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    重庆时时彩投注倍数图: 噻唑烷酮类化合物、其制备方法以及作为药物的应用.pdf

    关 键 词:
    噻唑 酮类 化合物 制备 方法 以及 作为 药物 应用
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    摘要
    申请专利号:

    CN200480039240.7

    申请日:

    2004.10.26

    公开号:

    CN1902185A

    公开日:

    2007.01.24

    当前法律状态:

    撤回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07D277/34(2006.01); C07D417/12(2006.01); C07D417/14(2006.01); C07D417/06(2006.01); A61K31/426(2006.01); A61K31/427(2006.01); A61P35/00(2006.01) 主分类号: C07D277/34
    申请人: 舍林股份公司;
    发明人: 福尔克尔·舒尔策; 克努特·艾斯; 拉尔斯·沃尔特曼; 沃尔夫冈·施韦德; 格哈德·西梅斯特尔; 汉斯·布里姆; 赫伯特·施奈德; 乌韦·埃贝施佩歇尔; 霍尔格·赫斯-施通普
    地址: 德国柏林
    优先权: 2003.10.31 DE 10351744.8
    专利代理机构: 永新专利商标代理有限公司 代理人: 过晓东
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200480039240.7

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2009.05.20|||2007.03.21|||2007.01.24

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及通式I的噻唑烷酮类化合物,其中Q、A、B、X、R1和R2的定义与说明书中的相同,以及通式IA的噻唑烷酮类化合物,其中Q、A、B、X、R1和R2a的定义与说明书中的相同,它们的制备方法以及作为polo样激酶(PLK)的抑制剂在治疗各种疾病中的应用,以及用于制备噻唑烷酮化合物的中间产物。

    权利要求书

    1: 通式I的化合物、及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对 映异构体和盐 其中: Q代表芳基或杂芳基, A和B相互独立地代表氢、卤素、羟基、氨基或硝基,或者 代表C 1 -C 3 -烷基或C 1 -C 6 -烷氧基,它们任选地在一个或者多个位置处相同或者不 同地被卤素、羟基、C 3 -C 6 -杂环烷基或被基团-NR 3 R 4 或-CO(NR 3 )-M取代,其 中该杂环烷基本身可任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子和/或任选在环中插 入一个或多个-(CO)-或-SO 2 -基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,和 /或该环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C 1 -C 6 -烷基、C 3 -C 6 -环 烷基、C 1 -C 6 -羟基烷基或被基团-NR 3 R 4 取代,或者 代表-NR 3 (CO)-L、-NR 3 (CO)-NR 3 -L、-COR 6 、-CO(NR 3 )-M、-NR 3 (CS)NR 3 R 4 、 -NR 3 SO 2 -M、-SO 2 -NR 3 R 4 或-SO 2 (NR 3 )-M, L代表C 1 -C 6 -烷基或杂芳基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被C 1 -C 6 -羟基 烷氧基、C 1 -C 6 -烷氧基烷氧基、C 3 -C 6 -杂环烷基或被基团-NR 3 R 4 取代,其中该杂 环烷基本身可任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或任选在该环中插入 一个或多个-(CO)-或-SO 2 -基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,和/ 或该环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C 1 -C 6 -烷基、C 3 -C 6 -环 烷基、C 1 -C 6 -羟基烷基或被基团-NR 3 R 4 取代, M代表C 1 -C 6 -烷基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被基团-NR 3 R 4 或C 3 -C 6 - 杂环烷基取代, X代表-NH-或-NR 5 -, R 1 代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素取代的C 1 -C 4 -烷基、C 3 -环烷基、 烯丙基或炔丙基, R 2 代表氢或代表C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -烷氧基、C 1 -C 6 -烯基、C 1 -C 6 -炔基、C 3 -C 6 -环烷基、 C 3 -C 6 -杂环烷基、芳基或杂芳基,它们任选在一个或多个位置处相同或不同地 被卤素、羟基、氰基、C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -烷氧基、C 1 -C 6 -羟基烷基、C 3 -C 6 -环 烷基、C 3 -C 6 -杂环烷基、C 1 -C 6 -炔基、芳基、芳氧基、杂芳基或被基团-S-C 1 -C 6 - 烷基、-COR 6 、-NR 3 R 4 、-NR 3 (CO)-L或-NR 3 COOR 7 取代,其中所述杂环烷基本 身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或在该环中任选插入一个或多个 -(CO)-或-SO 2 -基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,且所述芳基、杂 芳基、C 3 -C 6 -环烷基-和/或C 3 -C 6 -杂环烷基环本身各自可任选在一个或多个位置 处相同或不同地被氰基、卤素、羟基、C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -羟基烷基、任选在一 个或多个位置处相同或不同地被卤素取代的C 1 -C 6 -烷氧基、C 3 -C 6 -环烷基、 C 3 -C 6 -杂环烷基、芳基、苄基或杂芳基取代,或 代表基团-NR 3 R 4 、-NR 3 (CO)-L或-NR 3 (CS)NR 3 R 4 ,或 R 2 和R 5 一起形成C 3 -C 6 -杂环烷基环,该环插有至少一个氮并任选在该环中在一个或 多个位置处插入氧或硫和/或任选插入一个或多个-(CO)-或-SO 2 -基团,和/或在 该环中任选包含一个或多个双键,和/或该环本身可任选在一个或多个位置处相 同或不同地被氰基、卤素、羟基、C 1 -C 6 -烷基、C 3 -C 6 -环烷基、C 1 -C 6 -羟基烷基、 C 1 -C 6 -烷氧基烷基或被基团-NR 3 R 4 或-COR 6 取代,和/或被任选在一个或多个位 置处相同或不同地被卤素、C 1 -C 6 -烷氧基或被基团-COR 6 取代的芳基或杂芳基 取代, R 3 和R 4 相互独立地代表氢或代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟 基、C 3 -C 6 -杂环烷基、C 1 -C 6 -羟基烷氧基或被基团-NR 3 R 4 取代的C 1 -C 6 -烷基、 C 1 -C 6 -烷氧基、-CO-C 1 -C 6 -烷基或芳基,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或 多个氮、氧和/或硫原子,和/或在该环中可任选插入一个或多个-(CO)-或-SO 2 - 基团,和/或可任选包含一个或多个双键,而所述C 3 -C 6 -杂环烷基环本身可分别 任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -羟基 烷基、C 1 -C 6 -烷氧基、C 3 -C 6 -环烷基或被基团-NR 3 R 4 或-CO-NR 3 R 4 取代,或 R 3 和R 4 一起形成C 3 -C 6 -杂环烷基环,该环插有至少一个氮并任选在该环中在一个或 多个位置处插入氧或硫和/或任选插入一个或多个-(CO)-或-SO 2 -基团,和/或在 该环中任选包含一个或多个双键,和/或该杂环烷基环本身可任选在一个或多个 位置处相同或不同地被C 1 -C 6 -烷基、C 3 -C 6 -环烷基、C 1 -C 6 -羟基烷基、C 1 -C 6 -烷 氧基烷基、氰基、羟基或被基团-NR 3 R 4 取代, R 5 代表C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -烯基或C 1 -C 6 -炔基,它们任选在一个或多个位置处相同或 不同地被卤素、羟基、氰基、C 1 -C 6 -烷氧基、C 3 -C 6 -环烷基、C 3 -C 6 -杂环烷基或 被基团-NR 3 R 4 取代,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫 原子,和/或可任选在该环中插入一个或多个-(CO)-或-SO 2 -基团,和/或可任选 包含一个或多个双键,且所述C 3 -C 6 -杂环烷基环本身可分别任选在一个或多个 位置处相同或不同地被氰基、卤素、C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -羟基烷基、C 1 -C 6 -烷氧 基、C 3 -C 6 -环烷基或被基团-NR 3 R 4 或-CO-NR 3 R 4 取代, R 6 代表羟基、C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -烷氧基或基团-NR 3 R 4 , R 7 代表-(CH 2 ) n -芳基或-(CH 2 ) n -杂芳基,以及 n代表1-6, 其条件是以下化合物不在通式(I)的范围内: {2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚 基1-乙?;被鶀-乙酸甲酯, 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚 基1-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺, 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚 基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-乙酰胺, 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚 基]-N-(4-氟-苄基)-乙酰胺, 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚 基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-乙酰胺, 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚 基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺, 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚 基]-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-乙酰胺, 2-氰基-N-环己基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E 或Z))-亚基]-乙酰胺, 4-{2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))- 亚基]-乙?;被鶀-哌啶-1-羧酸乙酯, 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚 基]-N-(3-羟基-丙基)-乙酰胺, 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚 基]-N-(4-甲氧基-苄基)-乙酰胺, 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚 基]-N-[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-乙酰胺, N-烯丙基-2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E 或Z))-亚基]-乙酰胺, 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚 基]-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺, 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚 基]-N-(4-羟基-丁基)-乙酰胺, 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚 基]-N-(6-羟基-己基)-乙酰胺, 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚 基]-乙酰胺, 2-氰基-N-乙基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或 Z))-亚基]-乙酰胺, 2-氰基-2-[3-乙基-5-[1-(4-甲氧基-苯基氨基)-甲-(E/Z)-亚基]-4-氧代-噻唑烷-(2-(E 或Z))-亚基]-N,N-二甲基-乙酰胺, 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚 基]-N,N-二甲基-乙酰胺, 6-{[2-[1-氰基-1-二甲基氨甲?;?甲-(E或Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷 -(5-(E/Z))-亚基甲基]-氨基}-萘-2-甲酸, 4-{[2-[1-氰基-1-二甲基氨甲?;?甲-(E或Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷 -(5-(E/Z))-亚基甲基]-氨基}-苯甲酸, 2-氰基-2-[3-乙基-5-[1-(4-羟基-苯基氨基)-甲-(E/Z)-亚基]-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或 Z))-亚基]-N,N-二甲基-乙酰胺, 4-{[2-[1-氰基-1-二甲基氨甲?;?甲-(E或Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷 -(5-(E/Z))-亚基甲基]-氨基)-苯甲酰胺, 2-氰基-2-[3-乙基-5-[1-(4-羟基甲基-苯基氨基)-甲-(E/Z)-亚基]-4-氧代-噻唑烷 -(2-(E或Z))-亚基]-N,N-二甲基-乙酰胺。
    2: 根据权利要求1所述的通式I化合物、及其溶剂合物、水合物、立体异构体、 非对映异构体、对映异构体和盐,其中, Q代表苯基、萘基、喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、咪唑基或吡 啶基, A和B相互独立地代表氢、卤素、羟基、氨基或硝基, 或代表C 1 -C 3 -烷基或C 1 -C 6 -烷氧基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被 卤素、羟基、C 3 -C 6 -杂环烷基或被基团-NR 3 R 4 或-CO(NR 3 )-M取代,该杂环烷 基本身可任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或任选在环中插入一个或 多个-(CO)-或-SO 2 -基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,和/或该环本 身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C 1 -C 6 -烷基、C 3 -C 6 -环烷基、C 1 -C 6 - 羟基烷基或被基团-NR 3 R 4 取代, 或代表-NR 3 (CO)-L、-NR 3 (CO)-NR 3 -L、-COR 6 、-CO(NR 3 )-M、-NR 3 (CS)NR 3 R 4 、 -NR 3 SO 2 -M、-SO 2 -NR 3 R 4 或-SO 2 (NR 3 )-M, L代表C 1 -C 6 -烷基或杂芳基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被C 1 -C 6 -羟基 烷氧基、C 1 -C 6 -烷氧基烷氧基、C 3 -C 6 -杂环烷基或被基团-NR 3 R 4 取代,其中所述 杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或任选在环中插入一 个或多个-(CO)-或-SO 2 -基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,和/或 该环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C 1 -C 6 -烷基、C 3 -C 6 -环烷 基、C 1 -C 6 -羟基烷基或被基团-NR 3 R 4 取代, M代表C 1 -C 6 -烷基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被基团-NR 3 R 4 或C 3 -C 6 - 杂环烷基取代, X代表-NH-或-NR 5 -, R 1 代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素取代的C 1 -C 4 -烷基、C 3 -环烷基、 烯丙基或炔丙基, R 2 代表氢或代表C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -烷氧基、C 1 -C 6 -烯基、C 1 -C 6 -炔基、C 3 -C 6 -环烷基、 C 3 -C 6 -杂环烷基、芳基或杂芳基,它们任选在一个或多个位置处相同或不同地 被卤素、羟基、氰基、C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -烷氧基、C 1 -C 6 -羟基烷基、C 3 -C 6 -环 烷基、C 3 -C 6 -杂环烷基、C 1 -C 6 -炔基、芳基、芳氧基、杂芳基或被基团-S-C 1 -C 6 - 烷基、-COR 6 、-NR 3 R 4 、-NR 3 (CO)-L或-NR 3 COOR 7 取代,其中所述杂环烷基本 身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或任选在环中插入一个或多个 -(CO)-或-SO 2 -基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,而且所述芳基、 杂芳基、C 3 -C 6 -环烷基-和/或C 3 -C 6 -杂环烷基环本身各自可任选在一个或多个位 置处相同或不同地被氰基、卤素、羟基、C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -羟基烷基、或任选 在一个或多个位置处相同或不同地被卤素取代的C 1 -C 6 -烷氧基、C 3 -C 6 -环烷基、 C 3 -C 6 -杂环烷基、芳基、苄基或杂芳基取代, 或代表基团-NR 3 R 4 、-NR 3 (CO)-L或-NR 3 (CS)NR 3 R 4 ,或者 R 2 和R 5 一起形成C 3 -C 6 -杂环烷基环,该环插有至少一个氮并任选在该环中在一个或 多个位置处插入氧或硫和/或任选插入一个或多个-(CO)-或-SO 2 -基团,和/或在 该环中任选包含一个或多个双键,和/或该环本身可任选在一个或多个位置处相 同或不同地被氰基、卤素、羟基、C 1 -C 6 -烷基、C 3 -C 6 -环烷基、C 1 -C 6 -羟基烷基、 C 1 -C 6 -烷氧基烷基或被基团-NR 3 R 4 或-COR 6 取代,和/或被任选在一个或多个位 置处相同或不同地被卤素、C 1 -C 6 -烷氧基或被基团-COR 6 取代的芳基或杂芳基 取代, R 3 和R 4 相互独立地代表氢或代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟 基、C 3 -C 6 -杂环烷基、C 1 -C 6 -羟基烷氧基或被基团-NR 3 R 4 取代的C 1 -C 6 -烷基、 C 1 -C 6 -烷氧基、-CO-C 1 -C 6 -烷基或芳基,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或 多个氮、氧和/或硫原子,和/或在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO 2 -基 团,和/或在该环中可任选包含一个或多个双键,而且所述C 3 -C 6 -杂环烷基环本 身可各自任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、C 1 -C 6 -烷基、 C 1 -C 6 -羟基烷基、C 1 -C 6 -烷氧基、C 3 -C 6 -环烷基或被基团-NR 3 R 4 或-CO-NR 3 R 4 取代,或者 R 3 和R 4 一起形成C 3 -C 6 -杂环烷基环,该环插有至少一个氮并任选在该环中在一个或 多个位置处插入氧或硫和/或任选插入一个或多个-(CO)-或-SO 2 -基团,和/或在 该环中任选包含一个或多个双键,和/或该杂环烷基环本身可任选在一个或多个 位置处相同或不同地被C 1 -C 6 -烷基、C 3 -C 6 -环烷基、C 1 -C 6 -羟基烷基、C 1 -C 6 -烷 氧基烷基、氰基、羟基或被基团-NR 3 R 4 取代, R 5 代表C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -烯基或C 1 -C 6 -炔基,其任选在一个或多个位置处相同或不 同地被卤素、羟基、氰基、C 1 -C 6 -烷氧基、C 3 -C 6 -环烷基、C 3 -C 6 -杂环烷基或被 基团-NR 3 R 4 取代,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原 子和/或在该环中可任选插入一个或多个-(CO)-或-SO 2 -基团,和/或在该环中可 任选包含一个或多个双键,而且所述C 3 -C 6 -杂环烷基环本身可各自任选在一个 或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -羟基烷基、C 1 -C 6 - 烷氧基、C 3 -C 6 -环烷基或被基团-NR 3 R 4 或-CO-NR 3 R 4 取代, R 6 代表羟基、C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -烷氧基或基团-NR 3 R 4 , R 7 代表-(CH 2 ) n -芳基或-(CH 2 ) n -杂芳基,以及 n代表1-6。
    3: 根据权利要求1或2所述的化合物、及其溶剂合物、水合物、立体异构体、 非对映异构体、对映异构体和盐,其中, Q代表苯基、萘基或吲哚基, A和B相互独立地代表氢、卤素、羟基、氨基或硝基,或者 代表C 1 -C 3 -烷基或C 1 -C 6 -烷氧基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤 素、羟基、C 3 -C 6 -杂环烷基或被基团-NR 3 R 4 或-CO(NR 3 )-M取代,其中所述杂 环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或在该环中可任选插入 一个或多个-(CO)-或-SO 2 -基团,和/或在该环中可任选包含一个或多个双键,和 /或该环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C 1 -C 6 -烷基、C 3 -C 6 -环 烷基、C 1 -C 6 -羟基烷基或被基团-NR 3 R 4 取代, 或代表-NR 3 (CO)-L、-NR 3 (CO)-NR 3 -L、-COR 6 、-CO(NR 3 )-M、-NR 3 (CS)NR 3 R 4 、 -NR 3 SO 2 -M、-SO 2 -NR 3 R 4 或-SO 2 (NR 3 )-M, L代表C 1 -C 6 -烷基或杂芳基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被C 1 -C 6 -羟基 烷氧基、C 1 -C 6 -烷氧基烷氧基、C 3 -C 6 -杂环烷基或被基团-NR 3 R 4 取代,其中所述 杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或在该环中可任选插 入一个或多个-(CO)-或-SO 2 -基团,和/或在该环中可任选包含一个或多个双键, 和/或该环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C 1 -C 6 -烷基、C 3 -C 6 - 环烷基、C 1 -C 6 -羟基烷基或被基团-NR 3 R 4 取代, M代表C 1 -C 6 -烷基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被基团-NR 3 R 4 或C 3 -C 6 - 杂环烷基取代, X代表-NH-或-NR 5 -, R 1 代表C 1 -C 4 -烷基、C 3 -环烷基、烯丙基或炔丙基,其任选在一个或多个位置处相同 或不同地被卤素取代, R 2 代表氢或代表C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -烷氧基、C 1 -C 6 -烯基、C 1 -C 6 -炔基、C 3 -C 6 -环烷基、 C 3 -C 6 -杂环烷基、芳基或杂芳基,它们任选在一个或多个位置处相同或不同地 被卤素、羟基、氰基、C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -烷氧基、C 1 -C 6 -羟基烷基、C 3 -C 6 -环 烷基、C 3 -C 6 -杂环烷基、C 1 -C 6 -炔基、芳基、芳氧基、杂芳基或被基团-S-C 1 -C 6 - 烷基、-COR 6 、-NR 3 R 4 、-NR 3 (CO)-L或-NR 3 COOR 7 取代,其中所述杂环烷基本 身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子和/或在该环中可任选插入一个或多个 -(CO)-或-SO 2 -基团,和/或在该环中可任选包含一个或多个双键,而且其中芳基、 杂芳基、C 3 -C 6 -环烷基-和/或C 3 -C 6 -杂环烷基环本身可各自任选在一个或多个位 置处相同或不同地被氰基、卤素、羟基、C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -羟基烷基、或任选 在一个或多个位置处相同或不同地被卤素取代的C 1 -C 6 -烷氧基、C 3 -C 6 -环烷基、 C 3 -C 6 -杂环烷基、芳基、苄基或杂芳基取代, 或者代表基团-NR 3 R 4 、-NR 3 (CO)-L或-NR 3 (CS)NR 3 R 4 , R 2 和R 5 一起形成C 3 -C 6 -杂环烷基环,该环插有至少一个氮并任选在该环中在一个或 多个位置处插入氧或硫和/或任选插入一个或多个-(CO)-或-SO 2 -基团,和/或在 该环中任选包含一个或多个双键,和/或该环本身可任选在一个或多个位置处相 同或不同地被氰基、卤素、羟基、C 1 -C 6 -烷基、C 3 -C 6 -环烷基、C 1 -C 6 -羟基烷基、 C 1 -C 6 -烷氧基烷基或被基团-NR 3 R 4 或-COR 6 取代,和/或被任选在一个或多个位 置处相同或不同地被卤素、C 1 -C 6 -烷氧基或被基团-COR 6 取代的芳基或杂芳基 取代, R 3 和R 4 相互独立地代表氢或代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟 基、C 3 -C 6 -杂环烷基、C 1 -C 6 -羟基烷氧基或被基团-NR 3 R 4 取代的C 1 -C 6 -烷基、 C 1 -C 6 -烷氧基、-CO-C 1 -C 6 -烷基或芳基,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或 多个氮、氧和/或硫原子,和/或在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO 2 -基 团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,而且其中所述C 3 -C 6 -杂环烷基环 本身可各自任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、C 1 -C 6 -烷基、 C 1 -C 6 -羟基烷基、C 1 -C 6 -烷氧基、C 3 -C 6 -环烷基或被基团-NR 3 R 4 或-CO-NR 3 R 4 取代,或者 R 3 和R 4 一起形成C 3 -C 6 -杂环烷基环,该环插有至少一个氮并任选在该环中在一个或 多个位置处插入氧或硫和/或任选插入一个或多个-(CO)-或-SO 2 -基团,和/或在 该环中任选包含一个或多个双键,和/或该杂环烷基环本身可任选在一个或多个 位置处相同或不同地被C 1 -C 6 -烷基、C 3 -C 6 -环烷基、C 1 -C 6 -羟基烷基、C 1 -C 6 -烷 氧基烷基、氰基、羟基或被基团-NR 3 R 4 取代, R 5 代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、氰基、C 1 -C 6 -烷氧基、 C 3 -C 6 -环烷基、C 3 -C 6 -杂环烷基或被基团-NR 3 R 4 取代的C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -烯基 或C 1 -C 6 -炔基,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子, 和/或在该环中可任选插入一个或多个-(CO)-或-SO 2 -基团,和/或在该环中可任 选包含一个或多个双键,而且其中所述C 3 -C 6 -杂环烷基环本身可各自任选在一 个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -羟基烷基、C 1 -C 6 - 烷氧基、C 3 -C 6 -环烷基或被基团-NR 3 R 4 或-CO-NR 3 R 4 取代, R 6 代表羟基、C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -烷氧基或基团-NR 3 R 4 , R 7 代表-(CH 2 ) n -芳基或-(CH 2 ) n -杂芳基,以及 n代表1-6。
    4: 根据前述权利要求之一所述的通式I化合物、及其溶剂合物、水合物、立体 异构体、非对映异构体、对映异构体和盐,其中, Q代表苯基、萘基或吲哚基, A和B相互独立地代表氢、卤素、羟基、氨基或硝基,或者 代表C 1 -C 3 -烷基或C 1 -C 6 -烷氧基,其任选地在一个或多个位置处相同或不同地被 吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或被基团-N(C 1 -C 6 -烷基) 2 或-CO(NH)-M取代,其中 所述吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地 被C 1 -C 6 -烷基或C 1 -C 6 -羟基烷基取代,或者 代表-CO(NH)-M、-CO(NCH 3 )-M、-NH(CO)-L、-NH(CO)-NH-L,-SO 2 (NH)-M或 -SO 2 (NCH 3 )-M, L代表C 1 -C 6 -烷基或吡啶基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被C 1 -C 6 -羟基 烷氧基、C 1 -C 6 -烷氧基烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基或被基团-N(C 1 -C 6 -烷基) 2 取代, 其中所述吡咯烷基或哌嗪基本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被 C 1 -C 6 -烷基取代, M代表C 1 -C 6 -烷基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被基团-N(C 1 -C 6 -烷基) 2 或吡咯烷基取代, X代表-NH-或-NR 5 -, R 1 代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素取代的C 1 -C 4 -烷基, R 2 代表氢或代表C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -烯基、C 1 -C 6 -炔基、C 3 -C 6 -环烷基、吡咯烷基、 哌啶基、苯基、四氢萘基或吲哚基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地 被卤素、羟基、氰基、C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -烷氧基、C 1 -C 6 -羟基烷基、C 3 -C 6 -环 烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、苯基、苯氧基、联苯基、萘 基、噻吩基、呋喃基、四唑基、吡啶基或被基团-S-C 1 -C 6 -烷基、-CONH 2 、 -COO-C 1 -C 6 -烷基、-N(C 1 -C 6 -烷基) 2 、-N(C 1 -C 6 -烷基)苯基或-NH(CO)-L取代,其 中苯基、呋喃基、C 3 -C 6 -环烷基、哌啶基或哌嗪基本身可各自任选在一个或多 个位置处相同或不同地被C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -烷氧基、氰基、卤素、羟基、苯基、 苄基或吗啉基取代,而且所述C 1 -C 6 -烷基或C 1 -C 6 -烷氧基本身可任选在一个或 多个位置处相同或不同地被卤素取代,或者 代表基团-N(C 1 -C 6 -烷基) 2 、-NH(CO)-L或-NCH 3 (CS)NHCH 3 ,或者 R 2 和R 5 一起形成吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基, 其中吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基本身可任 选在一个或多个位置处相同或不同地被羟基、C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -羟基烷基、 C 1 -C 6 -烷氧基烷基或被基团-CONH 2 、-CO-C 1 -C 6 -烷基或-COO-C 1 -C 6 -烷基取代, 和/或可被任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素或C 1 -C 6 -烷氧基取代的 苯基、苄基或吡啶基取代,以及 R 5 代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被被C 1 -C 6 -烷氧基取代的C 1 -C 6 -烷基 或C 1 -C 6 -烯基。
    5: 根据前述权利要求之一所述的通式I化合物、及其溶剂合物、水合物、立体 异构体、非对映异构体、对映异构体和盐,其中, Q代表苯基、萘基或吲哚基, A和B相互独立地代表氢、卤素、羟基、氨基或硝基,或者 代表C 1 -C 3 -烷基或C 1 -C 3 -烷氧基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被 吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或被基团-N(CH 3 ) 2 或-CO(NH)-(CH 2 ) 2 -N(CH 3 ) 2 取代, 其中吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地 被C 1 -C 3 -烷基或C 1 -C 3 -羟基烷基取代,或者 代表基团-CO-NH-(CH 2 ) 2 -N(CH 3 ) 2 、-CO-NH-(CH 2 ) 2 -N(C 2 H 5 ) 2 、-CO-N(CH 3 )- (CH 2 ) 2 -N(CH 3 ) 2 、 -NH(CO)-C(CH 3 ) 3 、-NH(CO)-(CH 2 )-O(CH 2 ) 2 -OCH 3 、-NH(CO)-(CH 2 ) 2 -N(C 2 H 5 ) 2 、 或基团-SO 2 -NH-(CH 2 ) 2 -N(CH 3 ) 2 或-SO 2 -N(CH 3 )-(CH 2 ) 2 -N(CH 3 ) 2 , X代表-NH-或-NR 5 -, R 1 代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素取代的C 1 -C 3 -烷基, R 2 代表氢或代表C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 4 -烯基、C 1 -C 4 -炔基、C 3 -C 6 -环烷基、哌啶基、苯 基、吡咯烷基、吲哚基或四氢萘基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地 被卤素、羟基、氰基、C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -羟基烷基、甲氧基、C 3 -C 6 -环烷基、 四氢呋喃基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、苯基、苯氧基、联苯基、萘基、噻 吩基、呋喃基、四唑基或吡啶基或被基团-S-CH 3 、-COOCH 3 、-COOC 2 H 5 、 -CO-NH 2 、-OCF 3 、-N(CH 3 )-苯基、-N(C 1 -C 4 -烷基) 2 或-NH(CO)-CH 3 取代,其中 苯基、呋喃基、C 3 -C 6 -环烷基、哌啶基或哌嗪基本身可各自任选在一个或多个 位置处相同或不同地被氰基、卤素、羟基、C 1 -C 3 -烷基、C 1 -C 3 -羟基烷基、甲氧 基、吗啉基、苯基或苄基取代,或者 代表基团-N(CH 3 ) 2 、-N(CH 3 )(CS)NHCH 3 、-NH(CO)-CH 3 、-NH(CO)-吡啶基或 -NH(CO)-吡啶基,或者 R 2 和R 5 一起形成以下环: R 5 代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被C 1 -C 6 -烷氧基取代的C 1 -C 3 -烷基或 C 1 -C 3 -烯基。
    6: 通式IA的化合物、及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、 对映异构体和盐, 其中: Q代表芳基或杂芳基, A和B相互独立地代表氢、卤素、羟基、氨基或硝基,或者 代表C 1 -C 3 -烷基或C 1 -C 6 -烷氧基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被 卤素、羟基、C 3 -C 6 -杂环烷基或被基团-NR 3 R 4 或-CO(NR 3 )-M取代,其中所述 杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或在该环中任选插入 一个或多个-(CO)-或-SO 2 -基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,和/ 或该环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C 1 -C 6 -烷基、C 3 -C 6 -环烷 基、C 1 -C 6 -羟基烷基或基团-NR 3 R 4 取代,或者 代表-NR 3 (CO)-L、-NR 3 (CO)-NR 3 -L、-COR 6 、-CO(NR 3 )-M、-NR 3 (CS)NR 3 R 4 、 -NR 3 SO 2 -M、-SO 2 -NR 3 R 4 或-SO 2 (NR 3 )-M, L代表C 1 -C 6 -烷基或杂芳基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被C 1 -C 6 -羟基 烷氧基、C 1 -C 6 -烷氧基烷氧基、C 3 -C 6 -杂环烷基或被基团-NR 3 R 4 取代,其中所述 杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或在该环中任选插入 一个或多个-(CO)-或-SO 2 -基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,和/ 或该环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C 1 -C 6 -烷基、C 3 -C 6 -环 烷基、C 1 -C 6 -羟基烷基或被基团-NR 3 R 4 取代, M代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被基团-NR 3 R 4 或C 3 -C 6 -杂环烷基取代 的C 1 -C 6 -烷基, R 1 代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素取代的C 1 -C 4 -烷基、C 3 -环烷基、 烯丙基或炔丙基, R 2a 代表烯丙基或炔丙基, R 3 和R 4 相互独立地代表氢或代表C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -烷氧基、-CO-C 1 -C 6 -烷基或芳 基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、C 3 -C 6 -杂环烷基、 C 1 -C 6 -羟基烷氧基或被基团-NR 3 R 4 取代,其中所述杂环烷基本身任选插入一个 或多个氮、氧和/或硫原子,和/或在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO 2 - 基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,而且其中所述C 3 -C 6 -杂环烷基 环本身可各自任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、C 1 -C 6 -烷 基、C 1 -C 6 -羟基烷基、C 1 -C 6 -烷氧基、C 3 -C 6 -环烷基或被基团-NR 3 R 4 或-CO-NR 3 R 4 取代,或者 R 3 和R 4 一起形成C 3 -C 6 -杂环烷基环,该环插有至少一个氮并任选在该环中在一个或 多个位置处插入氧或硫和/或任选插入一个或多个-(CO)-或-SO 2 -基团,和/或在 该环中任选包含一个或多个双键,和/或该杂环烷基环本身可任选在一个或多个 位置处相同或不同地被C 1 -C 6 -烷基、C 3 -C 6 -环烷基、C 1 -C 6 -羟基烷基、C 1 -C 6 -烷 氧基烷基、氰基、羟基或被基团-NR 3 R 4 取代,以及 R 6 代表羟基、C 1 -C 6 -烷基、C 1 -C 6 -烷氧基或基团-NR 3 R 4 。
    7: 根据权利要求6所述的通式IA化合物、及其溶剂合物、水合物、立体异构 体、非对映异构体、对映异构体和盐,其中, Q代表苯基、喹啉基、吲哚基或萘基, A和B相互独立地代表氢或卤素,或者 代表C 1 -C 3 -烷基或C 1 -C 6 -烷氧基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤 素、羟基或被基团-N(C 1 -C 6 -烷基) 2 或-CO(NH)-M取代,或 代表-NH(CO)-L、-NH(CO)-NH-L、-COR 6 、-CO(NH)-M、-CO(NCH 3 )-M、 -SO 2 (NH)-M或-SO 2 (NCH 3 )-M, L代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被吡咯烷基取代的C 1 -C 6 -烷基, M代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被基团-N(C 1 -C 6 -烷基) 2 或吡咯烷基取 代的C 1 -C 6 -烷基, R 1 代表C 1 -C 3 -烷基, R 2a 代表烯丙基或炔丙基,以及 R 6 代表羟基、C 1 -C 6 -烷基或C 1 -C 6 -烷氧基。
    8: 如下化合物、及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异 构体和盐: (E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(2-吗啉-4-基-乙磺?;被?-苯基氨基]-亚甲 基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-[3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-({4-[(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-苯基氨基}-亚甲 基)-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z-({4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙?;被鵠-苯基氨基}- 亚甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸烯丙基酯, (E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z-({4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙?;被鵠-苯基氨基}- 亚甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸苄基酯, (E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨甲?;?-苯基氨基]-亚甲 基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸烯丙基酯, (E或Z)-氰基-[3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-(p-甲苯基氨基-亚甲基)-噻唑烷-2-亚基]-乙酸 乙酯, (E或Z)-氰基-[3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-(m-甲苯基氨基-亚甲基)-噻唑烷-2-亚基]-乙 酸乙酯, (E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(3-硝基-苯基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚 基}-乙酸乙酯, (E或Z)-{5-(E/Z)-[(3-氯-苯基氨基)-亚甲基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-氰基- 乙酸乙酯, 5-{[2-((E或Z)-氰基-乙氧基羰基-亚甲基)-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-5-(E/Z)-亚基甲 基]-氨基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯, (E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷 -2-亚基}-乙酸乙酯, (E或Z)-{5-(E/Z)-[(3-氨甲?;?1H-吲哚-5-基氨基)-亚甲基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷 -2-亚基}-氰基-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-亚甲基}-4-氧 代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-[3-乙基-5-(E/Z)-({3-[2-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-乙磺?;被鵠-苯 基氨基}-亚甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-{[3-(2-哌啶-1-基-乙磺?;被?-苯基氨基]- 亚甲基}-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-{[3-(2-吡咯烷-1-基-乙磺?;被?-苯基氨 基]-亚甲基}-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(3-甲氧基-丙?;被?-苯基氨基]-亚甲基}-4-氧 代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-[3-乙基-5-(E/Z)-({4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙?;被鵠-苯基氨基}- 亚甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(2-甲氧基-乙?;被?-苯基氨基]-亚甲基}-4-氧 代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-{[4-(2-哌啶-1-基-乙磺?;被?-苯基氨基]- 亚甲基}-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-[3-乙基-5-(E/Z)-({4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙磺?;被鵠-苯基氨 基}-亚甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(4-甲磺?;被?苯基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑 烷-2-亚基}-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-[3-乙基-5-(E/Z)-({4-[2-(2-羟基甲基-哌啶-1-基)-乙磺?;被鵠-苯基 氨基}-亚甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-[3-乙基-5-(E/Z)-({4-[2-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-乙磺?;被鵠-苯 基氨基}-亚甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(4-羟基-苯基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚 基}-乙酸丙基酯, (E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(2-氟-4-羟基-苯基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2- 亚基}-乙酸乙酯, (E或Z)-{5-(E/Z)-[(3-氯-4-羟基-苯基氨基)-亚甲基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚 基}-氰基-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(4-羟基-3-硝基-苯基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷 -2-亚基}-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-{5-(E/Z)-[(3,5-二氯-4-羟基-苯基氨基)-亚甲基]-3-乙基-4-氧代-噻唑 烷-2-亚基}-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(4-羟基-3,5-二甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻 唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-{5-(E/Z)-[(3-二乙基氨基甲基-4-羟基-苯基氨基)-亚甲基]-3-乙基-4- 氧代-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(4-羟基-3-甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷 -2-亚基}-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-{5-(E/Z)-[(3,5-二溴-4-羟基-苯基氨基)-亚甲基]-3-乙基-4-氧代-噻唑 烷-2-亚基}-乙酸乙酯, 5-{[2-((E或Z)-氰基-乙氧基羰基-亚甲基)-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-5-(E/Z)-亚基甲 基]-氨基}-2-羟基-苯甲酸甲基酯, (E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(2-羟基-苯基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚 基}-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(2-氟-苯基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}- 乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-[3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-(o-甲苯基氨基-亚甲基)-噻唑烷-2-亚基]-乙酸 乙酯, (E或Z)-{5-(E/Z)-[(2-氯-苯基氨基)-亚甲基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-氰基- 乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-[3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-(喹啉-8-基氨基亚甲基)-噻唑烷-2-亚基]-乙酸 乙酯, (E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(2-异丙基-苯基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚 基}-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-[3-乙基-5-(E/Z)-(萘-1-基氨基亚甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙 酯, (E或Z)-氰基-[3-乙基-5-(E/Z)-(萘-1-基氨基亚甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙 酯, (E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(2-乙基-苯基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚 基}-乙酸乙酯, (E或Z)-{5-(E/Z)-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-亚甲基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚 基}-氰基-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-亚甲基]-4-氧代- 噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯, 氰基-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙?;被?-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚 基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酸烯丙基酯, 氰基-[3-乙基-4-氧代-5-[1-{4-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲基]-苯基氨基}-甲-(E/Z)- 亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酸烯丙基酯, 4-(4-{[2-[1-烯丙基氧基羰基-1-氰基-甲-(E或Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-5-(E/ Z)-亚基甲基]-氨基}-苯基)-丁酸, 氰基-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙?;被?-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚 基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酸烯丙基酯, 4-{[2-[1-烯丙基氧基羰基-1-氰基-甲-(E或Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-5-(E/Z)- 亚基甲基]-氨基}-苯甲酸, 6-{[2-[1-烯丙基氧基羰基-]-氰基-甲-(E或Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-5-(E/Z)- 亚基甲基]-氨基}-萘-2-甲酸, 氰基-[5-[1-{4-[3-(2-二乙基氨基-乙基氨甲?;?-丙基]-苯基氨基}-甲-(E/Z)-亚 基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酸烯丙基酯, 氰基-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨甲?;?-萘-2-基氨基]-甲 -(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酸烯丙基酯, (E或Z)-氰基-[3-乙基-5-(E/Z)-({4-[3-(2-羟基-乙基)-脲基]-苯基氨基}-亚甲基)-4-氧 代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-[3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-({4-[(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-苯基氨基}-亚甲 基)-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-[3-乙基-5-(E/Z)-({4-甲氧基-3-[(吗啉-4-硫代羰基)-氨基]-苯基氨基}- 亚甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(4-{3-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-脲基-苯基氨基)- 亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-[3-乙基-5-(E/Z)-({4-[(4-甲基-哌嗪-1-硫代羰基)-氨基]-苯基氨基}-亚 甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-[3-乙基-5-(E/Z)-({4-[3-(2-羟基-乙基)-硫脲基]-苯基氨基}-亚甲基)-4- 氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯, (E或Z)-{5-(E/Z)-[(4-乙?;被酋;?苯基氨基)-亚甲基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷 -2-亚基}-氰基乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(4-{3-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-硫脲基}-苯基氨 基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[2-(2-羟基-乙基)-苯基氨基]-亚甲基}-4-氧代-噻唑 烷-2-亚基)-乙酸乙酯, 氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(2-乙基-苯基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙 酯, (E或Z)-氰基-[3-乙基-5-(E/Z)-({4-氟-3-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-苯基氨基}-亚 甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-[3-乙基-5-(E/Z)-({4-[3-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-脲基]-苯基氨基}- 亚甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(4-{[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-苯基氨 基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-[3-乙基-5-(E/Z)-({3-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-苯基氨基}-亚甲 基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-[5-(E/Z)-({3-[3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲基]-苯基氨基}-亚甲基)-3-乙 基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-苯 基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-[5-(E/Z)-({4-[3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲基]-苯基氨基}-亚甲基)-3-乙 基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-[5-(E/Z)-({3-[3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲基]-4-氟-苯基氨基}-亚甲 基)-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(4-氟-3-{3-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-脲基}-苯 基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-{3-乙基-5-(E/Z)-[(4-氟-3-{[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-苯 基氨基)-亚甲基]-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-[3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-({4-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲基]-苯基氨 基}-亚甲基)-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯, (E或Z)-氰基-[3-乙基-5-(E/Z)-({4-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-苯基氨基}-亚甲 基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙酯。
    9: 通式IIA或IIB的化合物作为制备通式I化合物的中间产物的应用, 其中D代表基团-NO 2 、-NH 2 或-NH(CO)OC(CH 3 ) 3 ,E代表C 1 -C 6 -烷氧基或卤素,而 R 3 和R 4 与通式I中的定义相同。
    10: 通式IIIA或IIIB的化合物作为制备通式I化合物的中间产物的应用, 其中D代表基团-NO 2 、-NH 2 或-NH(CO)OC(CH 3 ) 3 ,G代表基团-NR 3 R 4 ,而R 3 、R 4 和 n与通式I中的定义相同。
    11: 通式IVA或IVB的化合物作为制备通式I化合物的中间产物的应用, 其中D代表基团-NO 2 、-NH 2 或-NH(CO)OC(CH 3 ) 3 ,K代表任选被基团-NR 3 R 4 取代 的C 1 -C 6 -烷基或C 1 -C 6 -烯基,L代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被C 1 -C 6 - 烷氧基、C 1 -C 6 -烷氧基-C 1 -C 6 -烷氧基或基团-NR 3 R 4 取代的C 1 -C 6 -烷基或C 1 -C 6 -烯基, 而R 3 和R 4 与通式I中的定义相同。
    12: 通式V的化合物,其可作为制备通式I化合物的中间产物, 其中Q、A、B和R 1 与通式I中的定义相同,条件是:氰基-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯 基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酸不在通式V的范围内。
    13: 如权利要求1-5之一所述的通式I化合物在制备用于治疗以下疾病的药物 中的应用:癌症、自体免疫疾病、化疗诱发的脱发和粘膜炎、心血管疾病、传染 病、肾疾病、慢性和急性神经变性疾病、和病毒感染。
    14: 如权利要求13所述的应用,其中癌症为实体癌和白血病,自体免疫疾病为 牛皮癣、脱发和多发性硬化,心血管疾病为狭窄、动脉硬化和再狭窄,传染病为那 些由单细胞寄生虫导致的传染性疾病,肾疾病为肾小球性肾炎,慢性神经变性疾病 为亨庭顿氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、帕金森氏病、AIDS性痴呆和阿尔茨海默氏 病,急性神经变性疾病为脑缺血和神经外伤,而病毒感染为巨细胞感染、疱疹、乙 型和丙型肝炎、以及HIV疾病。
    15: 一种药物,其包含至少一种如权利要求1-5之一所述的通式I化合物。
    16: 如权利要求15所述的药物,其是用于治疗癌症、自体免疫疾病、心血管疾 病、传染病、肾疾病、神经变性疾病、和病毒感染。
    17: 含有合适制剂物质和载体的如权利要求1-5之一所述的通式I化合物以及 如权利要求15或16所述的药物。
    18: 如权利要求1-5之一所述的通式I化合物以及如权利要求15或16所述的 药物作为polo样激酶抑制剂的应用。
    19: 如权利要求18所述的应用,其中所述激酶是plk1、plk2、plk3或plk4。
    20: 如权利要求1-5之一所述的通式I化合物在制备用于肠道、非胃肠道和口 服给药的药物制剂中的应用。

    说明书


    噻唑烷酮类化合物、其制备方法以及作为药物的应用

        【技术领域】

        本发明涉及噻唑烷酮类化合物、其制备方法以及作polo样激酶(Plk)抑制剂治疗各种疾病的应用。

        背景技术

        肿瘤细胞是通过未受抑制的细胞周期过程来区别的。另一方面,这是基于诸如RB、p16、p21、p53等的控制蛋白的丢失以及细胞周期过程的所谓的促进剂——细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)的活化。Cdk已在药物中被认为是抗肿瘤靶向蛋白。除Cdk外,还描述了调节向细胞周期的丝氨酸/苏氨酸激酶,所谓的polo样激酶,它们不仅涉及细胞周期的调节,而且与有丝分裂和胞质分离期间的其他过程(形成纺锤体、染色体分离)协同。因此,该类蛋白代表了用于增殖性疾病如癌症的治疗性介入的有利点(Descombes和Nigg.Embo?J,17,1328ff,1998;Glover等人,Genes?Dev?12,3777ff,1998).

        在“非小细胞肺癌”??(Wolf等人Oncogene,14,543ff,1997)、黑素瘤(Strebhardt等人JAMA,283,479ff,2000)、鳞状细胞癌(Knecht等人Cancer?Res,59,2794ff,1999)以及食管癌(Tokumitsu等人Int?J?Oncol?15,687ff,1999)中发现了Plk-1的高表达率。

        在大多数的各种肿瘤中证实了肿瘤患者中的高表达率与差的预测之间的相关性(Strebhardt等人,JAMA,283,479ff,2000;Knecht等人,Cancer?Res,59,2794ff,1999;以及Tokumitsu等人,Int?J?Oncol?15,687ff,1999)。

        Plk-1在NIH-3T3细胞中的组成性表达导致了恶性转化(增殖作用增加、软琼脂中的生长、菌落形成以及无毛小鼠中的肿瘤发育)??(Smith等人,BiochemBiophys?Res?Comm,234,397ff.,1?997)。

        在HeLa细胞中微量注射Plk-1抗体导致不适当的有丝分裂(Lane等人;Journal细胞Biol,135,1701ff,1996)。

        用“20-mer”反义寡聚物,可以抑制Plk-1在A549细胞中的表达,并且使它们存活的能力停止。在无毛小鼠中还可证实显著的抗肿瘤作用(Mundt等人,BiochemBiophys?Res?Comm,269,377ff.,2000)。

        与HeLa细胞相比,在非无限增殖化的人Hs68细胞中微量注射抗Plk抗体显示出明显更高比例的仍处于G2期的生长休止并且几乎不表现出不适当有丝分裂迹象的细胞(Lane等人;Journal细胞Biol,135,1701ff,1996)。

        与肿瘤细胞相反,反义寡分子抑制原发性人肾小球膜细胞的生长和存活率(Mundt等人,Biochem?Biophys?Res?Comm,269,377ff.,2000)。

        在哺乳动物中,目前除Plk-1外,还描述了其他三种polo激酶,它们是以促有丝分裂应答的形式被诱发的并且在细胞周期的G1期发挥它们的作用。另一方面,它们是所谓的Prk/Plk-3(人human?homologue?of鼠Fnk=成纤维细胞生长因子诱发的激酶;Wiest等人,Genes,Chromosomes?&?Cancer,32:384ff,2001)、Snk/Plk-2(血清诱发的激酶,Liby等人,DNA?Sequence,11,527-33,2001)以及sak/Plk4(Fode等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,91,6388ff;1994)。

        因此,抑制Plk-1以及polo族的其他激酶如Plk-2、Plk-3和Plk-4,代表了一种用于治疗各种疾病的有前途的方法。

        polo族之Plk域中的序列同一性在40-60%之间,使得激酶抑制剂与该族中的一种或者多种其他激酶会发生部分相互作用。但是,取决于所述抑制剂的结构,该作用也可选择性或者优先仅在polo族的一种激酶上发生。

        国际专利申请WO?03/093249中公开了噻唑烷酮类化合物能够抑制polo族激酶。

        【发明内容】

        本发明的目的是提供能够在纳摩尔范围内抑制polo族激酶的其他物质。

        现在发现以下通式(I)的化合物、及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐是polo族激酶的合适抑制剂,

        其中

        Q代表芳基或杂芳基,

        A和B相互独立地代表氢、卤素、羟基、氨基或硝基,或者代表C1-C3-烷基或C1-C6-烷氧基,它们任选地在一个或者多个位置处相同或者不同地被卤素、羟基、C3-C6-杂环烷基或被基团-NR3R4或-CO(NR3)-M取代,其中该杂环烷基本身可任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子和/或任选在环中插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,和/或该环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基或被基团-NR3R4取代,或者代表-NR3(CO)-L、-NR3(CO)-NR3-L、-COR6、-CO(NR3)-M、-NR3(CS)NR3R4、-NR3SO2-M、-SO2-NR3R4或-SO2(NR3)-M,

        L代表C1-C6-烷基或杂芳基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基烷氧基、C3-C6-杂环烷基或被基团-NR3R4取代,其中该杂环烷基本身可任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或任选在该环中插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,和/或该环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基或被基团-NR3R4取代,

        M代表C1-C6-烷基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被基团-NR3R4或C3-C6-杂环烷基取代,

        X代表-NH-或-NR5-,

        R1代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素取代的C1-C4-烷基、C3-环烷基、烯丙基或炔丙基,

        R2代表氢或代表C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烯基、C1-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基或杂芳基,它们任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-炔基、芳基、芳氧基、杂芳基或被基团-S-C1-C6-烷基、-COR6、-NR3R4、-NR3(CO)-L或-NR3COOR7取代,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,且所述芳基、杂芳基、C3-C6-环烷基-和/或C3-C6-杂环烷基环本身各自可任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素取代的C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基、苄基或杂芳基取代,或代表基团-NR3R4、-NR3(CO)-L或-NR3(CS)NR3R4,或

        R2和R5一起形成C3-C6-杂环烷基环,该环插有至少一个氮并任选在该环中在一个或多个位置处插入氧或硫和/或任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,和/或该环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基烷基或被基团-NR3R4或-COR6取代,和/或被任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、C1-C6-烷氧基或被基团-COR6取代的芳基或杂芳基取代,

        R3和R4相互独立地代表氢或代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-羟基烷氧基或被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-CO-C1-C6-烷基或芳基,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或在该环中可任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或可任选包含一个或多个双键,而所述C3-C6-杂环烷基环本身可分别任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基或被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代,或

        R3和R4一起形成C3-C6-杂环烷基环,该环插有至少一个氮并任选在该环中在一个或多个位置处插入氧或硫和/或任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,和/或该杂环烷基环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基烷基、氰基、羟基或被基团-NR3R4取代,

        R5代表C1-C6-烷基、C1-C6-烯基或C1-C6-炔基,它们任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、氰基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基或被基团-NR3R4取代,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或可任选在该环中插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或可任选包含一个或多个双键,且所述C3-C6-杂环烷基环本身可分别任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基或被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代,

        R6代表羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或基团-NR3R4,

        R7代表-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基,以及

        n代表1-6,

        其条件是以下化合物不在通式(I)的范围内:

        {2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙?;被鶀-乙酸甲酯,

        2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺,

        2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-乙酰胺,

        2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(4-氟-苄基)-乙酰胺,

        2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-乙酰胺,

        2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺,

        2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-乙酰胺,

        2-氰基-N-环己基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺,

        4-{2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙?;被鶀-哌啶-1-羧酸乙酯,

        2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(3-羟基-丙基)-乙酰胺,

        2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(4-甲氧基-苄基)-乙酰胺,

        2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-乙酰胺,

        N-烯丙基-2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺,

        2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺,

        2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(4-羟基-丁基)-乙酰胺,

        2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(6-羟基-己基)-乙酰胺,

        2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺,

        2-氰基-N-乙基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺,

        2-氰基-2-[3-乙基-5-[1-(4-甲氧基-苯基氨基)-甲-(E/Z)-亚基]-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N,N-二甲基-乙酰胺,

        2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N,N-二甲基-乙酰胺,

        6-{[2-[1-氰基-1-二甲基氨甲?;?甲-(E或Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(5-(E/Z))-亚基甲基]-氨基}-萘-2-甲酸,

        4-{[2-[1-氰基-1-二甲基氨甲?;?甲-(E或Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(5-(E/Z))-亚基甲基]-氨基}-苯甲酸,

        2-氰基-2-[3-乙基-5-[1-(4-羟基-苯基氨基)-甲-(E/Z)-亚基]-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N,N-二甲基-乙酰胺,

        4-{[2-[1-氰基-1-二甲基氨甲?;?甲-(E或Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(5-(E/Z))-亚基甲基]-氨基}-苯甲酰胺,

        2-氰基-2-[3-乙基-5-[1-(4-羟基甲基-苯基氨基)-甲-(E/Z)-亚基]-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N,N-二甲基-乙酰胺。

        根据本发明的式I化合物基本上抑制polo样激酶,它们基于此对例如以下病症产生作用:癌症,如实体癌和白血??;自体免疫疾病,如牛皮癣、脱发和多发性硬化、化疗诱发的脱发和粘膜炎;心血管疾病,如狭窄、动脉硬化和再狭窄;例如由单细胞寄生虫如锥虫、弓形虫或疟原虫导致的传染性疾病,或者由真菌产生的传染??;肾疾病,如肾小球性肾炎;慢性神经变性疾病,如亨庭顿氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、帕金森氏病、AIDS性痴呆和阿尔茨海默氏??;急性神经变性疾病,如脑缺血和神经外伤;病毒感染,如巨细胞感染、疱疹、乙型和丙型肝炎、以及HIV疾病。

        立体异构体定义为E/Z-和R/S-异构体以及由E/Z-和R/S-异构体组成的混合物。

        烷基定义为直链或支链烷基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。

        烷氧基定义为直链或支链烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基或癸氧基。

        烯基取代基例如是直链或支链的以下基团:乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、丁-3-烯-1-基、和烯丙基。

        炔基定义为包含2-6个、优选2-4个碳原子的直链或支链炔基。例如,可以是以下基团:乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-3-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-4-基、丁-2-炔-1-基、丁-1-炔-3-基等。

        杂环烷基代表包含3-6个碳原子并且替代碳原子还包含一个或者多个相同或不同的诸如氧、硫或氮的杂原子的烷基环,和/或该环中可任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或该环可任选包含一个或多个双键,而且该杂环基可在一个或者多个碳、氮或硫原子上任选相互独立地包含另外的取代基。该杂环烷基环上的取代基可以是:氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、芳基或基团-NR3R4、-CO-NR3R4、-SO2R3或-SO2NR3R4。

        作为杂环烷基,例如可以是环氧基、oxethanyl、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、二噁烷基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、奎宁环基、pyrolidonyl、N-甲基吡咯烷基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、N-甲基哌嗪基、N-乙?;哙夯?、N-甲基磺?;哙夯?、4-羟基哌啶基、4-氨基羰基哌啶基、2-羟基乙基哌啶基、4-羟基甲基哌啶基、降托品基(nortropinyl)、1,1-二氧代-硫代吗啉基等。

        环烷基定义为单环烷基环,如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基,但也可以是二环或三环烷基环,如金刚烷基。该环烷基也可任选是苯并稠合的,例如四氢萘基等。

        卤素定义为氟、氯、溴或碘。

        芳基各自具有6-12个碳原子,例如是萘基、联苯基以及特别是苯基。

        各种情况下,杂芳基包含3-16个环原子,除碳原子外,在环中还可包含一个或者多个相同或不同的杂原子,如氧、氮或硫,而且该基团可以是单、二或三环,并可另外为苯并稠合的。

        例如,该杂芳基可以是:噻吩基、呋喃基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基,及其苯并衍生物,如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等;或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等,及其苯并衍生物,如喹啉基、异喹啉基等;或oxepinyl、吖辛因基、中氮茚基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基等及其苯并衍生物;或喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉、1,5-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、占吨基、四氢萘基等。

        优选的杂芳基例如是5元杂芳香化合物,如噻吩、呋喃、噁唑、噻唑、咪唑及其苯并衍生物,以及6元杂芳香化合物,如吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉及其苯并衍生物。

        芳基各种情况下都包括3-12个碳原子,并且可以是苯并稠合的。

        例如,芳基可以是环丙烯基、环戊二烯基、苯基、托品基、环辛二烯基、茚基、萘基、甘菊环基、联苯基、芴基、蒽基、四氢萘基等。

        异构体定义为具有相同的总式但化学结构不同的化合物。通常,区分构造异构体和立体异构体。

        构造异构体具有相同的总式,区别在于它们原子或者原子团的连接方式。其包括功能异构体、位置异构体、互变异构体或价异构体。

        原则上,立体异构体具有相同的结构(构造),并因此具有相同的总式,但区别在于原子的空间排列。

        通常情况下,构型异构体和构象异构体是有区别的。构型异构体是仅能够通过键断裂而转化为另一个化合物的立体异构体。其包括对映异构体、非对映异构体以及E/Z(cis/trans)异构体。

        对映异构体是相互间表现为图像与镜像但不具有任何对称平面的立体异构体。所有不是对映异构体的立体异构体被称为非对映异构体。双键的E/Z(cis/trans)异构体是特殊情况。

        构象异构体是通过单键的旋转能够转化为另一个化合物的立体异构体。

        为区别相互之间的异构体类型,可参见:IUPAC?rules,Section?E(Pure?Appl.Chem.45,11-30,1976)。

        根据本发明的通式I化合物还包括可能的互变异构体形式并包括E或Z异构体,或者,如果存在手性中心,也包含外消旋体和对映异构体。在后者中,也包括双键异构体。

        根据本发明的化合物也可以溶剂合物、特别是水合物的形式存在,其中根据本发明的化合物因此包括极性溶剂、特别是水作为本发明化合物之晶体晶格的结构元素。极性溶剂、特别是水的比例可以水化学计量量的或者甚至是不足化学计量量的。在化学计量量的溶剂合物和水合物时,也可包括半、单、倍半、二、三、四、五等的溶剂合物或水合物。

        如果包括酸性基团,有机和无机碱的生理相容盐是合适的,例如易溶的碱金属盐和碱土金属盐以及N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟甲基-氨基-甲烷、氨基丙烷二醇、Sovak碱、和1-氨基-2,3,4-丁三醇。

        如果包括碱性基团,有机和无机酸的生理相容盐是合适的,例如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸等。

        特别优选如下的通式I化合物、及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐,其中:

        Q代表苯基、萘基、喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、咪唑基或吡啶基,

        A和B相互独立地代表氢、卤素、羟基、氨基或硝基,或代表C1-C3-烷基或C1-C6-烷氧基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、C3-C6-杂环烷基或被基团-NR3R4或-CO(NR3)-M取代,该杂环烷基本身可任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或任选在环中插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,和/或该环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基或被基团-NR3R4取代,或代表-NR3(CO)-L、-NR3(CO)-NR3-L、-COR6、-CO(NR3)-M、-NR3(CS)NR3R4、-NR3SO2-M、-SO2-NR3R4或-SO2(NR3)-M,

        L代表C1-C6-烷基或杂芳基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基烷氧基、C3-C6-杂环烷基或被基团-NR3R4取代,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或任选在环中插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,和/或该环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基或被基团-NR3R4取代,

        M代表C1-C6-烷基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被基团-NR3R4或C3-C6-杂环烷基取代,

        X代表-NH-或-NR5-,

        R1代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素取代的C1-C4-烷基、C3-环烷基、烯丙基或炔丙基,

        R2代表氢或代表C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烯基、C1-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基或杂芳基,它们任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-炔基、芳基、芳氧基、杂芳基或被基团-S-C1-C6-烷基、-COR6、-NR3R4、-NR3(CO)-L或-NR3COOR7取代,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或任选在环中插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,而且所述芳基、杂芳基、C3-C6-环烷基-和/或C3-C6-杂环烷基环本身各自可任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、或任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素取代的C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基、苄基或杂芳基取代,或代表基团-NR3R4、-NR3(CO)-L或-NR3(CS)NR3R4,或者

        R2和R5一起形成C3-C6-杂环烷基环,该环插有至少一个氮并任选在该环中在一个或多个位置处插入氧或硫和/或任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,和/或该环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基烷基或被基团-NR3R4或-COR6取代,和/或被任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、C1-C6-烷氧基或被基团-COR6取代的芳基或杂芳基取代,

        R3和R4相互独立地代表氢或代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-羟基烷氧基或被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-CO-C1-C6-烷基或芳基,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中可任选包含一个或多个双键,而且所述C3-C6-杂环烷基环本身可各自任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基或被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代,或者

        R3和R4一起形成C3-C6-杂环烷基环,该环插有至少一个氮并任选在该环中在一个或多个位置处插入氧或硫和/或任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,和/或该杂环烷基环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基烷基、氰基、羟基或被基团-NR3R4取代,

        R5代表C1-C6-烷基、C1-C6-烯基或C1-C6-炔基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、氰基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基或被基团-NR3R4取代,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子和/或在该环中可任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中可任选包含一个或多个双键,而且所述C3-C6-杂环烷基环本身可各自任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基或被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代,

        R6代表羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或基团-NR3R4,

        R7代表-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基,以及

        n代表1-6。

        特别优选的时以下的通式I化合物、及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐,其中:

        Q代表苯基、萘基或吲哚基,

        A和B相互独立地代表氢、卤素、羟基、氨基或硝基,或者代表C1-C3-烷基或C1-C6-烷氧基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、C3-C6-杂环烷基或被基团-NR3R4或-CO(NR3)-M取代,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或在该环中可任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中可任选包含一个或多个双键,和/或该环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基或被基团-NR3R4取代,或代表-NR3(CO)-L、-NR3(CO)-NR3-L、-COR6、-CO(NR3)-M、-NR3(CS)NR3R4、-NR3SO2-M、-SO2-NR3R4或-SO2(NR3)-M,

        L代表C1-C6-烷基或杂芳基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基烷氧基、C3-C6-杂环烷基或被基团-NR3R4取代,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或在该环中可任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中可任选包含一个或多个双键,和/或该环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基或被基团-NR3R4取代,

        M代表C1-C6-烷基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被基团-NR3R4或C3-C6-杂环烷基取代,

        X代表-NH-或-NR5-,

        R1代表C1-C4-烷基、C3-环烷基、烯丙基或炔丙基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素取代,

        R2代表氢或代表C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烯基、C1-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基或杂芳基,它们任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-炔基、芳基、芳氧基、杂芳基或被基团-S-C1-C6-烷基、-COR6、-NR3R4、-NR3(CO)-L或-NR3COOR7取代,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子和/或在该环中可任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中可任选包含一个或多个双键,而且其中芳基、杂芳基、C3-C6-环烷基-和/或C3-C6-杂环烷基环本身可各自任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、或任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素取代的C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基、苄基或杂芳基取代,或者代表基团-NR3R4、-NR3(CO)-L或-NR3(CS)NR3R4,

        R2和R5一起形成C3-C6-杂环烷基环,该环插有至少一个氮并任选在该环中在一个或多个位置处插入氧或硫和/或任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,和/或该环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基烷基或被基团-NR3R4或-COR6取代,和/或被任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、C1-C6-烷氧基或被基团-COR6取代的芳基或杂芳基取代,

        R3和R4相互独立地代表氢或代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-羟基烷氧基或被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-CO-C1-C6-烷基或芳基,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,而且其中所述C3-C6-杂环烷基环本身可各自任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基或被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代,或者

        R3和R4一起形成C3-C6-杂环烷基环,该环插有至少一个氮并任选在该环中在一个或多个位置处插入氧或硫和/或任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,和/或该杂环烷基环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基烷基、氰基、羟基或被基团-NR3R4取代,

        R5代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、氰基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基或被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烯基或C1-C6-炔基,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或在该环中可任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中可任选包含一个或多个双键,而且其中所述C3-C6-杂环烷基环本身可各自任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基或被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代,

        R6代表羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或基团-NR3R4,

        R7代表-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基,以及

        n代表1-6。

        具体而言,优选以下的通式(I)化合物、及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐,其中:

        Q代表苯基、萘基或吲哚基,

        A和B相互独立地代表氢、卤素、羟基、氨基或硝基,或者代表C1-C3-烷基或C1-C6-烷氧基,其任选地在一个或多个位置处相同或不同地被吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或被基团-N(C1-C6-烷基)2取代,其中所述吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C6-烷基或C1-C6-羟基烷基取代,或者代表-CO(NH)-M、-CO(NCH3)-M、-NH(CO)-L、-NH(CO)-NH-L,-SO2(NH)-M或-SO2(NCH3)-M,

        L代表C1-C6-烷基或吡啶基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基烷氧基、吡咯烷基、哌嗪基或被基团-N(C1-C6-烷基)2取代,其中所述吡咯烷基或哌嗪基本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C6-烷基取代,

        M代表C1-C6-烷基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被基团-N(C1-C6-烷基)2或吡咯烷基取代,

        X代表-NH-或-NR5-,

        R1代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素取代的C1-C4-烷基,

        R2代表氢或代表C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、C1-C6-炔基、C3-C6-环烷基、吡咯烷基、哌啶基、苯基、四氢萘基或吲哚基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、苯基、苯氧基、联苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、四唑基、吡啶基或被基团-S-C1-C6-烷基、-CONH2、-COO-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、-N(C1-C6-烷基)苯基或-NH(CO)-L取代,其中苯基、呋喃基、C3-C6-环烷基、哌啶基或哌嗪基本身可各自任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氰基、卤素、羟基、苯基、苄基或吗啉基取代,而且所述C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素取代,或者代表基团-N(C1-C6-烷基)2、-NH(CO)-L或-NCH3(CS)NHCH3,或者

        R2和R5一起形成吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基,其中吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基烷基或被基团-CONH2、-CO-C1-C6-烷基或-COO-C1-C6-烷基取代,和/或可被任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素或C1-C6-烷氧基取代的苯基、苄基或吡啶基取代,以及

        R5代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被被C1-C6-烷氧基取代的C1-C6-烷基或C1-C6-烯基。

        主要优选的是以下的式(I)化合物、及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐,其中:

        Q代表苯基、萘基或吲哚基,

        A和B相互独立地代表氢、卤素、羟基、氨基或硝基,或者代表C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或被基团-N(CH3)2取代,其中吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C3-烷基或C1-C3-羟基烷基取代,或者代表基团-CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2、-CO-NH-(CH2)2-N(C2H5)2、-CO-N(CH3)-(CH2)2-N(CH3)2、

        -NH(CO)-C(CH3)3、-NH(CO)-(CH2)-O(CH2)2-OCH3、-NH(CO)-(CH2)2-N(C2H5)2、

        或基团-SO2-NH-(CH2)2-N(CH3)2或-SO2-N(CH3)-(CH2)2-N(CH3)2,X代表-NH-或-NR5-,

        R1代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基,

        R2代表氢或代表C1-C6-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-炔基、C3-C6-环烷基、哌啶基、苯基、吡咯烷基、吲哚基或四氢萘基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、甲氧基、C3-C6-环烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、苯基、苯氧基、联苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、四唑基或吡啶基或被基团-S-CH3、-COOCH3、-COOC2H5、-CO-NH2、-OCF3、-N(CH3)-苯基、-N(C1-C4-烷基)2或-NH(CO)-CH3取代,其中苯基、呋喃基、C3-C6-环烷基、哌啶基或哌嗪基本身可各自任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟基烷基、甲氧基、吗啉基、苯基或苄基取代,或者代表基团-N(CH3)2、-N(CH3)(CS)NHCH3、-NH(CO)-CH3、-NH(CO)-吡啶基或-NH(CO)-吡啶基,或者

        R2和R5一起形成以下环:

        R5代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C6-烷氧基取代的C1-C3-烷基或C1-C3-烯基。

        式中标有*的位置表示与式中其他部分的连接点。

        本发明的主题还包括通式I的化合物、及其立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐,其中:

        Q代表苯基、萘基、喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、咪唑基或吡啶基,

        A和B相互独立地代表氢、卤素、羟基、氨基或硝基,或者代表C1-C3-烷基或C1-C6-烷氧基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被羟基、C3-C6-杂环烷基或被基团-NR3R4或-CO(NR3)(CH2)nNR3R4取代,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或在该环中可任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中可任选包含一个或多个双键,和/或该环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基或被基团-NR3R4取代,或者代表COR6、-CO(NR3)(CH2)nNR3R4、-NR3(CO)-C1-C6-烷基、-NR3(CO)(CH2)nC1-C6-烷氧基、-NR3(CO)(CH2)nC1-C6-烷氧基烷氧基、-NR3(CO)(CH2)nNR3R4、-NR3(CO)NR3R4、-NR3(CS)NR3R4、-NR3SO2-C1-C6-烷基、-NR3SO2-(CH2)nNR3R4、-SO2-NR3R4或-SO2(NR3)(CH2)nNR3R4,

        X代表氧、-NH-或-NR5-,

        R1代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基、C3-环烷基、烯丙基或炔丙基,

        R2代表氢,或代表C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烯基、C1-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基或杂芳基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基、芳基、杂芳基或被基团-S-C1-C6-烷基、-COR6、-NR3R4、-NR3(CO)-C1-C6-烷基、-NR3(CO)-芳基、-NR3(CO)-杂芳基、-NR3COOR7、-NR3(CS)NR3R4取代,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或在该环中可任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中可任选包含一个或多个双键,而且其中所述C3-C6-环烷基环和/或C3-C6-杂环烷基环本身可各自任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基或被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代,或者

        代表基团-NR3R4、-NR3(CO)-芳基、-NR3(CO)-杂芳基或-NR3(CS)NR3R4,或者

        R2和R5一起形成C3-C6-杂环烷基环,该环插有至少一个氮并任选在该环中在一个或多个位置处插入氧或硫和/或任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,和/或该环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基烷基、芳基或被基团-NR3R4取代,

        R3和R4相互独立地代表氢或代表C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或-CO-C1-C6-烷基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-羟基烷氧基或被基团-NR3R4取代,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,而且其中所述C3-C6-杂环烷基环本身可各自任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基或被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代,或者

        R3和R4一起形成C3-C6-杂环烷基环,该环插有至少一个氮并任选在该环中在一个或多个位置处插入氧或硫和/或任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,和/或该杂环烷基环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基烷基、氰基、羟基或被基团-NR3R4取代,

        R5代表C1-C6-烷基、C1-C6-烯基或C1-C6-炔基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、氰基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基或被基团-NR3R4取代,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,而且其中所述C3-C6-杂环烷基环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基或被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代,

        R6代表羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或基团-NR3R4,

        R7代表-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基,以及

        n代表1-6。

        特别优选的是以下的通式I化合物、及其立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐,其中:

        Q代表苯基、萘基、喹啉基、苯并咪唑基或吲哚基,

        A和B相互独立地代表氢、卤素、羟基、氨基或硝基,或者代表C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被羟基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或被基团-N(CH3)2、-N(C2H5)2或-CO(NH)(CH2)2N-(C2H5)2取代,其中吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-羟基烷基或被基团-N(C2H5)2取代,或者

        代表基团COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-CONH2、

        -NH(CO)-C(CH3)3、-NH(CO)-(CH2)-OCH3、-NH(CO)-(CH2)2-OCH3、-NH(CO)-(CH2)-O(CH2)2-OCH3、-NH(CO)-(CH2)2-N(C2H5)2,

        -NH(CO)-NH(CH2)2-N(CH3)2、-NH(CO)-NH(CH2)2-OH、-NH(CO)-NH(CH2)2-O(CH2)2-OH、

        -NH(CS)NH(CH2)2-OH、-NH(CS)NH(CH2)2-O(CH2)2-OH、

        -NHSO2-C1-C6-烷基、-NHSO2-CH3、

        或-SO2-NH-(CO)-CH3,

        X代表氧、-NH-或-NR5-,

        R1代表C1-C3-烷基或C3-环烷基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被氟、氯、溴或碘取代,

        R2代表C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烯基、C1-C3-炔基、C3-C6-环烷基、异噁唑基、哌啶基、苯基、吡唑基、吡咯基、四氢萘基或噻唑基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、甲氧基或被基团-S-CH3、-COOCH3、COOC2H5、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHC(CH3)3、-NH(CO)-CH3、-NH(CO)-苯基、-NH(CO)-O-(CH2)-苯基、-N(CH3)-(CS)-NH(CH3)、-N(CH3)-(CS)-N(CH3)2取代或被以下环系取代:C3-C6-环烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、苯基、联苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基,或吡啶基,其中这些环系本身可各自任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C3-烷基、氰基、氟、氯、溴、碘、甲氧基或-CO-NH2取代,或者代表基团-N(CH3)2、-N(CH3)(CS)NHCH3、-NH(CS)N(CH3)2、-NH(CO)-苯基、-NH-(CH2)-CF3、-NH-(CH2)2-CF3、-NH-(CH2)2-OH、-NH(CO)-吡啶基,

        R2和R5一起形成以下环之一:

        R5代表C1-C3-烷基、C1-C3-烯基,或C1-C3-炔基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、氰基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-杂环烷基或被基团-N(CH3)2取代。

        本发明的主题还涉及通式IA的化合物、及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐,

        其中:

        Q代表芳基或杂芳基,

        A和B相互独立地代表氢、卤素、羟基、氨基或硝基,或者代表C1-C3-烷基或C1-C6-烷氧基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、C3-C6-杂环烷基或被基团-NR3R4或-CO(NR3)-M取代,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,和/或该环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基或基团-NR3R4取代,或者代表-NR3(CO)-L、-NR3(CO)-NR3-L、-COR6、-CO(NR3)-M、-NR3(CS)NR3R4、-NR3SO2-M、-SO2-NR3R4或-SO2(NR3)-M,

        L代表C1-C6-烷基或杂芳基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基烷氧基、C3-C6-杂环烷基或被基团-NR3R4取代,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,和/或该环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基或被基团-NR3R4取代,

        M代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被基团-NR3R4或C3-C6-杂环烷基取代的C1-C6-烷基,

        R1代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素取代的C1-C4-烷基、C3-环烷基、烯丙基或炔丙基,

        R2a代表烯丙基或炔丙基,

        R3和R4相互独立地代表氢或代表C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-CO-C1-C6-烷基或芳基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基、C3-C6-杂环烷基、C1-C6-羟基烷氧基或被基团-NR3R4取代,其中所述杂环烷基本身任选插入一个或多个氮、氧和/或硫原子,和/或在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,而且其中所述C3-C6-杂环烷基环本身可各自任选在一个或多个位置处相同或不同地被氰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基或被基团-NR3R4或-CO-NR3R4取代,或者

        R3和R4一起形成C3-C6-杂环烷基环,该环插有至少一个氮并任选在该环中在一个或多个位置处插入氧或硫和/或任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团,和/或在该环中任选包含一个或多个双键,和/或该杂环烷基环本身可任选在一个或多个位置处相同或不同地被C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基烷基、氰基、羟基或被基团-NR3R4取代,以及

        R6代表羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或基团-NR3R4。

        与通式I的化合物相比,这些化合物具有烯丙基酯或炔丙基酯。这些化合物也抑制polo族激酶,而且在更适合于断裂为游离酸,并由此更适合制备通式I的化合物,尤其是由于烯丙基酯的存在。

        优选以下的通式IA化合物及其溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐,其中:

        Q代表苯基、喹啉基、吲哚基或萘基,

        A和B相互独立地代表氢或卤素,或者

        代表C1-C3-烷基或C1-C6-烷氧基,其任选在一个或多个位置处相同或不同地被卤素、羟基或被基团-NC1-C6-烷基)2或-CO(NH)-M取代,或代表-NH(CO)-L、-NH(CO)-NH-L、-COR6、-CO(NH)-M、-CO(NCH3)-M、-SO2(NH)-M或-SO2(NCH3)-M,

        L代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被吡咯烷基取代的C1-C6-烷基,

        M代表任选在一个或多个位置处相同或不同地被基团-N(C1-C6-烷基)2或吡咯烷基取代的C1-C6-烷基,

        R1代表C1-C3-烷基,

        R2a代表烯丙基或炔丙基,以及

        R6代表羟基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基。

        特别优选的化合物是制备实施例77、104、105、106、107、117、119、121、123-131、133、135、137和140中的化合物。

        制备实施例1-75以及它们的溶剂合物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐是本发明的另一个主题。这些化合物与通式I化合物的区别在于酯基团的存在,而不是酰胺键。这些化合物适合于抑制polo族激酶。另外,这些化合物适合作为制备通式I化合物的中间产物。

        具体而言,R1为任选被卤素取代的C1-C4-烷基或C3-环烷基,而且在Q

        处为仲胺,代表了本发明化合物的基本特征。

        通式IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA和IVB的化合物以及通式V的化合物作为制备通式I化合物的中间产物的应用是本发明的另一个主题。

        通式IIA或IIB的化合物作为制备通式I化合物的中间产物的应用,

        其中

        D代表基团-NO2、-NH2或-NH(CO)OC(CH3)3,E代表C1-C6-烷氧基或卤素,而R3和R4与通式I中的定义相同。

        通式IIIA或IIIB的化合物作为制备通式I化合物的中间产物的应用,

        其中D代表基团-NO2、-NH2或-NH(CO)OC(CH3)3,G代表基团-NR3R4,而R3、R4和n与通式I中的定义相同。

        通式IVA或IVB的化合物作为制备通式I化合物的中间产物的应用,

        其中D代表基团-NO2、-NH2或-NH(CO)OC(CH3)3,K代表任选被基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基或C1-C6-烯基,L代表任选被C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基或基团-NR3R4取代的C1-C6-烷基或C1-C6-烯基,而R3和R4与通式I中的定义相同。

        通式V的化合物,其可作为制备根据本发明的通式I化合物的中间产物,

        其中Q、A、B和R1与通式I中的定义相同,条件是:氰基-[3-乙基-4-氧代-5-[1-苯基氨基-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酸不在通式V的范围内。

        为以药物的形式使用根据本发明的化合物,可将本发明的化合物配制成药物制剂,其中除了活性成分外在用于肠道或非胃肠道给药时可包含合适的有机或无机药物载体介质,如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸酶、滑石、植物油、聚乙二醇等。该药物制剂可为固体形式,如片剂、包衣片剂、栓剂或胶囊剂,或者是液体形式,如溶液剂、混悬剂或乳剂。另外,它们可任选地包含辅剂,如防腐剂、稳定剂、湿润剂、或润滑剂、用于改变渗透压的盐或缓冲剂。

        这些药物制剂也是本发明的主题。

        在非胃肠道给药时,特别合适的是注射液或混悬液,尤其是活性化合物在多羟乙氧基化蓖麻油中的含水溶液。

        作为载体系统,也可以使用表面活性辅剂,如胆酸的盐或者动物磷脂或植物磷脂以及它们的混合物,以及脂质体或者它们的组成成分。

        在口服给药时,特别合适的是片剂、包衣片剂或胶囊剂,它们可含有滑石和/或烃载体或粘合剂,如乳糖、玉米或马铃薯淀粉。也可以液体形式给药,如任选添加甜味剂的汁液。

        肠道、非胃肠道和口服给药也是本发明的主题。

        活性成分的剂量可根据给药方法、患者的年龄和体重、待治疗疾病的类型和严重程度以及类似的因素来变化。日剂量是0.5-1000mg,优选为50-200mg,其中该剂量可单个剂量一次性给药或者分为两个或者更多个日剂量。

        本发明的主题还包括通式I化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的应用:癌症、自体免疫疾病、心血管疾病、化疗诱发的脱发和粘膜炎、传染病、肾疾病、慢性和急性神经变性疾病、和病毒感染,其中癌症定义为实体癌和白血病,自体免疫疾病定义为牛皮癣、脱发和多发性硬化,心血管疾病定义为狭窄、动脉硬化和再狭窄,传染病定义为那些由单细胞寄生虫导致的传染性疾病,肾疾病定义为肾小球性肾炎,慢性神经变性疾病定义为亨庭顿氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、帕金森氏病、AIDS性痴呆和阿尔茨海默氏病,急性神经变性疾病定义为脑缺血和神经外伤,而病毒感染定义为巨细胞感染、疱疹、乙型和丙型肝炎、以及HIV疾病。

        本发明的主题还包括用于治疗上述疾病的包含至少一种根据通式I化合物的药物,以及还包含合适的制剂物质和载体的药物。

        根据本发明的通式I化合物例如是polo样激酶如Plk1、Plk2、Plk3和Plk4的优异抑制剂。

        如果未描述起始化合物的制备,则该化合物是已知的或者可根据在此描述的已知化合物或方法类似地制备?;箍稍谄叫械姆从ζ髦谢蛘咄ü楹细鞑僮鞑街枥词凳┰诖嗣枋龅乃蟹从?。

        如果异构体相互之间未处于平衡状态,可根据常规使用的方法,如结晶、色谱或者成盐法,将异构体混合物分离为异构体,例如分离为对映体、非对映异构体或E/Z异构体。

        按照常规的方法,将式I化合物的溶液与等量或者过量的碱或酸混合,该碱或酸可任选地为溶液形式,然后分离沉淀物或者按照常规方式处理溶液,由此可制备盐。

        根据本发明的化合物的制备

        以下实施例说明本发明化合物的制备,但本发明化合物的范围绝不仅限于这些实施例中。

        根据本发明的通式I或IA的化合物可根据以下总的反应路线来制备:

        合成路线:

        RA=乙基、丙基、烯丙基、苄基,

        R1、R2、A、B和Q与通式I中的定义相同。

        苯胺化合物的合成路线1:

        其中A、Q、R3和R4与通式I中的定义相同。

        苯胺化合物的合成路线2:

        其中A、Q、R3和R4与通式I中的定义相同。

        苯胺化合物的合成路线3:

        其中A、Q、R3和R4与通式I中的定义相同。

        苯胺化合物的合成路线4:

        其中A、Q、R3和R4与通式I中的定义相同。

        苯胺化合物的合成路线5:

        其中A、Q、R3和R4与通式I中的定义相同。

        苯胺化合物的合成路线6:

        其中A、Q、R3和R4与通式I中的定义相同。

        苯胺化合物的合成路线7:

        RK=C1-C6烷基或-(CH2)nC1-C6-烷氧基或-(CH2)nC1-C6-烷氧基烷氧基,

        其中A、Q、R3和R4与通式I中的定义相同。

        苯胺化合物的合成路线8:

        RL=C1-C6烷基

        其中A和Q与通式I中的定义相同。

        苯胺化合物的合成路线9:

        其中A、Q、R3和R4与通式I中的定义相同。

        苯胺化合物的合成路线10:

        其中A、Q、R3和R4与通式I中的定义相同。

        苯胺化合物的合成路线11:

        其中A、Q、R3和R4与通式I中的定义相同。

        苯胺化合物的合成路线12:

        RK=C1-C6烷基或-(CH2)nC1-C6-烷氧基或-(CH2)nC1-C6-烷氧基烷氧基,

        其中A和Q与通式I中的定义相同。

        苯胺化合物的合成路线13:

        其中A和Q与通式I中的定义相同。

        苯胺化合物的合成路线14:

        RK=C1-C6烷基或-(CH2)nC1-C6-烷氧基或-(CH2)nC1-C6-烷氧基烷氧基,

        其中A、Q和R3与通式I中的定义相同。

        中间体的合成

        制备优选用于制备根据本发明的噻唑烷酮类化合物的中间体化合物(INT)。

        实施例INT1

        N-(3-氨基-苯基)-2,2-二甲基-丙酰胺

        就5.0g的1,3-二氨基苯溶解在50ml二氯甲烷中,然后在0℃下与24ml二异丙基乙基胺和10.4m1新戊酸酐混合。在0℃下搅拌2小时,然后在室温下搅拌18小时。反应混合物与半饱和的碳酸氢钠溶液混合并用乙酸乙酯萃取。有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤,在硫酸钠上干燥,蒸发浓缩,并在硅胶上进行色谱纯制后,得到5.7g标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.20(s,9H);4.98(s,2H);6.24(d,1H);6.70(d,1H);6.83-6.96(m,2H)ppm.

        实施例INT2

        1-(2-碘-乙基)-4-硝基-苯

        将15g的4-硝基苯基乙醇、28.1g三苯基膦和9.2g咪唑溶解在500ml的THF中,分批地与27.77g的碘混合,然后在室温下搅拌2小时。反应混合物与氯化铵溶液混合并用二氯甲烷萃取。有机相顺序地用硫代硫酸钠溶液和水洗涤,并在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后,得到23.22g标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):δ=3.30(t,2H);3.54(t,2H);7.57(d,2H);8.18(d,2H)ppm.

        实施例INT3

        1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-吡咯烷

        将8g实施例INT2)中描述的化合物、26.4g碳酸钾和3.6ml吡咯烷溶解在20ml的DMF中并在室温下搅拌5小时。高真空下浓缩溶剂,残留物在乙酸乙酯中处理并用水洗涤3次。有机相在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后,得到5.6g标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.68(m,4H);2.48(m,4H);2.67(t,2H);2.89(t,2H);7.52(d,2H);8.13(d,2H)ppm.

        实施例INT4

        4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基胺

        将5.67g实施例INT3)中描述的化合物溶解在500ml的乙醇中并与1g的披钯炭(10%)混合。在氢气氛和室温下搅拌2小时。在硅藻土上过滤并在旋转蒸发器中浓缩溶剂后,得到4.8g标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.67(m,4H);2.31-2.60(m,8H);4.81(s,2H);6.48(d,2H);6.84(d,2H)ppm.

        实施例INT5

        1-甲基-4-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌嗪

        将5g实施例INT2)中描述的化合物、6.2ml的三乙胺和2.4ml的N-甲基哌嗪溶解在20ml四氢呋喃中并在回流下搅拌3小时。添加另外0.6ml的N-甲基哌嗪,然后在回流下再搅拌3小时。在旋转蒸发器中浓缩溶剂,残留物在乙酸乙酯中处理并用水洗涤。有机相在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后,得到1.6g标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):δ=2.13(s,3H);2.20-2.48(m,8H);2.54(t,2H);2.87(t,2H);7.51(d,2H);8.13(d,2H)ppm.

        实施例INT6

        4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基胺

        6.37g实施例INT5)中描述的化合物溶解在500ml的乙醇中,然后与1.1g披钯炭(10%)混合。在氢气氛和室温下搅拌2小时。在硅藻土上过滤并在旋转蒸发器中浓缩溶剂后,得到5.6g标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):δ=2.15(s,3H);2.20-2.59(m,12H);4.80(s,2H);6.48(d,2H);6.83(d,2H)ppm.

        实施例INT7

        {1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲醇

        将8g实施例INT2)中描述的化合物、26.4g碳酸钾和5.0g的4-羟基甲基哌啶溶解在20ml的DMF中并在室温下搅拌18小时。高真空下浓缩溶剂,残留物在乙酸乙酯中处理并用水洗涤3次。有机相在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后,得到5.56g标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.99-1.16(m,2H);1.21-1.41(m,1H);1.61(d,2H);1.90(t,2H);2.54(t,2H);2.81-2.98(m,4H);3.23(d,2H);4.40(s,1H);7.50(d,2H);8.13(d,2H)ppm.

        实施例INT8

        {1-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基}-甲醇

        将6.56g实施例INT7)中描述的化合物溶解在500ml的乙醇中并与1.1g披钯炭(10%)混合。在氢气氛和室温下搅拌4小时。在硅藻土上过滤并在旋转蒸发器中浓缩溶剂后,得到4.67g标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.99-1.20(m,2H);1.20-1.41(m,1H);1.61(d,2H);1.87(t,2H);2.36(t,2H);2.50-2.60(m,2H);2.88(d,2H);3.23(t,2H);4.40(s,1H);4.80(s,2H);6.47(d,2H);6.84(d,2H)ppm.

        实施例INT9

        (4-乙烯磺?;被?苯基)-氨基甲酸叔丁基酯

        2.0g的(4-氨基苯基)-氨基甲酸叔丁基酯溶解在60ml四氢呋喃中,与6.74ml的三乙胺混合,然后与1.0ml的2-氯乙磺酰氯混合,并在室温下搅拌2小时。反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。有机溶液顺序地用4N盐酸、半饱和的碳酸氢钠溶液以及饱和氯化钠溶液洗涤,在硫酸钠上干燥,蒸发浓缩,并由乙醇/二氯甲烷(1∶3)重结晶后,得到1.45g标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.47(s,9H);5.97(d,1H);6.01(d,1H);6.70(dd,1H);7.03(d,2H);7.35(d,2H);9.28(s,1H);9.70(s,1H)ppm.

        实施例INT10

        [4-(2-吗啉-4-基-乙磺?;被?-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯

        将107mg实施例INT9)中描述的化合物溶解在5ml四氢呋喃中,与0.25ml的三乙胺以及71μl吗啉混合,并在回流下搅拌24小时。反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤,在硫酸钠上干燥,蒸发浓缩,并在硅胶上进行色谱纯制后,得到62mg标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6,与K2CO3一起储存):δ=1.47(s,9H);2.30(m,4H);2.63(t,2H);3.14(t,2H);3.50(m,4H);7.08(d,2H);7.37(d,2H);9.25(s,1H);9.52(s,1H)ppm.

        实施例INT11

        [4-(2-甲氧基乙?;被?-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯

        200mg的(4-氨基苯基)-氨基甲酸叔丁基酯溶解在5ml四氢呋喃中,与0.63ml的三乙胺以及0.16ml的甲氧基乙酰氯混合,并在室温下搅拌2小时。反应混合物与半饱和的碳酸氢钠溶液混合并用乙酸乙酯萃取。有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤,在硫酸钠上干燥,蒸发浓缩,并在硅胶上进行色谱纯制后,得到211mg标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6,与K2CO3一起储存):δ=1.48(s,9H);3.38(s,3H);3.97(s,2H);7.37(d,2H);7.52(d,2H);9.25(s,1H);9.61(s,1H)ppm.

        实施例INT12)

        N-(4-硝基苯基)-丙烯酰胺

        向20g的4-硝基苯胺在200ml的THF中的溶液内首先添加61ml的三乙胺,然后添加14.6ml丙烯酰氯。该混合物在室温下搅拌4小时,与氯化钠溶液混合并用乙酸乙酯萃取。所得的粗产物在蒸发溶剂后重结晶(二氯甲烷)。得到18.5g标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):δ=5.87(1H);6.34(1H);6.47(1H);7.92(2H);8.23(2H)ppm.

        实施例INT13)

        3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-(4-硝基-苯基)-丙酰胺

        向8.6g的N-(4-硝基苯基)-丙烯酰胺在225ml的THF中的溶液内首先添加31.2ml的三乙胺,然后添加11.7ml的1-甲基哌嗪。该混合物在回流下搅拌15小时并在旋转蒸发器中蒸发至干。添加二氯甲烷后,用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液萃取,在硫酸钠上干燥,并蒸发溶剂。所得的粗产物进行重结晶(乙酸乙酯)。得到8.0g标题化合物。

        摩尔质量=292.341;MS(ESI):[M+1]+=293.

        实施例INT14)

        N-(4-氨基-苯基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酰胺

        在室温和氢气氛下搅拌8.6g的N-(4-硝基苯基)-丙烯酰胺和0.8g披钯炭(10%)在150ml乙醇至的混合物5小时。在Celite上过滤该混合物,并蒸发溶剂。得到7.0g标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):δ=2.14(3H);2.19-2.52(10H)2.58(2H);4.92(2H);6.71(2H);7.05(2H);7.83(1H);ppm.

        实施例INT15

        N-(3-硝基-苯基)-丙烯酰胺

        类似于实施例INT12),由20g的3-硝基苯胺、61ml的三乙胺和14.6ml丙烯酰氯,在通过二氯甲烷重结晶后,得到18.5g标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):δ=5.84(dd,1H);6.32(dd,1H);6.45(dd,1H);7.62(t,1H);7.89-8.02(m,2H);8.70(s,1H);9.6-11.0(b,1H)ppm.

        实施例INT16

        N-(3-硝基-苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙酰胺

        类似于实施例INT13),在硅胶上进行色谱纯制后,由5.0g在实施例INT15)中制得的化合物、18.2ml的三乙胺和2.56ml的吡咯得到烷5.52g标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.60-1.76(m,4H);2.38-2.58(m,6H);2.72(t,2H);7.60(t,1H);7.85-7.93(m,2H);8.64(s,1H);10.56(s,1H)ppm.

        实施例INT17

        N-(3-氨基-苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙酰胺

        将5.5g实施例INT16)中描述的化合物溶解在200ml的乙醇中并与450mg披钯炭(10%)混合。在氢气氛和室温下搅拌4小时。在硅藻土上过滤并在旋转蒸发器中浓缩溶剂后,得到4.8g标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.61-1.75(m,4H);2.34-2.53(m,6H);2.68(t,2H);5.02(s,2H);6.21(d,1H);6.55(d,1H);6.82-6.94(m,2H);9.78(s,1H)ppm.

        实施例INT18

        3-硝基-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺

        将500mg的4-硝基苯甲酸溶解在20ml的二甲基甲酰胺中,与370μl的三乙胺、342mg的N-(3-氨基丙基)-吡咯烷和866mg的TBTU混合,然后在室温下搅拌20小时。反应混合物与半饱和的碳酸氢钠溶液混合,并用二氯甲烷萃取。有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤,在硫酸钠上干燥,蒸发浓缩,并在硅胶上进行色谱纯制后,得到502mg标题化合物。

        1H-NMR(DMSO):δ=1.84(m,6H),2.63(m,4H),2.78(m,2H),7.61(m,1H),8.22(dd,1H),8.32(dd,1H),8.53(m,1H),9.41(s,1H)ppm.

        实施例INT19

        3-氨基-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺

        将1g实施例INT18)中描述的化合物溶解在50ml的THF中并与1g的Raney镍混合。在氢气氛和室温下搅拌3小时。在硅藻土上过滤并在旋转蒸发器中浓缩溶剂后,得到810mg标题化合物。

        1H-NMR(DMSO?d6):δ=1.79(m,6H),2.57(m,4H),2.69(m,2H),3.55(m,2H),3.73(s,2H),6.76(dd,1H),7.02(m,1H),7.17(m,2H),8.52(s,1H)ppm.

        实施例INT20

        吡咯烷-1-甲酸(4-硝基-苯基)-酰胺

        将1g对硝基苯基异氰酸酯溶解在10ml乙腈中,并在室温下缓慢地与吡咯烷(1.51ml)混合。室温下搅拌过夜,在旋转蒸发器中蒸馏掉溶剂,而残留物由乙醇中重结晶。得到1.1g产物。

        1H-NMR(DMSO?d6):δ=1.82(m,4H),3.48(m,4H),7.79(d,2H),8.12(d,2H),8.80(s,1H)ppm.

        实施例INT21

        吡咯烷-1-甲酸(4-氨基-苯基)-酰胺

        将1g实施例INT20)中描述的化合物溶解在50ml的THF中并与1g的Raney镍混合。在氢气氛和室温下搅拌3小时。在硅藻土上过滤并在旋转蒸发器中浓缩溶剂后,得到790mg标题化合物。

        1H-NMR(DMSO?d6):δ=1.80(m,4H),3.28(m,4H),4.68(s,2H),6.42(d,2H),7.05(d,2H),7.61(s,1H)ppm.

        实施例INT22

        N-(3-氨基-5-氯-苯基)-2,2-二甲基-丙酰胺(2056-1)

        将5.0g的5-氯-1,3-二氨基苯溶解在50ml二氯甲烷和5ml的二甲基甲酰胺中,然后在0℃下与18.5ml二异丙基乙基胺和8.5ml新戊酸酐混合。在0℃下搅拌1小时,然后在室温下搅拌5小时。反应混合物与半饱和的碳酸氢钠溶液混合并用乙酸乙酯和己烷(1∶3)的混合物萃取。有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤,在硫酸钠上干燥,蒸发浓缩,并在硅胶上进行色谱纯制后,得到2.5g标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):(DMSO-d6):δ=5.37(s,b,2H);6.28(s,b,1H);6.88(s,b,1H);7.48(s,1H);9.00(s,1H)ppm.

        实施例INT23

        乙基-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺

        将395mg的2-氯-5-硝基-吡啶和2.5ml的1M乙基胺在四氢呋喃中的溶液溶解在10ml的DMSO中并在50℃下搅拌4小时。反应混合物与乙酸乙酯混合,然后用半饱和的碳酸氢钠溶液洗涤3次。有机相在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后,得到430mg标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.17(t,3H);3.40(m,2H);6.53(d,1H);8.00-8.23(m,2H);8.91(d,1H)ppm.

        实施例INT24

        N*2*-乙基-吡啶-2,5-二胺

        将420mg实施例INT23)中描述的化合物溶解在20ml的乙醇中并与120mg披钯炭(10%)混合。在氢气氛和室温下搅拌4小时。在硅藻土上过滤并在旋转蒸发器中浓缩溶剂后,得到340mg标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.09(t,3H);3.11(m,2H);4.25(s,2H);5.43(t,1H);6.25(d,1H);6.81(dd,1H);7.45(d,1H)ppm.

        实施例INT25

        N-(5-硝基-吡啶-2-基)-乙酰胺

        1.12g的2-氨基-5-硝基-吡啶、5.1ml的三乙胺、以及一刮勺尖的DMAP溶解在20ml四氢呋喃中。添加0.86ml乙酰氯,并回流搅拌24小时。该反应混合物与乙酸乙酯混合并用半饱和的碳酸氢钠溶液洗涤3次。有机相在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制并由乙醇中重结晶后,得到340mg标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):δ=2.17(s,3H);8.28(d,1H);8.59(dd,1H);9.16(d,1H);11.25(s,1H)ppm.

        实施例INT26

        N*2*-乙基-吡啶-2,5-二胺

        340mg实施例INT25)中描述的化合物溶解在50ml的乙醇和10ml二氯甲烷中并与120mg披钯炭(10%)混合。在氢气氛和室温下搅拌4小时。在硅藻土上过滤并在旋转蒸发器中浓缩溶剂后,得到275mg标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):δ=2.00(s,3H);5.14(s,2H);6.95(dd,1H);7.66(d,1H);7.73(d,1H);9.99(s,1H)ppm.

        实施例INT27

        Bis-(5-硝基-吡啶-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺

        将395mg的2-氯-5-硝基-吡啶和2.70mg的2-吡咯烷-1-基-乙基胺溶解在5ml的DMSO中并在100℃下搅拌6小时。反应混合物与二氯甲烷混合并用半饱和的碳酸氢钠溶液洗涤3次。有机相在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后,得到51mg标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.59(m,4H);2.43(m,4H);2.75(t,2H);4.42(t,2H);7.56(d,2H);8.48(dd,2H);9.19(d,2H)ppm.

        实施例INT28

        二-(5-氨基-吡啶-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺

        将350mg实施例INT27)中描述的化合物溶解在10ml的乙醇中并与20mg披钯炭(10%)混合。在氢气氛和室温下搅拌4小时。在硅藻土上过滤并在旋转蒸发器中浓缩溶剂后,得到41mg标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.97(m,4H);3.00-3.47(m,b,6H);4.20(t,2H);5.03(s,4H);6.76(d,2H);7.00(dd,2H);7.77(d,2H)ppm.

        实施例INT29

        rac-1,1,1-三氟-2-[4′-硝基苯基]-丙烷-2-醇

        将0.7g的4-硝基苯乙酮溶解在9ml的THF中并与3.2ml的(三氟甲基)-三甲基硅烷和9mg的四正丁基氟化铵三水合物混合。该溶液在室温下搅拌5小时。处理时,与16ml稀盐酸(9+1)混合。添加200ml水后,用乙酸乙酯萃取。有机相用浓碳酸氢钠溶液和水洗涤,在硫酸镁上干燥并蒸发浓缩。所得的油状物在40ml丙酮中处理,与6.1ml盐酸混合并在室温下搅拌2小时。与碳酸氢钠溶液混合并用乙酸乙酯萃取。在硫酸镁上干燥并蒸发溶剂后得到的产物在硅胶上进行纯制。得到0.82g标题化合物,其为几乎无色的晶体。

        1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.74(s,3H);6.99(s,1H);7.88(d,2H);8.26(d,2H)ppm.

        实施例INT30

        4‘-硝基-N-甲基乙酰苯胺

        将2.5g的N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺溶解在50ml的热丙酮中并与3g氢氧化钾和3g的碘甲烷混合?;亓?0分钟。蒸发丙酮后剩余的残留物在水中进行处理。用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤,在硫酸镁上干燥并蒸发浓缩。得到2.4g标题化合物,其为黄色晶体。

        1H-NMR(CDCl3):δ=2.02(s,3H);3.34(s,3H);7.39(d,2H);8.28(d,2H)ppm.

        中间化合物INT31

        N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-硝基-苯磺酰胺

        在0℃下将3-硝基-苯磺酰氯(1当量)在乙腈中的溶液滴加至N*1*,N*1*-二甲基-乙烷-1,2-二胺(2.2定量)在乙腈至的溶液你,并在室温下搅拌过夜。添加氢氧化钠溶液(1N)使反应完全,然后用2-甲氧基-2-甲基-丙烷萃取3次。在旋转蒸发器中除去合并的有机相中的溶剂,并进行柱色谱纯制。得到标题化合物,产率为43%。

        1H-NMR(CDCl3,300MHz),(经选择的峰值)δ=2.11(s,6H);2.39(m,2H);3.03(m,2H);7.75(t,1H);8.21(dd,1H);8.42(dd,1H);8.72(m,1H).

        中间化合物INT32

        二甲基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺

        使10g的4-硝基酚、11g的(2-氯-乙基)-二甲基-胺和27.1g碳酸钾在200ml丙酮中的悬浮液回流15小时。真空中除去反应物中的溶剂,而残留物在乙酸乙酯中处理。分别用200ml氢氧化钠溶液(1N)萃取3次,合并的有机相在碳酸钠上干燥,在旋转蒸发器中蒸馏掉溶剂,得到标题化合物,其产率为50%。

        1H-NMR(CDCl3,300MHz),(经选择的峰值)δ=2.35(s,6H);2.78(m,2H);4.16(m,2H);6.97(d,2H);8.19(d,2H).

        中间化合物INT33

        4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基胺

        将14.9g在实施例INT?LW32)中制得的化合物溶解在300ml的甲醇中并与2g披钯炭(10%)混合,并在氢气氛和室温下搅拌。氢吸收完全后,过滤出催化剂,并在旋转蒸发器中除去粗产物内的溶剂。以定量的产率得到标题化合物。该粗产物未经进一步的纯制即用于下一步中。

        1H-NMR(CDCl3,300MHz),(经选择的峰值)δ=2.35(s,6H);2.70(m,2H);4.00(m,2H);6.63(d,2H);6.79(d,2H).

        类似于上述方法制备以下中间体化合物。

        以下中间体化合物已公开在PCT/EP03/04450号专利申请中,但未在该申请中要求?;?。

        实施例INT122)

        氰基-乙基硫代氨甲?;?乙酸乙基酯

        在25℃下将4.25ml的异硫氰酸乙酯添加至由5g氰基乙酸乙基酯和5ml的三乙胺组成的混合物内。接着在50℃下再搅拌6小时。该反应混合物真空蒸发浓缩。残留物放入乙醇中,然后倾倒在150ml经冰冷却的1N盐酸中。在25℃下再搅拌3小时,并过滤除去残留物。所得固体用水重新洗涤。得到7g产物。

        摩尔质量=200.261;MS(ESI):[M+1]+=201.

        实施例INT123)

        (E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙基酯

        将7.82g实施例INT122)中描述的化合物溶解在100ml四氢呋喃中?;郝砑?.9ml的溴乙酰氯溶液,并在25℃下搅拌8小时。将该反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中。再搅拌1小时并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤,在硫酸钠上干燥并真空蒸发浓缩。所得的粗产物由乙酸乙酯/二异丙基酯的混合物中重结晶。得到7.7g产物。

        1H-NMR(CDCl3):δ=1.36(6H);3.70(2H);4.32(4H)ppm.

        实施例INT124)

        (E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-乙氧基亚甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙基酯

        使1.54g实施例INT123)中描述的物质、2.5ml三乙基原甲酸酯和3.5ml乙酸酐的混合物回流8小时。将该反应混合物倾倒在冰水中。再搅拌3小时,然后过滤出残留物。所得固体重新用水洗涤。得到1.28g产物。

        1H-NMR(CDCl3):δ=1.38(9H);4.20-4.40(6H);7.72(1H)ppm.

        实施例INT125)

        (E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸烯丙基酯

        在0℃下将37.6ml氰基乙酸烯丙基酯在60ml二甲基甲酰胺中的溶液添加至12.8g氢化钠(60%)在200ml二甲基甲酰胺中的悬浮液内。在0℃下再搅拌10分钟,然后添加28.0ml乙基异硫氰酸酯在60ml二甲基甲酰胺中的溶液。在25℃下再搅拌2小时。在0℃下添加32ml溴乙酰氯在60ml二甲基甲酰胺中的溶液,并在25℃下再搅拌15小时。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和氯化钠溶液洗涤,在硫酸钠上干燥并真空蒸发浓缩。粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯的混合物进行柱色谱纯制。得到33.9g产物。

        1H-NMR(CDCl3):δ=1.23(3H);4.11(2H);4.71(2H);5.25(1H);5.37(1H);5.90-6.04(1H)ppm.

        实施例INT126)

        (E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-乙氧基亚甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸烯丙基酯

        类似于实施例INT124),由12.8g实施例INT125)中描述的化合物、20.9ml三乙基原甲酸酯和和29.4ml乙酸酐得到14.8g产物。

        1H-NMR(CDCl3):δ=1.32-1.45(6H);4.23(2H);4.38(2H);4.73(2H);5.29(1H);5.41(1H),5.92-6.05(1H);7.72(1H)ppm.

        实施例INT127)

        (E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸苄基酯

        在0℃下将1.75g氰基乙酸苄基酯在10ml二甲基甲酰胺中的溶液添加至0.4g氢化钠(60%)在5ml二甲基甲酰胺中的悬浮液内。在0℃下再搅拌10分钟,然后添加876μl乙基异硫氰酸酯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液。在25℃下再搅拌2小时。在0℃下添加1ml溴乙酰氯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液,并在25℃下再搅拌15小时。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠溶液中。用二氯甲烷萃取,有机相用饱和氯化钠溶液洗涤,在硫酸钠上干燥并真空蒸发浓缩。粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯的混合物进行柱色谱纯制。得到1.1g产物。

        1H-NMR(CDCl3):δ=1.35(3H);3.70(2H);4.30(2H);5.31(2H),7.30-7.48(5H)ppm.

        实施例INT128)

        (E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-乙氧基亚甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸苄基酯

        类似于实施例INT124),由11g实施例INT127)中描述的化合物、1.49ml三乙基原甲酸酯和2.1ml乙酸酐得到1.26g产物。

        1H-NMR(CDCl3):δ=1.30-1.45(6H);4.25(2H);4.38(2H);5.29(2H);7.30-7.48(5H),7.72(1H)ppm.

        实施例INT129)

        [3-丁基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-氰基-乙酸乙基酯

        类似于上述方法,可得到所述产物。

        1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.90(t,3H);1.25(t,3H);1.32(m,2H);1.59(m,2H);3.97(s,2H);4.15(t,2H);4.22(q,2H)ppm.

        实施例INT130)

        [3-丁基-5-[1-乙氧基-甲-(E/Z)-亚基]-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-氰基-乙酸乙基酯

        类似于实施例INT124),由实施例INT129)的物质制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.90(t,3H);1.20-1.40(m,8H);1.61(m,2H);4.15(t,2H);4.23(q,2H);4.39(q,2H)ppm.

        实施例INT131

        (E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-{[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-亚甲基}-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙基酯

        将3.43g实施例INT4)中描述的化合物溶解在60ml乙醇中。添加4.11g实施例INT124)中描述的化合物,并回流搅拌15小时。冷却后,过滤反应混合物,而固体由乙醇中重结晶。得到4.95g标题化合物,其是pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。

        1H-NMR(DMSO-d6,与K2CO3一起储存,主要异构体):δ=1.16-1.33(m,6H);1.59-1.75(m,4H);2.38-2.50(m,4H);2.59(t,2H);2.69(t,2H);4.13-4.31(m,4H);7.10-7.29(m,4H);8.19(s,1H);10.53(s,1H)ppm.

        实施例INT132

        (E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-{[3-(3-吡咯烷-1-基-丙?;被?-苯基氨基]-亚甲基}-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙基酯

        将3.0g实施例INT17)中描述的化合物溶解在50ml乙醇中。添加3.82g实施例INT124)中描述的化合物,并在回流下搅拌4小时。在旋转蒸发器中浓缩溶剂。在硅胶上进行色谱纯制后,得到5.3g标题化合物,其是pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。

        1H-NMR(DMSO-d6,与K2CO3一起储存,主要异构体):δ=1.18-1.34(m,6H);1.62-1.78(m,4H);2.48-2.62(m,6H);2.78(t,2H);4.16-4.32(m,4H);6.99(d,1H);7.18(d,1H);7.29(t,1H);7.75(s,1H);8.10(s,1H);10.19(s,1H);10.60(s,1H)ppm.

        类似于上述方法制备以下化合物。

        以下实施例描述根据本发明的化合物的制备,但不仅限于这些化合物。这些化合物也可用作制备根据本发明的通式(I)化合物的中间体化合物。在此方面,所述酯断裂为游离酸。值得注意的是,具有烯丙基酯的化合物能够比乙基酯更好地断裂为游离酸。

        实施例1

        (E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(2-吗啉-4-基-乙磺?;被?-苯基氨基]-亚甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙基酯

        将58mg实施例INT10)中描述的化合物溶解在2ml二氯甲烷中,与5ml的三氟乙酸混合,并在室温下搅拌30分钟。该反应混合物在旋转蒸发器中蒸发浓缩。将残留物溶解在3ml的乙醇中。添加0.7ml的三乙胺和36mg实施例INT124)中描述的化合物,并在回流下搅拌3小时。在旋转蒸发器中浓缩溶剂。在硅胶上进行色谱纯制后,得到55mg标题化合物,其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。

        1H-NMR(DMSO-d6,与K2CO3一起储存,主要异构体):δ=1.15-1.31(m,6H);2.30(m,4H);2.66(t,2H);3.22(t,2H);3.50(m,4H);4.14-4.31(m,4H);7.19(d,2H);7.29(d,2H);8.18(s,1H);9.50-10.75(b,2H)ppm.

        实施例2

        (E或Z)-氰基-[3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-({4-[(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-苯基氨基}-亚甲基)-噻唑烷-2-亚基]-乙酸乙基酯

        将205mg实施例INT21)中描述的化合物溶解在10ml的乙醇中。添加100mg实施例INT124)中描述的化合物,并回流搅拌15小时。冷却后,过滤反应混合物,而固体由乙醇中重结晶。得到118mg标题化合物,其是pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。

        1H-NMR(DMSO-d6,与K2CO3一起储存,主要异构体):δ=1.21(m,6H),1.81(m,4H),3.32(m,4H),4.20(m,2H),7.18(d,2H),7.50(d,2H),8.12(s,1H)ppm.

        实施例3

        (E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z-({4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙?;被鵠-苯基氨基}-亚甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸烯丙基酯

        在100℃下在20ml乙醇中搅拌1g实施例INT126)中描述的化合物和0.93g实施例INT14)中描述的化合物15小时。该反应混合物在旋转蒸发器中蒸发至干。所得的粗产物在硅胶上进行色谱纯制。得到1.6g标题化合物,其是pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。

        1H-NMR(DMSO-d6,主要异构体):δ=1.25(3H);2.12(3H);2.21-2.55(10H)2.60(2H);4.23(2H);4.70(2H);5.25(1H);5.88(1H);5.90-6.06(1H);7.27(2H);7.55(2H);8.16(1H);ppm.

        实施例4

        (E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z-({4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙?;被鵠-苯基氨基}-亚甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸苄基酯

        类似于实施例3),5g实施例INT128)中描述的化合物在100ml乙醇中的溶液与4g实施例INT14)中描述的化合物在100ml乙醇中的溶液反应,由此得到7.4g标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6,主要异构体):δ=1.23(3H);2.16(3H);2.22-2.57(10H);2.61(2H);4.23(2H);5.28(2H);7.26(2H);7.31-7.48(5H);7.58(2H);8.16(1H);ppm.

        实施例5

        (E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z)-{[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨甲?;?-苯基氨基]-亚甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸烯丙基酯

        将12.2g实施例50)中描述的化合物、5.5ml的三乙胺和12.8g的TBTU引入150ml的DMF中并在室温下搅拌30分钟。添加4.5g的N-(2-氨基乙基)-吡咯烷,并在室温下搅拌过夜。该反应混合物与氯化钠溶液混合并用二氯甲烷/甲醇混合物萃取。在硅胶上进行色谱纯制后,得到13.2g标题化合物,其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。

        1H-NMR(DMSO-d6,主要异构体):δ=1.23(3H);1.75-2.33(4H);2.90-3.13(4H);3.52(2H);4.23(2H);4.72(2H);5.26(1H).5.89(1H);5.91-6.07(1H);7.40(2H);7.90(2H);8.25(1H);8.69(1H);ppm.

        类似于上述方法制备以下化合物。

        实施例141

        [5-[1-[乙?;?(6-氨基-吡啶-3-基)-氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-氰基-乙酸乙酯

        将420mg实施例82)中描述的化合物和0.13ml三乙胺溶解在5ml二氯甲烷中。添加0.02ml的醋酸酐,并在室温下搅拌2小时。反应混合物与二氯甲烷混合,并用半饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次。有机相在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后,得到340mg标题化合物。

        (DMSO-d6,与K2CO3一起储存,主要异构体):δ=1.12-1.28(t,3H);2.01(s,3H);4.09-4.27(m,4H);6.51-6.64(m,3H);7.46(dd,1H);7.98(d,1H);8.55(s,1H)ppm.

        以下实施例描述本发明的化合物的制备,但其不仅限于这些实施例。这些化合物也可用作制备根据本发明之通式(I)的物质的中间产物。

        实施例142

        (E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-{[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-亚甲基}-噻唑烷-2-亚基)-乙酸

        在0℃下将2.05g叔丁醇钾引入50ml四氢呋喃中并与76.4μl水混合。添加1.0g实施例INT131)中描述的化合物并在0℃下搅拌30分钟,然后在室温下搅拌20小时。在0℃下,添加8.25ml的2M盐酸二乙醚溶液,并在室温下搅拌1小时。高真空下浓缩溶剂,残留物未经纯制即用于下一步反应中。

        摩尔质量=412.514;MS(ESI):[M+1]+=413.

        实施例143

        (E或Z)-氰基-(3-乙基-5-(E/Z-({4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙?;被鵠-苯基氨基}-亚甲基}-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸

        4.4g实施例3)中描述的化合物、0.91g的Pd(PPh3)4以及6.9ml吗啉在150ml四氢呋喃中搅拌15分钟。添加45ml三乙胺后,所得的反应混合物在旋转蒸发器中蒸发至干。如此得到的粗产物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇混合物进行色谱纯制。得到3.5g标题化合物,其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物.

        1H-NMR(DMSO-d6,主要异构体):δ=1.20(3H);2.19(3H);2.23-2.55(10H)2.61(2H);4.20(2H);7.18(2H);7.52(2H);7.87(1H);ppm.

        类似于上述方法制备以下化合物。

        以下实施例描述本发明之通式(I)化合物的制备,但本发明的化合物不仅限于这些实施例。

        实施例166

        2-(E或Z)-氰基-N-乙基-2-(3-乙基-4-氧代-5-(E/Z)-{[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-亚甲基}-噻唑烷-2-亚基)-乙酰胺

        275mg实施例142)中描述的粗产物(约0.2mmol)溶解在10ml的二甲基甲酰胺中,与139μl三乙胺、150μl的2M乙胺四氢呋喃溶液以及96mg的TBTU混合并在室温下搅拌20小时。反应混合物与半饱和的碳酸氢钠溶液混合并用二氯甲烷萃取。有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤,在硫酸钠上干燥,蒸发浓缩,并在硅胶上进行色谱纯制后,得到51mg标题化合物,其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。

        1H-NMR(DMSO-d6,与K2CO3一起储存,主要异构体):δ=1.07(t,3H);1.23(t,3H);1.65(m,4H);2.45(m,4H);2.54-2.62(m,2H);2.62-2.75(m,2H);3.20(五重峰,2H);4.21(q,2H);7.20(s,4H);7.67(t,1H);8.04(s,1H);10.23(s,1H)ppm.

        实施例167

        2-(E或Z)-{5-(E/Z)-[(3-氨基-苯基氨基)-亚甲基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基}-2-氰基-N-乙基-乙酰胺

        将100mg实施例215)中描述的化合物溶解在20ml乙醇中,与291mg的氯化锡(II)二水合物混合,然后回流搅拌4小时。添加另外145mg的氯化锡(II)二水合物,并再回流搅拌2小时。反应混合物与饱和碳酸氢钠溶液混合,在室温下搅拌30分钟,并用氯仿、二氯甲烷和甲醇(5∶5∶1)的混合物萃取。有机溶液在硫酸钠上干燥,蒸发浓缩,并在氨基相硅胶上进行色谱纯制后,得到50mg标题化合物,其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。

        1H-NMR(DMSO-d6,与K2CO3一起储存,主要异构体):δ=1.07(t,3H);1.26(t,3H);3.21(q,2H);4.22(q,2H);5.23(s,2H);6.29(d,1H);6.39(d,1H);6.45(s,1H);6.97(t,1H);7.68(t,1H);7.95(d,1H);10.18(d,1H)ppm.

        实施例168

        2-(E或Z)-氰基-N-乙基-2-[3-乙基-5-(E/Z)-({3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙?;被鵠-苯基氨基}-亚甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-乙酰胺

        在0℃下将16.5μl的2-(2-甲氧基乙氧基)-乙酸引入1ml四氢呋喃中,并与37μl三乙胺和18.5μl异丁基氯甲酸酯混合。在0℃下搅拌30分钟,添加50mg实施例167)中描述的化合物在2ml四氢呋喃中的溶液,并在室温下再搅拌2小时。反应混合物与半饱和的碳酸氢钠溶液混合,并用二氯甲烷萃取。有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤,在硫酸钠上干燥,蒸发浓缩,并在硅胶上进行色谱纯制后,得到35mg标题化合物,其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。

        1H-NMR(DMSO-d6,与K2CO3一起储存,主要异构体):δ=1.08(t,3H);1.25(t,3H);3.12-3.25(m,2H);3.30(s,3H);3.54(t,2H);3.68(t,2H);4.09(s,2H);4.22(q,2H);6.97(s,1H);7.20-7.30(m,2H);7.55-7.77(m,2H);8.04(s,1H);9.68(s,1H);10.39(s,1H)ppm.

        类似于上述方法制备以下实施例。

        类似于实施例166的合成方法制备以下化合物。

        实验例1

        以下实施例描述了本发明化合物的生物学作用。

        PLK酶实验

        由杆状病毒感染的昆虫细胞(Hi5)中纯制重组人Plk-1(6xHis)。

        10ng(按重组方式制备并经纯制的)PLK酶在室温下与体积为15μl经过生物素化的酪蛋白和作为底物的33P-γ-ATP一起在384孔Greiner小体积微量滴定板中温育90分钟(缓冲液中的最终浓度为:660ng/ml的PLK;0.7μmol的酪蛋白,0.5μmol的ATP,包括400nCi/ml的33P-γ-ATP;10mmol的MgCl2,1mmol的MnCl2;0.01%NP40;1mmol的DTT,蛋白酶抑制剂;0.1mmol的Na2VO3,在50mmol的HEPES中,pH7.5)。为完成反应,添加5μl的停止溶液(500μmol的ATP;500mmol的EDTA;1%Triton?X100;100mg/ml在PBS中涂布有链霉抗生物素的SPA珠)。用薄膜密封微量滴定板后,通过离心(10分钟,1500rpm)使所述珠沉淀。通过β-计数测量酪蛋白中33P-γ-ATP的掺入量,作为酶活性的量度。抑制剂活性的大小是参考溶剂对照(=未受抑制的酶活性=0%抑制)以及包含300μmol渥曼青霉素的数个实验的平均值(=完全受抑制的酶活性=100%抑制)。

        使用各种浓度的测试物质(0μmol、以及0.01-30μmol范围内的)。溶剂二甲基亚砜的最终浓度在所有实验中都是1.5%。

        增殖作用实验

        经培养的人MaTu乳腺肿瘤细胞以5000个细胞/测量点的密度铺展在96孔多滴定板中,相应的生长培养基的体积为200μl。24小时后,用结晶紫(见下)对一个板(零点板)的细胞进行染色,同时用新鲜的培养基(200μl)替换其他板的培养基,并添加各种浓度的测试物质(0μm、以及0.01-30μm范围内的;溶剂二甲基亚砜的最终浓度是0.5%)。在有测试物质存在的情况下培养细胞4天。通过用结晶紫染色细胞来测定细胞的增殖作用:在室温下每个测量点添加20μl的11%戊二醛溶液共15分钟,由此使细胞固定。用水洗涤经固定的细胞3个循环后,所述板在室温下干燥。每个测量点添加100μl的0.1%结晶紫溶液(通过添加乙酸将pH设定为3),由此使细胞染色。用水洗涤经染色的细胞3个循环后,所述板在室温下干燥。每个测量点添加100μl的10%乙酸溶液,由此使染料溶解。在595nm下通过光度测定法测量消光。使零点板(=0%)的消光值和未处理(0μm)细胞(=100%)的消光的测量值标准化,由此计算细胞生长的变化(%)。

        PLK酶实验的结果示于以下表中:

        ????????????????????????????表1

        其他PLK酶实验和增殖实验的结果示于以下表2和3中:

        表2:酰胺化合物

        表3:酯化合物

        表1-3的结果表明根据本发明的化合物能够在纳摩尔范围内抑制PLK。

        附图描述

        图1显示了Plk-1的功能。在此:

        1、进入有丝分裂:Plk-1活化的CDC25C。这导致CDK/细胞周期蛋白B复合物的活化,并将细胞由G2转化为M状态。

        2、有丝分裂的引发:Plk?1在胞质分裂、特别是在双极纺锤体装置的形成以及有丝分裂晚期染色体分离中扮演着重要的角色。在中心体成熟期间也需要Plk-1,并且结合所谓的“驱动蛋白马达(kinesin?motors)”。

        3、有丝分裂的完成:Plk-1活化APC/C复合物(分裂后期促进复合物/cyclosome;Kotani等人1998)。APC/C作为E3酶催化特定底物如细胞周期蛋白B的多泛素化(polyubiquitinylation)。蛋白的此等多泛素化仅导致它们降解为蛋白酶体。这又导致细胞周期调节剂降低至临界值以下,而且在所谓G1态细胞中脱离有丝分裂期(M→G1转变)。

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