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    重庆时时彩开奖记录网易: 新颖的MSUB3/SUB毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂.pdf

    关 键 词:
    新颖 MSUB3 SUB 毒蕈 碱性 乙酰胆碱 受体 拮抗剂
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    摘要
    申请专利号:

    CN200480041273.5

    申请日:

    2004.12.03

    公开号:

    CN1913895A

    公开日:

    2007.02.14

    当前法律状态:

    撤回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: A61K31/445(2006.01); C07D211/56(2006.01) 主分类号: A61K31/445
    申请人: 葛兰素集团有限公司;
    发明人: 雅各布·布希-彼得森; 金坚; 傅巍; 迈克尔·R·帕洛维克
    地址: 英国米德尔塞克斯
    优先权: 2003.12.03 US 60/526,766
    专利代理机构: 北京市柳沈律师事务所 代理人: 张平元;赵仁临
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200480041273.5

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2009.02.11|||2007.04.11|||2007.02.14

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明提供了毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂及其使用方法。

    权利要求书

    1: 下式I的化合物: 其中 n是0或1; 当X是氮或氧时,Y不存在; 当Y是氮或氧时,X不存在; T是磺?;?SO2)或羰基(CO); 当T=CO时,X是氧或氮; Z-选自卤素、CF3COO - 、甲磺酸根、甲苯磺酸根或者任意的其它可药用 抗衡离子; R1选自C 1 -C 8 支链或直链烷基、C 3 -C 8 环烷基、C 3 -C 8 环烷基低级烷 基、C 3 -C 8 链烯基、被取代或未被取代的苯基、或者被取代或未被取代的苯 基C1-C3低级烷基;其中当被取代时,基团被一个或多个选自C 1 -C 8 烷氧 基、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C 1 -C 8 支链或直链直链烷基、C 3 -C 8 环烷基、C 3 -C 8 环烷基低级烷基、苯基和苯基C1-C3低级烷基中的基团取代; R2选自C 1 -C 8 支链或直链直链烷基、C 3 -C 8 环烷基、C 3 -C 8 环烷基低 级烷基、被取代或未被取代的苯基、或者被取代或未被取代的苯基C1-C3低 级烷基;其中当被取代时,基团被一个或多个选自C 1 -C 8 烷氧基、卤素、羟 基、氨基、氰基、三氟甲基、C 1 -C 8 支链或直链直链烷基、C 3 -C 8 环烷基和 C 3 -C 8 环烷基低级烷基以及杂环中的基团取代; R3选自未被取代或被取代的下述基团:苯基、苯基C1-C6低级烷基、 噻吩基、噻吩基C1-C6低级烷基、呋喃基、呋喃基C1-C6低级烷基、吡啶 基、吡啶基C1-C6低级烷基、咪唑基、咪唑基C1-C6低级烷基、萘基、萘 基C1-C6低级烷基、喹啉基、喹啉基C1-C6低级烷基、吲哚基、吲哚基C1-C6 低级烷基、苯并噻吩基、苯并噻吩基C1-C6低级烷基、苯并呋喃基、苯并呋 喃基C1-C6低级烷基、苯并咪唑基、苯并咪唑基C1-C6低级烷基、C 1 -C 8 支链或直链直链烷基、C 3 -C 8 环烷基、C 3 -C 8 环烷基C1-C6低级烷基、或者 C 3 -C 8 链烯基;其中当被取代时,基团被一个或多个选自C 1 -C 8 烷氧基、苯 氧基、苯基C 1 -C 3 烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、亚丙二氧基、亚丁二氧基、C 1 -C 8 支链或直链直链烷基、 C 3 -C 8 环烷基、C 3 -C 8 环烷基低级烷基、苯基、苯基C1-C3低级烷基、噻吩 基、噻吩基C1-C3低级烷基、呋喃基、呋喃基C1-C3低级烷基、吡啶基、 吡啶基C1-C3低级烷基、萘基、萘基C1-C3低级烷基、喹啉基、喹啉基C1-C3 低级烷基、吲哚基、吲哚基C1-C3低级烷基、苯并噻吩基、苯并噻吩基C1-C3 低级烷基、苯并呋喃基、苯并呋喃基C1-C3低级烷基、COOH、COR6、COOR6、 CONHR6、CON(R6)2、COG、NHR6、N(R6)2、G、OCOR6、OCONHR6、 NHCOR6、N(R6)COR6、NHCOOR6以及NHCONHR6中的基团取代; R4选自C 1 -C 8 支链或直链直链烷基,C 3 -C 8 环烷基,C 3 -C 8 环烷基低级 烷基。
    2: 根据权利要求1的化合物,其选自: n是0或1; 当X是氮或氧时,Y不存在; 当Y是氮或氧时,X不存在; T是磺?;?SO2)或羰基(CO); 当T=CO时,X是氧或氮; Z-选自卤素、CF3COO - 、甲磺酸根、甲苯磺酸根或者任意的其它可药用 抗衡离子; R1选自C 1 -C 8 支链或直链直链烷基、C 3 -C 8 环烷基、C 3 -C 8 环烷基低 级烷基、C 3 -C 8 链烯基、被取代或未被取代的苯基、或者被取代或未被取代 的苯基C1-C3低级烷基;其中当被取代时,基团被一个或多个选自C 1 -C 8 烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C 1 -C 8 支链或直链直链烷基、 C 3 -C 8 环烷基、C 3 -C 8 环烷基低级烷基、苯基和苯基C1-C3低级烷基中的基 团取代; R2选自C 1 -C 8 支链或直链直链烷基、C 3 -C 8 环烷基、C 3 -C 8 环烷基低 级烷基、被取代或未被取代的苯基、或者被取代或未被取代的苯基C1-C3低 级烷基;其中当被取代时,基团被一个或多个选自C 1 -C 8 烷氧基、卤素、羟 基、氨基、氰基、三氟甲基、C 1 -C 8 支链或直链直链烷基、C 3 -C 8 环烷基和 C 3 -C 8 环烷基低级烷基以及杂环中的基团取代; R3选自未被取代或被取代的下述基团:苯基、苯基C1-C6低级烷基、 噻吩基、噻吩基C1-C6低级烷基、呋喃基、呋喃基C1-C6低级烷基、吡啶 基、吡啶基C1-C6低级烷基、咪唑基、咪唑基C1-C6低级烷基、萘基、萘 基C1-C6低级烷基、喹啉基、喹啉基C1-C6低级烷基、吲哚基、吲哚基C1-C6 低级烷基、苯并噻吩基、苯并噻吩基C1-C6低级烷基、苯并呋喃基、苯并呋 喃基C1-C6低级烷基、苯并咪唑基、苯并咪唑基C1-C6低级烷基、C 1 -C 8 支链或直链直链烷基、C 3 -C 8 环烷基、C 3 -C 8 环烷基C1-C6低级烷基、或者 C 3 -C 8 链烯基;其中当被取代时,基团被一个或多个选自C 1 -C 8 烷氧基、苯 氧基、苯基C 1 -C 3 烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、亚丙二氧基、亚丁二氧基、C 1 -C 8 支链或直链直链烷基、 C 3 -C 8 环烷基、C 3 -C 8 环烷基低级烷基、苯基、苯基C1-C3低级烷基、噻吩 基、噻吩基C1-C3低级烷基、呋喃基、呋喃基C1-C3低级烷基、吡啶基、 吡啶基C1-C3低级烷基、萘基、萘基C1-C3低级烷基、喹啉基、喹啉基C1-C3 低级烷基、吲哚基、吲哚基C1-C3低级烷基、苯并噻吩基、苯并噻吩基C1-C3 低级烷基、苯并呋喃基、苯并呋喃基C1-C3低级烷基、COOH、COR6、COOR6、 CONHR6、CON(R6)2、COG、NHR6、N(R6)2、G、OCOR6、OCONHR6、 NHCOR6、N(R6)COR6、NHCOOR6以及NHCONHR6中的基团取代; R4选自C 1 -C 8 支链或直链直链烷基,C 3 -C 8 环烷基,C 3 -C 8 环烷基低级 烷基; 或其可药用盐。
    3: 根据权利要求1的化合物,其选自: n是0或1; 当X是氮或氧时,Y不存在; 当Y是氮或氧时,X不存在; T是磺?;?SO2)或羰基(CO); 当T=CO时,X是氧或氮; Z-选自卤素、CF3COO - 、甲磺酸根、甲苯磺酸根或者任意的其它可药用 抗衡离子; R1选自C 1 -C 8 支链或直链直链烷基、C 3 -C 8 环烷基、C 3 -C 8 环烷基低 级烷基、C 3 -C 8 链烯基、被取代或未被取代的苯基、或者被取代或未被取代 的苯基C1-C3低级烷基;其中当被取代时,基团被一个或多个选自C 1 -C 8 烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C 1 -C 8 支链或直链直链烷基、 C 3 -C 8 环烷基、C 3 -C 8 环烷基低级烷基、苯基和苯基C1-C3低级烷基中的基 团取代; R2选自C 1 -C 8 支链或直链烷基、C 3 -C 8 环烷基、C 3 -C 8 环烷基低级烷 基、被取代或未被取代的苯基、或者被取代或未被取代的苯基C1-C3低级烷 基;其中当被取代时,基团被一个或多个选自C 1 -C 8 烷氧基、卤素、羟基、 氨基、氰基、三氟甲基、C 1 -C 8 支链或直链烷基、C 3 -C 8 环烷基和C 3 -C 8 环 烷基低级烷基以及杂环中的基团取代; R3选自未被取代或被取代的下述基团:苯基、苯基C1-C6低级烷基、 噻吩基、噻吩基C1-C6低级烷基、呋喃基、呋喃基C1-C6低级烷基、吡啶 基、吡啶基C1-C6低级烷基、咪唑基、咪唑基C1-C6低级烷基、萘基、萘 基C1-C6低级烷基、喹啉基、喹啉基C1-C6低级烷基、吲哚基、吲哚基C1-C6 低级烷基、苯并噻吩基、苯并噻吩基C1-C6低级烷基、苯并呋喃基、苯并呋 喃基C1-C6低级烷基、苯并咪唑基、苯并咪唑基C1-C6低级烷基、C 1 -C 8 支链或直链烷基、C 3 -C 8 环烷基、C 3 -C 8 环烷基C1-C6低级烷基、或者C 3 -C 8 链烯基;其中当被取代时,基团被一个或多个选自C 1 -C 8 烷氧基、苯氧基、 苯基C 1 -C 3 烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、亚甲二氧基、亚 乙二氧基、亚丙二氧基、亚丁二氧基、C 1 -C 8 支链或直链烷基、C 3 -C 8 环烷 基、C 3 -C 8 环烷基低级烷基、苯基、苯基C1-C3低级烷基、噻吩基、噻吩基 C1-C3低级烷基、呋喃基、呋喃基C1-C3低级烷基、吡啶基、吡啶基C1-C3 低级烷基、萘基、萘基C1-C3低级烷基、喹啉基、喹啉基C1-C3低级烷基、 吲哚基、吲哚基C1-C3低级烷基、苯并噻吩基、苯并噻吩基C1-C3低级烷 基、苯并呋喃基、苯并呋喃基C1-C3低级烷基、COOH、COR6、COOR6、 CONHR6、CON(R6)2、COG、NHR6、N(R6)2、G、OCOR6、OCONHR6、 NHCOR6、N(R6)COR6、NHCOOR6以及NHCONHR6中的基团取代; R4选自C 1 -C 8 支链或直链烷基,C 3 -C 8 环烷基,C 3 -C 8 环烷基低级烷 基; 或其可药用盐。
    4: 根据权利要求1的化合物,其选自: N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-{[(4-{[(2,2,2-三 氟乙基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-{[(4-{[(5-甲基 -2-噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-{[(4-{[(4-甲基 -2-噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-[({4-[(8-喹啉基 磺?;?氧基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-({[4-({[3,4-双 (甲氧基)苯基]磺?;鶀氧基)苯基]氨基}羰基)-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-{[(4-{[(2-溴苯 基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-{[(4-{[(4-氟苯 基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-[({4-[(苯磺?;? 氧基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-{[(4-{[(5-溴-2- 噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-[({4-[(3-噻吩磺 ?;?氧基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶 基]-N-{[(4-{[(2,5-二甲基-3-噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰 胺三氟乙酸盐; N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶 基]-N-{[(4-{[(2,2,2-三氟乙基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟 乙酸盐; N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶 基]-N-{[(4-{[(5-甲基-2-噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三 氟乙酸盐; N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶 基]-N-{[(4-{[(4-甲基-2-噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三 氟乙酸盐; N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶 基]-N-{[(4-{[(5-氯-2-噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟 乙酸盐; N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶 基]-N-[({4-[(甲磺?;?氧基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶 基]-N-[({4-[(丙磺?;?氧基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-({[4-({[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]磺?;鶀氧基)苯基]氨基}羰 基)-N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶基]-L-酪 氨酰胺三氟乙酸盐; N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶 基]-N-({[4-({[4-(苯磺?;?-2-噻吩基]磺?;鶀氧基)苯基]氨基}羰基)-L-酪氨 酰胺三氟乙酸盐; N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶 基]-N-{[(4-{[(5-氯-2,1,3-苯并二唑-4-基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L- 酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶 基]-N-[({4-[(2-萘磺?;?氧基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶 基]-N-{[(4-{[(2,2,2-三氟乙基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟 乙酸盐; N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-{[(4-{[(5-甲基-2-噻吩基) 磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-{[(4-{[(4-甲基-2-噻吩基) 磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-{[(4-{[(4-氰基苯基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲 基]-1-甲基-3-哌啶基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-({[4-({[4-(三氟甲基)苯基] 磺?;鶀氧基)苯基]氨基}羰基)-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-({[4-({[5-(3-异唑基)-2- 噻吩基]磺?;鶀氧基)苯基]氨基}羰基)-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-{[(4-{[(3-氟苯基)磺?;鵠 氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-{[(4-{[(1,3,5-三甲基-1H- 吡唑-4-基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-{[(4-{[(5-甲基-4-异唑基) 磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-{[(4-{[(3,5-二甲基-4-异唑基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰 基}-N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-{[(4-{[(2,4-二氯苯基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-N-{(3S)-1-[(4-氟苯基) 甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-[({4-[({4-[(三氟甲基)氧基] 苯基}磺?;?氧基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-{[(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4- 基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-[({4-[(环己基羰基)氧基]苯基}氨基)羰基]-N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲 基-3-哌啶基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶 基]-N-[({4-[(环己基羰基)氧基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-{(3S)-1-[(4-氯苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-[({4-[(环己基羰基)氧基] 苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-{(3S)-1-[(3-氯苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-[({4-[(环己基羰基)氧基] 苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-[({4-[(环己基羰 基)氧基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-{(3S)-1-[(3-羟基苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-[({4-[(2-甲基丙?;?氧 基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-{(3S)-1-[(3-氯苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-[({4-[(2-甲基丙?;?氧基] 苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-{(3S)-1-[(4-氯苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-[({4-[(2-甲基丙?;?氧基] 苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶 基]-N-{[(4-{[(1-甲基乙基)氨基]磺?;鶀苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙 酸盐; N-{(3S)-1-乙基-1-[(3-羟基苯基)甲基]-3-吡咯烷基}-N-{[(4-{[(1-甲基乙基) 氨基]磺?;鶀苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; 或者任意的其它可药用盐。
    5: 根据权利要求1的化合物,其选自: N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-{[(4-{[(2,5-二甲 基-3-噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐 N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-{[(4-{[(2,5-二甲 基-3-噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-{[(4-{[(1-甲基 乙基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶 基]-N-{[(4-{[(6-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L- 酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-{[(4-{[(2,5-二甲基-3-噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-N-{(3S)-1-[(4- 氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-{[(4-{[(1-甲基乙基)磺酰 基]氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-{[(4-{[(1-甲基乙基)磺酰 基]氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; N-{(3S)-1-[(3-羟基苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-{[(4-{[(1-甲基乙基)氨 基]磺?;鶀苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐; 或者任意的其它可药用盐、或其非盐形式。
    6: 治疗由毒蕈碱性乙酰胆碱受体介导的疾病的药物组合物,所述药物组 合物含有根据权利要求1的化合物和其可药用载体。
    7: 抑制有该需要的哺乳动物中乙酰胆碱与其受体结合的方法,所述方法 包括给药安全和有效用量的根据权利要求1的化合物。
    8: 治疗由毒蕈碱性乙酰胆碱受体介导的疾病的方法,在该疾病中乙酰胆 碱与所述受体结合,所述方法包括给药安全和有效用量的根据权利要求1的 化合物。
    9: 根据权利要求8的方法,其中所述疾病选自慢性阻塞性肺病、慢性支 气管炎、哮喘、慢性呼吸性阻塞、肺纤维化、肺气肿和过敏性鼻炎。
    10: 根据权利要求9的方法,其中通过经口或鼻吸入给药。
    11: 根据权利要求10的方法,其中通过选自储库式干粉吸入器、多剂量 干粉吸入器或计量剂量吸入器中的药物分配器给药。
    12: 根据权利要求11的方法,其中向人给药所述化合物,且1mg剂量 的作用持续时间为12小时或更长。
    13: 根据权利要求12的方法,其中所述化合物的作用持续时间为24小 时或更长。
    14: 根据权利要求13的方法,其中所述化合物的作用持续时间为36小 时或更长。

    说明书


    新颖的M3毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂

        【发明领域】

        本发明涉及环季铵盐的新衍生物、药物组合物、其制备方法、以及其在治疗由M3毒蕈碱性乙酰胆碱受体介导的疾病中的用途。

        【发明背景】

        由外周和中枢神经系统中的胆碱能神经元释放的乙酰胆碱通过与两类主要乙酰胆碱受体-烟碱和毒蕈碱性乙酰胆碱受体相互作用而影响多种不同生物过程。毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChRs)属于具有七个跨膜区的G-蛋白偶联受体总科。存在被称作M1-M5的五种mAChRs亚型,它们各自是不同基因的产物。这五种亚型各自显示出其独特的药理性质。毒蕈碱性乙酰胆碱受体广泛分布在脊椎动物器官中,这些受体可以调节抑制和刺激作用。例如,在可见于气道、膀胱和胃肠道的平滑肌中,M3?mAChRs调节收缩反应。有关综述请参见{Brown?1989247/id}。

        毒蕈碱性乙酰胆碱受体功能障碍表现为各种不同的病理生理状态。例如,在哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)中,炎性症状导致失去了对分布于肺平滑肌中的副交感神经的抑制性M2毒蕈碱性乙酰胆碱自身受体功能,在刺激迷走神经刺激之后引起乙酰胆碱释放增加。上述mAChR功能障碍导致出现由增加刺激M3?mAChR而介导的气道高反应性{Costello,Evans等人.199972/id}{Minette,Lammers等人.1989?248/id}。类似地,炎性肠病(IBD)中的胃肠道发炎同样导致出现由M3?mAChR介导的运动过度{Oprins,Meijer等人.2000?245/id}。另外还证实,因膀胱过度收缩引起的失禁也可以通过增加对M3?mAChR的刺激来介导{Hegde?&?Eglen?1999?251/id}。因此,识别出这些亚型选择性mAChR拮抗剂可用作这类由mAChR介导疾病的治疗方法。

        尽管有大量证据证明可使用抗毒蕈碱受体疗法治疗各种不同疾病状态,但是仅有相对较少的几种抗毒蕈碱化合物被用于临床中。因此,仍然需要能够引起阻断M3?mAChR的新化合物。与增加对M3?mAChR的刺激相关的症状例如哮喘、COPD、IBD和尿失禁将得益于那些作为mAChR结合抑制剂的化合物。

        发明概述

        本发明涉及式I化合物

        其中

        n是0或1;

        当X是氮或氧时,Y不存在;

        当Y是氮或氧时,X不存在;

        T是磺?;?SO2)或羰基(CO);

        当T=CO时,X是氧或氮;

        Z-选自卤素、CF3COO-、甲磺酸根、甲苯磺酸根或者任意的其它可药用抗衡离子(counter?ion);

        R1选自C1-C8支链或直链烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基低级烷基、C3-C8链烯基、被取代或未被取代的苯基、或者被取代或未被取代的苯基C1-C3低级烷基;其中当被取代时,基团被一个或多个选自C1-C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-C8支链或直链烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基低级烷基、苯基和苯基C1-C3低级烷基中的基团取代;

        R2选自C1-C8支链或直链烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基低级烷基、被取代或未被取代的苯基、或者被取代或未被取代的苯基C1-C3低级烷基;其中当被取代时,基团被一个或多个选自C1-C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-C8支链或直链烷基、C3-C8环烷基和C3-C8环烷基低级烷基以及杂环中的基团取代;

        R3选自未被取代或被取代的下述基团:苯基、苯基C1-C6低级烷基、噻吩基、噻吩基C1-C6低级烷基、呋喃基、呋喃基C1-C6低级烷基、吡啶基、吡啶基C1-C6低级烷基、咪唑基、咪唑基C1-C6低级烷基、萘基、萘基C1-C6低级烷基、喹啉基、喹啉基C1-C6低级烷基、吲哚基、吲哚基C1-C6低级烷基、苯并噻吩基、苯并噻吩基C1-C6低级烷基、苯并呋喃基、苯并呋喃基C1-C6低级烷基、苯并咪唑基、苯并咪唑基C1-C6低级烷基、C1-C8支链或直链烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6低级烷基、或者C3-C8链烯基;其中当被取代时,基团被一个或多个选自C1-C8烷氧基、苯氧基、苯基C1-C3烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、亚丙二氧基、亚丁二氧基、C1-C8支链或直链烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基低级烷基、苯基、苯基C1-C3低级烷基、噻吩基、噻吩基C1-C3低级烷基、呋喃基、呋喃基C1-C3低级烷基、吡啶基、吡啶基C1-C3低级烷基、萘基、萘基C1-C3低级烷基、喹啉基、喹啉基C1-C3低级烷基、吲哚基、吲哚基C1-C3低级烷基、苯并噻吩基、苯并噻吩基C1-C3低级烷基、苯并呋喃基、苯并呋喃基C1-C3低级烷基、COOH、COR6、COOR6、CONHR6、CON(R6)2、COG、NHR6、N(R6)2、G、OCOR6、OCONHR6、NHCOR6、N(R6)COR6、NHCOOR6以及NHCONHR6中的基团取代;

        R4选自C1-C8支链或直链烷基,C3-C8环烷基,C3-C8环烷基低级烷基。

        发明详述

        本发明包括本发明化合物的任意水合物、溶剂化物、络合物和前药。前药是指在体内释放出式I的活性母药的任意共价键合的化合物。如果本发明化合物中存在手性中心或异构中心的其它形式的话,则上述(一种或多种)异构体、包括对映异构体和非对映异构体都被包括在本发明范围内。含有手性中心的本发明化合物可用作外消旋混合物、对映体富集混合物,外消旋混合物可使用本领域熟知的方法分离,而单独的对映异构体可单独使用。在其中化合物具有不饱和碳-碳双键的情形中,顺式(Z)和反式(E)异构体均落入本发明范围内。在其中化合物可以互变异构体形式例如酮-烯醇互变异构体存在的情形中,不论是以平衡态还是某种形式占优的形式存在,各互变异构体形式均被包括在本发明范围内。

        在任意场合出现在式I或其子结构式中的任意取代基的含义与它们、或者其它任意取代基出现在其它场合中的定义无关,除非另有限定。

        本文中使用肽和化学领域所常用的缩略语和符号来描述本发明的化合物。一般来说,氨基酸缩略语遵循描述在Eur.J.Biochem.,158,9(1984)中的IUPAC-IUB?Joint?Commission?on?Biochemical?Nomenclature。

        本文中所使用的术语″C1-C8烷基″和″C1-C6烷基″包括具有1-6或8个碳原子的直链或支链基团。该术语的实例包括但并不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等?!宓图锻榛寰哂杏隒1-C8烷基相同的含义。

        本文中的″C1-C8烷氧基″包括类似于-O-CH3、-O-CH2CH3、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、和己氧基等的直链和支链基团。

        本文中所使用的″C3-C8-环烷基″是指包括被取代和未被取代的环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷等。

        ″卤素″或″卤″是指F、Cl、Br、和I。

        优选的式I化合物包括下述化合物,其中:

        n是0或1;

        当X是氮或氧时,Y不存在;

        当Y是氮或氧时,X不存在;

        T是磺?;鵖O2或羰基CO;

        R1选自C1-C8支链或直链烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基低级烷基、C3-C8链烯基、或者被取代或未被取代的苯基C1-C3低级烷基;其中当被取代时,基团被一个或多个选自C1-C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-C8支链或直链烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基低级烷基、苯基和苯基C1-C3低级烷基中的基团取代;

        或者R2和R3是-(CH2)j-、或-(CH2)i-苯基-(CH2)i-;其中j是整数3-8;i是整数1-3。

        R2选自氢、羟基、氨基、卤素、氰基、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基低级烷基、苯基、苯基C1-C3低级烷基、苯基羰基;

        R3选自未被取代或被取代的下述基团:苯基C1-C6低级烷基、噻吩基C1-C6低级烷基、呋喃基C1-C6低级烷基、吡啶基C1-C6低级烷基、咪唑基C1-C6低级烷基、萘基C1-C6低级烷基、喹啉基C1-C6低级烷基、吲哚基C1-C6低级烷基、苯并噻吩基C1-C6低级烷基、苯并呋喃基C1-C6低级烷基、苯并咪唑基C1-C6低级烷基、C1-C8支链或直链烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6低级烷基、或者C3-C8链烯基;其中当被取代时,基团被一个或多个选自C1-C8烷氧基、苯氧基、苯基C1-C3烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、亚丙二氧基、亚丁二氧基、C1-C8支链或直链烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基低级烷基、苯基、苯基C1-C3低级烷基、噻吩基、噻吩基C1-C3低级烷基、呋喃基、呋喃基C1-C3低级烷基、吡啶基、吡啶基C1-C3低级烷基、萘基、萘基C1-C3低级烷基、喹啉基、喹啉基C1-C3低级烷基、吲哚基、吲哚基C1-C3低级烷基、苯并噻吩基、苯并噻吩基C1-C3低级烷基、苯并呋喃基、苯并呋喃基C1-C3低级烷基、COOH、COR6、COOR6、CONHR6、CON(R6)2、COG、NHR6、N(R6)2、G、OCOR6、OCONHR6、NHCOR6、N(R6)COR6、NHCOOR6以及NHCONHR6中的基团取代;

        R4选自C1-C8支链或直链烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基低级烷基、或者苯基C1-C3低级烷基。

        更优选的是下述化合物,其中:

        n是1;

        X是氮或氧,Y不存在;

        T是磺?;鵖O2;

        Z-选自I-、Br-、Cl-、F-、CF3COO-、甲磺酸根、甲苯磺酸根、或者其它任意可药用抗衡离子;

        R4选自C1-C8支链或直链烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基低级烷基;

        R3选自未被取代或被取代的下述基团:苯基C1-C6低级烷基、噻吩基C1-C6低级烷基、呋喃基C1-C6低级烷基、吡啶基C1-C6低级烷基、咪唑基C1-C6低级烷基、萘基C1-C6低级烷基、喹啉基C1-C6低级烷基、吲哚基C1-C6低级烷基、苯并噻吩基C1-C6低级烷基、苯并呋喃基C1-C6低级烷基、苯并咪唑基C1-C6低级烷基、C1-C8支链或直链烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6低级烷基、或者C3-C8链烯基;其中当被取代时,基团被一个或多个选自C1-C8烷氧基、苯氧基、苯基C1-C3烷氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、亚丙二氧基、亚丁二氧基、C1-C8支链或直链烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基低级烷基、苯基、苯基C1-C3低级烷基、噻吩基、噻吩基C1-C3低级烷基、呋喃基、呋喃基C1-C3低级烷基、吡啶基、吡啶基C1-C3低级烷基、萘基、萘基C1-C3低级烷基、喹啉基、喹啉基C1-C3低级烷基、吲哚基、吲哚基C1-C3低级烷基、苯并噻吩基、苯并噻吩基C1-C3低级烷基、苯并呋喃基、苯并呋喃基C1-C3低级烷基、COOH、COR6、COOR6、CONHR6、CON(R6)2、COG、NHR6、N(R6)2、G、OCOR6以及NHCOR6中的基团取代;

        R2选自羟基、氨基、卤素、氰基、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基低级烷基、苯基、苯基C1-C3低级烷基、苯基羰基;

        R1选自C1-C8支链或直链烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基低级烷基、或C3-C8链烯基;

        或者R1和R2是-(CH2)j-、或-(CH2)i-苯基-(CH2)i-。

        优选的化合物选自:

        N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基(piperidiniumyl))-N-{[(4-{[(2,2,2-三氟乙基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-{[(4-{[(5-甲基-2-噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-{[(4-{[(4-甲基-2-噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-[({4-[(8-喹啉基磺?;?氧基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-({[4-({[3,4-双(甲氧基)苯基]磺?;鶀氧基)苯基]氨基}羰基)-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-{[(4-{[(2-溴苯基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-{[(4-{[(4-氟苯基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-[({4-[(苯磺?;?氧基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-{[(4-{[(5-溴-2-噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-[({4-[(3-噻吩磺?;?氧基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxol)-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶基]-N-{[(4-{[(2,5-二甲基-3-噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶基]-N-{[(4-{[(2,2,2-三氟乙基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶基]-N-{[(4-{[(5-甲基-2-噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶基]-N-{[(4-{[(4-甲基-2-噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶基]-N-{[(4-{[(5-氯-2-噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶基]-N-[({4-[(甲磺?;?氧基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶基]-N-[({4-[(丙磺?;?氧基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-({[4-({[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]磺?;鶀氧基)苯基]氨基}羰基)-N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶基]-N-({[4-({[4-(苯磺?;?-2-噻吩基]磺?;鶀氧基)苯基]氨基}羰基)-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶基]-N-{[(4-{[(5-氯-2,1,3-苯并二唑-4-基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶基]-N-[({4-[(2-萘磺?;?氧基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶基]-N-{[(4-{[(2,2,2-三氟乙基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-{[(4-{[(5-甲基-2-噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-{[(4-{[(4-甲基-2-噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-{[(4-{[(4-氰基苯基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-({[4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺?;鶀氧基)苯基]氨基}羰基)-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-({[4-({[5-(3-异唑基)-2-噻吩基]磺?;鶀氧基)苯基]氨基}羰基)-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-{[(4-{[(3-氟苯基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-{[(4-{[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-{[(4-{[(5-甲基-4-异唑基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-{[(4-{[(3,5-二甲基-4-异唑基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        -N-{[(4-{[(2,4-二氯苯基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-[({4-[({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺?;?氧基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-{[(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-[({4-[(环己基羰基)氧基]苯基}氨基)羰基]-N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶基]-N-[({4-[(环己基羰基)氧基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-{(3S)-1-[(4-氯苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-[({4-[(环己基羰基)氧基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-{(3S)-1-[(3-氯苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-[({4-[(环己基羰基)氧基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-[({4-[(环己基羰基)氧基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-{(3S)-1-[(3-羟基苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-[({4-[(2-甲基丙?;?氧基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-{(3S)-1-[(3-氯苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-[({4-[(2-甲基丙?;?氧基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-{(3S)-1-[(4-氯苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-[({4-[(2-甲基丙?;?氧基]苯基}氨基)羰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶基]-N-{[(4-{[(1-甲基乙基)氨基]磺?;鶀苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-{(3S)-1-乙基-1-[(3-羟基苯基)甲基]-3-吡咯烷基(pyrrolidiniumyl)}-N-{[(4-{[(1-甲基乙基)氨基]磺?;鶀苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        或者任意的其它可药用盐。

        最优选的化合物选自:

        N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-{[(4-{[(2,5-二甲基-3-噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-{[(4-{[(2,5-二甲基-3-噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-{[(4-{[(1-甲基乙基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-[(3S)-1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1-甲基-3-哌啶基]-N-{[(4-{[(6-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-{[(4-{[(2,5-二甲基-3-噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-{[(4-{[(1-甲基乙基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-{(3S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-{[(4-{[(1-甲基乙基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐;

        N-{(3S)-1-[(3-羟基苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-{[(4-{[(1-甲基乙基)氨基]磺?;鶀苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐。

        制备方法

        制备

        式(I)化合物可以应用各种合成步骤制备得到,其中部分合成步骤如下面的图解所示。这些图解所提供的合成适合用于制备具有不同R1、R2、R3和R4变量的式(I)化合物,将其利用被适当?;さ娜〈从梢允迪钟氡痉⒚魉痉从Φ募嫒?。在上述情形中,接下来脱?;さ玫奖痉⒚魉幕衔?。尽管部分图解所针对的是特定的化合物,但是这仅仅是出于示例性说明的目的。

        制备例1

        通过将2,6-二甲氧基-4-聚苯乙烯苄氧基-苯甲醛(DMHB树脂)使用由Boc-?;さ亩?制得的(图解1)N-?;さ亩稨Cl盐2还原烷基化,制备得到树脂结合的胺3。3与Fmoc-?;さ陌被岱从?,然后除去?;せ?,得到树脂结合的中间体4。4-羟基苯胺与该树脂结合的中间体4偶联得到相应的树脂结合的脲5,接下来将其用碳酸钾和硫代苯酚处理得到仲胺。该仲胺用醛还原胺化得到树脂结合的叔胺6。然后该胺6用一系列磺酰氯反应得到相应的树脂结合的磺酰酯7,后者用卤代烷烃(R4Z)处理得到相应的树脂结合的季铵盐。该树脂结合的季铵盐用50%三氟乙酸的二氯甲烷溶液裂解得到目标化合物8。

        ?????????????????????????图解1

        条件:a)2-硝基苯磺酰氯(Nosyl-Cl),吡啶,CH2Cl2,0℃-室温;b)4M?HCl的1,4-二烷溶液,MeOH,室温;c)2,6-二甲氧基-4-聚苯乙烯苄氧基-苯甲醛(DMHB树脂),Na(OAc)3BH,二异丙基乙基胺,10%乙酸的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液,室温;d)Fmoc-?;さ陌被?,1,3-二异丙基碳二亚胺,1-羟基-7-偶氮苯并三唑,1-甲基-2-吡咯烷酮,室温;e)20%哌啶的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液,室温;f)4-硝基苯氯甲酸酯,4-羟基苯胺,四氢呋喃,二异丙基乙基胺,二甲基甲酰胺,室温;g)K2CO3,PhSH,1-甲基-2-吡咯烷酮,室温;h)R2CHO,Na(OAc)3BH,10%乙酸的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液,室温;i)磺酰氯,TEA,二氯甲烷;j)R4Z,乙腈,室温;k)50%三氟乙酸的二氯甲烷溶液,室温。

        下述实施例是以示例性说明本发明的目的提供,而不是以任何方式对本发明构成限制:

        实施例1

        制备N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-{[(4-{[(2,5-二甲基-3-噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐

        a)3(S)-氨基-N-(2-硝基苯磺?;?吡咯烷HCl盐

        向0℃的3(S)-(-)-(叔丁氧羰基-氨基)吡咯烷(20.12g,108mmol)在250mL无水二氯甲烷中的溶液中加入13.1mL(162mmol)无水吡啶,接着缓慢加入25.2g(113.4mmol)2-硝基苯磺酰氯?;旌衔镌?小时内温热至室温,然后在室温下搅拌16小时?;旌衔锴闳?00mL?1M?NaHCO3水溶液。所得到的混合物在室温下搅拌30分钟后,分离有机层分离并用500mL?1N?HCl水溶液洗涤两次。所得到的有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于接下来的步骤中。

        向上述残余物在140mL无水MeOH中的混合物中加入136mL(544mmol)4M?HCl的1,4-二烷溶液?;旌衔镌谑椅孪陆涟?6小时,真空浓缩并进一步在35℃的真空烘箱中干燥24小时,得到为黄色固体的3(S)-氨基-N-(2-硝基苯磺?;?吡咯烷HCl盐(30.5g,92%两步):1H?NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.63(s,3H),8.08-7.98(m,2H),7.96-7.83(m,2H),3.88-3.77(m,1H),3.66-3.56(m,2H),3.46-3.35(m,2H),2.28-2.16(m,1H),2.07-1.96(m,1H)。

        b)DMHB树脂结合的O-(1,1-二甲基乙基)-N-{(3S)-1-[(2-硝基苯基)磺?;鵠-3-吡咯烷基}-L-酪氨酰胺

        向7.20g(10.37mmol,1.44mmol/g)2,6-二甲氧基-4-聚苯乙烯苄氧基-苯甲醛(DMHB树脂)在156mL?10%乙酸的无水1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中的混合物中,加入9.56g(31.1mmol)3(S)-氨基-N-(2-硝基苯磺?;?吡咯烷HCl盐和9.03mL(51.84mmol)二异丙基乙基胺,接着再加入11.0g(51.84mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。所得到的混合物在室温下振摇72小时后,树脂用DMF(3×250mL)、CH2Cl2/MeOH(1∶1,3×250mL)和MeOH(3×250mL)洗涤。所得到的树脂在35℃的真空烘箱中干燥24小时。元素分析N:4.16,S:3.12。

        向800mg(0.860mmol,1.075mmol/g)上述树脂在15mL无水1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物中加入1.98g(4.30mmol)Fmoc-Try(tBu)-OH和117mg(0.86mmol)1-羟基-7-偶氮苯并三唑,接着再加入0.82mL(5.16mmol)1,3-二异丙基碳二亚胺。所得到的混合物在室温下振摇24小时,树脂用DMF(3×25mL)、CH2Cl2/MeOH(1∶1,3×25mL)和MeOH(3×25mL)洗涤。所得到的树脂在35℃的真空烘箱中干燥24小时。分析量的树脂用50%三氟乙酸的二氯甲烷溶液在室温下裂解2小时。所得到的溶液真空浓缩:MS(ESI)657[M+H-tBu]+。

        上述树脂(0.860mmol)用15mL?20%哌啶的无水1-甲基-2-吡咯烷酮溶液处理?;旌衔镌谑椅孪抡褚?5分钟后,溶液排干后加入另外的15mL?20%哌啶的无水1-甲基-2-吡咯烷酮溶液?;旌衔镌谑椅孪录绦褚?5分钟。溶液排干后,树脂用DMF(3×25mL)、CH2Cl2/MeOH(1∶1,3×25mL)和MeOH(3×25mL)洗涤。所得到的树脂在35℃的真空烘箱中干燥24小时,得到DHMB树脂结合的O-(1,1-二甲基乙基)-N-{(3S)-1-[(2-硝基苯基)磺?;鵠-3-吡咯烷基}-L-酪氨酰胺(0.86mmol)。分析量的树脂用50%三氟乙酸的二氯甲烷溶液在室温下裂解2小时。所得到的溶液真空浓缩:MS(ESI)435[M+H-tBu]+。

        c)N-((3S)-1-{[3,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-1-甲基-3-哌啶基)-N-{[(4-{[(2,5-二甲基-3-噻吩基)磺?;鵠氧基}苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺

        向1.1g(9.26mmol)4-羟基苯胺在20ml无水四氢呋喃中的混合物中加入1.81g(9.26mmol)4-硝基苯氯甲酸酯。反应混合物在室温下搅拌半小时后浓缩。将二异丙基乙基胺(5mL,35.25mmol)、DMHB树脂结合的O-(1,1-二甲基乙基)-N-{(3S)-1-[(2-硝基苯基)磺?;鵠-3-吡咯烷基}-L-酪氨酰胺4(3g,2.4mmol)和二甲基甲酰胺(25mL)加入至反应混合物中,振摇过夜。树脂用DMF(3×10mL)、CH2Cl2/MeOH(1∶1,3×10mL)和MeOH(3×10mL)洗涤。所得到的脲树脂5在35℃的真空烘箱中干燥24小时。分析量的树脂用50%三氟乙酸的二氯甲烷溶液在室温下裂解2小时。所得到的溶液真空浓缩:MS(ESI)584.4[M+H-tBu]+。

        向脲树脂5(2.4mmol)在60mL?1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物中加入2.5g(18mmol)K2CO3和0.92mL(9mmol)PhSH。所得到的混合物在室温下振摇2小时后,树脂用DMF(3×10mL)、H2O(3×10mL)、DMF(3×10mL)、CH2Cl2/MeOH(1∶1,3×10mL)和MeOH(3×10mL)洗涤。所得到的树脂在35℃的真空烘箱中干燥24小时。向上述干燥树脂仲胺1g(0.8mmol)在40mL10%HOAc的无水1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中的混合物中,加入997mg(6mmol)3,4-双(甲氧基)苯甲醛和1.272g(6mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。所得到的混合物在室温下振摇72小时后,树脂用DMF(3×10mL)、CH2Cl2/MeOH(1∶1,3×10mL)和MeOH(3×10mL)洗涤。所得到的树脂6在35℃的真空烘箱中干燥24小时。分析量的树脂用50%三氟乙酸的二氯甲烷溶液在室温下裂解2小时。所得到的溶液真空浓缩:MS(ESI)550[M+H-tBu]+。

        在0℃下,向树脂结合的叔胺6(100mg,0.08mmol)在10mL二氯甲烷和三乙胺(0.52mL,4mmol)中的混合物中加入2,5-二甲基-3-噻吩磺酰氯(421.4mg,2mmol)。反应混合物温热至室温,振摇过夜。树脂用DMF(3×10mL)、CH2Cl2/MeOH(1∶1,3×10mL)、MeOH(3×10mL)和CH2Cl2(3×10mL)洗涤。所得到的树脂在35℃的真空烘箱中干燥24小时。

        向上述干燥树脂(0.08mmol)在3mL无水乙腈的混合物中加入120μL(1.918mmol)碘甲烷?;旌衔镌谑椅孪抡褚?6小时后,树脂用DMF(3×10mL)、CH2Cl2/MeOH(1∶1,3×10mL)、MeOH(3×10mL)和CH2Cl2(3×10mL)洗涤。所得到的树脂在35℃的真空烘箱中干燥24小时。该干燥树脂用4mL50%三氟乙酸的二氯甲烷溶液在室温下处理2小时。裂解溶液收集后,树脂用另外的4mL?50%三氟乙酸的二氯甲烷溶液在室温下处理10分钟。合并的裂解溶液真空浓缩。树脂用具有YMC?ODS-A(C-18)柱50mm、20mm?ID的Gilson半制备性HPLC系统纯化,在3.2分钟内用10%B至90%B洗脱,保持1分钟,其中A=H2O(0.1%三氟乙酸)和B=CH3CN(0.1%三氟乙酸)以25mL/min的速度泵入,得到N-[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}氨基)羰基]-N-{(3S)-1-[(4-羟基苯基)甲基]-1-甲基-3-吡咯烷基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐(白色粉末,32mg,54%六步):MS(ESI)737.4[M]+。

        按照与实施例1所述步骤相类似的方式操作,只是将2,5-二甲基-3-噻吩磺酰氯用适当的磺酰氯替代和/或将3,4-双(甲氧基)苯甲醛用适当的醛替代,制备得到列于表1-3中的化合物。

        ?????????????????????????表1

        ?????????????????????????表2

        ?????????????????????????表3

        按照与实施例1所述步骤相类似的方式操作,只是将磺酰氯用?;忍娲?或将3,4-双(甲氧基)苯甲醛用适当的醛替代,制备得到列于表4-5中的化合物。

        ?????????????????????????表4

        ?????????????????????????表5

        制备例2

        4-硝基苯磺酰氯与异丙胺反应得到异丙基磺酰胺9。将9中的硝基通过SnCl2转化为胺10。该胺与树脂结合的胺4偶联得到相应的树脂结合的脲11。接下来该脲用苯硫醇酸盐(benzenethiolate)处理得到仲胺,后者用适当的醛进行还原胺化得到叔胺12。然后将胺12与卤代烷烃处理,形成相应的树脂结合的季铵盐,后者用50%三氟乙酸的二氯甲烷溶液裂解得到目标化合物13。

        ?????????????????????????图解2

        条件:a)甲苯80℃;b)SnCl2,EtOH,70℃;c)4-硝基苯氯甲酸酯,四氢呋喃,二异丙基乙基胺,二甲基甲酰胺,室温;d)K2CO3,PhSH,1-甲基-2-吡咯烷酮,室温;e)R2CHO,Na(OAc)3BH,10%乙酸的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液,室温;f)R4Z,乙腈,室温;g)50%三氟乙酸的二氯甲烷溶液,室温。

        下述实施例是以示例性说明本发明的目的提供,而不是以任何方式对本发明构成限制:

        实施例40

        制备N-{(3S)-1-[(3-羟基苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-{[(4-{[(1-甲基乙基)氨基]磺?;鶀苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐

        将4-硝基苯磺酰氯(2000mg,9.05mmol)在20mL甲苯中的溶液逐滴加入至异丙胺(1067mg,18.1mmol)在50mL甲苯中的溶液中。反应混合物加热至80℃,持续1小时后冷却至室温。加入水(25mL)。水相用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机相用MgSO4干燥,浓缩后通过硅胶垫(pad)处理,用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到胺(1800mg,93%)。MS(ESI)245[M+H]+。

        向异丙基酰胺(1400mg,5.71mmol)的200mL乙醇溶液中加入SnCl2(5420mg,28.6mmol)。反应混合物在70℃下搅拌3小时。反应混合物浓缩后,加入乙酸乙酯(100ml)和饱和的NaHCO3(60mL)。30分钟后沉淀析出Sn盐,过滤除去。有机相用盐水洗涤,MgSO4干燥并浓缩得到胺10(1100mg,90%)。MS(ESI)215[M+H]+。

        向196mg(0.8mmol)4-氨基-N-(1-甲基乙基)苯磺酰胺在3ml无水四氢呋喃中的混合物中加入169mg(0.84mmol)4-硝基苯氯甲酸酯。反应混合物在室温下搅拌半小时后浓缩。向反应混合物中加入二异丙基乙基胺(0.28mL,1.6mmol)、DMHB树脂结合的O-(1,1-二甲基乙基)-N-{(3S)-1-[(2-硝基苯基)磺?;鵠-3-吡咯烷基}-L-酪氨酰胺4(400mg,0.32mmol)和二甲基甲酰胺(5mL),振摇过夜。树脂用DMF(3×10mL)、CH2Cl2/MeOH(1∶1,3×10mL)和MeOH(3×10mL)洗涤。所得到脲树脂11在35℃的真空烘箱中干燥24小时。分析量的树脂用50%三氟乙酸的二氯甲烷溶液在室温下裂解2小时。所得到的溶液真空浓缩:MS(ESI)689.6[M+H-tBu]+。

        向脲树脂11(0.32mmol)在4mL?1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物中加入332mg(2.4mmol)K2CO3和0.12mL(1.6mmol)PhSH。所得到的混合物在室温下振摇2小时后,树脂用DMF(3×10mL)、H2O(3×10mL)、DMF(3×10mL)、CH2Cl2/MeOH(1∶1,3×10mL)和MeOH(3×10mL)洗涤。所得到的树脂在35℃的真空烘箱中干燥24小时。所得到的溶液真空浓缩:MS(ESI)504.4[M+H-tBu]+。

        向上述干燥树脂仲胺(0.16mmol)在4mL?10%HOAc的无水1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中的混合物中加入292.8mg(2.4mmol)3-羟基苯甲醛和508.8mg(2.4mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。所得到的混合物在室温下振摇24小时后,树脂用DMF(3×10mL)、CH2Cl2/MeOH(1∶1,3×10mL)和MeOH(3×10mL)洗涤。所得到的树脂12在35℃的真空烘箱中干燥24小时。分析量的树脂用50%三氟乙酸的二氯甲烷溶液在室温下裂解2小时。所得到的溶液真空浓缩:MS(ESI)610.4[M+H-tBu]+。

        向树脂结合的叔胺12(0.16mmol)在4mL无水乙腈中的混合物中加入74μL(1.2mmol)碘甲烷?;旌衔镌谑椅孪抡褚?6小时后,树脂用DMF(3×10mL)、CH2Cl2/MeOH(1∶1,3×10mL)、MeOH(3×10mL)和CH2Cl2(3×10mL)洗涤。所得到的树脂在35℃的真空烘箱中干燥24小时。干燥树脂用4mL50%三氟乙酸的二氯甲烷溶液在室温下处理2小时。裂解溶液收集后,树脂用另外的4mL?50%三氟乙酸的二氯甲烷溶液在室温下处理10分钟。合并的裂解溶液真空浓缩。残余物使用具有YMC?ODS-A(C-18)柱50mm、20mm?ID的Gilson半制备性HPLC系统纯化,在3.2分钟内用10%B至90%B洗脱,保持1分钟,其中A=H2O(0.1%三氟乙酸)和B=CH3CN(0.1%三氟乙酸)以25mL/分子的速度泵入,得到N-{(3S)-1-[(3-羟基苯基)甲基]-1-甲基-3-哌啶基}-N-{[(4-{[(1-甲基乙基)氨基]磺?;鶀苯基)氨基]羰基}-L-酪氨酰胺三氟乙酸盐(白色粉末,50mg,50%五步):MS(ESI)624[M]+。

        按照与实施例49所述步骤相类似的方式操作,只是将3-羟基苯甲醛用1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛替代,制备得到列于表6中的化合物。

        ?????????????????????????表6

        按照与实施例1所述步骤相类似的方式操作,只是将1,1-二甲基乙基(3S)-3-哌啶基氨基甲酸酯用1,1-二甲基乙基(3S)-3-吡咯烷基氨基甲酸酯替代、和/或将3,4-双(甲氧基)苯甲醛用3-羟基苯甲醛替代,以及将甲基碘用乙基碘替代以制备季铵盐,制备得到列于表7中的化合物。

        ??????????????表7??实施例??R??MS[M]+??51??OH??624

        生物学实施例

        化合物对于本发明M3?mAChR的抑制活性通过下述体外和体内测试测得:

        通过钙动员分析对受体活化的抑制作用

        1)384-孔FLIPR测试

        将稳定表达人类M3毒蕈碱性乙酰胆碱受体的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞株培育在DMEM加10%FBS、2mM谷胺酰胺和200μg/ml?G418中。细胞分离用于进行保存用于接种在使用酶促或离子螯合方法进行测定的制品中。在进行FLIPR(荧光成像板读数器)测试前一天,细胞分离,再混悬后计数,然后接种在50μl体积中,得到20,000细胞/384孔。测试板为黑色透明(clear)底的板,Becton?Dickinson目录号353962。接种板在37摄氏度的组织培养箱中培养过夜后,第二天进行测试。为了进行测试,抽出培养基,细胞用1×测试缓冲溶液(145mM?NaCl、2.5mM?KCl、10mM葡萄糖、10mMHEPES、1.2mM?MgCl2、2.5mM?CaCl2、2.5mM丙磺舒(pH?7.4))洗涤。然后细胞用50μl?Fluo-3染料(4μM测试缓冲溶液)在37摄氏度下培养60-90分钟。该钙敏感染料通过释放出细胞内的钙储存,使细胞显示出对配体反应的荧光性增强。细胞用测试缓冲溶液洗涤,然后在用于试验前再次悬浮于50μl测试缓冲溶液中。将测试化合物和拮抗剂以25μl体积加入,培养板在37摄氏度下培养5-30分钟。然后向各孔中完成第二次加料,此次使用该激动剂的对手乙酰胆碱。将其以25μl体积加至FLIPR设备中。通过荧光单元的变化测量钙响应。为了测量抑制剂/拮抗剂的活性,乙酰胆碱配体以EC80浓度加入,然后利用剂量响应稀释曲线确定拮抗剂的IC50。M3所使用的对照拮抗剂是阿托品。

        2)96-孔FLIPR测试

        通过按照前述方法对受体活化的钙动员进行监测,分析对于表达在CHO细胞上的mAChRs的刺激作用。将稳定表达M3?mAChRs的CHO细胞接种在96孔黑壁/透明底的板中。18-24小时后,抽出培养基,用100μl负载培养基(具有Earl′s盐的EMEM、0.1%RIA-等级BSA(Sigma,St.Louis?MO)、和4μM氟-3-乙酰氧基甲基酯荧光指示剂染料(Fluo-3AM,Molecullar?Probes,Eugene,OR)替代,在37℃下培养1小时。然后抽出该含有染料的培养基,用新鲜培养基(不含Fluo-3AM)替代,细胞在37℃下培养10分钟。随后细胞洗涤三次,在37℃的100μl测试缓冲溶液(0.1%明胶(Sigma)、120mMNaCl、4.6mM?KCl、1mM?KH2PO4、25mM?NaHCO3、1.0mM?CaCl2、1.1mMMgCl2、11mM葡萄糖、20mM?HEPES(pH?7.4))中培养10分钟。加入50μl化合物(最终测试浓度1×10-11-1×10-5M),培养板在37℃下培养10分钟。然后将培养板置于荧光强度板读数器(FLIPR,Molecullar?Probes)上,将载有染料的细胞曝露于来自6瓦特氩激光器中的激发光(488nm)下。通过以50μl/秒钟的速度加入50μl乙酰胆碱(0.1-10nM最终浓度)活化细胞,后者制备在含有0.1%BSA的缓冲溶液中。根据566nm处发射强度的变化,测量得到钙动员,钙动员以细胞溶质钙浓度的变化来监测。发射强度的变化直接涉及细胞溶质钙水平。使用冷却的CCD照相机,测量所有来自96孔的发射荧光。每隔一秒收集一次数据点。然后GraphPad?PRISM软件将这些数据作图并分析。

        乙酰甲基胆碱-诱导的支气管收缩

        在清醒的不受限制BalbC小鼠(n=6每组)中测量对乙酰甲基胆碱的气道响应。使用气压计体积描记法测量延长了的停顿(Penh),发现其与在支气管受乙酰甲基胆碱作用过程中的气道阻力变化有关。小鼠预先用50μl溶媒(10%DMSO)中的50μl化合物(0.003-10μg/小鼠)鼻内处理,然后置于体积描记法隔室中。进入隔室后让小鼠平衡10分钟,然后进行持续5分钟的基线Penh测试。然后给小鼠服用乙酰甲基胆碱气雾剂(10mg/ml),持续2分钟。从使用乙酰甲基胆碱开始起,在连续7分钟内记录Penh,然后继续记录5分钟。采用GraphPad?PRISM软件对各小鼠的数据进行分析作图。

        在此将本说明书中引用的全部出版物,包括但并不限于专利和专利申请引入作为参考,就好像每篇单独出版物的全部内容被具体和单独引入作为参考一样。

        前面的描述对包括优选实施方案在内的本发明进行了充分的公开。对本文所具体公开的实施方案进行的各种变型和改进均落入后面的权利要求书范围之内。不必进一步详尽描述的是,据信本领域技术人员可以借助于前述说明最大程度地利用本发明。因此,本文中的实施例只能被理解为示例性说明,而不是以任何方式对本发明构成限制。要求给予独占权或特权?;さ谋痉⒚魇凳┓桨溉绾笪乃?。

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    本文标题:新颖的MSUB3/SUB毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂.pdf
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