酯-己烷)纯化;Rf?0.51(50%乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(dd,J=8.3,1.5Hz,2H),7.41(d,J=6.9Hz,2H),7.32-7.22(m,4H),7.19-7.12(m,3H),7.01(t,J=8.7Hz,2H),6.95(t,J=9.0Hz,2H),4.74(t,J=6.0Hz,1H),4.68(d,J=2.7Hz,1H),3.14(m,1H),2.07-1.90(m,4H)ppm;MS[M-OH]488.5

        实施例31?1-[4-(4-{(2S,3R)-2-(3’-羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}苯基)丁基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物

        使用以下方法制备季盐。在Suzuki条件下,(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)硼酸和4-溴苯乙烯与四(三苯膦)钯(0)和2.0M碳酸钾水溶液在甲苯-乙醇溶剂中偶联。得到的产物与氯磺酰异氰酸酯在乙醚溶剂中反应,然后进行碱性水处理(alkali?aqueous?work-up),生成β-内酰胺。使用反式-1,2-环己烷二胺和CuI,通过与4-碘苯基羰基烯丙基(由可商购获得的酸通过硼烷还原和烯丙基氯甲酸酯?;ざ?在溶剂癸烷-二氧杂环己烷中反应,酰胺质子与芳基交换。使用合适的碱如二异丙酰胺锂去除β-内酰胺3位上的?;?,然后用叔丁基{[(1S)-4-碘-1-苯基丁基]氧基}二甲基硅烷(由可商购获得的酸通过叔丁基二甲基氯硅烷?;ず陀氲饣平蟹铱怂固┮蚍从?Finkelstein?reaction)而生成)进行淬灭,得到3-取代的中间产物。使用甲酸铵和四(三苯膦)钯(0)在四氢呋喃中去除烯丙氧基碳酸酯?;せ?,得到的醇用四溴化碳和三苯基膦在二氯甲烷中转化成溴化物。使用含48%氢氟酸的乙腈将甲硅烷?;せ颖郊状己捅椒又腥コ?。得到的化合物与叔胺如喹核碱(quinuclidine)反应,用HPLC纯化并通过氯化物离子交换柱,得到1-[4-(4-{(2S,3R)-2-(3’-羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}苯基)丁基]-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物。

        实施例32?下面的路线图I描述了通式32所示的胆固醇吸收抑制剂的一般制备方法。亚胺2通过将4-氰苯胺与合适的醛在异丙醇中回流而制得。用四氯化钛将亚胺2与苯基噁唑烷酮化合物3进行缩合,然后用N,O-二三甲基乙酰胺和起催化作用的叔-正丁基氟化铵进行环化,得到氮杂环丁酮4。在乙醇和氢氧化铵中在氢气气氛下用过量雷尼镍(Raney?Nickel)将4的氰基还原成胺5。用合适的酸性氯化物[Br(CH2)nCOCl]进行?;?,然后与氢氟酸在乙腈中反应去除甲硅烷基?;せ?,接着与?;撬岱从Φ玫阶钪詹?2。应当注意的是,在该路线图中,?;撬嶂皇俏司倮得?,许多官能团可以取代它的位置。

        路线图I

        实施例33

        下面的路线图II描述了通式33所示的胆固醇吸收抑制剂的一般制备方法。醛7通过将4-溴苯甲醛与3-氰苯基硼酸进行Suzuki偶联而制得。亚胺8通过将4-氰苯胺与醛7在异丙醇中回流而制得。用四氯化钛将亚胺8与苯基噁唑烷酮化合物3进行缩合,然后用N,O-二三甲基乙酰胺和起催化作用的叔-正丁基氟化铵进行环化,得到氮杂环丁酮9。在乙醇和氢氧化铵中在氢气气氛下用过量雷尼镍(Raney?Nickel)将9的氰基还原成胺10。用合适的酸性氯化物[Br(CH2)nCOCl]进行?;?,然后与氢氟酸在乙腈中反应去除甲硅烷?;せ?,接着与?;撬岱从Φ玫阶钪詹?1。应当注意的是,在该路线图中,?;撬嶂皇俏司倮得?,许多官能团可以取代它的位置。

        路线图II

        实施例34

        下面的路线图III描述了通式34所示的胆固醇吸收抑制剂的一般制备方法。亚胺通过将4-氰苯胺与4-溴苯乙醛进行缩合而制得,接着用四氯化钛与苯基噁唑烷酮化合物3进行缩合,然后用N,O-二三甲基乙酰胺和起催化作用的叔-正丁基氟化铵进行环化,得到氮杂环丁酮12。用含氢氟酸的乙腈去除甲硅烷?;せ?,然后使用起催化作用的钯偶联到戊酰二硼[bis(pina?colato)diboron]上,得到化合物13。与中间产物20进行Suzuki偶联,得到化合物14。在乙醇和氢氧化铵中在氢气气氛下用过量雷尼镍(Raney?Nickel)将氰基还原,并用三乙胺-甲醇-水去除醋酸酯基,得到15。用合适的酸性氯化物[Br(CH2)nCOCl]进行?;?,接着与?;撬岱从Φ玫阶钪詹?6。应当注意的是,在该路线图中,?;撬嶂皇俏司倮得?,许多官能团可以取代它的位置。

        路线图III

        中间产物20的合成:3-烷氧基苯基锂与吡喃葡萄糖内酯17(glucopyranolactone)反应,然后用三乙基硅烷和三氟化硼二乙基醚合物将半酮缩醇还原性裂解,得到苄基?;さ奶擒?8。使用钯催化剂和三正丁基氢化锡去除烯丙基,然后使用钯碳在氢气气氛下还原,得到苯基糖苷19。与N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺反应得到CF3SO2,使用含醋酸酐的吡啶进行过?;?peracetylation),得到中间产物20。

        实施例35?(4S)-4-苄基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊?;鵠-1,3-噁唑烷-2-酮

        5-(4-氟苯基)-5氧戊酸(10.08g,47.9mmol)与三乙胺(6.8mL,4.94g,48.8mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)。反应冷却至-5℃(冰/盐水浴),快速逐滴加入三乙基乙酰氯(6.0mL?5.87g,48.7mmol),将混合物加热至室温冰搅拌1.5小时。反应再次冷却至-5℃(冰/盐水浴)30分钟,通过Celte_过滤,用冷的1∶1己烷-四氢呋喃(60mL)和己烷(120mL)洗涤。将滤液浓缩并溶解于N,N-二甲基甲酰胺(16mL),往该混合物中加入固体(S)-苯基-2-恶唑烷酮(8.47g,47.8mmol)和4-4-二甲氨基吡啶(8.57g,70.2mmol)。在室温下搅拌反应20小时,倒入1.0N盐酸中(400mL)并用乙酸乙酯萃取(2×300mL),用水(400mL)、饱和碳酸氢钠溶液(400mL)和盐水(200mL)洗涤有机层,在硫酸钠上干燥,过滤并浓缩。剩余物质通过在16小时内从热的异丙醇(75mL)缓慢冷却至室温的结晶过程而得到纯化。将晶体过滤并用冷的异丙醇(50mL)洗涤,得到为白色晶状固体的(4S)-4-苄基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧戊?;鵠-1,3-噁唑烷-2-酮(13.87g,收率78%);熔点114.;Rf?0.29(1∶2乙酸乙酯-己烷);1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.03-7.98(m,2H),7.37-7.19(m,5H),7.14(t,J=8.7Hz,2H),4.72-4.64(m,1H),4.25-4.15(m,2H),3.32(dd,J=13.3,3.4Hz,1H),3.12-3.01(m,4H),2.78(dd,J=13.3,9.6Hz,1H),2.15(quint.J=7.2Hz,2H)ppm

        实施例36?(4S)-4-苄基-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟戊?;鵠-1,3-噁唑烷-2-酮

        (4S)-4-苄基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊?;鵠-1,3-噁唑烷-2-酮(13.87g37.54mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)。往单独的烧瓶中加入硼烷-硫化甲基复合物(3.6mL,大约38mmol)、含1.0M_-1-甲基-3,3-二苯基四氢-3H-吡咯[1,2-c][1,3,2]oxazaborole的甲苯(1.9mL,1.9mmol)和二氯甲烷(20mL)。将该混合物冷却至-5℃(冰/盐水浴),通过套管在5分钟内逐滴加入酮溶液。在5℃下搅拌反应5.5小时,然后分别缓慢加入甲醇(9mL)、5%过氧化氢溶液(30mL)和1M硫磺酸水溶液(20mL)。倒入水中(500mL)并用乙酸乙酯萃取(500mL),用水(500mL)、饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和盐水(300mL)洗涤有机层,在硫酸钠上干燥,过滤并浓缩,得到(4S)-4-苄基-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟戊?;鵠-1,3-噁唑烷-2-酮,不用纯化而在后续反应中使用;Rf?0.14(1∶2乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37-7.24(m,5H),7.19(d,J=7.3Hz,2H),7.02(t,J=8.9Hz,2H),4.72-4.61(m,2H),4.21-4.13(m,2H),3.27(dd,J=13.2,3.0Hz,1H),2.99-2.94(m,2H),2.74(dd,J=13.2,9.6Hz,1H),2.27(brs,1H),1.88-1.66(m,4H)ppm;MS[M-OH]+354.0

        实施例37?(4S)-4-苄基-3-[(5S)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(4-氟苯基)戊?;鵠-1,3-噁唑烷-2-酮

        (4S)-4-苄基-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟戊?;鵠-1,3-噁唑烷-2-酮(37.54mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(40mL),然后加入咪唑(2.97g,43.6mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(6.12g,40.6mmol)。在室温下搅拌反应19小时,倒入1.0N盐酸中(500mL)并用乙酸乙酯萃取(500mL),用水(2×500mL)、和盐水(300mL)洗涤有机层,在硫酸钠上干燥,过滤并浓缩。剩余物质通过加热至沸点并在18小时缓慢冷却至室温从甲醇(55mL)中结晶而得到纯化。将晶体过滤并用冷的异丙醇(45mL)洗涤,得到为白色晶状固体的(4S)-4-苄基-3-[(5S)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(4-氟苯基)戊?;鵠-1,3-噁唑烷-2-酮(16.04g,收率88%);熔点87.6℃;Rf?0.66(1∶2乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36-7.18(m,7H),6.99(t,J=8.7Hz,2H),4.69-4.61(m,2H),4.18-4.13(m,2H),3.27(dd,J=13.5,3.2Hz,1H),2.96-2.89(m,2H),2.73(dd,J=13.5,9.7Hz,1H),1.82-1.63(m,4H),0.88(s,9H),0.04(s,3H),-0.15(s,3H)ppm;MS[M-OSi(CH3)2C(CH3)3]+354.0

        实施例38.N-{(1E)-[2-(烯丙氧基)-4-溴代苯基]亚甲基}苯胺

        4-溴水杨醛(4.02g,20.0mmol)[由3-溴苯酚根据Casiraghi,et.al.JournalOrganic?and?Bio-Organic?Chemistry(1978),318-21的方法制得]溶解于无水二甲基甲酰胺(13mL)。加入固体碳酸钾(3.9g,28.0mmol),得到黄色悬浮液。通过注射器加入溴丙烯(allyl?bromide)(2.6mL,3.63g,30.0mmol)。在室温下搅拌反应17小时,然后用水稀释并用1∶1乙酸乙酯-己烷萃取三次。合并的有机层用水(5×)和盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤并浓缩,得到为黄色固体的2-(烯丙氧基)-4-溴代苯甲醛(4.83g,收率100%),不用纯化而在后续反应中使用;Rf?0.38(1∶9乙酸乙酯-己烷);MS[M+H]+241.0

        2-(烯丙氧基)-4-溴代苯甲醛(5.05g,20.9mmol)溶解于异丙醇(18mL)并升温。刚蒸馏的苯胺(1.99g,21.3mmol)与异丙醇(4mL)一起加入,反应加热至50℃。在30分钟内形成黄色沉淀,加入异丙醇(5mL)以助于搅拌。在50℃下搅拌反应16小时,此时质子NMR显示没有醛存在。搅拌使反应冷却?;旌衔镉眉和?20mL)稀释,固体过滤并用母液洗涤,然后用己烷洗涤并晾干,得到为浅黄色粉末的N-{(1E)-[2-(烯丙氧基)-4-溴代苯基]亚甲基}苯胺(5.69g,收率86%);′H?NMR(300MHz,δ8.87(s,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.43-7.36(m,2H),7.27-7.17(m,4H),7.099(d,J=1.8Hz,1H),6.06(ddt,J=17.2,10.5,5.3Hz,1H),5.43(AB?q,J=17.3,3.0Hz,1H),5.33(AB?q,J=10.5,2.8Hz,1H),4.62(ddd,5.2,1.5,1.5Hz,2H)ppm

        实施例39?(3R,4S)-4-(4-溴代-2-羟基苯基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮

        2-(烯丙氧基)-4-溴代苯甲醛(2.79g,8.83mmol)和(4S)-4-苄基-3-[(5S)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(4-氟苯基)戊?;鵠-1,3-噁唑烷-2-酮(3.3g,6.8mmol)一起加入具有温度计和氮气入口的100ml的三颈圆底烧瓶中。加入无水二氯甲烷(60mL),得到浅黄色溶液,将该溶液冷却至-30℃。通过注射器加入二异丙基乙胺(2.3mL,1.71g,13.2mmol)。在内部温度为-28℃至-26℃的条件下,在6分钟内逐滴加入四氯化钛(0.86mL,1.48g,7.82mmol),得到红褐色溶液。在-30至-25℃的温度下,在氮气气氛下搅拌反应3小时,然后冷却至-35℃,并在6分钟内用冰醋酸(6mL)进行淬灭。将反应物倒入冷的(0℃)7%酒石酸溶液(125mL)。加入乙酸乙酯(200mL),搅拌使混合物升温至室温。加入5%亚硫酸钠溶液(60mL),将各层分开。用乙酸乙酯萃取(2×200mL)水层。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水、和盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤,浓缩,并用色谱法(120克硅胶,1%至90%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到(4S)-3-[(2R,5S)-2-[(S)-[2-(烯丙氧基)-4-溴代苯基](苯胺基)甲基]-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(4-氟苯基)戊?;鵠-1,3-噁唑烷-2-酮(4.54g,收率83%);Rf?0.38(1∶4乙酸乙酯-己烷);MS[M+H]801.0

        (4S)-3-[(2R,5S)-2-[(S)-[2-(烯丙氧基)-4-溴代苯基](苯胺基)甲基]-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(4-氟苯基)戊?;鵠-1,3-噁唑烷-2-酮(1.2g,1.5mmol)溶解于无水甲基叔丁基醚(10mL),在室温下,在氮气气氛下搅拌。加入N,O-二三甲基甲硅烷基乙酰胺(1.1mL,4.5mmol),随后加入催化量(大约5mg)四丁基氟化铵三水合物。在室温下搅拌反应19小时,用冰醋酸(160微升)在室温下淬灭,在乙酸乙酯和水之间分开并分离。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水、和盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤,浓缩,并用色谱法(120克硅胶,1%至85%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到(3R,4S)-4-[2-(烯丙氧基)-4-溴代苯基]-3[(3S)-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(816mg,收率87%);Rf?0.56(1∶4乙酸乙酯-己烷)

        (3R,4S)-4-[2-(烯丙氧基)-4-溴代苯基]-3[(3S)-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(1.34g,2.15mmol)溶解于脱氧四氢呋喃(20mL)。将吗啡(1.8mL,1.8g,20.6mmol)与另外的脱氧四氢呋喃(5mL)一起加如。反应物用氮气净化并加入四(三苯膦)钯(0)(220mg,19mmol)。反应物再次用氮气净化。在室温下维持1.5小时之后,反应物用乙酸乙酯稀释,用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、水、和盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤,浓缩,并用色谱法(40克硅胶,6%至80%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到(3R,4S)-4-(4-溴-2-羟基苯基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(1.04g,收率83%);Rf0.38(1∶4乙酸乙酯-己烷)1H?NMR(300MHz,CDCl3),δ7.28-7.18(m,6H),7.09-6.92(m,6H),5.91(s,1H),4.93(d,J=2.3Hz,1H),4.65(t,J=5.4Hz,1H),3.06(ddd,J=4.8,2.3,2.3Hz,1H),1.98-1.77(m,4H),0.86(s,9H),0.006(s,3H),0.16(s,3H)ppm;MS[M-H]+581.7

        实施例40?(3R,4S)-4-(4-溴代-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮

        (3R,4S)-4-(4-溴代-2-羟基苯基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(1.04g,1.79mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL),加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL),在室温下,在氮气气氛下搅拌。加入2,6-二甲基吡啶(1.0mL,920mg,8.6mmol),然后逐滴加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(1.2mL,1.38g,5.22mmol)。在室温下,在氮气气氛下搅拌反应2.25小时。加入2,6-二甲基吡啶(0.25mL,230mg,2.15mmol),然后逐滴加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(0.4mL,460mg,1.74mmol)。,在室温下总共反应4.5小时后,反应用乙酸乙酯和水稀释,将各层分离。水层用乙酸乙酯萃取,合并的有机层用0.5N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、水(4次)、和盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤,浓缩,并用色谱法(40克硅胶,1%至85%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到(3R,4S)-4-(4-溴-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(1.23g,收率99%);Rf?0.57(1∶4乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3),δ7.33-7.14(m,6H),7.09-6.91(m,6H),4.99(d,J=2.3Hz,1H),4.62(t,J=5.6Hz,1H),3.06(ddd,J=4.9,2.5,2.3Hz,1H),1.97-1.69(m,4H),1.03(s,9H),0.84(s,9H),0.33(s,3H),0.29(s,3H),-0.01(s,3H),-0.20(s,3H)ppm

        实施例41?5-溴代-2-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}苯基乙酸酯

        (3R,4S)-4-(4-溴代-2-羟基苯基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(293mg,0.50mmol)溶解于无水二氯甲烷(3mL)。加入4-二甲氨基吡啶(183mg,1.5mmol),接着加入醋酸酐(280微升,302mg,3.0mmol)。一小时后,反应通过硅胶塞(a?plug?of?silicagel)过滤,并用二氯甲烷洗脱。将溶剂浓缩,与甲苯共沸,用色谱法(40克硅胶,1%至85%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到5-溴-2-{(2S,3R)-3-(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}苯基乙酸酯(245mg,收率78%);Rf?0.47(1∶4乙酸乙酯-己烷);1HNMR(300MHz,CDCl3),δ7.387.16(m,9H),7.14-6.94(m,3H),4.69(t,J=5.4Hz,1H),4.64(d,2.3Hz,1H),3.06(ddd,J=4.7,2.3,2.2Hz,1H),2.30(s,3H),1.97-1.78(m,4H),0.89(s,9H),0.032(s,14(s,3H)ppm;MS[M-OSi(CH3)2C(CH3)3]+493.8

        实施例42?(3R,4S)-4-(3,3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮

        用Suzuki偶联法,通过使用脱氧甲苯(3毫升)和脱氧乙醇(1毫升)将5-溴-2-{(2S,3R)-3-(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}苯基乙酸酯(100mg,0.16mmol)与3-羟苯基硼酸(29mg,0.21mmol)结合。加入2.0M碳酸钾水溶液(0.31mL,0.31mmol),用氮气净化容器,加入四(三苯膦)钯(0)(9mg,0.008mmol),容器用氮气净化。反应加热至70℃并维持1.5小时,冷却,用水稀释,用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的有机层用水和盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤,浓缩,并用色谱法(40克硅胶,20%至90%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到4-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基醋酸酯(70mg,收率69%);Rf?0.34(1∶2乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3),δ7.34-7.17(m,10H),7.06-6.90(m,5H),6.79(ddd,J=8.1,2.5,0.8Hz,1H),6.03(br?s,1H),4.67?2.3Hz,1H),4.64(t,5.6Hz,3.26(ddd,4.8,2.5,2.4Hz,2.27(s,3H),1.94-1.73(m,4H),0.84(s,9H),-0.02(s,3H),-0.19(s,3H)ppm;MS[M-OSi(CH3)2C(CH3)3]+508.0

        4-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基醋酸酯(70mg,0.11mmol)溶解于甲醇(2.45mL)。逐滴加入水(0.7mL),然后加入三乙胺(2.2mL),在室温下搅拌反应1小时。加入甲苯(3mL)和甲醇(5mL),将反应浓缩,得到69毫克(3R,4S)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-(3,3’-二羟基联苯基-4-基)-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮粗产品,该粗产品不用纯化而使用。

        (3R,4S)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-(3,3’-二羟基联苯基-4-基)-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(73mg,0.122mmol)溶解于乙腈(5mL)并转移至聚丙烯圆锥小瓶中。逐滴加入48%氢氟酸(1mL),在室温下搅拌反应1小时。用1N氢氧化钠(24mL)淬灭反应,并转移至含有pH为7.4的磷酸盐缓冲液(24mL)的烧瓶中。用饱和碳酸氢钠溶液将溶液的pH调至7.5-8.0并用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(2×)、水和盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤,浓缩,并用色谱法(12克硅胶,40%至100%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到(3R,4S)-4-(3,3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(53mg,收率69%));1H?NMR(300MHz,CDCl3),δ7.30-7.13(m,7H),7.08-6.85(m,8H),6.78(ddd,J=8.1,2.3,0.9Hz,1H),5.04(d,J=2.3Hz,1H),4.61(t,J=5.9Hz,1H),3.07(ddd,J=5.7,1.8,1.5Hz,1H),2.08-1.80(m,4H)ppm;MS[M+H]+584.0[M-H]-582.0

        实施例43?(3R,4S)-4-(3-溴苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

        使用与实施例39相同的步骤合成,起始物质为4-氟苯胺和3-溴苯甲醛。

        如实施例42所述,使用48%氢氟酸去除benzylic?TBDMS?;せ?。用色谱法(硅胶,10%至60%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到(3R,4S)-4-(3-溴苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮(86mg);1H?NMR(300MHz,CDCl3),δ7.50-7.45(m,2H),7.33-7.18(m,6H),7.07-6.91(m,4H),4.72(t,J=5.8Hz,1H),4.57(t,J=2.4Hz,1H),3.10(ddd,J=4.8,2.4,2.4Hz,1H),2.12(br?s,2.06-1.86(m,4H)ppm;MS[M+HCO2]-516.0

        实施例44?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-羟基联苯基-3-基)氮杂环丁烷-2-酮

        在如实施例42所述的标准Suzuki条件下,(3R,4S)-4-(3-溴苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮(43mg,0.091mmol)与3-羟苯基硼酸(18mg,0.13mmol)偶联。用色谱法(硅胶,10%至90%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-羟基联苯基-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(19.7mg,收率45%);Rf?0.30(1∶1乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3),δ7.57-7.40(m,3H),7.34-7.22(m,6H),7.10(ddd,J=7.7,1.6,0.9Hz,1H),7.04-6.90(m,5H),6.84(ddd,8.2,2.6,0.9Hz,1H),5.10(br?s,4.72(t,J=5.9Hz,1H),4.67(d,J=2.4Hz,1H),3.16(ddd,J=5.0,2.6,2.4Hz,1H),2.26(br?1H),2.08-1.88(m,4H)ppm

        实施例45?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4’-羟基联苯基-3-基)氮杂环丁烷-2-酮

        在如实施例42所述的标准Suzuki条件下,(3R,4S)-4-(3-溴苯基)-1-(4-溴苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮(42mg,0.089mmol)与4-羟苯基硼酸(18mg,0.13mmol)偶联。用色谱法(硅胶,10%至90%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4’-羟基联苯基-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(27mg,收率63%);Rf?0.31(1∶1乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3),δ7.54-7.37(m,6H),7.32-7.22(m,4H),7.04-6.87(m,6H),5.24(br?s,1H),4.72(t,J=6.0Hz,1H),4.67(d,J=2.4Hz,1H),3.17(ddd,J=5.3,2.5,2.4Hz,1H),2.26(br?s,1H),2.09-1.88(m,4H)ppm

        实施例46?(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮

        使用与实施例39相同的步骤合成,起始物质为苯胺和4-溴苯甲醛。如实施例42所述,使用48%氢氟酸去除benzylic?TBDMS?;せ?。用色谱法(硅胶,10%至90%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到为透明薄膜的(3R,4S)-4-(4-溴苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(982.6mg,全部收率75%);Rf?0.45(2∶3乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3),δ7.49(d,J=8.3Hz,2H),7.31-7.19(m,8H),7.07-6.98(m,3H),4.70(t,J=6.1Hz,1H),4.61(d,J=2.5Hz,1H),3.04(dt,J=7.4,2.3Hz,1H),2.24(br?s,1H),2.03-1.86(m,4H)ppm

        实施例47?(3R,4S)-4-(5-溴吡啶-2-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮

        使用与实施例39相同的步骤合成,起始物质为苯胺和5-溴-2吡啶羧醛(使用Wang等,Tetrahedron?Letters?41(2000),4335-4338所述的方法制备)。如实施例42所述,使用48%氢氟酸去除benzylic?TBDMS?;せ?。用色谱法(12克硅胶,15%至90%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到为透明薄膜的(3R,4S)-4-(5-溴吡啶-2-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(23.3mg,总收率3%);Rf?0.07(1∶4乙酸乙酯-烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3),δ8.66(d,J=2.3Hz,1H),7.80(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.34-7,29(m,3H),7.24-7.17(m,4H),7.09-6.99(m,3H),4.82(d,J=2.5Hz,1H),4.75-4.71(m,1H),3.21(dt,J=7.0,2.3Hz,1H),2.31-1.89(m,5H)ppm

        实施例48?(3R,4S)-4-(5-溴-2噻吩基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮

        使用与实施例39相同的步骤合成,起始物质为苯胺和5-溴-2噻吩羧醛。如实施例42所述,使用48%氢氟酸去除苄基TBDMS?;せ?。用色谱法(40克硅胶,15%至90%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到为白色固体的(3R,4S)-4-(5-溴-2噻吩基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(212.4mg,总收率23%);Rf?0.13(1∶4乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3),δ7.36-7.21(m,6H),7.10-7.06(m,1H),7.02(t,J=8.7Hz,2H),6.89(dd,J=19.7,3.8Hz,2H),4.83(d,J=2.4Hz,1H),4.71(t,J=5.7Hz,1H),3.25-3.19(m,1H),2.20(br?s,1H),2.01-1.83(m,4H)ppm

        实施例49?(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[5-(3-羟苯基)吡啶-2基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮

        在如实施例42所述的标准Suzuki条件下,(3R,4S)-4-(5-溴吡啶-2基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(23mg,0.051mmol)与3-羟苯基硼酸(9.2mg,0.067mmol)偶联。用色谱法(4克硅胶,15%至100%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到为透明薄膜的(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[5-(3-羟苯基)吡啶-2-基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(20.7mg,收率87%);Rf?0.14(1∶1乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3),δ8.88(d,J=2.2Hz,1H),7.88(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.86-7.80(m,1H),7.39-7.22(m,7H),7.12-7.02(m,3H),6.96(t,J=8.7Hz,2H),6.96-6.91(m,1H),4.97(d,J=2.3Hz,1H),4.76-4.72(m,1H),3.28-3.22(m,1H),3.20(br?s,1H),2.17-1.90(m,4H),1.80(br?s,1H)ppm;MS[M+H]+469.0

        实施例50?(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[5-(3-羟苯基)-2-噻吩基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮

        在如实施例42所述的标准Suzuki条件下,(3R,4S)-4-(5-溴代-2-噻吩基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(90.2mg,0.196mmol)与3-羟苯基硼酸(32.2mg,0.233mmol)偶联。用色谱法(12克硅胶,15%至100%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到为透明泡沫的(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[5-(3-羟苯基)-2-噻吩基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(77.6mg,收率84%);Rf?0.36(1∶1乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3),δ7.31-6.93(m,14H),6.70(ddd,J=8.0,2.3,1.0Hz,4.89-4.88(m,1H),4.64-4.59(m,1H),3.77(br?s,2H),3.25-3.21(m,1H),1.97-1.83(m,4H)ppm;MS[M-OH]+456.0

        实施例51?(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[5-(4-羟苯基)-2-噻吩基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮

        在如实施例42所述的标准Suzuki条件下,(3R,4S)-4-(5-溴代-2-噻吩基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(69.8mg,0.152mmol)与4-羟苯基硼酸(25.2mg,0.183mmol)偶联。用色谱法(12克硅胶,15%至100%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到为透明泡沫的(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[5-(4-羟苯基)-2-噻吩基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(40.7mg,收率56%);Rf?0.39(1∶1乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3),δ7.64-7.60(m,4H),7.56-7.48(m,5H),7.33-7.27(m,2H),7.25-7.20(m,2H),7.07(d,J=8.6Hz,2H),6.81(br?s,1H),5.14(d,J=2.3Hz,1H),5.00-4.95(m,1H),3.57-3.50(m,1H),2.29-2.11(m,4H)ppm;MS[M+H]+474.0

        实施例53?4’-{(2S,3R)-3-[(3S/R)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-磺酸钠

        5-溴-2-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}苯基乙酸酯(140.0mg,0.223mmol)溶解于在Falcon_试管中的乙腈(8.0mL)和48%氢氟酸(0.8mL)。在室温下搅拌反应4小时,然后倒到0.5M磷酸钾(50mL)中,用1∶1乙酸乙酯-己烷(50毫升)萃取,用饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤,浓缩,并用色谱法(12克硅胶,15%至90%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到为透明泡沫的5-溴-2-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}苯基乙酸酯(114.5mg,收率100%?yield);Rf?0.11(1∶4乙酸乙酯-己烷)。

        5-溴-2-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}苯基乙酸酯(114.5mg,0.223mmol)and?3-茴香硫醚硼酸(3-thioanisoleboronic?acid)(48.3mg,0.287mol)溶解于甲苯(3.0mL)和乙醇(1.5mL)。加入2.0M碳酸钠水溶液(0.215mL,0.43mmol)和固体四(三苯膦)钯(0)(14.4mg,0.0125mmol),将容器抽真空或用氮气净化(3x)。在60℃下,在氮气气氛下,剧烈搅拌反应4小时,然后倒到0.2N盐酸(50mL)中,用1∶1乙酸乙酯-己烷萃取,用盐水(50mL)洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤并浓缩,得到直接用于下个步骤的混合产物,对于(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[3-羟基-3’-(甲硫基)联苯基-4-基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮,Rf为0.79(2∶1乙酸乙酯-己烷),对于4-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-(甲硫基)联苯基-3-基乙酸酯,Rf为0.84(2∶1乙酸乙酯-己烷)。

        将1∶1的(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)3-羟丙基]-4-[3-羟基-3’-(甲硫基)联苯基-4-基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮和4-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-(甲硫基)联苯基-3-基乙酸酯的混合物(0.223mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)并冷却至0℃。在用LCMS监测的同时,逐步加入3-氯过氧苯甲酸(64.3mg,0.373mmol),以制得芳基亚砜。添加完毕时,将反应物倒到四分之一饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)中,用1∶1乙酸乙酯-己烷(75mL)萃取,用盐水(50mL)洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(10mL)并通过添加三氟乙酸酐(100?148.7mg,0.708mmol)来实现Pummerer重排。在室温下搅拌反应4小时,然后加入3-氯过氧苯甲酸(121.7mg,0.705mmol)以转化成砜?;旌衔镌谑椅孪陆涟?5分钟,浓缩,并溶解于3∶3∶1甲醇-三乙胺-水(7mL),以水解乙酸酯和三氟乙酸酯基团。室温下搅拌反应2小时,浓缩并溶解于二氯甲烷(10mL)。加入3-氯过氧苯甲酸(49.2mg,0.285mmol),以将化合物氧化成磺酸。放在室温下搅拌反应10分钟,用1∶1乙酸乙酯-己烷(50mL)稀释,并用1%饱和碳酸氢钠溶液(3×50mL)萃取。水层用1.0N盐酸(大约10mL)酸化,用乙酸乙酯(2×75mL)萃取,用三乙胺(1.0mL)稀释,浓缩,用反相HPLC(PolarisC18-A?10μ?250×21.2mm柱,在水中的25%至100%乙腈-0.1%三氟乙酸)纯化,并通过Dowex_钠离子交换树脂,得到为近纯白色固体的4’-{(2S,3R)-3-[(3S/R)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-磺酸钠(45.3mg,收率36%);1H?NMR(300MHz,CDCl3),δ8.04-6.98(m,16H),5.17(d,J=2.2Hz,0.66H),5.14(d,J=2.2Hz,0.33H),4.70-4.60(m,1H),3.21-3.14(m,1H),2.09-1.89(m,4H)ppm;MS[M-Na]-546.0

        实施例54?(3R,4S)-3-[(3S)-3{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-(3’-羟基联苯基-4-基)-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮

        在室温下,在氮气气氛下,(3R,4S)-4-(3’-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮在无水甲醇(20mL)中搅拌。加入氟化钾(0.10g,1.72mmol),反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将溶液倒入乙酸乙酯并依次用水(2x)、10%碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。有机溶液在硫酸钠上干燥、过滤、浓缩并使用乙酸乙酯-己烷(成分:5%乙酸乙酯至50%)在硅胶上通过色谱法纯化,得到为白色泡沫的(3R,4S)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-(3’-羟基联苯基-4-基)-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(0.46g,收率92%);1H?NMR(300MHz,CDCl3),δ7.57(d,J=8.2,Hz,2H,)7.37(d,J=8.2Hz,2H),6.9-7?4(m,12H),6.8(m,1H),4.9(br?s,1H),4.67(t,J=6.0Hz,1H),4.63(d,J=2.5Hz,1H),3.0-3.1(m,1H),1.8-2.0(m,4H),0.87(s,9H),0.02(s,3H),-0.16(s,3H)

        实施例55?(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)三氟甲磺酸酯

        在室温下,在氮气气氛下,(3R,4S)-3-[(3S)-3-{叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-(3’-羟基联苯基-4-基)-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(0.46g,0.79mmol)在无水甲醇(15mL)中搅拌。依次加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(0.39g,1.09mmol)、三乙胺(0.23mL,1.65mmol和4-(二甲氨)吡啶(0.02g,0.2mmol),反应混合物在室温下搅拌2小时。溶液倒入到0.5N盐酸(20mL),并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、10%碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。有机溶液在硫酸钠上干燥、过滤、真空除去溶剂并使用乙酸乙酯-己烷(成分:5%乙酸乙酯至50%)在硅胶上通过色谱法纯化,得到为白色泡沫的4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)三氟甲磺酸酯(0.56g,100%);1H?NMR(300MHz,CDCl3),δ6.9-7.3(m,17H),4.68(t,J=5.7Hz,1H),4.65(d,J=2.5Hz,1H),3.0-3.1(m,1H),1.8-2.0(m,6H),0.88(s,9H),0.02(s,3H),-0.16(s,3H)。

        实施例56?(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)磷酸

        使用设定在正常吸光率、固定了保持时间和30秒预搅拌的PersonalChemistryTM微波仪进行反应。将4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)三氟甲磺酸酯(0.27g,0.38mmol)、二甲基亚磷酸酯(0.070mL,0.76mmol)、三乙胺(0.15mL,1.08mmol)和甲苯(4mL)装入10毫升小瓶中。氮气吹过搅拌的溶液5分钟,加入四(三苯膦)钯(0)(0.1g),溶液用氮气覆盖并密封。反应混合物在160℃下加热11分钟,然后冷却至室温,并用乙酸乙酯稀释。依次用0.5M盐酸(20mL、水(3x)和盐水洗涤黄色溶液。有机溶液在硫酸钠上干燥,过滤,在减压下旋转蒸发除去溶剂。使用乙酸乙酯-己烷(成分:5%乙酸乙酯至100%)在硅胶上通过色谱法纯化,得到纯的为白色泡沫的(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)磷酸二甲酯。1H?NMR(300MHz,CDCl3),δ8.00(dt,J=142,1.5Hz,1H),7.60(d,J=8.5Hz,2H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),6.9-7.8(m,12H),4.68(t,J=5.7Hz,4.64(d,J=2.4Hz,3.81(d,J=0.9Hz,1H),3.77(d,J=0.9Hz,1H),3.0-3.1(m,1H),1.8-2.2(m,4H),0.88(s,9H),0.02(s,3H),-0.16(s,3H)ppm。

        在氮气气氛下,(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)磷酸二甲酯(0.32g,0.47mmol)在无水甲醇(15mL)中的溶液在冰浴中冷却,在5分钟内滴入溴三甲基硅烷(0.30mL,2.27mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时,然后倒入到冰水(20mL)并用乙酸乙酯萃取。有机溶液依次用水(2x)和盐水洗涤。有机溶液在硫酸钠上干燥,过滤,在减压下旋转蒸发除去溶剂。残留物用反相HPLC(Polaris?C18-A?10μ?250×21.2mm柱,在水中的20%至700%乙腈-0.1%三氟乙酸)纯化,得到为白色粉末的(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)磷酸(0.25g,99%);1H?NMR(300MHz,CDCl3),δ8.04(br?d,J=14.2Hz,1H),7.68(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.0-7.8(m,12H),4.93(d,J=2.2Hz,1H),4.63(t,J=5.2Hz,1H),3.1-3.2(m,1H),1.8-2.1(m,4H)ppm;MS[M-H]-531,[2M-H]-1061

        实施例57?(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-羟基联苯基-4-基)-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮

        使用与实施例42所述相同的方式合成(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-羟基联苯基-4-基)-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮。在室温下,在装有螺丝盖的40毫升聚丙烯容器中,将(3R,4S)-4-(3′-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(0.60g,0.86mmol)在乙腈(18mL)中搅拌。滴入氢氟酸(48%水溶液,2.0mL,48mmol),在室温下继续搅拌过夜。反应混合物倒入到由1M磷酸钠(45mL,pH?7.4)缓冲的1N氢氧化钠水溶液(45mL)中,然后通过添加10%碳酸氢钠溶液将溶液pH调至8?;旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?,有机溶液依次用10%碳酸氢钠溶液(2x)、水(2x)和盐水洗涤。有机溶液在硫酸钠上干燥,过滤,在减压下旋转蒸发除去溶剂。使用乙酸乙酯-己烷(成分:10%乙酸乙酯至60%)在硅胶上通过色谱法纯化,得到纯的为白色泡沫的(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-羟基联苯基-4-基)-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(0.35g,87%);′H?NMR(300MHz,CDCl3),δ7.56(d,J=8.2,Hz,2H),7.39(d,J=8.2Hz,2H),7.0-7.3(m,12H),6.80-6.86(m,1H),5.00(br?s,1H),4.74(t,J=6.2Hz,1H),4.69(d,J=2.2Hz,1H),3.1-3.2(m,1H),2.20(br?s,1H),1.8-2.1(m,4H)ppm;MS[M+HCO2-]-512

        实施例58?4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-联苯基-3-基三氟甲磺酸酯

        在室温下,在氮气气氛下,(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-羟基联苯基-4-基)-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(0.353g,0.77mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中搅拌。

        依次加入苯基三氟甲烷磺酰亚胺(0.38g,1.69mmol)、三乙胺(0.23mL,1.65mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.02g,0.2mmol),反应混合物在室温下搅拌1小时。溶液倒入到0.5N盐酸(20mL)并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、10%碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机溶液在硫酸钠上干燥,过滤,在减压下旋转蒸发除去溶剂。使用乙酸乙酯-己烷(成分:10%乙酸乙酯至60%)在硅胶上通过色谱法纯化,得到纯的为白色泡沫的4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-联苯基-3-基三氟甲磺酸酯(0.35g,76%);′H?NMR(300MHz,CDCl3),δ7.0-7.6(m,17H),4.74(t,J=6.4Hz,1H),4.72(d,J=2.2Hz,1H),3.1-3.2(m,1H),2.16(br?s,1H),1.9-2.1(m,4H)ppm;MS[M+HCO2-]-644

        实施例59?(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-联苯基-3-基)硼酸

        在室温下,在40毫升螺丝盖容器中,4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-联苯基-3-基三氟甲磺酸酯(0.15g,0.25mmol)、双戊酰二硼(Bis(pinacolato)diboron)(0.70g,0.27mmol)、醋酸钾(0.80g,0.81mmol)和二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(0.020g,0.03mmol)在二甲亚砜(7mL)中合并?;旌衔镉玫崭哺?,容器封闭,反应在80℃下加热过夜。反应混合物冷却至室温,倒入到水中并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、10%碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机溶液在硫酸钠上干燥,过滤,在减压下旋转蒸发除去溶剂。使用乙酸乙酯-己烷(成分:5%乙酸乙酯至70%)在硅胶上通过色谱法纯化,得到纯的为白色泡沫的(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基-4-[3’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮(0.097g,67%);′H?NMR(300MHz,CDCl3),δ8.01(br?s,1H),7.75-7.85(m,1H),7.0-7.7(m,15H),4.74(t,J=6.2Hz,1H),4.69(d,J=2Hz,1H),3.0-3.2(m,1H),1.50(br?s,IH),1.8-2.1(m,4H),1.35(s,6H),1.24(s,6H)ppm;MS[M+HCO2-]-577

        (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基-4-[3’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮(0.020g,0.034mmol)在室温下溶解于乙醇(3mL)和水(1mL)。加入固体碳酸钠(0.10g,1.2mmol),混合物在室温下快速搅拌2小时。溶液倒入到0.5N盐酸(4mL)并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水(2x)和盐水洗涤,然后在硫酸钠上干燥,过滤,在减压下旋转蒸发除去溶剂。残留物用反相HPLC(Polaris?C18-A?10μ250×21.2mm柱,在水中的40%至50%乙腈-0.1%三氟乙酸)纯化,得到为白色粉末的(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-联苯基-3-基)硼酸(0.012g,70%);′H?NMR(300MHz,CD3OD),δ7.83(br?s,1H),7.0-7.7(m,16H),4.92(d,J=2.7Hz,4.63(t,J=6.2Hz,1H),3.1-3.2(m,1H),1.8-2.1(m,4H)ppm;MS[M+HCO2-]-540

        实施例60?[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]磷酸二甲酯

        在室温下,在氮气气氛下,3-氯苯酚(0.50g,3.89mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中搅拌。

        依次加入苯基三氟甲烷磺酰亚胺(1.8g,5.0mmol)、三乙胺(0.90mL,6.4mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.10g,0.8mmol),反应混合物在室温下搅拌2小时。溶液倒入到0.5N盐酸(20mL)并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、10%碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机溶液在硫酸钠上干燥,过滤,在减压下旋转蒸发除去溶剂。使用乙酸乙酯-己烷(成分:5%至50%乙酸乙酯)在硅胶上通过色谱法纯化,得到纯的无色油状的3-氯苯酚三氟甲磺酸酯(0.92g,91%);′H?NMR(300MHz,CDCl3),δ7.16-7.50(m)ppm

        使用设定在正常吸光率、固定了保持时间和30秒预搅拌的PersonalChemistryTM微波仪进行反应。将3-氯苯酚三氟甲烷磺酸酯(0.60g,2.30mmol)、二甲基亚磷酸酯(0.42mL,4.58mmol)、三乙胺(0.64mL,4.59mmol)和甲苯(4mL)装入10毫升小瓶中。氮气吹过搅拌的溶液5分钟,加入四(三苯膦)钯(0)(0.1g),溶液用氮气覆盖并密封。反应混合物在160℃下加热11分钟,然后冷却至室温,并用乙酸乙酯稀释。依次用水(3x)和盐水洗涤黄色溶液。有机溶液在硫酸钠上干燥,过滤,在减压下旋转蒸发除去溶剂。使用乙酸乙酯-己烷(成分:5%乙酸乙酯至100%)在硅胶上通过色谱法纯化,得到纯的无色油状的二甲基(3-氯苯酚)磷酸酯(0.27g,57%);′H?NMR(300MHz,CDCl3),δ7.77(br?d,J=13.7Hz,1H),7.68(ddt,J=13.0,7.5,1.4Hz,1H),7.53(dquint,J=8.0,1.1Hz,1H),7.38-7.45(m,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H)ppm;MS[M+H]+221,[2M+H]+441

        在氮气气氛下,双(二次苄基丙酮)钯(0)(Bis(dibenzylidine?acetone)palladium(0))(0.10g,0.17mmol)和三环己基膦(tricyclohexylphosphine)(0.12g,0.43mmol)在干二氧杂环己烷(1.0mL)中搅拌30分钟。二甲基(3-氯苯基)磷酸酯(0.50g,2.26mmol)、双戊酰二硼(0.70g,0.27mmol)和醋酸钾(0.30g,0.30mmol)在室温下在氮气气氛下混入在单独烧瓶中的干二氧杂环己烷(3.0mL)中。将部分钯催化剂溶液(0.20mL)注入含氯代磷酸酯的烧瓶中,该混合物加热至80℃。在80℃下加热4小时和8小时后,分别往混合物中注入0.2mL所述催化剂溶液,然后在80℃下继续加热过夜。反应混合物通过Celite_过滤,在减压条件下通过旋转蒸发除去溶剂。使用乙酸乙酯-己烷(成分:0%乙酸乙酯至80%)在硅胶上通过色谱法纯化,得到无色油状的[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]磷酸二甲酯(0.41g)。1HNMR表明产物与回收的原材料的60∶40的混合物。该混合不用进一步纯化二用于接下来的反应。1H?NMR(300MHz,CDCl3),δ8.22(d,J=13.2Hz,1H),7.95-8.00(m,1H),7.88(ddt,J=13.0,7.5,1.4Hz,1H),7.43-7.50(m,1H),3.76(s,3H),3.73(s,3H)MS[M+H]+312,[2M+H]+625

        实施例61?(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)磷酸

        (3R,4S)-4-(4-溴-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(0.080g,0.11mmol)、粗二甲基[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-基)苯基]磷酸盐(共计0.054g,实际为0.030g,0.096mmol)和2M碳酸钾水溶液(0.12mL,0.24mmol)混入乙醇(1.0mL)和甲苯(3.0mL)。在搅拌的同时,往混合物中通5分钟氮气,对溶液进行除氧。加入四(三苯膦)钯(0)(0.05g),在氮气气氛下,反应在70℃下加热3小时。反应冷却至室温,用乙酸乙酯稀释,用水和盐水洗涤,在硫酸钠上干燥并在减压条件下通过旋转蒸发而浓缩。使用乙酸乙酯-己烷(成分:10%乙酸乙酯至80%)在硅胶上通过色谱法纯化产物,得到为无色浆料的(3’-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)磷酸二甲酯(0.065g,84%)。1H?NMR(300MHz,CDCl3),δ6.9-8.0(m,16H),5.09(d,J=2.2Hz,1H),4.64(d,J=6.1Hz,1H),3.79(d,J=2.4Hz,3H),3.76(d,J=2.4Hz,3H),3.05-3.15(m,1H),1.8-2.0(m,4H),1.06(s,9H),0.85(s,9H),0.36(s,3H),0.33(s,3H),0.00(s,3H),-0.20(s,3H)ppm

        在室温下,在氮气气氛下,(3’-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)磷酸二甲酯(0.047g,0.058mmol)在无水甲醇(2mL)中搅拌。加入氟化钾(0.02g,0.34mmol),反应混合物在室温下搅拌30分钟。溶液倒入到乙酸乙酯中,并依次用水(2x)和盐水洗涤。有机溶液在硫酸钠上干燥,并在减压条件下通过旋转蒸发去除溶剂。得到的为无色玻璃状的(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’羟基联苯基-3-基)磷酸二甲酯(0.041g,100%)不经过纯化而直接用于下一步反应;MS[M-H]+688

        在氮气气氛下,在无水二氯甲烷(5mL)中的(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’羟基联苯基-3-基)磷酸二甲酯(0.041g,0.059mmol)溶液在冰中冷却,在5分钟内滴入溴三甲基硅烷(0.030mL,0.30mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时,然后添加甲醇(1mL),反应分在水和乙酸乙酯之间。有机溶液依次用水(2x)和盐水洗涤。有机溶液在硫酸钠上干燥,并在减压条件下通过旋转蒸发去除溶剂。残留物用反相HPLC(Polaris?C18-A?10μ?250×21.2mm柱,在水中的30%至59%乙腈-0.1%三氟乙酸)纯化,得到为白色粉末的(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)磷酸(0.014g,44%);1H?NMR(300MHz,CDCl3),δ8.0(d,J=13.6Hz,1H),6.9-7.8(m,15H),5.17(d,J=2.1Hz,1H),4.63(d,J=5.2Hz,1H),3.15-3.25(m,1H),1.8-2.1(m,4H)ppm;MS[M-H]+546,[2M-H]+1093

        实施例62?(1S)-2,3,4,6-四-O-乙?;?1,5-脱水-1-(3-溴苯基)-D-葡萄糖醇

        在0℃下,D-吡喃葡萄糖(1.0g,5.55mmol)溶解于5mL醋酸酐和7mL吡啶中。往该混合物中添加4-二甲氨基吡啶(200mg,1.63mmol),在升温至室温的同时搅拌反应。18小时后,TLC(40%乙酸乙酯-己烷)表明原材料完全消耗并形成更高的流动痕迹(running?spot)。反应物倒入到50mL水中并萃取于二氯甲烷(3×50mL)中。有机层合并,用1N盐酸(3×20mL)洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤,浓缩,用柱状色谱法(50g硅胶,40%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到1,2,3,4,6-五-O-乙?;鵇-吡喃葡萄糖(2.10g,5.37mmol)。

        在0℃下,1,2,3,4,6-五-O-乙?;鵇-吡喃葡萄糖(1.0g,2.60mmol)溶解于20mL?of二氯甲烷和1.90mL氢溴酸(33%,在乙酸中),然后在升温至室温的同时搅拌反应。18小时后,TLC(40%乙酸乙酯-己烷)表明原材料完全消耗并形成更高的流动痕迹(running?spot)。反应物用饱和碳酸氢钠(25mL)缓慢稀释,萃取于二氯甲烷(2×100mL)中,在硫酸钠上干燥,过滤,浓缩,得到没有进行纯化的2,3,4,6-四-O-乙?;?α-D-吡喃葡萄糖基溴化物。

        镁(0)(400mg)悬浮于17毫升无水乙醚中,往该悬浮液中添加100微升1,2-二溴乙烷。以控制适度回流的速度添加1,3-二溴苯(3.8g,16.08mmol)。Grignard形成完成后(镁消耗掉并将反映冷却),逐滴加入2,3,4,6-四-O-乙?;?α-D-吡喃葡萄糖基溴化物(0.34g,0.80mmol,在8mL无水乙醚中)。反应回流5小时,冷却至室温,倒入到有20mL水的分液漏斗中。烧瓶用50mL乙醚和3mL乙酸(为溶解镁盐)冲洗并加入到分液漏斗中。分层后,收集水层并真空浓缩。将白色浆状固体溶解于15mL吡啶和10mL乙酸酐中。在室温下反应20小时后,倒入到150mL水中并萃取于二氯甲烷(3×150mL)中。有机层合并,用1N盐酸(3×50mL)洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤,浓缩,用柱色谱法(12g硅胶,5至95%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到为白色泡沫的(1S)-2,3,4,6-四-O-乙?;?1,5-脱水-1-(3-溴苯基)-D-葡萄糖醇(0.178g,0.36mmol,收率45%);Rf?0.4(40%乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3),δ7.44(m,2H)7.25(m,2H),5.27-5.35(m,1H),5.21(t,J=9.6Hz,1H),5.03(t,J=9.7Hz,1H),4.36(d,J=9.9Hz,1H),4.23-4.32(m,1H)4.08-4.18(m,1H)3.80-3.85(m,1H),2.09(s,3H),2.06(s,3H),1.99(s,3H),1.84(s,3H)ppm;MS[M+H]+488.4

        实施例63?使用与实施例62相同的方法合成,不同的是用1,4-二溴苯代替1,3-二溴苯。

        得到(1S)-2,3,4,5-四-O-乙?;?1,5-脱水-1-(4-溴苯)-D-葡萄糖醇(收率45%,白色蜡状物)。Rf?0.3(40%乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3),δ7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.2H),5.31(d,J=9.3Hz,1H),5.21(t,J=9.9Hz,1H),5.09(t,J=9.6Hz,1H),4.37(d,J=9.9Hz,1H),4.12-4.33(m,2H),3.83(m,1H),2.09(s,3H),2.06(s,3H),2.00(s,3H),1.83(s,3H)ppm;MS[M+H]+488.4

        实施例64.(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟苯基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇

        (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(51.3mg,0.102mmol)和(1S)-2,3,4,6-四-O-乙?;?1,5-脱水-1-(3-溴苯基)-D-葡萄糖醇(35.5mg,0.073mmol)溶解于2.0mL甲苯和0.25mL乙醇中。往混合物中添加0.075mL的4N碳酸钾,然后加入0.5毫克四(三苯膦)钯(0)。整个反应物用氩气脱气三次,然后加热回流4小时。反应冷却至室温,用5毫升水稀释,并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。有机层合并,在硫酸钠上干燥,过滤,浓缩,用柱色谱法(12g硅胶,5至95%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到为澄清油状的10.5mg(13%)(1S)-2,3,4,6-四-O-乙?;?1,5-脱水-1-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇。

        (1S)-2,3,4,6-四-O-乙?;?1,5-脱水-1-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇(10.5mg,0.013mmol)溶解于0.30mL甲醇和0.30mL三乙胺,然后逐滴加入水(0.80毫升)?;粕幕旌衔镌谑椅孪陆涟韫?。溶液的LCMS证实原材料消耗掉了,形成完全去除?;さ奈镏??;旌衔镎婵张ㄋ?,并通过反相HPLC(Polaris?C18-A?10μ250×21.2毫米柱,30%至95%乙腈-含0.1%三氟乙酸的水)纯化,得到为白色粉末的2.8mg(35%)(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇;1H?NMR(300MHz,CD3OD)δ7.65(d,J=11.1Hz,2H),7.54-7.23(m,1H),7.05-6.89(m,3H),4.61(t,J=6.3Hz,1H),4.19(d,J=9.0Hz,1H),3.87(d,J=10.7Hz,1H),3.73-3.63(m,1H),3.49-3.36(m,3H)3.22-3.18(m,2H),1.89(m,4H)ppm;MS[M-OH]+596.5

        实施例65?(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇

        (3R,4S)-4-(4-溴-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(0.42g,0.60mmol)溶解于密封管的15毫升二氧杂环己烷中。加入双戊酰二硼(0.170.66mmol)、乙酸钾(0.18g,1.83mmol)和二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(14.6mg,0.mmol),反应物用氩气脱气,并在85℃下加热24小时?;旌衔锢淙粗潦椅?,用50mL?1∶1乙酸乙酯-己烷稀释,用100mL?0.1N盐酸和2×100mL盐水洗涤。收集有机层,部分浓缩至一半体积,通过10克硅胶过滤,用50毫升乙酸乙酯洗涤,并真空浓缩。

        得到的褐色油(3R,4S)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}3-(4-氟苯基)丙基]-4-[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮和(1S)-2,3,4,6-四-O-乙?;?1,5-脱水-1-(3-溴苯基)-D-葡萄糖醇溶解于4.0mL甲苯和0.5mL乙醇中。加入0.150mL碳酸钾,然后加入7毫克四(三苯膦)钯(0)。整个反应物用氩气脱气三次,然后加热回流1.5小时。反应冷却至室温,用25毫升水稀释,并用1∶1己烷-乙酸乙酯(3×75mL)萃取。有机层合并,在硫酸钠上干燥,过滤,浓缩,用柱色谱法(12g硅胶,5至95%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到为澄清油状的41.6mg(27%)(1S)-2,3,4,6-四-O-乙?;?1,5-脱水-1-(3’-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇。

        该物质立即溶解于0.80mL甲醇和0.80毫升三乙胺中,然后逐滴添加水(2.3mL)?;粕旌衔镌谑椅孪陆涟?4小时,萃取于1∶1乙酸乙酯-己烷(3×100mL),在硫酸钠上干燥并真空浓缩,得到(1S)-1,5-脱水-1-(3’-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇。

        通过将(1S)-1,5-脱水-1-(3’-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇溶解于5mL乙腈中并添加2.5mL?48%氢氟酸,完成最终的去除?;??;旌衔镌谑椅孪陆涟?.5小时,用70mL?1N氢氧化钠和50mL?pH为7.4的1M磷酸钠缓冲液中和,萃取于乙酸乙酯(2×100mL),用饱和碳酸氢钠(2×25mL)洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。粗样品用反相HPLC(Polaris?C18-A?10μ250×21.2毫米柱,30%至95%乙腈-含0.1%三氟乙酸的水)纯化,得到7.9mg(74%)为白色固体的(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟苯基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇;1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.49(dd,J=6.6Hz,4H),7.21(m,7H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),7.07-6.97(m,5H),5.13(d,J=2.1Hz,1H),4.61(m,1H),4.15(d,J=9.3Hz,1H),3.90(d,J=12Hz,1H),3.70(m,1H)3.41(m,4H),3.16(m,1H),1.99-1.93(m,4H)ppm;MS[M-OH]+612.6

        实施例66?(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇

        使用与实施例65相同的方法获得,不同的是用(1S)-2,3,4,6-四-O-乙?;?1,5-脱水-1-(4-溴苯基)-D-葡萄糖醇代替(1S)-2,3,4,6-四-O-乙?;?1,5-脱水-1-(3-溴苯基)-D-葡萄糖醇。(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟苯基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖(收率20%,白色固体)。1H?NMR(300MHz,CD3OD)δ7.49(dd,J=8.1Hz,4H),7.35-7.16(m,8H),7.05-6.97(m,4H),5.15(d,J=1.8Hz,1H),4.61(m,1H),4.16(d,J=9.6Hz,1H),3.90(d,J=11.1Hz,1H),3.71(m,1H),3.42(m,4H),3.16(m,1H),2.02-1.93(m,4H)ppm;MS[M-OH]+612.6

        实施例67?(2S/2R,3S,4S,6R,7R,8S)-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2,3,6,7-四羟基-6,7-O-异亚丙基-1,5-二氧杂-2-(3-溴苯基)-二环[3.3.0]辛烷

        在-78℃下,在30分钟内,正丁基锂(31.5mL,41.0mmol,1.3M己烷)通过加液漏斗加入到溶解有1,3-二溴苯(9.64g,41.0mmol,4.94mL)的无水四氢呋喃(30mL)中。加液漏斗用无水四氢呋喃(15mL)冲洗,反应物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下,往该溶液中添加溶解于30毫升无水四氢呋喃中的5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1,2-O-异亚丙基-葡萄糖醛酸内酯(4.5g,13.6mmol)[根据Tetrahedron?Asymmetry?7∶9,2761,(1996)制备],搅拌反应2小时。添加饱和氯化铵(20mL)淬灭反应,然后升温至室温。反应物倒入到乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)中,进行分层。水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥,过滤,浓缩并用色谱法(1∶1乙酸乙酯-己烷)纯化,得到为无色粘性油状物的(2S/2R,3S,4S,6R,7R,8S)-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2,3,6,7-四羟基-6,7-O-异亚丙基-1,5-二氧杂-2-(3-溴苯基)-二环[3.3.0]辛烷的非对映异构体混合物(4.77g,收率72%),Rf?0.51(3∶1己烷-乙酸乙酯)

        实施例68?(6S)-6-C-(3-溴苯基)-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1,2-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-吡喃型葡萄糖

        硼氢化钠(11.1mg,0.29mmol)在室温下添加到溶解于纯乙醇(4mL)的(2S/2R,3S,4S,6R,7R,8S)-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2,3,6,7-四羟基-6,7-O-异亚丙基-1,5-二氧杂-2-(3-溴苯基)-二环[3.3.0]辛烷中。在室温下搅拌反应1小时。TLC分析(3∶1己烷-乙酸乙酯)表明所有起始的邻位羟基内醚(lactol)被消耗掉,添加1毫升饱和氯化铵溶液,搅拌反应,直到停止冒泡。反应物倒入到乙酸乙酯(30mL)和水(10毫升)中,进行分层。水层用2×20毫升乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥,过滤,浓缩并用色谱法(1∶3乙酸乙酯-己烷)纯化,得到为白色蜡状固体的(6S)-6-C-(3-溴苯基)-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1,2-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-吡喃型葡萄糖(125mg,收率88%);熔点76-77℃;Rf?0.24(3∶1己烷∶乙酸乙酯);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51-7.17(m,4H),5.95(d,J=3.6Hz,1H),4.90(s,1H),4.53(d,J=3.9Hz,1H),4.32(d,J=2.7Hz,1H),4.09(dd,J=2.7Hz,J=8.4Hz,1H),3.75(d,J=7.2Hz,1H),2.76-2.(br?s,2H),1.46(s,3H),1.31(s,3H),0.92(s,9H),0.11(s,3H),-0.10(s,3H)ppm

        实施例69?(6R)-6-C-(3-溴苯基)-1,2-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-呋喃型葡萄糖

        叔丁基氟化铵(1M,位于四氢呋喃中,3.14毫升)在0℃下逐滴添加到无水四氢呋喃(30毫升)的(2S/2R,3S,4S,6R,7R,8S)-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2,3,6,7-四羟基-6,7-O-异亚丙基-1,5-二氧杂-2-(3-溴苯基)-二环[3.3.0]辛烷(1.53g,3.14mmol)和冰醋酸(188.4mg,3.14mmol,180μL)中。在0℃下搅拌反应30分钟,然后升温至室温并再搅拌30分钟。TLC分析(3∶1己烷-乙酸乙酯)表明原材料完全消耗掉。反应物倒入到乙酸乙酯(30mL)中,用饱和碳酸氢钠(10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥,过滤,浓缩并用色谱法(35g,40%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到为白色固体的(2S/2R,3S,4S,6R,7R,8S)-2,3,6,7-四羟基-6,7-O-异亚丙基-1,5-二氧杂-2-(3-溴苯基)-二环[3.3.0]辛烷(1.146g,收率98%);Rf?0.18(3∶1己烷-乙酸乙酯)。

        硼氢化钠(116mg,3.1mmol)在室温下加入到溶解于纯乙醇(5mL)的(2S/2R,3S,4S,6R,7R,8S)-2,3,6,7-四羟基-6,7-O-异亚丙基-1,5-二氧杂-2-(3-溴苯基)-二环[3.3.0]辛烷(1.15g,3.1mmol)中。在室温下搅拌反应1小时。TLC分析(2∶1己烷-乙酸乙酯)表明所有起始的邻位羟基内醚被消耗掉。添加1毫升饱和氯化铵溶液,搅拌反应,直到停止冒泡。反应物倒入到乙酸乙酯(30mL)和水(10毫升)中,进行分层。水层用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。合并的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥,过滤,浓缩并用色谱法(2∶1乙酸乙酯-己烷)纯化,得到为白色固体的(6R)-6-C-(3-溴苯基)-1,2-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-呋喃型葡萄糖(511mg,收率89%);熔点172-173℃;Rf?0.19(2∶1乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ7.62-7.61(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.21(t,J=7.5Hz,5.94(d,J=3.9Hz,1H),4.86(d,J=4.5Hz,1H),4.48(d,J=3.3Hz,1H),4.24(d,J=2.4Hz,1H),4.14-4.10(m,1H),3.79-3.74(m,1H),1.38(s,3H),1.30(s,3H)ppm

        实施例70?(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮

        (3R,4S)-4-(4-溴苯)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(45.1mg,10mmol)、双戊酰二硼(27.7mg,11mmol)、乙酸钾(29.7mg,0.30mmol)和二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(2.4mg,0.003mmol)溶解于无水二甲基亚砜(600μL)中。容器抽空并用氩气冲洗三次,然后密封,在80℃下加热16小时。LCMS分析表明残留有一些原材料,因此再添加一部分催化剂和双戊酰二硼,将溶液脱气并继续加热2小时。反应物在二氯甲烷(30mL)中稀释并通过Celite_过滤。滤液用2×10mL的水洗涤。合并的水层用3×10mL二氯甲烷萃取。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥,过滤,并真空浓缩。产物用色谱法(12g,20-50%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到为棕褐色泡沫的(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)3-羟丙基]-1-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(41.9mg,收率85%);Rf(1∶1乙酸乙酯-己烷);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(d,J=8.1Hz,1H),7.35-7.18(m,9H),7.04-6.97(m,3H),4.70(t,J=5.7Hz,1H),4.65(d,J=2.1Hz,1H),3.08(dt,J=7.7,2.5,1H),2.02-1.87(m,4H),1.33(s,12H)ppm

        实施例71(6S)-6-C-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖

        (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)3-羟丙基]-1-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(26.8mg,0.05mmol)、(6S)-6-C-(3-溴苯基)-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1,2-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-呋喃型葡萄糖(18.1mg,0.04mmol)和碳酸钾(40微升,4N水溶液)溶解于1∶1甲苯∶乙醇中(总体积为1毫升)。通过将容器抽空并用氩气清洗三次,使溶液脱气。

        加入四(三苯膦)钯(0)(2.2mg,0.002mmol),溶液脱气两次。反应物在85℃下加热1小时。LCMS和TLC(1∶1己烷-乙酸乙酯)分析表明起始的葡萄糖苷消耗掉。反应物在乙酸乙酯(30毫升)中稀释,并用水(2×10mL)洗涤。合并的水洗涤液用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥,过滤,真空干燥,并用色谱法(12克硅胶,20-50%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到为白色泡沫的(6S)-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-6-C-(4′-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-1,2-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-呋喃葡萄糖(13.5mg,收率45%);Rf?0.23(1∶1己烷-乙酸乙酯);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58-7.22(m,13H),7.07-6.98(m,4H),5.97(d,J=3.9Hz,1H),4.98(d,4Hz,1H),4.73(t,J=6.3Hz,1H),4.69(d,J=2.1Hz,1H),4.54(d,J=3.9Hz,1H),4.37(d,J=2.4Hz,1H),3.87-3.86(m,1H),3.13-3.09(m,1H),2.04-1.86(m,4H),1.43(s,3H),1.31(s,3H),0.94(s,9H),0.12(s,3H),-0.09(s,3H)ppm

        在聚丙烯离心管中,(6S)-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-6-C-(4′-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-甲基亚乙基)-α-D-吡喃葡萄糖(13.5mg,0.017mmol)溶解于乙腈(5mL)中。在室温下添加48%氢氟酸(500μL),在LCMS监测下搅拌反应16小时。完成时,加入平衡量的固体碳酸钠(1.27g,12mmol)和正好足量的水以溶解固体。反应物用乙酸乙酯(20mL)稀释,进行分层。水溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和碳酸钠.(2×10mL)萃取,在无水硫酸钠上干燥,过滤,真空浓缩,并用反相HPLC(PolarisC18-A?10μ250×21.2毫米柱,30%至95%乙腈-含0.1%三氟乙酸的水)纯化,得到(6S)-6-C-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖(5.5mg,51%);1H?NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ7.64-7.58(m,2H),7.48-7.21(m,12H),7.08-6.98(m,3H),5.12-5.07(m,1.4H),4.73(d,J=2.4Hz,1H),4.66(t,J=5.7Hz,1H),4.39(d,J=7.5Hz,0.6H),4.00(dd,J=1.5Hz,J=9.6Hz,0.6H),3.76-3.56(m),3.23-3.10(m,1.5H),2.01-1.90(m,4H)ppm;MS[M+H]+630.0

        实施例72?(6R)-6-C-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖

        使用与实施例71相同的方法获得,不同的是使用实施例68和70的产物作为原材料。(6R)-6-C-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖(2.4mg,收率53%);1HNMR(300MHz,CDCl3/0.1%CD3OD)δ7.64-7.58(m,2H),7.49-7.23(m,12H),7.08-6.98(m,3H),5.06(d,J=3.6Hz,0.6H),4.91(d,J=6.0Hz,1H),4.72(d,J=4.8Hz,1H),4.66(t,J=5.4Hz,1H),4.42(d,J=7.8Hz,0.4H),4.07-4.02(m,1H),3.69-3.66(m,1H),3.16-3.11(m,1H),1.96-1.91(m,4H)ppm;MS[M+H]+630.0

        实施例73?(6S)-6-C-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖

        (3R,4S)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}3-(4-氟苯基)丙基]-4-[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(53.0mg,0.07mmol)、(6S)-6-C-(3-溴苯基)-6-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-1,2-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-呋喃型葡萄糖(24.1mg,0.05mmol)和碳酸钾(50微升,4N水溶液)溶解于1∶1甲苯∶乙醇中(总体积为1毫升)。通过将容器抽空并用氩气清洗三次,使溶液脱气。加入四(三苯膦)钯(0)(4.0mg,0.003mmol),溶液脱气两次。反应物在85℃下加热1小时。LCMS和TLC(1∶1己烷-乙酸乙酯)分析表明起始的葡萄糖苷消耗掉。反应物在乙酸乙酯(30毫升)中稀释,并用水(2×10mL)洗涤。合并的水洗涤液用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥,过滤,真空干燥,并用色谱法(12克硅胶,5-50%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到为白色泡沫的(6S)-6-O-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-6-C-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-1,2-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-呋喃葡萄糖(10.5mg,收率20%);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44-7.18(m,13H),7.05-6.93(m,3H),5.97(d,J=3.9Hz,1H),5.03(d,J=2.1Hz,1H),4.95(d,J=2.4Hz,1H),4.67(m,1H),4.56(t,J=4.8Hz,1H),4.10(dd,J=7.6,3.0Hz,1H),3.87(m,1H),3.12(m,1.94-1.89(m,4H),1.44(s,3H),1.31(s,3H),0.93(s,9H),0.86(s,9H),11(s,3H),0.01(s,3H),-0.11(s,3H),-0.16(s,3H)ppm

        在聚丙烯离心管中,(6S)-6-O-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-6-C-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-1,2-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-呋喃葡萄糖溶解于乙腈(5mL)中。在室温下添加48%氢氟酸(750μL),在LCMS监测下搅拌反应16小时。完成时,加入1平衡量的固体碳酸钠(1.91g,18mmol)和正好足量的水以溶解固体。反应物用乙酸乙酯(20mL)稀释,进行分层。水溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和碳酸钠.(2×10mL)萃取,在无水硫酸钠上干燥,过滤,真空浓缩,并用反相HPLC(Polaris?C18-A?10μ250×21.2毫米柱,30%至95%乙腈-含0.1%三氟乙酸的水)纯化,得到(6S)-6-C-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖(17.8mg);1H?NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ7.52-6.83(m,16H),5.05-5.00(m,2H),4.50(m,1H),4.34(m,1H),3.94(m,1H),3.72-3.59(m,2H),2.91(m,1H),1.95-1.77(m,4H)ppm;MS[M-OH]+627.8

        实施例74?(6R)-6-C-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖

        使用与实施例73相同的方式得到。用反相HPLC(Polaris?C18-A10μ250×21.2毫米柱,30%至95%乙腈-含0.1%三氟乙酸的水)纯化,得到(6R)-6-C-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖(4.1mg,收率70%);1HNMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ7.55-6.90(m,16H),5.08-2.06(m,1H),5.01-5.00(m,1H),4.86(d,J=4.5Hz,1H),4.60(t,J=1Hz,1H),4.39(d,J=8.1Hz,1H),4.02-3.97(m,1H),3.70-3.64(m,1H),3.52-3.49(m,1H),1.96-1.85(m,4H)ppm;MS[M-OH]+627.8

        实施例75?(6S)-6-C-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇

        (6S)-6-C-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖(7.1mg,0.01mmol)溶解于80∶20乙腈-水(1mL)。在室温下添加硼氢化钠(0.4mg,0.01mmol),在LCMS监测下搅拌反应30分钟。完成时,反应物用80∶20乙腈∶水(3mL)稀释,然后通过Whatman0.45微米玻璃微纤维过滤器过滤,用反相HPLC(PolarisC18-A?10μ?250×21.2毫米柱,30%至95%乙腈-含0.1%三氟乙酸的水)纯化,得到(6S)-6-C-(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇(1.4mg,收率22%)。1HNMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ7.37-6.89(m,16H),5.08(d,J=2.4Hz,1H),4.97-4.95(m,4.60(t,J=6.0Hz,1H),3.92(m,1H),3.76-3.56(m,6H),2.01-1.82(m,4H)ppm;MS[M-OH]+629.8

        实施例76?6-O-(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖

        二乙基氮杂二羧酸酯(192.4mg,1.11mmol,172μL)在0℃下逐滴添加到溶解于干四氢呋喃(2毫升)的1,2,3,4-四-O-乙?;?β-D-吡喃葡萄糖(350.0mg,1.01mmol)、3-溴苯酚(174.0mg,11mmol)和三苯基膦(115.0mg,0.44mmol)中。反应物升温至室温并搅拌16小时。反应物在乙酸乙酯(30mL)中稀释,并用5%硫酸氢钠(2×10mL)洗涤。分离的有机溶液在无水硫酸钠上干燥,过滤,真空浓缩并用色谱法(20%乙酸乙酯-二氯甲烷)纯化,得到1,2,3,4-四-O-乙?;?6-O-(3-溴苯基)-β-D-吡喃葡萄糖(357mg,收率71%)。

        在室温下将三乙胺(1mL)添加到溶解于5∶1甲醇-水(6mL)的1,2,3,4-四-O-乙?;?6-O-(3-溴苯基)-β-D-吡喃葡萄糖(200mg,0.40mmol)中。用LCMS和TLC(20%乙酸乙酯-二氯甲烷)监测反应进程。完成时,真空去除溶剂,得到没有进行进一步纯化的6-O-(3-溴苯基)-β-D-吡喃葡萄糖。

        叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(442mg,1.67mmol,383微升)在0℃下逐滴添加到溶解于二氯甲烷(3毫升)的6-O-(3-溴苯基)-β-D-吡喃葡萄糖和4-二甲氨基吡啶(219mg,1.79mmol)中。反应物加热至室温并搅拌16小时。反应物在二氯甲烷(30mL)中稀释,并用5%硫酸氢钠(2×10mL)洗涤。分离的有机溶液在无水硫酸钠上干燥,过滤,真空浓缩并用色谱法(50%乙酸乙酯-二氯甲烷)纯化,得到6-O-(3-溴苯基)-β-D-吡喃葡萄糖双-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]醚(98.9mg,收率44%);Rf=0.14(50%乙酸乙酯-己烷)。

        (3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(141.5mg,0.27mmol)、6-O-(3-溴苯基)-β-D-吡喃葡萄糖双-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]醚(98.9mg,0.18mmol)和碳酸钾(175微升,2M水溶液)溶解于1∶1甲苯-乙醇(总体积为1mL)。通过将容器抽空并用氩气冲洗三次,对溶液进行脱气。

        加入四(三苯膦)钯(10.0mg,0.009mmol),溶液脱气两次。反应物在85℃下加热1小时。LCMS和TLC(1∶1己烷-乙酸乙酯)分析表明起始的葡萄糖苷消耗掉。反应物在乙酸乙酯(30毫升)中稀释,并用水(2×10mL)洗涤。合并的水洗涤液用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥,过滤,真空干燥,并用色谱法(12克硅胶,5-50%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到6-O-(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-β-D-吡喃葡萄糖双-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]醚(113mg,收率74%);1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(d,J=7.8Hz,2H),7.10(m,8H),7.01-6.80(m,6H),4.70(t,J=5.4Hz,1H),4.64(d,J=1.8Hz,1H),4.56(d,J=6.9Hz,1H),4.35-4.32(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.68-3.58(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.38-3.32(m,1H),3.11-3.09(m,1H),1.98-1.88(m,4H),0.91(s,9H),0.91(s,9H),0.14(s,6H),0.13(s,6H)ppm

        在聚丙烯离心管中,6-O-(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-β-D-吡喃葡萄糖双-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]醚(82.3mg,0.09mmol)溶解于乙腈(10mL)中。在室温下添加48%氢氟酸(1mL),在LCMS监测下反应。完成时,加入1平衡量的固体碳酸钠(2.54g,24mmol)和正好足量的水以溶解固体。反应物用乙酸乙酯(20mL)稀释,进行分层。水溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和碳酸钠.(2×10mL)萃取,在无水硫酸钠上干燥,过滤,真空浓缩,并用反相HPLC(Polaris?C18-A?10μ250×21.2毫米柱,30%至95%乙腈-含0.1%三氟乙酸的水)纯化,得到6-O-(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖(54.3mg,收率89%);1H?NMR(300MHz,CDCl3/1%CD3OD)δ7.58(d,J=7.8Hz,2H),7.39-7.24(m,7H),7.17-7.14(m,2H),7.04-6.92(m,5.23(d,J=3.9Hz,0.6H),4.71(d,J=1.8Hz,1H),4.66(t,J=5.7Hz,1H),4.58(d,J=8.1Hz,0.4H),4.40-4.30(m,1H),4.25-4.14(m,1H),3.57-3.48(m,2H),3.16-3.11(m,1H),2.04-1.85(m,4H)ppm;MS[M-OH]+630.0

        实施例77?甲基6-O-(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-α-D-吡喃葡萄糖苷

        二乙基氮杂二羧酸酯(192.4mg,1.11mmol,172μL)在0℃下逐滴添加到溶解于干四氢呋喃(2毫升)的甲基2,3,4-三-O-苯基-α-D-吡喃葡萄糖苷(184.8mg,0.40mmol)、3-溴苯酚(72.3mg,0.42mmol)和三苯基膦(115.0mg,0.44mmol)中。反应物升温至室温并搅拌16小时。反应物在乙酸乙酯(30mL)中稀释,并用5%硫酸氢钠(2×10mL)洗涤。分离的有机溶液在无水硫酸钠上干燥,过滤,真空浓缩并用色谱法(20%乙酸乙酯-二氯甲烷)纯化,得到甲基2,3,4-三-O-苯基-6-O-(3-溴苯基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(216mg,收率87%)。

        (3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)3-羟丙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(64.1mg,0.12mmol)、甲基2,3,4-三-O-苯基-6-O-(3-溴苯基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(54.6mg,0.09mmol)和碳酸钾(88微升,2M水溶液)溶解于1∶1甲苯-乙醇(总体积为1mL)。通过将容器抽空并用氩气冲洗三次,对溶液进行脱气。加入四(三苯膦)钯(5.1mg,0.004mmol),溶液脱气两次。反应物在85℃下加热1小时。LCMS和TLC(1∶1己烷-乙酸乙酯)分析表明起始的葡萄糖苷消耗掉。反应物在乙酸乙酯(30毫升)中稀释,并用水(2×10mL)洗涤。合并的水洗涤液用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥,过滤,真空干燥,并用色谱法(12克硅胶,5-50%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到甲基2,3,4-三-O-苄基-6-O-(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(70.0mg,收率85%);1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,J=8.1Hz,2H),7.39-6.84(m,29H),5.01(d,J=10.8Hz,1H),4.89-4.80(m,3H),4.73-4.64(m,4H),4.52(d,J=11.1Hz,1H),4.15-4.12(m,2H),4.08-4.-1(m,1H),3.94-3.90(m,1H),3.77-3.71(m,1H),3.62(dd,J=3.6Hz,J=9.6Hz,1H),3.39(s,3H),3.13-3.10(m,1H),2.03-1.89(m,4H)ppm

        甲基2,3,4-三-O-苄基-6-O-(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(70mg,0.08mmol)溶解于纯乙醇(3毫升)中。加入10%Pd/C(湿的,14%重量/重量)并将容器密封。通过排空和用氢气在气球压力下冲洗而将溶液脱气。用TLC(1∶1己烷-乙酸乙酯)监控反应。完成时,通过Celite_过滤催化剂,用额外的乙醇洗涤。滤液真空浓缩并用预备的HPLC(Polaris?C18-A?10μ?250×21.2mm柱,在水中的30%至95%乙腈-0.1%三氟乙酸)纯化,得到甲基-6-O-(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(18.1mg,收率36%);1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.23(m,7H),7.17-7.14(m,2H),7.04-6.92(m,5H),4.80(d,J=3.9Hz,1H),4.70(d,J=2.4Hz,1H),4.67(t,J=5.7Hz,1H),4.37-4.33(m,1H),4.26-4.21(m,1H),3.92-3.87(m,1H),3.74-3.3.42(s,3H),3.18-3.10(m,1H),2.01-1.88(m,4H)MS[M-OH]+644.0

        实施例78?6-O-(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇

        硼氢化钠(1.6mg,0.04mmol)在室温下添加到溶解于80∶20乙腈-水(1毫升)的6-O-(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-吡喃葡萄糖(26.3mg,0.04mmol)中。用LCMS监测,在室温下搅拌反应10分钟。完成时,反应物用80∶20乙腈∶水(3mL)稀释,然后通过Whatman0.45微米玻璃微纤维过滤器过滤,用反相HPLC(Polaris?C18-A?10μ?250×21.2毫米柱,30%至95%乙腈-含0.1%三氟乙酸的水)纯化,得到6-O-(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇(21.2mg,收率80%)。1H?NMR(300MHz,CD3OD)δ7.58(d,J=8.1Hz,2H),7.39-7.24(m,7H),7.17-7.15(m,2H),7.04-6.92(m,1H),4.71(d,J=2.1Hz,1H),4.68(t,J=6.3Hz,1H),4.31-4.27(m,1H),4.19-4.14(m,1H),4.08-4.02(m,1H),3.97-3.95(m,1H),3.86-3.65(m,4H),3.14-3.12(m,1H),2.01-1.88(m,4H)ppm;MS[M+HCO2]-694.0

        路线图IV

        路线图IV表示制备通式IV-3的胆固醇吸收抑制剂的一般方法。亚胺IV-2通过将苯胺与合适的醛在异丙醇中回流而制得的。亚胺IV-2与化合物的酯烯醇化物IV-1缩合,得到氮杂环丁酮IV-3。当X为硫时,可以使用1平衡量的合适的氧化剂如MCPBA以转化成亚砜,使用2平衡量以合成砜。当X为氮时,可以使用1当量的合适的氧化剂将二级胺转化成羟基胺(去除?;ず?。

        下面的实施例根据上述的方法制备。

        实施例81?(3R,4S)-4-(3’,4’-二甲氧基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

        实施例82?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[3’-(甲硫基)联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮

        实施例83?(3R,4S)-4-[3’-(二甲氨基)联苯基-4-基]-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

        实施例84?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[4’-乙烯基联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮

        实施例85?4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-5-甲氧基联苯基-2-甲醛

        实施例86?(3R,4S)-4-(3’-氨基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

        实施例87?(3R,4S)-4-[4-(2,3-二羟基-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

        实施例88?(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-4-基)醋酸

        实施例89?4’-{(2S,3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-3-羟基联苯基-4-羧酸甲酯

        实施例90?(3R,4S)-4-(3’,5’-二甲基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

        实施例91?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[4-(2-萘基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮

        实施例92?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[3’-(三氟甲基)联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮

        实施例93?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-甲基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮

        实施例94?(3R,4S)-4-(4’-氟-3’-甲基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

        实施例95?4’-{(2S,3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基-β-L-吡喃葡萄糖苷

        实施例96?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[2’,3’,4’-三甲氧基联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮

        实施例97?(3R,4S)-4-(2’,4’-二甲氧基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

        实施例98?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(2’-甲基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮

        实施例99?4’-{(2S,3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-4-甲醛

        实施例100?(3R,4S)-4-(3’-乙氧基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

        实施例101?(3R,4S)-4-(4’-乙氧基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

        实施例102?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4’-羟基-3’-甲氧基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮

        实施例103?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-丙氧基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮

        实施例104?4’-{(2S,3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-5-羟基联苯基-2-甲醛

        实施例105?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-异丙氧基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮

        实施例106?4’-{(2S,3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-4-羟基联苯基-4-羧酸

        实施例107?(3R,4S)-4-(3’,5’-二甲氧基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-丙氧基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮

        实施例108?(3R,4S)-4-(2’,4’-二甲氧基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-丙氧基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮

        实施例109?(3R,4S)-4-(3’-丁氧基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-丙氧基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮

        实施例110?4’-{(2S,3R)-1-4-(氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-3-羟基联苯基-4-羧酸

        实施例111?(3R,4S)-4-(3’-氟-5’-甲氧基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

        实施例112?(3R,4S)-4-(3’-氟-5’-羟基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

        实施例113?(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-L-葡萄糖醇

        实施例114?(3R,4S)-4-(3’,5’-二羟基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

        实施例115?(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)硼酸

        实施例116?(1R)-1,5-脱水-1-(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-4-基)-L-葡萄糖醇

        实施例117?2,6-脱水-1-脱氧-(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-丙三醇-D-gulo-heptitol

        实施例118?4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-磺酸

        实施例119?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(3’-巯基联苯基-4-基)氮杂环丁烷-2-酮

        实施例120?4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-N,N,N-三甲基联苯基-3-铵

        实施例121?(3R,4S)-4-(3,3’-二羟基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

        实施例122?(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}联苯基-3-基)磷酸

        实施例123?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[3’-(甲基磺?;?联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮

        实施例124?(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-[3’-羟基联苯基-4-基]氮杂环丁烷-2-酮

        实施例125?(3R,4S)-4-(3,4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮

        实施例126?[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]磷酸二甲酯

        使用与[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基磷酸二甲酯(实施例60)相似的方法,用4-氯苯酚代替3-氯苯酚作为原材料制得。得到微浅黄色油状物的[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]磷酸二甲酯产物(90%)1H?NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86-7.95(m,2H),7.84-7.82(m,2H),7.43-7.50(m,1H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),1.34(s,12H)ppm;MS?312,[2M+H]625。

        实施例127?(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)磷酸

        使用与实施例61相同的方法制得,用二甲基[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]磷酸酯代替二甲基[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]磷酸酯(实施例60)。通过反相HPLC(Polaris?C18-A?10μ?250×21.2毫米柱,含有30%至59%乙腈-0.1%三氟乙酸的水)最终纯化,得到为白色粉末的(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)磷酸(62%)。1H?NMR(300MHz,CD3OD)δ7.8(dd,J=8.0,13.0Hz,1H),7.68(dd,J=3.2,8.0Hz,1H),6.9-7.4(m,14H),5.17(d,J=2.1Hz,1H),4.60-4.66(m,1H),3.13-3.22(m,1H),1.8-2.1(m,4H)ppm;MS[M-H]546,[2M-H]1093。

        实施例128?4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-磺酸钠

        5-溴-2-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}苯基乙酸酯(850.0mg,1.36mmol)和4-茴香硫醚硼酸(252mg,1.50mmol)溶解于二氧杂环己烷(13.6mL)。加入碳酸铯(882毫克,2.71mmol)和固体四(三苯膦)钯(0)(113mg,0.21mmol),将容器抽真空或用氮气净化(3x)。在80℃下,在氮气气氛下,剧烈搅拌反应4小时,然后冷却并与醋酸酐(0.70mL,7.3mmol)和4-二甲氨基-吡啶(6mg,1.52mmol)反应。15分钟后,混合物倒到1.0N盐酸(60mL)中,用1∶1乙酸乙酯-己烷(60毫升)萃取,用盐水(60mL)洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤并浓缩,通过色谱法(40g硅胶,5%至50%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到为白色泡沫的4-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-4’-(甲硫基)联苯基-3-基-乙酸酯(478mg,收率52%);Rf为0.41(1∶4乙酸乙酯-己烷)。

        4-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-4’-(甲硫基)联苯基-3-基-乙酸酯(478毫克,0.713mmol)溶解于二氯甲烷(20毫升)中并冷却至0℃。在用TLC和LCMS监测的同时,逐步加入3-氯过氧苯甲酸(64.3mg,0.373mmol),以制得芳基亚砜。添加完毕时,将反应物倒到四分之一饱和的碳酸氢钠溶液(60mL)中,用二氯甲烷(60毫升)和乙酸乙酯(60mL)萃取,合并的有机层在硫酸钠上干燥,过滤并用甲苯浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(10mL)并通过添加三氟乙酸酐(250微升,372mg,1.77mmol)来实现Pummerer重排。在室温下搅拌反应8.5小时,然后用甲苯浓缩并用脱气的甲醇(3.0毫升)、三乙胺(3.0毫升)和水(1.0毫升)的溶液稀释。2.75小时后,该金黄色溶液浓缩,转移到装有10.0乙腈的聚丙烯Falcon_试管中,并用48%氢氟酸(1.0mL)稀释。在室温下搅拌反应4小时,然后倒入到0.5M磷酸钾(50毫升),用乙酸乙酯(60毫升)萃取,用水(60毫升)和盐水(60毫升)洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤,浓缩,并用色谱法(40克硅胶,10%至100%乙酸乙酯-己烷)纯化,得到化合物的混合物(一些杂质和氧化的所需物质)。残留物用于下个步骤。

        残留物溶解于二氯甲烷(10毫升),逐滴加入位于10毫升二氯甲烷中的3-氯过氧苯甲酸(489mg,2.83mmol)。使用二氯甲烷(5mL)以帮助转移物质,混合物在室温下搅拌15分钟。添加三乙胺(4mL)淬灭反应,浓缩,溶解于甲醇通过0.45微米Whatman_过滤器过滤,再次浓缩,用反相HPLC(PolarisC18-A?10μ?250×21.2毫米柱,含有5%至100%乙腈-0.1%三氟乙酸的水)纯化并用Dowex_钠离子交换树脂处理,得到为浅紫色固体的4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-磺酸钠(249.0mg,收率57%);1H?NMR(300MHz,CD3OD)δ7.88(d,6Hz,2H),7.59(d,J=8.6Hz,2H),7.35-7.19(m,7H),7.14-7.11(m,2H),7.03-6?97(m,3H),5.14(d,J=2.2Hz,1H),4.63-4.59(m,1H),3.17-3.08(m,1H),2.04-1.87(m,4H)ppm;MS[M-Na]546.0

        表3、表4及下式VIII所示的化合物也在本发明的范围内。

        在这些实施方式中,R1和2独立地选自H、F、CN、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H、CF3、CF2H和CH2F;R4选自H、Cl、CH3、OCH3、OH、B(OH)2和SH;R5选自OH、SO3H、PO3H2、CH2OH、COOH、CHO、D-葡萄糖醇、C-糖基(glysosyl)化合物和糖,并且只允许一个R取代基在任意的芳环上。例如,当R5为-OH时,其它在相应芳环上的所有取代基为H。当然,当给定的R基为氢(比如R1),其它在相应芳环上的所有取代基也为H。在表4中,当R4取代位置限定为3-时,取代发生在氮杂环丁酮环的邻位。在表4中,当R4取代位置限定为2-时,取代发生在氮杂环丁酮环的间位。

        表3中的每行定义了R取代基的独特的子集,R取代基可以反复的方式在由表4的每行所限定的位置上被系统地取代进式VIII,得到式VIII范围内的特定化合物。例如,在表3的第1行中,R1为H,R2为F,R4为OH,R5为OH。根据表4第1行所限定的位置(即R1为邻位,R2为邻位,R4为3-,R5为邻位)将这组R基团取代进式VIII,得到

        (3R,4S)-4-(2’,3-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮

        相似的,使用表3第1行的值根据表4第2行取代式VIII,得到(3R,4S)-4-(3,3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮。表5-20包括通过根据由表4的每行所限定的位置将表3第1-16行所列的取代基取代进式VIII所得到的化合物。应当理解的是,表5-20所列的化合物只是通过根据由表4的每行所限定的位置将表3中各行所列的取代基系统地反复取代进式VIII所得到的化合物的一个小的子集。

        表3??组??R1??R2??R4??R5??1??H??F??OH??OH??2??H??F??OH??D-葡萄糖醇??3??H??F??OH??SO3H??4??H??F??OH??PO3H2??5??H??H??OH??OH??6??H??H??OH??D-葡萄糖醇??7??H??H??OH??SO3H??8??H??H??OH??PO3H2??9??H??Cl??OH??OH??10??H??Cl??OH??D-葡萄糖醇??11??H??Cl??OH??SO3H??12??H??Cl??OH??PO3H2??13??F??H??OH??OH??14??F??H??OH??D-葡萄糖醇??15??F??H??OH??SO3H??16??F??H??OH??PO3H2??17??F??F??OH??OH??18??F??F??OH??D-葡萄糖醇??19??F??F??OH??SO3H??20??F??F??OH??PO3H2??21??F??Cl??OH??OH??22??F??Cl??OH??D-葡萄糖醇

        ??23??F??Cl?OH??SO3H??24??F??Cl?OH??PO3H2??25??Cl??H?OH??OH??26??Cl??H?OH??D-葡萄糖醇??27??Cl??H?OH??SO3H??28??Cl??H?OH??PO3H2??29??Cl??F?OH??OH??30??Cl??F?OH??D-葡萄糖醇??31??Cl??F?OH??SO3H??32??Cl??F?OH??PO3H2??33??Cl??Cl?OH??OH??34??Cl??Cl?OH??D-葡萄糖醇??35??Cl??Cl?OH??SO3H??36??Cl??Cl?OH??PO3H2??37??H??H?H??OH??38??H??H?H??D-葡萄糖醇??39??H??H?H??SO3H??40??H??H?H??PO3H2??41??H??H?H??CHO??42??H??H?H??COOH??43??H??H?H??CH2OH??44??H??H?H??糖??45??H??H?H??C-糖基化合物??46??H??H?OH??CHO??47??H??H?OH??COOH??48??H??H?OH??CH2OH??49??H??H?OH??糖??50??H??H?OH??C-糖基化合物??51??H??H?CH3??OH??52??H??H?CH3??D-葡萄糖醇??53??H??H?CH3??SO3H??54??H??H?CH3??PO3H2??55??H??H?CH3??CHO??56??H??H?CH3??COOH??57??H??H?CH3??CH2OH??58??H??H?CH3??糖??59??H??H?CH3??C-糖基化合物??60??H??H?Cl??OH

        ??61??H?H??Cl??D-葡萄糖醇??62??H?H??Cl??SO3H??63??H?H??Cl??PO3H2??64??H?H??Cl??CHO??65??H?H??Cl??COOH??66??H?H??Cl??CH2OH??67??H?H??Cl??糖??68??H?H??Cl??C-糖基化合物??69??H?H??B(OH)2??OH??70??H?H??B(OH)2??D-葡萄糖醇??71??H?H??B(OH)2??SO3H??72??H?H??B(OH)2??PO3H2??73??H?H??B(OH)2??CHO??74??H?H??B(OH)2??COOH??75??H?H??B(OH)2??CH2OH??76??H?H??B(OH)2??糖??77??H?H??B(OH)2??C-糖基化合物??78??H?H??SH??OH??79??H?H??SH??D-葡萄糖醇??80??H?H??SH??SO3H??81??H?H??SH??PO3H2??82??H?H??SH??CHO??83??H?H??SH??COOH??84??H?H??SH??CH2OH??85??H?H??SH??糖??86??H?H??SH??C-糖基化合物??87??H?H??OCH3??OH??88??H?H??OCH3??D-葡萄糖醇??89??H?H??OCH3??SO3H??90??H?H??OCH3??PO3H2??91??H?H??OCH3??CHO??92??H?H??OCH3??COOH??93??H?H??OCH3??CH2OH??94??H?H??OCH3??糖??95??H?H??OCH3??C-糖基化合物??96??H?F??H??OH??97??H?F??H??D-葡萄糖醇

        ??98??H??F??H??SO3H??99??H??F??H??PO3H2??100??H??F??H??CHO??101??H??F??H??COOH??102??H??F??H??CH2OH??103??H??F??H??糖??104??H??F??H??C-糖基化合物??105??H??F??OH??CHO??106??H??F??OH??COOH??107??H??F??OH??CH2OH??108??H??F??OH??糖??109??H??F??OH??C-糖基化合物??110??H??F??CH3??OH??111??H??F??CH3??D-葡萄糖醇??112??H??F??CH3??SO3H??113??H??F??CH3??PO3H2??114??H??F??CH3??CHO??115??H??F??CH3??COOH??116??H??F??CH3??CH2OH??117??H??F??CH3??糖??118??H??F??CH3??C-糖基化合物??119??H??F??Cl??OH??120??H??F??Cl??D-葡萄糖醇??121??H??F??Cl??SO3H??122??H??F??Cl??PO3H2??123??H??F??Cl??CHO??124??H??F??Cl??COOH??125??H??F??Cl??CH2OH??126??H??F??Cl??糖??127??H??F??Cl??C-糖基化合物??128??H??F??B(OH)2??OH??129??H??F??B(OH)2??D-葡萄糖醇??130??H??F??B(OH)2??SO3H??131??H??F??B(OH)2??PO3H2??132??H??F??B(OH)2??CHO??133??H??F??B(OH)2??COOH??134??H??F??B(OH)2??CH2OH

        ??135??H??F??B(OH)2??糖??136??H??F??B(OH)2??C-糖基化合物??137??H??F??SH??OH??138??H??F??SH??D-葡萄糖醇??139??H??F??SH??SO3H??140??H??F??SH??PO3H2??141??H??F??SH??CHO??142??H??F??SH??COOH??143??H??F??SH??CH2OH??144??H??F??SH??糖??145??H??F??SH??C-糖基化合物??146??H??F??OCH3??OH??147??H??F??OCH3??D-葡萄糖醇??148??H??F??OCH3??SO3H??149??H??F??OCH3??PO3H2??150??H??F??OCH3??CHO??151??H??F??OCH3??COOH??152??H??F??OCH3??CH2OH??153??H??F??OCH3??糖??154??H??F??OCH3??C-糖基化合物??155??H??Cl??H??OH??156??H??Cl??H??D-葡萄糖醇??157??H??Cl??H??SO3H??158??H??Cl??H??PO3H2??159??H??Cl??H??CHO??160??H??Cl??H??COOH??161??H??Cl??H??CH2OH??162??H??Cl??H??糖??163??H??Cl??H??C-糖基化合物??164??H??Cl??OH??CHO??165??H??Cl??OH??COOH??166??H??Cl??OH??CH2OH??167??H??Cl??OH??糖??168??H??Cl??OH??C-糖基化合物??169??H??Cl??CH3??OH??170??H??Cl??CH3??D-葡萄糖醇??171??H??Cl??CH3??SO3H??172??H??Cl??CH3??PO3H2

        ??173??H??Cl??CH3??CHO??174??H??Cl??CH3??COOH??175??H??Cl??CH3??CH2OH??176??H??Cl??CH3??糖??177??H??Cl??CH3??C-糖基化合物??178??H??Cl??Cl??OH??179??H??Cl??Cl??D-葡萄糖醇??180??H??Cl??Cl??SO3H??181??H??Cl??Cl??PO3H2??182??H??Cl??Cl??CHO??183??H??Cl??Cl??COOH??184??H??Cl??Cl??CH2OH??185??H??Cl??Cl??糖??186??H??Cl??Cl??C-糖基化合物??187??H??Cl??B(OH)2??OH??188??H??Cl??B(OH)2??D-葡萄糖醇??189??H??Cl??B(OH)2??SO3H??190??H??Cl??B(OH)2??PO3H2??191??H??Cl??B(OH)2??CHO??192??H??Cl??B(OH)2??COOH??193??H??Cl??B(OH)2??CH2OH??194??H??Cl??B(OH)2??糖??195??H??Cl??B(OH)2??C-糖基化合物??196??H??Cl??SH??OH??197??H??Cl??SH??D-葡萄糖醇??198??H??Cl??SH??SO3H??199??H??Cl??SH??PO3H2??200??H??Cl??SH??CHO??201??H??Cl??SH??COOH??202??H??Cl??SH??CH2OH??203??H??Cl??SH??糖??204??H??Cl??SH??C-糖基化合物??205??H??Cl??OCH3??OH??206??H??Cl??OCH3??D-葡萄糖醇??207??H??Cl??OCH3??SO3H??208??H??Cl??OCH3??PO3H2??209??H??Cl??OCH3??CHO

        ??210?H??Cl??OCH3??COOH??211?H??Cl??OCH3??CH2OH??212?H??Cl??OCH3??糖??213?H??Cl??OCH3??C-糖基化合物??214?H??CN??H??OH??215?H??CN??H??D-葡萄糖醇??216?H??CN??H??SO3H??217?H??CN??H??PO3H2??218?H??CN??H??CHO??219?H??CN??H??COOH??220?H??CN??H??CH2OH??221?H??CN??H??糖??222?H??CN??H??C-糖基化合物??223?H??CN??OH??OH??224?H??CN??OH??D-葡萄糖醇??225?H??CN??OH??SO3H??226?H??CN??OH??PO3H2??227?H??CN??OH??CHO??228?H??CN??OH??COOH??229?H??CN??OH??CH2OH??230?H??CN??OH??糖??231?H??CN??OH??C-糖基化合物??232?H??CN??CH3??OH??233?H??CN??CH3??D-葡萄糖醇??234?H??CN??CH3??SO3H??235?H??CN??CH3??PO3H2??236?H??CN??CH3??CHO??237?H??CN??CH3??COOH??238?H??CN??CH3??CH2OH??239?H??CN??CH3??糖??240?H??CN??CH3??C-糖基化合物??241?H??CN??Cl??OH??242?H??CN??Cl??D-葡萄糖醇??243?H??CN??Cl??SO3H??244?H??CN??Cl??PO3H2??245?H??CN??Cl??CHO??246?H??CN??Cl??COOH??247?H??CN??Cl??CH2OH

        ??248??H??CN??Cl??糖??249??H??CN??Cl??C-糖基化合物??250??H??CN??B(OH)2??OH??251??H??CN??B(OH)2??D-葡萄糖醇??252??H??CN??B(OH)2??SO3H??253??H??CN??B(OH)2??PO3H2??254??H??CN??B(OH)2??CHO??255??H??CN??B(OH)2??COOH??256??H??CN??B(OH)2??CH2OH??257??H??CN??B(OH)2??糖??258??H??CN??B(OH)2??C-糖基化合物??259??H??CN??SH??OH??260??H??CN??SH??D-葡萄糖醇??261??H??CN??SH??SO3H??262??H??CN??SH??PO3H2??263??H??CN??SH??CHO??264??H??CN??SH??COOH??265??H??CN??SH??CH2OH??266??H??CN??SH??糖??267??H??CN??SH??C-糖基化合物??268??H??CN??OCH3??OH??269??H??CN??OCH3??D-葡萄糖醇??270??H??CN??OCH3??SO3H??271??H??CN??OCH3??PO3H2??272??H??CN??OCH3??CHO??273??H??CN??OCH3??COOH??274??H??CN??OCH3??CH2OH??275??H??CN??OCH3??糖??276??H??CN??OCH3??C-糖基化合物??277??H??CH3a??H??OH??278??H??CH3a??H??D-葡萄糖醇??279??H??CH3a??H??SO3H??280??H??CH3a??H??PO3H2??281??H??CH3a??H??CHO??282??H??CH3a??H??COOH??283??H??CH3a??H??CH2OH

        ??284?H??CH3a??H??糖??285?H??CH3a??H??C-糖基化合物??286?H??CH3a??OH??OH??287?H??CH3a??OH??D-葡萄糖醇??288?H??CH3a??OH??SO3H??289?H??CH3a??OH??PO3H2??290?H??CH3a??OH??CHO??291?H??CH3a??OH??COOH??292?H??CH3a??OH??CH2OH??293?H??CH3a??OH??糖??294?H??CH3a??OH??C-糖基化合物??295?H??CH3a??CH3??OH??296?H??CH3a??CH3??D-葡萄糖醇??297?H??CH3a??CH3??SO3H??298?H??CH3a??CH3??PO3H2??299?H??CH3a??CH3??CHO??300?H??CH3a??CH3??COOH??301?H??CH3a??CH3??CH2OH??302?H??CH3a??CH3??糖??303?H??CH3a??CH3??C-糖基化合物??304?H??CH3a??Cl??OH??305?H??CH3a??Cl??D-葡萄糖醇??306?H??CH3a??Cl??SO3H??307?H??CH3a??Cl??PO3H2??308?H??CH3a??Cl??CHO??309?H??CH3a??Cl??COOH??310?H??CH3a??Cl??CH2OH??311?H??CH3a??Cl??糖??312?H??CH3a??Cl??C-糖基化合物??313?H??CH3a??B(OH)2??OH??314?H??CH3a??B(OH)2??D-葡萄糖醇??315?H??CH3a??B(OH)2??SO3H

        ??316?H??CH3a??B(OH)2??PO3H2??317?H??CH3a??B(OH)2??CHO??318?H??CH3a??B(OH)2??COOH??319?H??CH3a??B(OH)2??CH2OH??320?H??CH3a??B(OH)2??糖??321?H??CH3a??B(OH)2??C-糖基化合物??322?H??CH3a??SH??OH??323?H??CH3a??SH??D-葡萄糖醇??324?H??CH3a??SH??SO3H??325?H??CH3a??SH??PO3H2??326?H??CH3a??SH??CHO??327?H??CH3a??SH??COOH??328?H??CH3a??SH??CH2OH??329?H??CH3a??SH??糖??330?H??CH3a??SH??C-糖基化合物??331?H??CH3a??OCH3??OH??332?H??CH3a??OCH3??D-葡萄糖醇??333?H??CH3a??OCH3??SO3H??334?H??CH3a??OCH3??PO3H2??335?H??CH3a??OCH3??CHO??336?H??CH3a??OCH3??COOH??337?H??CH3a??OCH3??CH2OH??338?H??CH3a??OCH3??糖??339?H??CH3a??OCH3??C-糖基化合物??340?H??OCH3b??H??OH??341?H??OCH3b??H??D-葡萄糖醇??342?H??OCH3b??H??SO3H??343?H??OCH3b??H??PO3H2??344?H??OCH3b??H??CHO??345?H??OCH3b??H??COOH??346?H??OCH3b??H??CH2OH??347?H??OCH3b??H??糖??348?H??OCH3b??H??C-糖基化合物

        ??349?H??OCH3b??OH??OH??350?H??OCH3b??OH??D-葡萄糖醇??351?H??OCH3b??OH??SO3H??352?H??OCH3b??OH??PO3H2??353?H??OCH3b??OH??CHO??354?H??OCH3b??OH??COOH??355?H??OCH3b??OH??CH2OH??356?H??OCH3b??OH??糖??357?H??OCH3b??OH??C-糖基化合物??358?H??OCH3b??CH3??OH??359?H??OCH3b??CH3??D-葡萄糖醇??360?H??OCH3b??CH3??SO3H??361?H??OCH3b??CH3??PO3H2??362?H??OCH3b??CH3??CHO??363?H??OCH3b??CH3??COOH??364?H??OCH3b??CH3??CH2OH??365?H??OCH3b??CH3??糖??366?H??OCH3b??CH3??C-糖基化合物??367?H??OCH3b??Cl??OH??368?H??OCH3b??Cl??D-葡萄糖醇??369?H??OCH3b??Cl??SO3H??370?H??OCH3b??Cl??PO3H2??371?H??OCH3b??Cl??CHO??372?H??OCH3b??Cl??COOH??373?H??OCH3b??Cl??CH2OH??374?H??OCH3b??Cl??糖??375?H??OCH3b??Cl??C-糖基化合物??376?H??OCH3b??B(OH)2??OH??377?H??OCH3b??B(OH)2??D-葡萄糖醇??378?H??OCH3b??B(OH)2??SO3H??379?H??OCH3b??B(OH)2??PO3H2??380?H??OCH3b??B(OH)2??CHO??381?H??OCH3b??B(OH)2??COOH

        ??382??H??OCH3b??B(OH)2??CH2OH??383??H??OCH3b??B(OH)2??糖??384??H??OCH3b??B(OH)2??C-糖基化合物??385??H??OCH3b??SH??OH??386??H??OCH3b??SH??D-葡萄糖醇??387??H??OCH3b??SH??SO3H??388??H??OCH3b??SH??PO3H2??389??H??OCH3b??SH??CHO??390??H??OCH3b??SH??COOH??391??H??OCH3b??SH??CH2OH??392??H??OCH3b??SH??糖??393??H??OCH3b??SH??C-糖基化合物??394??H??OCH3b??OCH3??OH??395??H??OCH3b??OCH3??D-葡萄糖醇??396??H??OCH3b??OCH3??SO3H??397??H??OCH3b??OCH3??PO3H2??398??H??OCH3b??OCH3??CHO??399??H??OCH3b??OCH3??COOH??400??H??OCH3b??OCH3??CH2OH??401??H??OCH3b??OCH3??糖??402??H??OCH3b??OCH3??C-糖基化合物??403??F??H??H??OH??404??F??H??H??D-葡萄糖醇??405??F??H??H??SO3H??406??F??H??H??PO3H2??407??F??H??H??CHO??408??F??H??H??COOH??409??F??H??H??CH2OH??410??F??H??H??糖??411??F??H??H??C-糖基化合物??412??F??H??OH??CHO??413??F??H??OH??COOH??414??F??H??OH??CH2OH??415??F??H??OH??糖??416??F??H??OH??C-糖基化合物

        ??417??F?H??CH3??OH??418??F?H??CH3??D-葡萄糖醇??419??F?H??CH3??SO3H??420??F?H??CH3??PO3H2??421??F?H??CH3??CHO??422??F?H??CH3??COOH??423??F?H??CH3??CH2OH??424??F?H??CH3??糖??425??F?H??CH3??C-糖基化合物??426??F?H??Cl??OH??427??F?H??Cl??D-葡萄糖醇??428??F?H??Cl??SO3H??429??F?H??Cl??PO3H2??430??F?H??Cl??CHO??431??F?H??Cl??COOH??432??F?H??Cl??CH2OH??433??F?H??Cl??糖??434??F?H??Cl??C-糖基化合物??435??F?H??B(OH)2??OH??436??F?H??B(OH)2??D-葡萄糖醇??437??F?H??B(OH)2??SO3H??438??F?H??B(OH)2??PO3H2??439??F?H??B(OH)2??CHO??440??F?H??B(OH)2??COOH??441??F?H??B(OH)2??CH2OH??442??F?H??B(OH)2??糖??443??F?H??B(OH)2??C-糖基化合物??444??F?H??SH??OH??445??F?H??SH??D-葡萄糖醇??446??F?H??SH??SO3H??447??F?H??SH??PO3H2??448??F?H??SH??CHO??449??F?H??SH??COOH??450??F?H??SH??CH2OH??451??F?H??SH??糖??452??F?H??SH??C-糖基化合物??453??F?H??OCH3??OH

        ??454?F?H??OCH3??D-葡萄糖醇??455?F?H??OCH3??SO3H??456?F?H??OCH3??PO3H2??457?F?H??OCH3??CHO??458?F?H??OCH3??COOH??459?F?H??OCH3??CH2OH??460?F?H??OCH3??糖??461?F?H??OCH3??C-糖基化合物??462?F?F??H??OH??463?F?F??H??D-葡萄糖醇??464?F?F??H??SO3H??465?F?F??H??PO3H2??466?F?F??H??CHO??467?F?F??H??COOH??468?F?F??H??CH2OH??469?F?F??H??糖??470?F?F??H??C-糖基化合物??471?F?F??OH??CHO??472?F?F??OH??COOH??473?F?F??OH??CH2OH??474?F?F??OH??糖??475?F?F??OH??C-糖基化合物??476?F?F??CH3??OH??477?F?F??CH3??D-葡萄糖醇??478?F?F??CH3??SO3H??479?F?F??CH3??PO3H2??480?F?F??CH3??CHO??481?F?F??CH3??COOH??482?F?F??CH3??CH2OH??483?F?F??CH3??糖??484?F?F??CH3??C-糖基化合物??485?F?F??Cl??OH??486?F?F??Cl??D-葡萄糖醇??487?F?F??Cl??SO3H??488?F?F??Cl??PO3H2??489?F?F??Cl??CHO??490?F?F??Cl??COOH

        ??491?F??F??Cl??CH2OH??492?F??F??Cl??糖??493?F??F??Cl??C-糖基化合物??494?F??F??B(OH)2??OH??495?F??F??B(OH)2??D-葡萄糖醇??496?F??F??B(OH)2??SO3H??497?F??F??B(OH)2??PO3H2??498?F??F??B(OH)2??CHO??499?F??F??B(OH)2??COOH??500?F??F??B(OH)2??CH2OH??501?F??F??B(OH)2??糖??502?F??F??B(OH)2??C-糖基化合物??503?F??F??SH??OH??504?F??F??SH??D-葡萄糖醇??505?F??F??SH??SO3H??506?F??F??SH??PO3H2??507?F??F??SH??CHO??508?F??F??SH??COOH??509?F??F??SH??CH2OH??510?F??F??SH??糖??511?F??F??SH??C-糖基化合物??512?F??F??OCH3??OH??513?F??F??OCH3??D-葡萄糖醇??514?F??F??OCH3??SO3H??515?F??F??OCH3??PO3H2??516?F??F??OCH3??CHO??517?F??F??OCH3??COOH??518?F??F??OCH3??CH2OH??519?F??F??OCH3??糖??520?F??F??OCH3??C-糖基化合物??521?F??Cl??H??OH??522?F??Cl??H??D-葡萄糖醇??523?F??Cl??H??SO3H??524?F??Cl??H??PO3H2??525?F??Cl??H??CHO??526?F??Cl??H??COOH??527?F??Cl??H??CH2OH

        528FClH糖529FClHC-糖基化合物530FClOHCHO531FClOHCOOH532FClOHCH2OH533FClOH糖534FClOHC-糖基化合物535FClCH3OH536FClCH3D-葡萄糖醇537FClCH3SO3H538FClCH3PO3H2539FClCH3CHO540FClCH3COOH541FClCH3CH2OH542FClCH3糖543FClCH3C-糖基化合物544FClClOH545FClClD-葡萄糖醇546FClClSO3H547FClClPO3H2548FClClCHO549FClClCOOH550FClClCH2OH551FClCl糖552FClClC-糖基化合物553FClB(OH)2OH554FClB(OH)2D-葡萄糖醇555FClB(OH)2SO3H556FClB(OH)2PO3H2557FClB(OH)2CHO558FClB(OH)2COOH559FClB(OH)2CH2OH560FClB(OH)2糖561FClB(OH)2C-糖基化合物562FClSHOH563FClSHD-葡萄糖醇564FClSHSO3H

        ??565?F??Cl??SH??PO3H2??566?F??Cl??SH??CHO??567?F??Cl??SH??COOH??568?F??Cl??SH??CH2OH??569?F??Cl??SH??糖??570?F??Cl??SH??C-糖基化合物??571?F??Cl??OCH3??OH??572?F??Cl??OCH3??D-葡萄糖醇??573?F??Cl??OCH3??SO3H??574?F??Cl??OCH3??PO3H2??575?F??Cl??OCH3??CHO??576?F??Cl??OCH3??COOH??577?F??Cl??OCH3??CH2OH??578?F??Cl??OCH3??糖??579?F??Cl??OCH3??C-糖基化合物??580?F??CN??H??3H??581?F??CN??H??D-葡萄糖醇??582?F??CN??H??SO3H??583?F??CN??H??PO3H2??584?F??CN??H??CHO??585?F??CN??H??COOH??586?F??CN??H??CH2OH??587?F??CN??H??糖??588?F??CN??H??C-糖基化合物??589?F??CN??OH??OH??590?F??CN??OH??D-葡萄糖醇??591?F??CN??OH??SO3H??592?F??CN??OH??PO3H2??593?F??CN??OH??CHO??594?F??CN??OH??COOH??595?F??CN??OH??CH2OH??596?F??CN??OH??糖??597?F??CN??OH??C-糖基化合物??598?F??CN??CH3??OH??599?F??CN??CH3??D-葡萄糖醇??600?F??CN??CH3??SO3H??601?F??CN??CH3??PO3H2??602?F??CN??CH3??CHO

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        ??705?F??CH3a??OCH3??C-糖基化合物??706?F??OCH3b??H??OH??707?F??OCH3b??H??D-葡萄糖醇??708?F??OCH3b??H??SO3H??709?F??OCH3b??H??PO3H2??710?F??OCH3b??H??CHO??711?F??OCH3b??H??COOH??712?F??OCH3b??H??CH2OH??713?F??OCH3b??H??糖??714?F??OCH3b??H??C-糖基化合物??715?F??OCH3b??OH??OH??716?F??OCH3b??OH??D-葡萄糖醇??717?F??OCH3b??OH??SO3H??718?F??OCH3b??OH??PO3H2??719?F??OCH3b??OH??CHO??720?F??OCH3b??OH??COOH??721?F??OCH3b??OH??CH2OH??722?F??OCH3b??OH??糖??723?F??OCH3b??OH??C-糖基化合物??724?F??OCH3b??CH3??OH??725?F??OCH3b??CH3??D-葡萄糖醇??726?F??OCH3b??CH3??SO3H??727?F??OCH3b??CH3??PO3H2??728?F??OCH3b??CH3??CHO??729?F??OCH3b??CH3??COOH??730?F??OCH3b??CH3??CH2OH??731?F??OCH3b??CH3??糖??732?F??OCH3b??CH3??C-糖基化合物??733?F??OCH3b??Cl??OH??734?F??OCH3b??Cl??D-葡萄糖醇??735?F??OCH3b??Cl??SO3H??736?F??OCH3b??Cl??PO3H2??737?F??OCH3b??Cl??CHO??738?F??OCH3b??Cl??COOH

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        ??1713??CH3a??CN??OH??SO3H??1714??CH3a??CN??OH??PO3H2??1715??CH3a??CN??OH??CHO??1716??CH3a??CN??OH??COOH??1717??CH3a??CN??OH??CH2OH??1718??CH3a??CN??OH??糖??1719??CH3a??CN??OH??C-糖基化合物??1720??CH3a??CN??CH3??OH??1721??CH3a??CN??CH3??D-葡萄糖醇??1722??CH3a??CN??CH3??SO3H??1723??CH3a??CN??CH3??PO3H2??1724??CH3a??CN??CH3??CHO??1725??CH3a??CN??CH3??COOH??1726??CH3a??CN??CH3??CH2OH??1727??CH3a??CN??CH3??糖??1728??CH3a??CN??CH3??C-糖基化合物??1729??CH3a??CN??Cl??OH??1730??CH3a??CN??Cl??D-葡萄糖醇??1731??CH3a??CN??Cl??SO3H??1732??CH3a??CN??Cl??PO3H2??1733??CH3a??CN??Cl??CHO??1734??CH3a??CN??Cl??COOH??1735??CH3a??CN??Cl??CH2OH??1736??CH3a??CN??Cl??糖??1737??CH3a??CN??Cl??C-糖基化合物??1738??CH3a??CN??B(OH)2??OH??1739??CH3a??CN??B(OH)2??D-葡萄糖醇??1740??CH3a??CN??B(OH)2??SO3H??1741??CH3a??CN??B(OH)2??PO3H2??1742??CH3a??CN??B(OH)2??CHO??1743??CH3a??CN??B(OH)2??COOH??1744??CH3a??CN??B(OH)2??CH2OH

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        ??1906??OCH3b??H??OH??CH2OH??1907??OCH3b??H??OH??糖??1908??OCH3b??H??OH??C-糖基化合物??1909??OCH3b??H??CH3??OH??1910??OCH3b??H??CH3??D-葡萄糖醇??1911??OCH3b??H??CH3??SO3H??1912??OCH3b??H??CH3??PO3H2??1913??OCH3b??H??CH3??CHO??1914??OCH3b??H??CH3??COOH??1915??OCH3b??H??CH3??CH2OH??1916??OCH3b??H??CH3??糖??1917??OCH3b??H??CH3??C-糖基化合物??1918??OCH3b??H??Cl??OH??1919??OCH3b??H??Cl??D-葡萄糖醇??1920??OCH3b??H??Cl??SO3H??1921??OCH3b??H??Cl??PO3H2??1922??OCH3b??H??Cl??CHO??1923??OCH3b??H??Cl??COOH??1924??OCH3b??H??Cl??CH2OH??1925??OCH3b??H??Cl??糖??1926??OCH3b??H??Cl??C-糖基化合物??1927??OCH3b??H??B(OH)2??OH??1928??OCH3b??H??B(OH)2??D-葡萄糖醇??1929??OCH3b??H??B(OH)2??SO3H??1930??OCH3b??H??B(OH)2??PO3H2??1931??OCH3b??H??B(OH)2??CHO??1932??OCH3b??H??B(OH)2??COOH??1933??OCH3b??H??B(OH)2??CH2OH??1934??OCH3b??H??B(OH)2??糖??1935??OCH3b??H??B(OH)2??C-糖基化合物??1936??OCH3b??H??SH??OH??1937??OCH3b??H??SH??D-葡萄糖醇??1938??OCH3b??H??SH??SO3H??1939??OCH3b??H??SH??PO3H2

        ??1940??OCH3b?H??SH??CHO??1941??OCH3b?H??SH??COOH??1942??OCH3b?H??SH??CH2OH??1943??OCH3b?H??SH??糖??1944??OCH3b?H??SH??C-糖基化合物??1945??OCH3b?H??OCH3??OH??1946??OCH3b?H??OCH3??D-葡萄糖醇??1947??OCH3b?H??OCH3??SO3H??1948??OCH3b?H??OCH3??PO3H2??1949??OCH3b?H??OCH3??CHO??1950??OCH3b?H??OCH3??COOH??1951??OCH3b?H??OCH3??CH2OH??1952??OCH3b?H??OCH3??糖??1953??OCH3b?H??OCH3??C-糖基化合物??1954??OCH3b?F??H??OH??1955??OCH3b?F??H??D-葡萄糖醇??1956??OCH3b?F??H??SO3H??1957??OCH3b?F??H??PO3H2??1958??OCH3b?F??H??CHO??1959??OCH3b?F??H??COOH??1960??OCH3b?F??H??CH2OH??1961??OCH3b?F??H??糖??1962??OCH3b?F??H??C-糖基化合物??1963??OCH3b?F??OH??OH??1964??OCH3b?F??OH??D-葡萄糖醇??1965??OCH3b?F??OH??SO3H??1966??OCH3b?F??OH??PO3H2??1967??OCH3b?F??OH??CHO??1968??OCH3b?F??OH??COOH??1969??OCH3b?F??OH??CH2OH??1970??OCH3b?F??OH??糖??1971??OCH3b?F??OH??C-糖基化合物??1972??OCH3b?F??CH3??OH??1973??OCH3b?F??CH3??D-葡萄糖醇

        ??1974??OCH3b?F??CH3??SO3H??1975??OCH3b?F??CH3??PO3H2??1976??OCH3b?F??CH3??CHO??1977??OCH3b?F??CH3??COOH??1978??OCH3b?F??CH3??CH2OH??1979??OCH3b?F??CH3??糖??1980??OCH3b?F??CH3??C-糖基化合物??1981??OCH3b?F??Cl??OH??1982??OCH3b?F??Cl??D-葡萄糖醇??1983??OCH3b?F??Cl??SO3H??1984??OCH3b?F??Cl??PO3H2??1985??OCH3b?F??Cl??CHO??1986??OCH3b?F??Cl??COOH??1987??OCH3b?F??Cl??CH2OH??1988??OCH3b?F??Cl??糖??1989??OCH3b?F??Cl??C-糖基化合物??1990??OCH3b?F??B(OH)2??OH??1991??OCH3b?F??B(OH)2??D-葡萄糖醇??1992??OCH3b?F??B(OH)2??SO3H??1993??OCH3b?F??B(OH)2??PO3H2??1994??OCH3b?F??B(OH)2??CHO??1995??OCH3b?F??B(OH)2??COOH??1996??OCH3b?F??B(OH)2??CH2OH??1997??OCH3b?F??B(OH)2??糖??1998??OCH3b?F??B(Oh)2??C-糖基化合物??1999??OCH3b?F??SH??OH??2000??OCH3b?F??SH??D-葡萄糖醇??2001??OCH3b?F??SH??SO3H??2002??OCH3b?F??SH??PO3H2??2003??OCH3b?F??SH??CHO??2004??OCH3b?F??SH??COOH??2005??OCH3b?F??SH??CH2OH??2006??OCH3b?F??SH??糖??2007??OCH3b?F??SH??C-糖基化合物

        ??2008??OCH3b??F??OCH3??OH??2009??OCH3b??F??OCH3??D-葡萄糖醇??2010??OCH3b??F??OCH3??SO3H??2011??OCH3b??F??OCH3??PO3H2??2012??OCH3b??F??OCH3??CHO??2013??OCH3b??F??OCH3??COOH??2014??OCH3b??F??OCH3??CH2OH??2015??OCH3b??F??OCH3??糖??2016??OCH3b??F??OCH3??C-糖基化合物??2017??OCH3b??Cl??H??OH??2018??OCH3b??Cl??H??D-葡萄糖醇??2019??OCH3b??Cl??H??SO3H??2020??OCH3b??Cl??H??PO3H2??2021??OCH3b??Cl??H??CHO??2022??OCH3b??Cl??H??COOH??2023??OCH3b??Cl??H??CH2OH??2024??OCH3b??Cl??H??糖??2025??OCH3b??Cl??H??C-糖基化合物??2026??OCH3b??Cl??OH??OH??2027??OCH3b??Cl??OH??D-葡萄糖醇??2028??OCH3b??Cl??OH??SO3H??2029??OCH3b??Cl??OH??PO3H2??2030??OCH3b??Cl??OH??CHO??2031??OCH3b??Cl??OH??COOH??2032??OCH3b??Cl??OH??CH2OH??2033??OCH3b??Cl??OH??糖??2034??OCH3b??Cl??OH??C-糖基化合物??2035??OCH3b??Cl??CH3??OH??2036??OCH3b??Cl??CH3??D-葡萄糖醇??2037??OCH3b??Cl??CH3??SO3H??2038??OCH3b??Cl??CH3??PO3H2??2039??OCH3b??Cl??CH3??CHO??2040??OCH3b??Cl??CH3??COOH??2041??OCH3b??Cl??CH3??CH2OH

        ??2042??OCH3b??Cl??CH3??糖??2043??OCH3b??Cl??CH3??C-糖基化合物??2044??OCH3b??Cl??Cl??OH??2045??OCH3b??Cl??Cl??D-葡萄糖醇??2046??OCH3b??Cl??Cl??SO3H??2047??OCH3b??Cl??Cl??PO3H2??2048??OCH3b??Cl??Cl??CHO??2049??OCH3b??Cl??Cl??COOH??2050??OCH3b??Cl??Cl??CH2OH??2051??OCH3b??Cl??Cl??糖??2052??OCH3b??Cl??Cl??C-糖基化合物??2053??OCH3b??Cl??B(OH)2??OH??2054??OCH3b??Cl??B(OH)2??D-葡萄糖醇??2055??OCH3b??Cl??B(OH)2??SO3H??2056??OCH3b??Cl??B(OH)2??PO3H2??2057??OCH3b??Cl??B(OH)2??CHO??2058??OCH3b??Cl??B(OH)2??COOH??2059??OCH3b??Cl??B(OH)2??CH2OH??2060??OCH3b??Cl??B(OH)2??糖??2061??OCH3b??Cl??B(OH)2??C-糖基化合物??2062??OCH3b??Cl??SH??OH??2063??OCH3b??Cl??SH??D-葡萄糖醇??2064??OCH3b??Cl??SH??SO3H??2065??OCH3b??Cl??SH??PO3H2??2066??OCH3b??Cl??SH??CHO??2067??OCH3b??Cl??SH??COOH??2068??OCH3b??Cl??SH??CH2OH??2069??OCH3b??Cl??SH??糖??2070??OCH3b??Cl??SH??C-糖基化合物??2071??OCH3b??Cl??OCH3??OH??2072??OCH3b??Cl??OCH3??D-葡萄糖醇??2073??OCH3b??Cl??OCH3??SO3H??2074??OCH3b??Cl??OCH3??PO3H2??2075??OCH3b??Cl??OCH3??CHO

        ??2076??OCH3b??Cl??OCH3??COOH??2077??OCH3b??Cl??OCH3??CH2OH??2078??OCH3b??Cl??OCH3??糖??2079??OCH3b??Cl??OCH3??C-糖基化合物??2080??OCH3b??CN??H??OH??2081??OCH3b??CN??H??D-葡萄糖醇??2082??OCH3b??CN??H??SO3H??2083??OCH3b??CN??H??PO3H2??2084??OCH3b??CN??H??CHO??2085??OCH3b??CN??H??COOH??2086??OCH3b??CN??H??CH2OH??2087??OCH3b??CN??H??糖??2088??OCH3b??CN??H??C-糖基化合物??2089??OCH3b??CN??OH??OH??2090??OCH3b??CN??OH??D-葡萄糖醇??2091??OCH3b??CN??OH??SO3H??2092??OCH3b??CN??OH??PO3H2??2093??OCH3b??CN??OH??CHO??2094??OCH3b??CN??OH??COOH??2O95??OCH3b??CN??OH??CH2OH??2096??OCH3b??CN??OH??糖??2097??OCH3b??CN??OH??C-糖基化合物??2098??OCH3b??CN??CH3??OH??2099??OCH3b??CN??CH3??D-葡萄糖醇??2100??OCH3b??CN??CH3??SO3H??2101??OCH3b??CN??CH3??PO3H2??2102??OCH3b??CN??CH3??CHO??2103??OCH3b??CN??CH3??COOH??2104??OCH3b??CN??CH3??CH2OH??2105??OCH3b??CN??CH3??糖??2106??OCH3b??CN??CH3??C-糖基化合物??2107??OCH3b??CN??Cl??OH??2108??OCH3b??CN??Cl??D-葡萄糖醇??2109??OCH3b??CN??Cl??SO3H

        ??2110??OCH3b??CN??Cl??PO3H2??2111??OCH3b??CN??Cl??CHO??2112??OCH3b??CN??Cl??COOH??2113??OCH3b??CN??Cl??CH2OH??2114??OCH3b??CN??Cl??糖??2115??OCH3b??CN??Cl??C-糖基化合物??2116??OCH3b??CN??B(OH)2??OH??2117??OCH3b??CN??B(OH)2??D-葡萄糖醇??2118??OCH3b??CN??B(OH)2??SO3H??2119??OCH3b??CN??B(OH)2??PO3H2??2120??OCH3b??CN??B(OH)2??CHO??2121??OCH3b??CN??B(OH)2??COOH??2122??OCH3b??CN??B(OH)2??CH2OH??2123??OCH3b??CN??B(OH)2??糖??2124??OCH3b??CN??B(OH)2??C-糖基化合物??2125??OCH3b??CN??SH??OH??2126??OCH3b??CN??SH??D-葡萄糖醇??2127??OCH3b??CN??SH??SO3H??2128??OCH3b??CN??SH??PO3H2??2129??OCH3b??CN??SH??CHO??2130??OCH3b??CN??SH??COOH??2131??OCH3b??CN??SH??CH2OH??2132??OCH3b??CN??SH??糖??2133??OCH3b??CN??SH??C-糖基化合物??2134??OCH3b??CN??OCH3??OH??2135??OCH3b??CN??OCH3??D-葡萄糖醇??2136??OCH3b??CN??OCH3??SO3H??2137??OCH3b??CN??OCH3??PO3H2??2138??OCH3b??CN??OCH3??CHO??2139??OCH3b??CN??OCH3??COOH??2140??OCH3b??CN??OCH3??CH2OH??2141??OCH3b??CN??OCH3??糖??2142??OCH3b??CN??OCH3??C-糖基化合物??2143??OCH3b??CH3a??H??OH

        ??2144??OCH3b??CH3a?H??D-葡萄糖醇??2145??OCH3b??CH3a?H??SO3H??2146??OCH3b??CH3a?H??PO3H2??2147??OCH3b??CH3a?H??CHO??2148??OCH3b??CH3a?H??COOH??2149??OCH3b??CH3a?H??CH2OH??2150??OCH3b??CH3a?H??糖??2151??OCH3b??CH3a?H??C-糖基化合物??2152??OCH3b??CH3a?OH??OH??2153??OCH3b??CH3a?OH??D-葡萄糖醇??2154??OCH3b??CH3a?OH??SO3H??2155??OCH3b??CH3a?OH??PO3H2??2156??OCH3b??CH3a?OH??CHO??2157??OCH3b??CH3a?OH??COOH??2158??OCH3b??CH3a?OH??CH2OH??2159??OCH3b??CH3a?OH??糖??2160??OCH3b??CH3a?OH??C-糖基化合物??2161??OCH3b??CH3a?CH3??OH??2162??OCH3b??CH3a?CH3??D-葡萄糖醇??2163??OCH3b??CH3a?CH3??SO3H??2164??OCH3b??CH3a?CH3??PO3H2??2165??OCH3b??CH3a?CH3??CHO??2166??OCH3b??CH3a?CH3??COOH??2167??OCH3b??CH3a?CH3??CH2OH??2168??OCH3b??CH3a?CH3??糖??2169??OCH3b??CH3a?CH3??C-糖基化合物??2170??OCH3b??CH3a?Cl??OH??2171??OCH3b??CH3a?Cl??D-葡萄糖醇??2172??OCH3b??CH3a?Cl??SO3H??2173??OCH3b??CH3a?Cl??PO3H2??2174??OCH3b??CH3a?Cl??CHO??2175??OCH3b??CH3a?Cl??COOH

        ??2176??OCH3b??CH3a??Cl??CH2OH??2177??OCH3b??CH3a??Cl??糖??2178??OCH3b??CH3a??Cl??C-糖基化合物??2179??OCH3b??CH3a??B(OH)2??OH??2180??OCH3b??CH3a??B(OH)2??D-葡萄糖醇??2181??OCH3b??CH3a??B(OH)2??SO3H??2182??OCH3b??CH3a??B(OH)2??PO3H2??2183??OCH3b??CH3a??B(OH)2??CHO??2184??OCH3b??CH3a??B(OH)2??COOH??2185??OCH3b??CH3a??B(OH)2??CH2OH??2186??OCH3b??CH3a??B(OH)2??糖??2187??OCH3b??CH3a??B(OH)2??C-糖基化合物??2188??OCH3b??CH3a??SH??OH??2189??OCH3b??CH3a??SH??D-葡萄糖醇??2190??OCH3b??CH3a??SH??SO3H??2191??OCH3b??CH3a??SH??PO3H2??2192??OCH3b??CH3a??SH??CHO??2193??OCH3b??CH3a??SH??COOH??2194??OCH3b??CH3a??SH??CH2OH??2195??OCH3b??CH3a??SH??糖??2196??OCH3b??CH3a??SH??C-糖基化合物??2197??OCH3b??CH3a??OCH3??OH??2198??OCH3b??CH3a??OCH3??D-葡萄糖醇??2199??OCH3b??CH3a??OCH3??SO3H??2200??OCH3b??CHxa??OCH3??PO3H2??2201??OCH3b??CH3a??OCH3??CHO??2202??OCH3b??CH3a??OCH3??COOH??2203??OCH3b??CH3a??OCH3??CH2OH??2204??OCH3b??CH3a??OCH3??糖??2205??OCH3b??CH3a??OCH3??C-糖基化合物??2206??OCH3b??OCH3b??H??OH??2207??OCH3b??OCH3b??H??D-葡萄糖醇??2208??OCH3b??OCH3b??H??SO3H

        ??2209??OCH3b??OCH3b??H??PO3H2??2210??OCH3b??OCH3b??H??CHO??2211??OCH3b??OCH3b??H??COOH??2212??OCH3b??OCH3b??H??CH2OH??2213??OCH3b??OCH3b??H??糖??2214??OCH3b??OCH3b??H??C-糖基化合物??2215??OCH3b??OCH3b??OH??OH??2216??OCH3b??OCH3b??OH??D-葡萄糖醇??2217??OCH3b??OCH3b??OH??SO3H??2218??OCH3b??OCH3b??OH??PO3H2??2219??OCH3b??OCH3b??OH??CHO??2220??OCH3b??OCH3b??OH??COOH??2221??OCH3b??OCH3b??OH??CH2OH??2222??OCH3b??OCH3b??OH??糖??2223??OCH3b??OCH3b??OH??C-糖基化合物??2224??OCH3b??OCH3b??CH3??OH??2225??OCH3b??OCH3b??CH3??D-葡萄糖醇??2226??OCH3b??OCH3b??CH3??SO3H??2227??OCH3b??OCH3b??CH3??PO3H2??2228??OCH3b??OCH3b??CH3??CHO??2229??OCH3b??OCH3b??CH3??COOH??2230??OCH3b??OCH3b??CH3??CH2OH??2231??OCH3b??OCH3b??CH3??糖??2232??OCH3b??OCH3b??CH3??C-糖基化合物??2233??OCH3b??OCH3b??Cl??OH??2234??OCH3b??OCH3b??Cl??D-葡萄糖醇??2235??OCH3b??OCH3b??Cl??SO3H??2236??OCH3b??OCH3b??Cl??PO3H2??2237??OCH3b??OCH3b??Cl??CHO??2238??OCH3b??OCH3b??Cl??COOH??2239??OCH3b??OCH3b??Cl??CH2OH??2240??OCH3b??OCH3b??Cl??糖??2241??OCH3b??OCH3b??Cl??C-糖基化合物??2242??OCH3b??OCH3b??B(OH)2??OH

        ??2243??OCH3b?OCH3b??B(OH)2??D-葡萄糖醇??2244??OCH3b?OCH3b??B(OH)2??SO3H??2245??OCH3b?OCH3b??B(OH)2??PO3H2??2246??OCH3b?OCH3b??B(OH)2??CHO??2247??OCH3b?OCH3b??B(OH)2??COOH??2248??OCH3b?OCH3b??B(OH)2??CH2OH??2249??OCH3b?OCH3b??B(OH)2??糖??2250??OCH3b?OCH3b??B(OH)2??C-糖基化合物??2251??OCH3b?OCH3b??SH??OH??2252??OCH3b?OCH3b??SH??D-葡萄糖醇??2253??OCH3b?OCH3b??SH??SO3H??2254??OCH3b?OCH3b??SH??PO3H2??2255??OCH3b?OCH3b??SH??CHO??2256??OCH3b?OCH3b??SH??COOH??2257??OCH3b?OCH3b??SH??CH2OH??2258??OCH3b?OCH3b??SH??糖??2259??OCH3b?OCH3b??SH??C-糖基化合物??2260??OCH3b?OCH3b??OCH3??OH??2261??OCH3b?OCH3b??OCH3??D-葡萄糖醇??2262??OCH3b?OCH3b??OCH3??SO3H??2263??OCH3b?OCH3b??OCH3??PO3H2??2264??OCH3b?OCH3b??OCH3??CHO??2265??OCH3b?OCH3b??OCH3??COOH??2266??OCH3b?OCH3b??OCH3??CH2OH??2267??OCH3b?OCH3b??OCH3??糖??2268??OCH3b?OCH3b??OCH3??C-糖基化合物

        a任选地被一个、两个或三个F取代

        b任选地被两个或三个F取代

        表4??组编号??R1??R2??R4??R5??1??邻??邻??3-??邻??2??邻??邻??3-??间??3??邻??邻??3-??对??4??邻??邻??2-??邻??5??邻??邻??2-??间??6??邻??邻??2-??对??7??邻??间??3-??邻??8??邻??间??3-??间??9??邻??间??3-??对??10??邻??间??2-??邻??11??邻??间??2-??间??12??邻??间??2-??对??13??邻??对??3-??邻??14??邻??对??3-??间??15??邻??对??3-??对??16??邻??对??2-??邻??17??邻??对??2-??间??18??邻??对??2-??对??19??间??邻??3-??邻??20??间??邻??3-??间??21??间??邻??3-??对??22??间??邻??2-??邻??23??间??邻??2-??间??24??间??邻??2-??对??25??间??间??3-??邻??26??间??间??3-??间??27??间??间??3-??对??28??间??间??2-??邻??29??间??间??2-??间??30??间??间??2-??对??31??间??对??3-??邻??32??间??对??3-??间??33??间??对??3-??对??34??间??对??2-??邻??35??间??对??2-??间

        ??36??间??对??2-??对??37??对??邻??3-??邻??38??对??邻??3-??间??39??对??邻??3-??对??40??对??邻??2-??邻??41??对??邻??2-??间??42??对??邻??2-??对??43??对??间??3-??邻??44??对??间??3-??间??45??对??间??3-??对??46??对??间??2-??邻??47??对??间??2-??间??48??对??间??2-??对??49??对??对??3-??邻??50??对??对??3-??间??51??对??对??3-??对??52??对??对??2-??邻??53??对??对??2-??间??54??对??对??2-??对

        表5列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的化合物,其中R1为H,R2为F,R4为OH,R5为OH(即表3的第1行)。??1??(3R,4S)-4-(2’,3-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??2??(3R,4S)-4-(3,3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??3??(3R,4S)-4-(3,4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??4??(3R,4S)-4-(2,2’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??5??(3R,4S)-4-(2,3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁

        ??烷-2-酮??6??(3R,4S)-4-(2,4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??7??(3R,4S)-4-(2’,3-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??8??(3R,4S)-4-(3,3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??9??(3R,4S)-4-(3,4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??10??(3R,4S)-4-(2,2’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??11??(3R,4S)-4-(2,3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??12??(3R,4S)-4-(2,4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??13??(3R,4S)-4-(2’,3-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??14??(3R,4S)-4-(3,3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??15??(3R,4S)-4-(3,4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??16??(3R,4S)-4-(2,2’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??17??(3R,4S)-4-(2,3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??18??(3R,4S)-4-(2,4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮

        表6列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的化

        合物,其中R1为H,R2为F,R4为OH,R5为D-葡萄糖醇(即表3的第2行)。??1??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇??2??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇??3??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇??4??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇??5??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇??6??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇??7??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇??8??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇??9??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇??10??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇??11??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇??12??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇??13??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇??14??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁

        ??烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇??15??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇??16??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇??17??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇??18??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇

        表7列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的化合物,其中R1为H,R2为F,R4为OH,R5为SO3H(即表3的第3行)。??1??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-2-磺酸??2??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-3-磺酸??3??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-4-磺酸??4??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-2-磺酸??5??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-3-磺酸??6??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-4-磺酸??7??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-2-磺酸??8??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-3-磺酸

        ??9??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-4-磺酸??10??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-2-磺酸??11??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-3-磺酸??12??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-4-磺酸??13??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-2-磺酸??14??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-3-磺酸??15??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-4-磺酸??16??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-2-磺酸??17??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-3-磺酸??18??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-4-磺酸

        表8列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的化合物,其中R1为H,R2为F,R4为OH,R5为PO3H(即表3的第4行)。??1??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-2-基)膦酸??2??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-3-基)膦酸??3??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟

        ??基联苯基-4-基)膦酸??4??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-2-基)膦酸??5??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-3-基)膦酸??6??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-4-基)膦酸??7??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-2-基)膦酸??8??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-3-基)膦酸??9??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-4-基)膦酸??10??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-2-基)膦酸??11??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-3-基)膦酸??12??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-4-基)膦酸??13??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-2-基)膦酸??14??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-3-基)膦酸??15??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-4-基)膦酸??16??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-2-基)膦酸??17??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-3-基)膦酸

        ??18??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-4-基)膦酸

        表9列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的化合物,其中R1为H,R2为H,R4为OH,R5为OH(即表3的第5行)。??1??(3R,4S)-4-(2’,3-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-1-苯基氮杂环丁烷??-2-酮??2??(3R,4S)-4-(3,3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-1-苯基氮杂环丁烷??-2-酮??3??(3R,4S)-4-(3,4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-1-苯基氮杂环丁烷??-2-酮??4??(3R,4S)-4-(2,2’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-1-苯基氮杂环丁烷??-2-酮??5??(3R,4S)-4-(2,3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-1-苯基氮杂环丁烷??-2-酮??6??(3R,4S)-4-(2,4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-1-苯基氮杂环丁烷??-2-酮

        表10列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的化合物,其中R1为H,R2为H,R4为OH,R5为D-葡萄糖醇(即表3的第6行)。??1??(1S)-1,5-脱水-1-(3’-羟基-4’-{{2S,3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂??环丁烷-2-基}联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇??2??(1S)-1,5-脱水-1-(3’-羟基-4’-{{2S,3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂??环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇??3??(1S)-1,5-脱水-1-(3’-羟基-4’-{{2S,3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂??环丁烷-2-基}联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇??4??(1S)-1,5-脱水-1-(2’-羟基-4’-{{2S,3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂??环丁烷-2-基}联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇

        ??5??(1S)-1,5-脱水-1-(2’-羟基-4’-{{2S,3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂??环丁烷-2-基}联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇??6??(1S)-1,5-脱水-1-(2’-羟基-4’-{{2S,3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂??环丁烷-2-基}联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇

        表11列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的化合物,其中R1为H,R2为H,R4为OH,R5为SO3H(即表3的第7行)。??1??3’-羟基-4’-{{2S,3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联??苯基-2-磺酸??2??3’-羟基-4’-{{2S,3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联??苯基-3-磺酸??3??3’-羟基-4’-{{2S,3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联??苯基-4-磺酸??4??2’-羟基-4’-{{2S,3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联??苯基-2-磺酸??5??2’-羟基-4’-{{2S,3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联??苯基-3-磺酸??6??2’-羟基-4’-{{2S,3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联??苯基-4-磺酸

        表12列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的化合物,其中R1为H,R2为H,R4为OH,R5为PO3H(即表3的第8行)。??1??(3’-羟基-4’-{{2S,3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联??苯基-2-基)膦酸??2??(3’-羟基-4’-{{2S,3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联??苯基-3-基)膦酸??3??(3’-羟基-4’-{{2S,3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联??苯基-4-基)膦酸

        ??4??(2’-羟基-4’-{{2S,3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联??苯基-2-基)膦酸??5??(2’-羟基-4’-{{2S,3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联??苯基-3-基)膦酸??6??(2’-羟基-4’-{{2S,3R)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}联??苯基-4-基)膦酸

        表13列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的化合物,其中R1为H,R2为Cl,R4为OH,R5为OH(即表3的第9行)。??1??(3R,4S)-4-(2’,3-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??2??(3R,4S)-4-(3,3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??3??(3R,4S)-4-(3,4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??4??(3R,4S)-4-(2,2’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??5??(3R,4S)-4-(2,3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??6??(3R,4S)-4-(2,4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??7??(3R,4S)-4-(2’,3-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??8??(3R,4S)-4-(3,3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??9??(3R,4S)-4-(3,4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??10??(3R,4S)-4-(2,2’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁

        ??烷-2-酮??11??(3R,4S)-4-(2,3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??12??(3R,4S)-4-(2,4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??13??(3R,4S)-4-(2’,3-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??14??(3R,4S)-4-(3,3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??15??(3R,4S)-4-(3,4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??16??(3R,4S)-4-(2,2’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??17??(3R,4S)-4-(2,3’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮??18??(3R,4S)-4-(2,4’-二羟基联苯基-4-基)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-1-苯基氮杂环丁??烷-2-酮

        表14列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的化合物,其中R1为H,R2为Cl,R4为OH,R5为D-葡萄糖醇(即表3的第10行)。??1??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇??2??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇??3??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇??4??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁

        ??烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇??5??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇??6??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇??7??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇??8??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇??9??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇??10??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇??11??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇??12??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇??13??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇??14??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇??15??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇??16??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇??17??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇??18??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-3[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁??烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇

        表15列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的化合物,其中R1为H,R2为Cl,R4为OH,R5为SO3H(即表3的第11行)。??1??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-2-磺酸??2??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-3-磺酸??3??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-4-磺酸??4??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-2-磺酸??5??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-3-磺酸??6??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-4-磺酸??7??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-2-磺酸??8??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-3-磺酸??9??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-4-磺酸??10??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-2-磺酸??11??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-3-磺酸??12??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-4-磺酸??13??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟

        ??基联苯基-2-磺酸??14??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-3-磺酸??15??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-4-磺酸??16??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-2-磺酸??17??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-3-磺酸??18??4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-4-磺酸

        表16列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的化合物,其中R1为H,R2为Cl,R4为OH,R5为PO3H(即表3的第12行)。??1??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-2-基)膦酸??2??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-3-基)膦酸??3??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-4-基)膦酸??4??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-2-基)膦酸??5??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-3-基)膦酸??6??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-4-基)膦酸??7??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-2-基)膦酸

        ??8??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-3-基)膦酸??9??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-4-基)膦酸??10??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-2-基)膦酸??11??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-3-基)膦酸??12??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-4-基)膦酸??13??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-2-基)膦酸??14??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-3-基)膦酸??15??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟??基联苯基-4-基)膦酸??16??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-2-基)膦酸??17??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-3-基)膦酸??18??(4’-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟??基联苯基-4-基)膦酸

        表17列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的化合物,其中R1为F,R2为H,R4为OH,R5为OH(即表3的第13行)。??1??(3R,4S)-4-(2’,3-二羟基联苯基-4-基)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环??丁烷-2-酮??2??(3R,4S)-4-(3,3’-二羟基联苯基-4-基)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环

        ??丁烷-2-酮??3??(3R,4S)-4-(3,4’-二羟基联苯基-4-基)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环??丁烷-2-酮??4??(3R,4S)-4-(2,2’-二羟基联苯基-4-基)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环??丁烷-2-酮??5??(3R,4S)-4-(2,3’-二羟基联苯基-4-基)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环??丁烷-2-酮??6??(3R,4S)-4-(2,4’-二羟基联苯基-4-基)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环??丁烷-2-酮??7??(3R,4S)-4-(2’,3-二羟基联苯基-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环??丁烷-2-酮??8??(3R,4S)-4-(3,3’-二羟基联苯基-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环??丁烷-2-酮??9??(3R,4S)-4-(3,4’-二羟基联苯基-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环??丁烷-2-酮??10??(3R,4S)-4-(2,2’-二羟基联苯基-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环??丁烷-2-酮??11??(3R,4S)-4-(2,3’-二羟基联苯基-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环??丁烷-2-酮??12??(3R,4S)-4-(2,4’-二羟基联苯基-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环??丁烷-2-酮??13??(3R,4S)-4-(2’,3-二羟基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环??丁烷-2-酮??14??(3R,4S)-4-(3,3’-二羟基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环??丁烷-2-酮??15??(3R,4S)-4-(3,4’-二羟基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环??丁烷-2-酮??16??(3R,4S)-4-(2,2’-二羟基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环??丁烷-2-酮

        ??17??(3R,4S)-4-(2,3’-二羟基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环??丁烷-2-酮??18??(3R,4S)-4-(2,4’-二羟基联苯基-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]氮杂环??丁烷-2-酮

        表18列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的化合物,其中R1为F,R2为H,R4为OH,R5为D-葡萄糖醇(即表3的第14行)。??1??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-1-(2-氟苯基)-3[(3S)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基??氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇??2??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-1-(2-氟苯基)-3[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙??基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇??3??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-1-(2-氟苯基)-3[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙??基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇??4??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-1-(2-氟苯基)-3[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙??基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇??5??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-1-(2-氟苯基)-3[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙??基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇??6??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-1-(2-氟苯基)-3[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基??基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇??7??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-1-(3-氟苯基)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙??基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇??8??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-1-(3-氟苯基)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙??基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇??9??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-1-(3-氟苯基)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙??基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇??10??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-1-(3-氟苯基)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙??基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇

        ??11??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-1-(3-氟苯基)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代-1-??苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇??12??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-1-(3-氟苯基)-3[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙??基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇??13??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙??基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇??14??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙??基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇??15??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙??基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇??16??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙??基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)-D-葡萄糖醇??17??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙??基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)-D-葡萄糖醇??18??(1S)-1,5-脱水-1-(4’-{2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙??基]-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)-D-葡萄糖醇

        表19列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的化合物,其中R1为F,R2为H,R4为OH,R5为SO3H(即表3的第15行)。??1??4’-{(2S,3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮??杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-磺酸??2??4’-{(2S,3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮??杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-磺酸??3??4’-{(2S,3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮??杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-磺酸??4??4’-{(2S,3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮??杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-磺酸??5??4’-{(2S,3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮

        ??杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-磺酸??6??4’-{(2S,3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮??杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-磺酸??7??4’-{(2S,3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮??杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-磺酸??8??4’-{(2S,3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮??杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-磺酸??9??4’-{(2S,3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮??杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-磺酸??10??4’-{(2S,3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮??杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-磺酸??11??4’-{(2S,3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮??杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-磺酸??12??4’-{(2S,3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮??杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-磺酸??13??4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮??杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-磺酸??14??4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮??杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-磺酸??15??4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮??杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-磺酸??16??4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮??杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-磺酸??17??4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮??杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-磺酸??18??4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基氮??杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-磺酸

        表20列出了根据由表4的所有行所限定的位置将式VIII取代所得到的化合物,其中R1为F,R2为H,R4为OH,R5为PO3H(即表3的第16行)。??1??(4’-{(2S,3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基??氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)膦酸??2??(4’-{(2S,3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基??氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)膦酸??3??(4’-{(2S,3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基??氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)膦酸??4??(4’-{(2S,3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基??氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)膦酸??5??(4’-{(2S,3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基??氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)膦酸??6??(4’-{(2S,3R)-1-(2-氟苯基)-3-[(3S)-3-(2-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基??氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)膦酸??7??(4’-{(2S,3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基??氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)膦酸??8??(4’-{(2S,3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基??氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)膦酸??9??(4’-{(2S,3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基??氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)膦酸??10??(4’-{(2S,3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基??氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)膦酸??11??(4’-{(2S,3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基??氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)膦酸??12??(4’-{(2S,3R)-1-(3-氟苯基)-3-[(3S)-3-(3-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基??氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)膦酸??13??(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基??氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-2-基)膦酸??14??(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基

        ??氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-3-基)膦酸??15??(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基??氮杂环丁烷-2-基}-3’-羟基联苯基-4-基)膦酸??16??(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基??氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-2-基)膦酸??17??(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基??氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-3-基)膦酸??18??(4’-{(2S,3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-3-苯基丙基]-4-氧代-1-苯基??氮杂环丁烷-2-基}-2’-羟基联苯基-4-基)膦酸   内容来自专利网重庆时时彩单双窍门 www.4mum.com.cn转载请标明出处

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