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    关 键 词:
    具有 神经 ?;?活性 二氮杂 噻嗪二酮 衍生物
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    摘要
    申请专利号:

    CN200580003594.0

    申请日:

    2005.01.28

    公开号:

    CN1914209A

    公开日:

    2007.02.14

    当前法律状态:

    撤回

    有效性:

    无权

    法律详情: 发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 487/04公开日:20070214|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07D487/04(2006.01); C07D417/12(2006.01); C07D417/04(2006.01); C07D277/34(2006.01); A61K31/4188(2006.01); A61K31/427(2006.01) 主分类号: C07D487/04
    申请人: 许瓦兹制药公司;
    发明人: M·L·洛佩斯罗德里格斯; B·贝尼亚穆萨拉马; J·德尔里奥桑布拉纳; D·弗雷奇利亚曼索; I·马尔科马丁内斯
    地址: 西班牙马德里
    优先权: 2004.01.30 ES P200400205
    专利代理机构: 中科专利商标代理有限责任公司 代理人: 王旭
    PDF完整版下载: PDF下载
    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200580003594.0

    授权公告号:

    ||||||

    法律状态公告日:

    2011.03.23|||2007.04.11|||2007.02.14

    法律状态类型:

    发明专利申请公布后的视为撤回|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及由苯并二氢吡喃-2-基、2-喹啉基或-O-苯基残基恒定取代的环烷二酮类的某些衍生物,涉及它们的立体化学异构体,和它们在制备治疗病理状态的药物中的应用,所述环烷二酮的某些衍生物是5-羟色胺(5-羟色胺,5-HT)5-HT1A受体亚型激动剂调节剂,所述病理状态需要这些受体的激动剂调节剂作为治疗。

    权利要求书

    1: 式I的化合物: 它们的立体化学异构体形式之一及其药用盐,其中: R 1 和R 2 是H或亚甲基基团,其与杂环结合在一起形成5-或6-元环;如 果R 4 =S,那么R 1 是H并且R 2 不存在; R 4 选自由N和S组成的组; n是从0到1的整数; X选自由C 2 -C 10 -烷基,C 2 -C 10 -链烯基和-CH 2 -Y-CH 2 -组成的组;其中Y 是苯基; m是1-2的整数; R 3 选自由苯并二氢吡喃-2-基、2-喹啉基和-O-苯基组成的组,其中所 述苯并二氢吡喃基部分、喹啉基或苯基残基的芳香环任选地由选自下列各 项的一个或多个基团取代:C 1 -C 6 -烷氧基,C 1 -C 6 -烷基,卤素,C 2 -C 6 -链烯基, 卤代-(C 1 -C 6 )-烷基,卤代-(C 1 -C 6 )-烷氧基,苯基,苯基(C 1 -C 6 )-烷基,苯氧基, C 1 -C 6 -烷基羰基,苯基羰基,苯基(C 1 -C 6 )烷基羰基,C 1 -C 6 -烷氧羰基,苯基 (C 1 -C 6 )烷氧羰基,C 1 -C 6 -烷基羰基氨基,羟基,氰基,硝基,氨基,N-(C 1 -C 6 )- 烷基氨基,N,N-(C 1 -C 6 )-二烷基氨基,羧基,磺基,氨磺?;?,磺?;被?, (C 1 -C 6 )烷基氨基磺?;?C 1 -C 6 )烷基磺?;被?;或其中所述苯基的环由 2个相邻残基取代,所述2个相邻残基与它们连接的苯基的环一起形成四 氢萘基;其中每个烷基由羟基或氨基任选地取代; 条件是所述化合物不是2-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丁 基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑,3-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨 基]丁基]-2,4-二氧代噻唑烷,3-[5-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]苯基]-2,4- 二氧代噻唑烷,3-[6-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]己基]-2,4-二氧代噻唑 烷,2-[4-[2-(苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑或 3-[4-[2-(苯氧基)乙基氨基]丁基]-2,4-二氧代噻唑烷。
    2: 按照权利要求1的化合物,其中R 3 选自由苯并二氢吡喃-2-基,2-喹啉基 和-O-苯基组成的组,其中所述苯基残基由选自C 1 -C 6 -烷氧基、C 1 -C 6 -烷基、 或卤素的基团任选地取代。
    3: 按照权利要求1或2的化合物,其中m是1并且R 3 是苯并二氢吡喃-2- 基。
    4: 按照权利要求3的化合物,其中R 1 和R 2 是亚甲基基团,其与杂环结合 在一起形成5-或6-元环;并且R 4 是N。
    5: 按照权利要求3-4任一项的化合物,其中X选自由C 2 -C 10 -烷基,(E)-2- 丁烯基,3-甲基苯甲基或4-甲基苯甲基组成的组。
    6: 按照权利要求3的化合物,其中R 1 是H,R 2 不存在并且R 4 是S。
    7: 按照权利要求6的化合物,其中n是0并且X是C 2 -C 10 -烷基。
    8: 按照权利要求1或2的化合物,其中m=2并且R 3 是-O-苯基,其中所 述苯基残基任选地由选自下列各项的一个或多个基团所取代:C 1 -C 6 -烷氧 基,C 1 -C 6 -烷基,卤素,C 2 -C 6 -链烯基,卤代-(C 1 -C 6 )-烷基,卤代-(C 1 -C 6 )-烷 氧基,苯基,苯基(C 1 -C 6 )-烷基,苯氧基,C 1 -C 6 -烷基羰基,苯基羰基,苯基 (C 1 -C 6 )烷基羰基,C 1 -C 6 -烷氧羰基,苯基(C 1 -C 6 )烷氧羰基,C 1 -C 6 -烷基羰基 氨基,羟基,氰基,硝基,氨基,N-(C 1 -C 6 )-烷基氨基,N,N-(C 1 -C 6 )-二烷基 氨基,羧基,磺基,氨磺?;?,磺?;被?,(C 1 -C 6 )烷基氨基磺?;?C 1 -C 6 ) 烷基磺?;被?;或其中所述苯基的环由2个相邻残基取代,所述2个相 邻残基与其连接的苯基的环一起形成四氢萘基。
    9: 按照权利要求8的化合物,其中所述苯基基团由选自下列各项的一个或 多个基团任选地取代:苯基,C 1 -C 6 -烷氧羰基,C 1 -C 6 -烷基羰基氨基,C 1 -C 6 - 烷氧基,C 1 -C 6 -烷基,卤代-(C 1 -C 6 )-烷基,或卤素或其中所述苯基基团由两 个相邻的残基取代,所述两个相邻的残基与它们所连接的苯基基团在一起 形成四氢萘基。
    10: 按照权利要求9的化合物,其中所述苯基残基由选自下列各项的一个 或多个基团任选地取代:甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,乙基,丙 基,异丙基,溴化物,三氟甲基,甲基酰胺或乙氧基羰基。
    11: 按照权利要求8-10任一项的化合物,其中所述苯基基团在邻位和/ 或间位位置被取代。
    12: 按照权利要求8-11任一项的化合物,其中R 1 和R 2 是亚甲基基团, 其与杂环结合在一起形成5-或6-元环;并且R 4 是N。
    13: 按照权利要求8-12任一项的化合物,其中n是0并且X是C 2 -C 10 - 烷基。
    14: 按照权利要求8-11任一项的化合物,其中R 1 是H,并且R 2 不存在, 且R 4 是S。
    15: 按照权利要求14的化合物,其中n是0并且X是C 2 -C 10 -烷基。
    16: 按照权利要求1或2的化合物,其中m是1并且R 3 是2-喹啉基。
    17: 权利要求16的化合物,其中R 1 和R 2 是亚甲基基团,其与杂环结合在 一起形成5-或6-元环;并且R 4 是N。
    18: 按照权利要求17-18任一项的化合物,其中n是0;并且X是C 2 -C 10 - 烷基。
    19: 按照权利要求1的化合物,其中所述化合物选自: (a)2-[4-[(苯并二氢吡喃-2(R)-基)甲基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡 咯并[1,2-c]咪唑; (b)2-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化咪唑 并[1,5-a]吡啶; (c)2-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯 并[1,2-a]吡嗪; (d)2-[5-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]戊基]-1,3-二氧代全氢化吡咯 并[1,2-c]咪唑; (e)2-[6-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]己基]-1,3-二氧代全氢化吡咯 并[1,2-c]咪唑; (f)2-[3-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丙基]-1,3-二氧代全氢化吡咯 并[1,2-c]咪唑; (g)3-[8-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]辛基]-2,4-二氧代噻唑烷; (h)2-[4-[(苯并二氢吡喃-2(S)-基)甲基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡 咯并[1,2-c]咪唑; (i)2-[8-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]辛基]-1,3-二氧代全氢化吡咯 并[1,2-c]咪唑; (j)2-[3-[[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]甲基]苯甲基]-1,3-二氧代全氢 化吡咯并[1,2-c]咪唑; (k)2-[4-[[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]甲基]苯甲基]-1,3-二氧代全氢 化吡咯并[1,2-c]咪唑; (l)(E)-2-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丁-2-烯基]-1,3-二氧代全 氢化吡咯并[1,2-c]咪唑; (m)2-[4-[2-(邻位-甲氧基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡 咯并[1,2-c]咪唑; (n)2-[4-[2-(间位-甲氧基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡 咯并[1,2-c]咪唑; (o)2-[4-[2-(邻位-溴代苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯 并[1,2-c]咪唑; (p)2-[4-[2-(间位-溴代苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯 并[1,2-c]咪唑; (q)2-[4-[2-(邻位-乙基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯 并[1,2-c]咪唑; (r)2-[4-[2-(间位-乙基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯 并[1,2-c]咪唑; (s)2-[4-[2-(邻位-异丙基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3二氧代全氢化吡咯 并[1,2-c]咪唑; (t)2-[4-[(2-喹啉基)甲基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪 唑; (u)2-[4-[2-(邻位-乙氧基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡 咯并[1,2-c]咪唑; (v)2-[4-[2-(邻位-异丙氧基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化 吡咯并[1,2-c]咪唑; (w)2-[4-[2-[间位-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢 化吡咯并[1,2-c]咪唑; (x)2-[4-[2-(1,1’-联苯基-2-基氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化 吡咯并[1,2-c]咪唑; (y)2-[4-[2-[邻位-(乙?;被?苯氧基]乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢 化吡咯并[1,2-c]咪唑; (z)2-[4-[2-[间位-(乙?;被?苯氧基]乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢 化吡咯并[1,2-c]咪唑; (aa)2-[4-[2-[邻位-(乙氧基羰基)苯氧基]乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全 氢化吡咯并[1,2-c]咪唑; (bb)2-[4-[2-(5,6,7,8-四氢萘基-1-基氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全 氢化吡咯并[1,2-c]咪唑; (cc)2-[4-[2-(2,3-二甲基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯 并[1,2-c]咪唑; (dd)2-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丁基]-1,4-二氧代全氢化吡咯 并[1,2-a]吡嗪; (ee)(Z)-2-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丁-2-烯基]-1,4-二氧代全 氢化吡咯并[1,2-c]咪唑; (ff)3-[4-[2-(邻位-乙氧基苯氧基)乙基氨基]丁基]-2,4-二氧代噻唑烷; (gg)3-[6-[2-(邻位-乙氧基苯氧基)乙基氨基]己基]-2,4-二氧代噻唑烷; (hh)3-[8-[2-(邻位-乙氧基苯氧基)乙基氨基]辛基]-2,4-二氧代噻唑烷; (ii)2-[4-[2-(邻位-乙氧基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化咪 唑并[1,5-a]吡啶; (jj)2-[6-[2-(邻位-乙氧基苯氧基)乙基氨基]己基]-1,3-二氧代全氢化咪 唑并[1,5-a]吡啶; (kk)2-[4-[(2-喹啉基)甲基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化咪唑并[1,5-a] 吡啶; (II)2-[6-[(2-喹啉基)甲基氨基]己基]-1,3-二氧代全氢化咪唑并[1,5-a]吡 啶; 药用盐或它们的立体化学异构体形式之一。
    20: 药物组合物,其包含治疗有效量的如权利要求1-19任一项所要求?;?的化合物和,药用载体。
    21: 权利要求1-19任一项的化合物在制备药物中的应用,所述药物用于治 疗和/或预防其中需要5-HT 1A 激动剂作为治疗的病理状态。
    22: 按照权利要求21的在制备药物中的应用,所述药物用于治疗和/或预防 帕金森病、血栓栓塞发作导致的脑损伤、颅脑创伤、抑郁症、偏头痛、疼 痛、精神病、焦虑性障碍、攻击性疾病或泌尿道疾病。

    说明书


    具有神经?;せ钚缘亩?或噻嗪二酮衍生物

        【发明领域】

        本发明涉及由苯并二氢吡喃-2-基,2-喹啉基或-O-苯基残基恒定取代的环烷二酮类的某些衍生物,涉及它们的立体化学异构体,和它们在制备治疗病理状态的药物中的应用,所述环烷二酮的某些衍生物是5-羟色胺(5-羟色胺,5-HT)5-HT1A受体亚型激动剂调节剂,所述病理状态需要这些受体的激动剂调节剂作为治疗。

        【发明背景】

        PCT/ES03/00394公开了通式1a的环烷二酮衍生物:

        其中:

        R1选自由H,-(CH2)3-,-(CH2)4-,-CH2-S-CH2,-S-CH2-CH2-形成的组;

        R2选自由N,S形成的组;

        n具有0或1的值;

        Z选自由C2-C10-烷基,C2-C10-链烯基,C2-C10-炔烃基形成的组;

        R3选自由H,C1-C10-烷基,芳基,芳烷基组成的组;

        m具有0-2的值;

        R4选自由O,CH2形成的组;

        R5选自由下列各项形成的组:

        其中:

        R6选自由H,C1-C5-烷基,C1-C5-烷氧基,OH,F,Cl,Br,I形成的组;

        X选自由O,S,NH,NCH3形成的组;

        Y选自由O,NH形成的组;

        W选自由S,NH形成的组。

        PCT/ES03/00394描述了放射性配体替代测试以表征由前面Markush式(Ia)所代表的可能化合物中的一些在5-HT1A脑受体中的体外亲和力和选择性,同时对于下列化合物,通过它们对用人5-HT1A受体转染的HeLa细胞中的腺苷酸环化酶的影响的研究,测量它们对由毛喉素(forskolin)诱导的酶的刺激的抑制作用来测定功能特性(激动剂/拮抗剂):

        ·2-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑,(a)

        ·2-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化咪唑并[1,5-b]噻唑,(b)

        ·2-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化咪唑并[1,5-c]噻唑,(c)

        ·3-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丁基]-2,4-二氧代噻唑烷,(d)

        ·2-[4-[2-(苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑,(e)

        对于这些化合物(a,b,c,d,e),体内功能鉴定测试是通过量化与所述受体的刺激相关的低体温来进行。而且,使用大鼠的海马的原代培养物,通过体外实验模型来评价神经?;ばЧ?,所述大鼠的海马接触血清丧失(化合物a,d,和e),接触毒性浓度的谷氨酸(化合物a)或在低氧或缺乏葡萄糖(化合物a)的条件下进行温育。另一方面,通过在沙土鼠中的瞬时系统局部缺血性模型(化合物a和e)和在大鼠中的永久性病灶局部缺血性模型(化合物a)中来评价体内神经?;ばЧ牟舛?。

        发明概述

        本发明涉及一类由苯并二氢吡喃-2-基残基、2-喹啉基残基或-O-苯基残基恒定取代的环烷二酮衍生物。

        在广泛研究中,本发明人已经令人惊讶地鉴定了一类化合物,其具有对于5-HT1A受体的高亲和力和显著的神经?;ば灾?。

        所述5-HT1A亲和性已经通过体外放射性配体替代测试得到证实。同样地,已经表征了它们对于5-羟色胺能5-HT2A,5-HT3,5-HT4和5-HT7受体,5-HT转运蛋白,肾上腺素能α1和多巴胺能D2受体的亲和性。研究了新配体的功能特性(激动剂/拮抗剂),确定对毛喉素对腺苷酸环化酶的刺激作用的抑制效果并且,另外,在体内通过低体温分析研究了新化合物的5-HT1A激动剂的特征。以相同的方式,本发明的化合物已经显示对大鼠海马的原代培养物的体外神经?;ぷ饔?,考虑了神经元死亡的那些模型(丧失了营养因子并丧失了氧和葡萄糖),在所述模型中5-羟色胺能5-HT1A激动剂更为有效?;寡芯苛硕杂谟纱笫蟮拇竽灾卸鲋械挠谰眯员杖盏嫉哪怨K赖谋;ぷ饔?。

        按照本发明的第一个方面,其涉及通式I的化合物:

        它们的立体化学异构体,其水合物,溶剂化物和药用盐,其中:

        R1和R2是H或亚甲基基团,其与杂环结合在一起形成5-或6-元环;如果R4=S,那么R1是H,并且R2不存在;

        R4选自由N和S组成的组;

        n是从0到1的整数;

        X选自由C2-C10-烷基,C2-C10-链烯基和-CH2-Y-CH2-组成的组;其中Y是苯基;

        m是1-2的整数;

        R3选自由苯并二氢吡喃-2-基,2-喹啉基和-O-苯基组成的组,其中苯并二氢吡喃基部分、喹啉基或苯基残基的芳香环任选地由选自下列各项的一个或多个基团取代:C1-C6-烷氧基,C1-C6-烷基,卤素,C2-C6-链烯基,卤代-(C1-C6)-烷基,卤代-(C1-C6)-烷氧基,苯基,苯基(C1-C6)-烷基,苯氧基,C1-C6-烷基羰基,苯基羰基,苯基(C1-C6)烷基羰基,C1-C6-烷氧羰基,苯基(C1-C6)烷氧羰基,C1-C6-烷基羰基氨基,羟基,氰基,硝基,氨基,N-(C1-C6)-烷基氨基,N,N-(C1-C6)二烷基氨基,羧基,磺基,氨磺?;?,磺?;被?,(C1-C6)烷基氨基磺?;?C1-C6)烷基磺?;被?;或其中所述苯基的环由2个相邻残基取代,其中它们与连接的苯基的环一起形成四氢萘基;其中每个烷基由羟基或氨基任选地取代;

        条件是所述化合物不是2-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑,3-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丁基-2,4-二氧代噻唑烷,3-[5-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]苯基]-2,4-二氧代噻唑烷,3-[6-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]己基]-2,4-二氧代噻唑烷,2-[4-[2-(苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑或3-[4-[2-(苯氧基)乙基氨基]丁基]-2,4-二氧代噻唑烷。

        在优选的实施方案中,R3优选地选自由苯并二氢吡喃-2-基,2-喹啉基和-O-苯基组成的组,其中所述苯基残基任选地由选自C1-C6-烷氧基,C1-C6-烷基或卤素的基团所取代。

        本发明包括三个主要的实施方案:

        (1)m是1并且R3是任选地取代的苯并二氢吡喃-2-基

        (2)m是2并且R3是任选地取代的O-苯基

        (3)m是1并且R3是任选地取代的2-喹啉基

        按照本发明的第一优选主要实施方案,m是1并且R3是苯并二氢吡喃-2-基,其苯基环是未取代的或由选自下列各项的一个或多个基团所取代:C1-C6-烷氧基,C1-C6-烷基,卤素,C2-C6-链烯基,卤代-(C1-C6)-烷基,卤代-(C1-C6)-烷氧基,苯基,苯基(C1-C6)-烷基,苯氧基,C1-C6-烷基羰基,苯基羰基,苯基(C1-C6)烷基羰基,C1-C6-烷氧羰基,苯基(C1-C6)烷氧羰基,C1-C6-烷基羰基氨基,羟基,氰基,硝基,氨基,N-(C1-C6)-烷基氨基,N,N-(C1-C6)-二烷基氨基,羧基,磺基,氨磺?;?,磺?;被?,(C1-C6)烷基氨基磺?;?C1-C6)烷基磺?;被?;其中每个烷基是任选地用羟基或氨基取代。R3优选地是未取代的苯并二氢吡喃-2-基。

        除非另外特别指出,术语“苯并二氢吡喃-2-基”指未取代的苯并二氢吡喃-2-基残基。

        按照本发明的该第一个优选的主要实施方案的第一个实施方案,R1和R2是亚甲基基团,其与杂环结合在一起形成5-6元环,并且R4是N。

        优选那些化合物,在所述化合物中,m是1并且R3是苯并二氢吡喃-2-基,R1和R2是亚甲基基团,它们与杂环结合在一起形成5-或6-元环;R4是N;并且X选自由C2-C10-烷基,(E)-2-丁烯基,3-甲基苯甲基或4-甲基苯甲基。

        在本发明的此第一个优选的主要实施方案的第二个实施方案中,R1是H;R2是不存在的;R4是S;m是1;R3是苯并二氢吡喃-2-基;并且X选自由C2-C10-烷基,C2-C10-链烯基,或-CH2-Y-CH2-组成的组,其中Y是苯基。在一个实施方案中,n优选地是0。

        在本发明的更优选的实施方案中,其提供式(I)的化合物,其中:R1是H;R2是不存在的;R4是S;m是1;R3是苯并二氢吡喃-2-基;并且X是C2-C10-烷基。在一个实施方案中,n优选地是0。

        本发明的第二个优选的主要实施方案涉及这样的化合物,在所述化合物中,m是2,并且R3是-O-苯基,其由选自下列各项的一个或多个基团任选地取代:C1-C6-烷氧基,C1-C6-烷基,卤素,C2-C6-链烯基,卤代-(C1-C6)-烷基,卤代-(C1-C6)-烷氧基,苯基,苯基(C1-C6)-烷基,苯氧基,C1-C6-烷基羰基,苯基羰基,苯基(C1-C6)烷基羰基,C1-C6-烷氧羰基,苯基(C1-C6)烷氧羰基,C1-C6-烷基羰基氨基,羟基,氰基,硝基,氨基,N-(C1-C6)-烷基氨基,N,N-(C1-C6)-二烷基氨基,羧基,磺基,氨磺?;?,磺?;被?,(C1-C6)烷基氨基磺?;?C1-C6)烷基磺?;被?;或其中苯基环由两个相邻的残基取代,其和与它们连接的苯基环结合在一起形成四氢萘基;其中每个烷基任选地用羟基或氨基取代。

        按照本发明的第二个主要的实施方案的更优选实施方案,其涉及式(I)的化合物,其中:m=2并且R3是-O-苯基,其中苯基环由选自下列各项的一个或多个基团所取代:苯基,C1-C6-烷氧羰基,C1-C6-烷基羰基氨基,C1-C6-烷氧基,C1-C6-烷基,卤代-(C1-C6)-烷基,或卤素或其中苯基基团由两个相邻的残基取代,其与它们所连接的苯基基团在一起形成四氢萘基。

        在另一个优选的实施方案中,m=2且R3是-O-苯基,其中苯基环由选自C1-C6-烷氧基,C1-C6-烷基,或卤素的一个或多个基团所取代。

        更优选的化合物是那些,其中苯基残基由选自下列各项的一个或多个基团任选地取代:甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,乙基,丙基,异丙基,溴化物,三氟甲基,甲基酰胺或乙氧基羰基。

        特别优选的是那些化合物,其中苯基残基在邻位和/或间位位置被取代。

        按照本发明的此第二个优选的实施方案的优选实施方案,R1和R2是亚甲基基团,它们与杂环结合在一起形成5-或6-元环;并且R4是N。

        特别优选的化合物是那些,其中R1和R2是亚甲基基团,它们与杂环结合在一起形成5-或6-元环;R4是N;n是0;X是C2-C10-烷基;m是2;R3是-O-苯基,其由选自下列各项的一个或多个基团任选地取代:C1-C6-烷氧羰基,C1-C6-烷基羰基氨基,C1-C6-烷氧基,C1-C6-烷基,卤代-(C1-C6)-烷基,或卤素或其中苯基基团由两个相邻的残基所取代,其与它们所连接的苯基基团在一起形成四氢萘基。

        在更具体的实施方案中,R3是由选自C1-C6-烷氧基,C1-C6-烷基或卤素的基团所取代的-O-苯基。

        在本发明的此第二个优选主要实施方案的另一个优选实施方案中,R1是H,R2不存在并且R4是S。特别是其中X是C2-C10-烷基且n是0的那些。

        按照本发明的第三个主要实施方案,其涉及式(I)的化合物,其中m是1并且R3是2-喹啉基,其芳香环是未取代的,或由选自下列各项的一个和多个基团所取代:C1-C6-烷氧基,C1-C6-烷基,卤素,C2-C6-链烯基,卤代-(C1-C6)-烷基,卤代-(C1-C6)-烷氧基,苯基,苯基(C1-C6)-烷基,苯氧基,C1-C6-烷基羰基,苯基羰基,苯基(C1-C6)烷基羰基,C1-C6-烷氧羰基,苯基(C1-C6)烷氧羰基,C1-C6-烷基羰基氨基,羟基,氰基,硝基,氨基,N-(C1-C6)-烷基氨基,N,N-(C1-C6)二烷基氨基,羧基,磺基,氨磺?;?,磺?;被?,(C1-C6)烷基氨基磺?;?C1-C6)烷基磺?;被?;其中每个烷基由羟基或氨基任选地取代。R3优选地是未取代的2-喹啉基。

        除非另外特别提及,术语“2-喹啉基”指未取代的喹啉基残基。

        在本发明的此第三个优选的主要实施方案的优选实施方案中,R1和R2是亚甲基基团,它们与杂环结合在一起形成5-或6-元环;并且R4是N。特别优选那些化合物,在所述化合物中n是0;并且X是C2-C10-烷基。

        在本发明的上下文中,术语“烷基”涉及饱和的,直链或支链的烃链。所述“烷基”基团可以是未取代的或取代的?!巴榛庇叛〉厥俏慈〈?。如果“烷基”基团(也是例如苯基烷基,烷基羰基或烷氧基的部分)是取代的,所述取代基优选地是羟基或氨基。除非另外特别提及,术语“烷基”指未取代的烃链。

        在本发明的上下文中,术语“C2-C10烷基”涉及包含2-10个碳原子的饱和的,直链或支链的烃链。术语“C2-C10-链烯基”涉及包含2-10个碳原子并且具有至少一个双键的直链或支链的烃链。

        术语“C1-C6-烷基”涉及包含1-6个碳原子的饱和,直链或支链的烃链。

        术语“卤素”,如用在本说明书中时,由氟、氯化物、溴化物和碘组成。

        术语“卤代-(C1-C6)-烷基”指如上定义的“C1-C6-烷基”,其由至少一个卤素原子所取代。其包括作为优选实施方案的二氟甲基和三氟甲基。

        术语“(C1-C6)-烷氧基”指基团-O-(C1-C6)-烷基。

        术语“卤代-(C1-C6)烷氧基”指如上定义的“(C1-C6)烷氧基”,其由至少一个卤素原子所取代。其包括作为优选实施方案的二氟甲氧基和三氟甲氧基。

        用于本文时,术语5-HT1A受体“调节剂”包括5-羟色胺5-HT1A受体的纯的和部分的激动剂以及拮抗剂。优选的是“激动剂”,即在5-HT1A受体上具有至少部分激动活性的化合物。

        本发明的化合物可以包括依赖于它们的不对称性的对映异构体或非对映立体异构体。它还是关于双键的可能的立体异构现象,由此在某些情形中,所述分子可以作为(E)异构体或(Z)异构体形式存在。将关于双键的不同的可能对映异构体,非对映立体异构体或异构体的每一种及其混合物,它们的外消旋和旋光纯形式包括在本发明的范围内。

        旋光纯异构体可以使用手性合成子或手性试剂进行制备,或使用常规技术进行拆分。

        当用在该说明书中时,表示的立体化学异构形式,限定其中式(I)的化合物可以存在的所有可能的异构体形式。除非另外提及或指出,化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物,所述混合物包含基本分子结构的所有的非对映立体异构体和对映体。

        当用在该说明书的下文中时,式(I)的表示化合物具有也包括药用酸加成盐和所有的立体异构形式的目的。

        在本说明书的前面提到的药用酸加成盐具有包括这样的酸加成盐的目的,所述酸加成盐可以通过用适当的有机酸或无机酸处理式(I)的化合物的碱性形式来方便地获得,所述无机酸诸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和类似的酸;所述有机酸诸如,例如,乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、棕榈酸(palmoic?acids)和类似物。相反地,由于用适当的碱处理,所述酸加成盐的形式可以成为游离碱形式。

        表示的酸“加成盐”包括非晶形以及结晶盐并且还包括式(I)的化合物可以形成的水合物和溶剂加合物的形式。所述形式的实例是水合物、醇化物和类似物。

        在本发明的领域中,生理相容性的盐将是优选的。

        制备本发明化合物的一般方法:

        将溶解在5mL的无水乙腈中的1.3mmol的相应卤化衍生物的溶液逐滴加入溶解在2mL的无水乙腈中的2.0mmol的相应烷基胺中。将反应混合物加热到60℃,伴随搅拌4-6小时(t.l.c.)。冷却后,在减压下,将溶剂去除,并将残余物溶解在二氯甲烷(25mL)中并用20%的碳酸钾水溶液进行洗涤。接着,在无水Na2SO4上来干燥有机相,并将溶剂在减压下去除。将得到的油在适当的溶剂混合物中,通过硅胶柱色谱法进行纯化,产生作为游离碱形式的最终产物。将所述化合物转变为其盐酸盐并通过再结晶进行纯化。

        将最终产物通过IR、NMR和定量元素分析技术进行结构上的表征。为了更易于操作,当所述最终产物不是结晶形式时,将其以来自无机酸或有机酸的药用盐形式进行转变。

        本发明的优选化合物是:

        (a)2-[4-[(苯并二氢吡喃-2(R)-基)甲基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (b)2-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化咪唑并[1,5-a]吡啶;

        (c)2-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-a]吡嗪;

        (d)2-[5-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]戊基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (e)2-[6-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]己基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (f)2-[3-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丙基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (g)3-[8-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]辛基]-2,4-二氧代噻唑烷;

        (h)2-[4-[(苯并二氢吡喃-2(S)-基)甲基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (i)2-[8-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]辛基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (j)2-[3-[[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]甲基]苯甲基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        2-[4-[[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]甲基]苯甲基]-1,3-dioxoperhyd(k)ro吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (l)(E)-2-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丁-2-烯基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (m)2-[4-[2-(邻位-甲氧基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (n)2-[4-[2-(间位-甲氧基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (o)2-[4-[2-(邻位-溴代苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (p)2-[4-[2-(间位-溴代苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (q)2-[4-[2-(邻位-乙基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (r)2-[4-[2-(间位-乙基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (s)2-[4-[2-(邻位-异丙基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (t)2-[4-[(2-喹啉基)甲基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (u)2-[4-[2-(邻位-乙氧基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (v)2-[4-[2-(邻位-异丙氧基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (w)2-[4-[2-[间位-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (x)2-[4-[2-(1,1’-联苯基-2-基氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (y)2-[4-[2-[邻位-(乙?;被?苯氧基]乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (z)2-[4-[2-[间位-(乙?;被?苯氧基]乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (aa)2-[4-[2-[邻位-(乙氧基羰基)苯氧基]乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (bb)2-[4-[2-(5,6,7,8-四氢萘基-1-基氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (cc)2-[4-[2-(2,3-二甲基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (dd)2-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丁基]-1,4-二氧代全氢化吡咯并[1,2-a]吡嗪;

        (ee)(Z)-2-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丁-2-烯基]-1,4-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑;

        (ff)3-[4-[2-(邻位-乙氧基苯氧基)乙基氨基]丁基]-2,4-二氧代噻唑烷;

        (gg)3-[6-[2-(邻位-乙氧基苯氧基)乙基氨基]己基]-2,4-二氧代噻唑烷;

        (hh)3-[8-[2-(邻位-乙氧基苯氧基)乙基氨基]辛基]-2,4-二氧代噻唑烷;

        (ii)2-[4-[2-(邻位-乙氧基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化咪唑并[1,5-a]吡啶;

        (jj)2-[6-[2-(邻位-乙氧基苯氧基)乙基氨基]己基]-1,3-二氧代全氢化咪唑并[1,5-a]吡啶;

        (kk)2-[4-[(2-喹啉基)甲基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化咪唑并[1,5-a]吡啶;

        (II)2-[6-[(2-喹啉基)甲基氨基]己基]-1,3-二氧代全氢化咪唑并[1,5-a]吡啶;

        它们的立体化学异构体形式,其水合物、溶剂化物和药用盐。

        在大鼠海马神经元的原代培养物中通过氧和葡萄糖缺失所产生的细胞死亡是这样的模型,所述模型与在培养基中由血清缺失所导致的细胞死亡相比,具有与脑梗死的更接近的相似性。当在该后者模型中,凋亡性质的死亡,由于培养基中的营养因子的消除而发生时,氧和葡萄糖缺失导致这样的死亡,所述死亡具有与在缺血性卒中中发生的特征类似的特征。按照这些体外研究的预期值,PCT/ES03/00394的化合物(a)仅在2mg/kg的剂量下,发挥针对脑梗死的?;ぷ饔?,所述脑梗死由大鼠中的大脑中动脉的永久性闭塞而诱导。在另一方面,如在本说明书中所进一步指出的,在本文公开的化合物(e)以更低的累积剂量0.04mg/kg,类似于在该模型中的(-)-BAYx3702的有效剂量,显著减少在大鼠的相同病灶局部缺血性模型中的皮层梗死的体积,所述化合物(e)所具有的针对由于缺氧所导致死亡的?;ぷ饔糜?-)-BAYx3702相同并且是前面文献中的化合物(a)的约四倍。

        考虑到其5-HT1A受体亲和性及其神经?;つ芰?,式(I)的化合物有效用在治疗和/或预防其中需要5-HT1A受体调节剂并且特别地激动剂作为治疗的病理状态中,诸如,例如治疗和/或预防由血栓栓塞性卒中或创伤性脑部损伤所导致的脑损伤,以及治疗和/或预防帕金森病,特别包括内源性“重性”抑郁症的抑郁症,偏头痛,疼痛,精神病诸如例如精神分裂症;心境障碍,诸如焦虑性障碍(例如,强迫性强迫症,普通焦虑症)和攻击性疾病(aggressive?disorders)(包括混合性攻击性焦虑/抑郁疾病);泌尿道疾病,特别是尿失禁,例如压力性尿失禁。

        因此,按照本发明的第二个方面,其涉及药物组合物,所述药物组合物包括治疗有效量的式(I)的化合物的任一种以及药用载体。

        本发明的第三个方面涉及将式(I)的化合物应用在制备药物的应用中,所述药物用于治疗和/或预防帕金森病,血栓栓塞性卒中或创伤性脑部损伤所导致的脑损伤,抑郁症,偏头痛和/或疼痛,精神病(例如精神分裂症);心境障碍,诸如焦虑性障碍(例如,强迫性强迫症,普通焦虑症)和攻击性疾病(包括混合性攻击性焦虑/抑郁疾病);泌尿道疾病(例如失禁)。

        或者可以将该第三个方面表示为在人中治疗上述提及的疾病的方法,所述方法包括向需要其的人施用有效量的本文所述的药物产物。

        为了便于施用,可以以各种药物形式来配制本发明的化合物。作为适当的组合物,可以列举通常用于全身性或局部和外部施用的药物的所有的组合物。为了制备本发明的药物组合物,将作为活性成分的治疗有效量的特定化合物,任选地以酸加成盐的形式在紧密混合物中组合以药用载体,根据施用所需要的制剂的形式,其可以具有大量不同的形式。这些药物组合物理想地见于适当的单位剂量的形式中,其优选地用于口服或直肠施用或通过肠胃外注射。

        例如,在以口服剂量形式存在的组合物的制备中,可以使用一般的药用载体的任一种,在液体口服制剂诸如混悬剂、糖浆、酏剂和溶液的情形中,诸如,例如水缓冲的和/或等渗的水溶液、乙二醇、油、醇和类似物;或在粉末、丸剂、胶囊和片剂的情形中,固体载体诸如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、配体、崩解剂和类似物。

        由于它们易于施用,片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型,在该情形中,明显使用固体药用载体。对于肠胃外组合物,载体通常至少大部分包括无菌水,尽管可以包括其它组分,从而例如有利于溶解度。例如,可以制备注射液,其中所述载体包括盐水溶液,葡萄糖溶液或盐水溶液和葡萄糖溶液的混合物。此外,如果适合,本发明的化合物还可以透皮施用。

        以下面非限制性的实施例来举例说明本发明。

        实施例

        实施例1.?2-[4-[苯并二氢吡喃-2(R)-基)甲基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑,(非对映异构体)(a).

        色谱法:乙酸乙酯

        产率:35%.

        1H-NMR(CDCl3,δ) :1.47-1.86(m,5H,-(CH2)2-,H7),1.91-2.12(m,4H,2H3’,2H6),2.16-2.34(m,1H,H7),2.64-2.92(m,6H,2CH2NH,2H4’),3.16-3.28(m,1H,H5),3.48(t,J=7.1Hz,2H,NCH2),3.66(dt,J=11.2,7.3Hz,1H,H5),4.05(dd,J=9.1,7.3Hz,1H,H7a),4.11-4.18(m,1H,H2’),6.81(t,J=7.6Hz,2H,H6’,H8’),7.00-7.10(m,2H,H5’,H7’).

        13C-NMR(CDCl3,δ) :24.6(C3),25.6(C4),25.8(CH2),26.9(CH2),27.1(C6),27.5(C7),38.7(NCH2),45.4(C5),49.3(CH2CH2NH),54.1(HNCH2CH),63.2(C7a),75.0(C2),116.7(C8’),120.1(C6’),121.9(C4’a),127.1(C7’),129.4(C5’),154.5(C8’a),160.8(C3),173.9(C1).

        对于C20H27N3O3.HCl计算的分析值

        ??????????????????C,60.98;H,7.16;N,10.67

        实测值:??????????C,60.15;H,7.14;N,10.45

        实施例2.?2-[4-[苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化咪唑并[1,5-α]吡啶,(b).

        色谱法:乙酸乙酯.

        产率:30%.

        1H-NMR(CDCl3,δ) :1.06-1.40(m,3H,H6ax,H7ax,H8ax),1.60-1.62(m,7H,H6ec,-(CH2)2-,2H3’),1.88-2.09(m,1H,H7ec),2.11-2.18(m,1H,H8ec),2.71-2.74(m,4H,2NHCH2),2.85-2.87(m,3H,H5ax,2H4’),3.47(t,2H,J=6.6Hz,NCH2),3.67(dd,1H,J=11.9,4.3Hz,H8a),4.03-4.14(m,2H,H5ec,H2’),6.76(t,2H,J=7.6Hz,H6’,H8’),6.98(t,2H,J=6.3Hz,H5’,H7’).

        对于C21H29N3O3.HCl.H2O计算的分析值:

        ?????????????????????C,59.21;H,7.57;N,9.87

        实测值:?????????????C,58.76;H,7.01;N,9.89

        实施例3.?2-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-α]吡嗪,(c).

        色谱法:乙酸乙酯.

        产率:35%.

        1H-NMR(CDCl3,δ) :1.14-2.09(m,9H,-(CH2)2-,2H7,H8,2H3’),2.28-2.34(m,1H,H8),2.65-2.93(m,6H,2NHCH2,2H4’),3.29-3.56(m,4H,NCH2,2H6),3.71(d,1H,J=11.9Hz,H3),4.04-4.14(m,3H,H3,H8a,H2’),6.67-6.80(m,2H,H6’,H8’),6.95-7.22(m,2H,H5’,H7’).

        13C-NMR(CDCl3,δ) :22.8(C7),24.7,25.0,25.7,26.7,29.0(-(CH2)2-,C8,C3’,C4’),45.4(NCH2),46.0(C6),49.4(NHCH2),51.9(C3),54.0(NHCH2),59.2(C8a),74.7(C2’),116.9(C8’),120.4(C6’),122.1(C4a’),127.4(C7’),129.7(C5’),154.6(C8a’),163.4(C4),167.4(C1).

        对于C21H29N3O3.HCl·2H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,56.81;H,7.72;N,9.46

        实测值:??????????????C,56.73;H,7.09;N,9.55

        实施例4.?2-[5-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]戊基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑,(d).

        色谱法:乙酸乙酯.

        产率:32%.

        1H-NMR(CDCl3,δ) :1.34-1.39(m,2H,-(CH2)-),1.61-1.76(m,6H,-(CH2)2-,2H3’),2.01-2.10(m,3H,2H6,H7),2.17-2.33(m,1H,H7),2.75-2.78(m,4H,CH2CH2NH,HNCH2CH),2.81-2.94(m,2H,2H4’),2.93-2.98(m,1H,H5),3.45(t,J=7.1Hz,2H,NCH2),3.58-3.78(m,1H,H5),4.06(dd,J=9.1,7.3Hz,1H,H7a),4.29-4.39(m,1H,H2’),6.82-6.89(m,2H,H6’,H8’),7.02-7.11(m,2H,H5’,H7’).

        13C-NMR(CDCl3,δ) :23.6(CH2),24.9(C3’),25.1(C4’),26.9((CH2)2),27.2(C6),27.4(C7),38.0(NCH2),38.5(C5),45.3(CH2CH2NH),47.9(HNCH2CH),63.3(C7a),70.9(C2),117.1(C8’),121.0(C6’),121.2(C4’a),127.4(C5’),129.3(C7’),153.0(C8’a),160.7(C3),173.9(C1).

        对于C21H29N3O3.HCl·H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,59.21;H,7.57;N,9.87

        实测值:??????????????C,59.19;H,7.17;N,9.64

        实施例5.?2-[6-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]己基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑,(e).

        色谱法:氯仿/甲醇,9.5∶0.5.

        产率:35%.

        1H-NMR(CDCl3,δ) :1.28-1.35(m,4H,-(CH2)2-),1.60-1.80(m,6H,-(CH2)2-,2H3’),1.96-2.14(m,3H,2H6,H7),2.17-2.33(m,1H,H7),2.77-3.03(m,6H,CH2CH2NH,HNCH2CH,2H4’),3.17-3.30(m,1H,H5),3.45(t,J=7.1Hz,2H,NCH2),3.58-3.78(m,1H,H5),4.06(dd,J=9.1,7.3Hz,1H,H7a),4.29-4.39(m,1H,H2’),6.80-6.93(m,2H,H6’,H8’),7.00-7.08(m,2H,H5’,H7’).

        13C-NMR(CDCl3,δ) :24.1(CH2),24.3(C3’),25.5(C4’),26.3,26.5,27.0((CH2)3),27.5(C6),27.8(C7),38.7(NCH2),45.5(C5),49.2(CH2CH2NH),53.1(HNCH2CH),63.3(C7a),72.7(C2’),116.9(C8’),120.4(C6’),121.7(C4’a),127.3(C5’),129.5(C7’),154.1(C8’a),160.9(C3),174.0(C1).

        对于C22H31N3O3.HCl·H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,60.06;H,7.79;N,9.55

        实测值:??????????????C,60.46;H,7.41;N,9.54

        实施例6.?2-[3-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丙基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑,(f).

        色谱法:乙酸乙酯.

        产率:40%.

        1H-NMR(CDCl3,δ) :1.64-2.32(m,8H,-(CH2)-,2H6,2H7,2H3’),2.68-2.88(m,6H,2CH2NH,2H4’),3.18-3.30(m,1H,H5),3.58(t,2H,J=6.8Hz,NCH2),3.65-3.70(m,1H,H5),4.03-4.17(m,2H,H7a,H2’),6.79-6.86(m,2H,H6’,H8’),7.02-7.11(m,2H,H5’,H7’).

        13C-NMR(CDCl3,δ) :24.6(C3’),25.6(C4’),26.9(CH2),27.5(C6),28.1(C7),36.9(NCH2),45.5(C5),46.9(CH2CH2NH),54.0(HNCH2CH),63.3(C7a),74.9(C2),116.8(C8’),120.2(C6’),122.0(C4’a),127.2(C7’),129.5(C5’),154.6(C8’a),160.9(C3),174.0(C1).

        对于C19H25N3O3.HCl计算的分析值:

        ??????????????????????C,60.07;H,6.90;N,11.06

        实测值:??????????????C,59.65;H,6.91;N,10.55

        实施例7.?3-[8-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]辛基]-2,4-二氧代噻唑烷,(g).

        色谱法:乙酸乙酯.

        产率:35%.m.p.108-111℃

        1H-NMR(CDCl3,δ) :1.29-1.31(m,8H,-(CH2)4-),1.55-1.66(m,4H,CH2,2H3’),1.71-1.86(m,2H,CH2),2.70-2.93(m,6H,2NHCH2,2H4’),3.60(t,J=7.6Hz,2H,NCH2),3.94(s,2H,2H5),4.19-4.25(m,2H,H2’,NH),6.80-6.86(m,2H,H6’,H8’),7.01-7.11(m,2H,H5’,H7’).

        13C-NMR(CDCl3,δ) :24.3,25.4,26.4,26.9,27.3,28.8,28.9,29.0(-(CH2)6-,C3’,C4’),33.5(C5),41.9(NCH2),49.3,53.3(2CH2NH),74.0(C2’),116.6(C8’),120.2(C6’),121.7(C4a’),127.1(C7’),129.3(C5’),154.2(C8a’),171.3,171.7(C2,C4).

        对于C21H30N2O3S.HCl·3H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,52.43;H,7.75;N,5.82

        实测值:??????????????C,52.33;H,6.78;N,5.79

        实施例8.?2-[4-[(苯并二氢吡喃-2(S)-基)甲基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑(非对映异构体),(h).

        色谱法:乙酸乙酯.

        产率:38%.

        [α]25D=+65(c=0.5,CHCl3)

        对于C21H30N2O3S.HCl·3H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,53.62;H,7.65;N,9.38

        实测值:??????????????C,53.45;H,7.34;N,9.45

        实施例9.?2-[8-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]辛基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑,(i).

        色谱法:乙酸乙酯.

        产率:35%.

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.29-1.31(m,8H,-(CH2)4-),1.55-1.88(m,7H,-(CH2)2-,2H3’,H7),1.94-2.34(m,3H,2H6,H7),2.54(br?s,1H,NH),2.66-2.97(m,6H,2CH2NH,2H4’),3.18-3.29(m,1H,H5),3.44(t,2H,J=7.3Hz,NCH2),3.62-3.74(m,1H,H5),4.06(dd,1H,J=7.8,7.6Hz,H7a),4.14-4.21(m,1H,H2’),6.80-6.86(m,2H,H6’,H8’),7.01-7.11(m,2H,H5’,H7’).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :24.6,25.7,26.6,27.0,27.1,27.6,27.9,29.0(-(CH2)6-,C3’,C4’),29.3(C6),29.6(C7),39.0(NCH2),45.5(C5),49.8(CH2CH2NH),54.0(HNCH2CH),63.3(C7a),74.7(C2’),116.8(C8’),121.2(C6’),121.9(C4’a),127.2(C5’),129.5(C7’),154.5(C8’a),160.9(C3),174.0(C1).

        实施例10.?2-[3-[[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]甲基]苯甲基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑,(j).

        色谱法:乙酸乙酯.

        产率:40%.

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.58-2.26(m,6H,2H6,2H7,2H3’),2.69-2.96(m,4H,CH2NH,2H4’),3.23(ddd,1H,J=12.5,7.6,5.4Hz,H5),3.69(dt,1H,J=11.2,7.6Hz,H5),3.85(s,2H,CH2Ar),4.04-4.22(m,2H,H7a,H2’),4.62(s,2H,NCH2),6.82(t,2H,J=6.8Hz,H6’,H8’),7.02-7.11(m,2H,H5’,H7’),7.26-7.34(m,4H,ArH).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :24.7(C3’),25.6(C4’),27.0(C6),27.5(C7),42.5(NCH2),45.5(C5),53.5,53.6(2CH2NH),63.4(C7a),75.2(C2),116.8(C8’),120.2(C6’),122.0(C4’a),127.0,127.2,127.7,128.2,128.8(C7’,phenyl),129.5(C5’),136.1,140.7(phenyl),154.7(C8’a),160.5(C3),173.6(C1).

        对于C24H27N3O3.HCl·3H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,58.12;H,6.91;N,8.47

        实测值:??????????????C,58.19;H,6.51;N,8.07

        实施例11.?2-[4-[[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]甲基]苯甲基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑,(k).

        色谱法:乙酸乙酯.

        产率:44%.

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.57-2.29(m,6H,2H6,2H7,2H3’),2.75-2.95(m,4H,CH2NH,2H4’),3.24(ddd,1H,J=12.4,7.3,5.4Hz,H5),3.69(dt,1H,J=11.2,7.6Hz,H5),3.84(s,2H,CH2Ar),4.04-4.22(m,2H,H7a,H2’),4.61(s,2H,NCH2),6.82(t,2H,J=8.1Hz,H6’,H8’),7.01-7.11(m,2H,H5’,H7’),7.28-7.38(m,4H,ArH).

        对于C24H27N3O3.HCl·2H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,60.31;H,6.75;N,8.79

        实测值:??????????????C,60.71;H,6.40;N,8.52

        实施例12.(E)-2-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丁-2-烯基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑,(I).

        色谱法:乙酸乙酯.

        产率:43%.

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.63-2.31(m,6H,2H6,2H7,2H3’),2.65-2.93(m,4H,CH2NH,2H4’),3.17-3.31(m,3H,CH2NH,H5),3.67(dt,1H,J=11.2,7.6Hz,H5),4.03-4.14(m,4H,NCH2,H7a,H2’),5.54-5.85(m,2H,CH=CH),6.77-6.85(m,2H,H6’,H8’),7.00-7.10(m,2H,H5’,H7’).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :24.7(C3’),25.7(C4’),27.1(C6),27.6(C7),40.2(NCH2),45.6(C5),50.9,53.6(2CH2NH),63.5(C7a),75.1(C2),116.8(C8’),120.3(C6’),122.1(C4’a),124.8(CH),127.3(C7’),129.6(C5’),132.3(CH),154.6(C8’a),160.4(C3),173.6(C1).

        对于C20H25N3O3.HCl·4H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,51.78;H,7.39;N,9.06

        实测值:??????????????C,52.16;H,7.00;N,9.16

        实施例13.?2-[4-[2-(o-甲氧基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑(m).

        色谱法:乙酸乙酯.

        产率:38%.

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.63-1.71(m,5H,-(CH2)2-,H7),1.99-2.29(m,3H,2H6,H7),2.78(t,2H,J=6.8Hz,CH2NH),3.01-3.10(m,2H,CH2NH),3.21(ddd,1H,J=11.2,6.1,5.6Hz,H5),3.57-3.80(m,3H,NCH2,H5),3.83(s,3H,OCH3),4.00-4.18(m,3H,OCH2,H7a),6.87-6.90(m,4H,ArH).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :25.5,25.6(-(CH2)2-),26.5,27.4(C6,C7),38.4(NCH2),45.4(C5),48.1,48.6(2CH2NH),63.2(C7a),67.7(OCH3),71.0(OCH2),111.8(C6’),120.9(C4’),125.9,129.7(C3’,C5’),130.5(C2’),147.8(C1’),160.6(C3),173.9(C1).

        对于C19H27N3O4.HCl·4H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,48.56;H,7.72;N,8.94

        实测值:??????????????C,48.16;H,7.32;N,8.48

        实施例14.?2-[4-[2-(m-甲氧基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑(n).

        色谱法:乙酸乙酯.

        产率:38%.

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.42-1.70(m,4H,-(CH2)2-),1.95-2.06(m,3H,2H6,H7),2.10-2.19(m,1H,H7),2.64(t,2H,J=6.8Hz,CH2NH),2.92(t,2H,J=5.4Hz,CH2NH),3.16(ddd,1H,J=11.2,7.3,5.4Hz,H5),3.39(t,2H,J=6.3Hz,NCH2),3.59(dt,1H,J=11.3,7.6Hz,H5),3.71(s,3H,OCH3),3.97-4.07(m,3H,OCH2,H7a),6.41-6.47(m,3H,H2’,H4’,H6’),7.10(t,1H,J=7.8Hz,H5’).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :25.8(-(CH2)2-),27.0,27.5(C6,C7),38.7(NCH2),45.6(C5),48.3,49.0(2CH2NH),63.2(C7a),67.2,68.6(OCH3,OCH2),101.0(C2’),106.4,106.6(C4’,C6’),129.8(C5’),138.9(C1’),160.0(C3’),160.8(C3’),173,9(C1).

        对于C19H27N3O4.HCl·3H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,50.49;H,7.58;N,9.30

        实测值:??????????????C,50.71;H,7.18;N,8.90

        实施例15.?2-[4-[2-(o-溴代苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑(o).

        色谱法:乙酸乙酯.

        产率:48%;m.p.98-99℃

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.46-1.69(m,4H,-(CH2)2-),1.98-2.20(m,4H,2H6,2H7),2.70(t,2H,J=6.8Hz,CH2NH),3.00(t,2H,J=5.1Hz,CH2NH),3.19(ddd,1H,J=11.2,7.3,5.4Hz,H5),3.46(t,2H,J=7.1Hz,NCH2),3.64(dt,1H,J=11.2,7.6Hz,H5),3.99-4.12(m,3H,OCH2,H7a),6.80(dt,2H,J=8.1,8.0Hz,H4’,H6’),7.21(td,1H,J=5.9,1.2Hz,H5’),7.49(dd,1H,J=7.8,1.4Hz,H3’).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :25.6,26.8(-(CH2)2-),26.9,27.4(C6,C7),38.6(NCH2),45.4(C5),48.2,48.9(2CH2NH),63.1(C7a),68.4(OCH2),112.2(C2’),113.4(C6’),121.9(C4’),128.3(C5’),133.1(C3’),155.0(C1’),160.6(C3),173.8(C1).

        对于C18H24BrN3O3.HCl·2H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,44.78;H,6.05;N,8.70

        实测值:??????????????C,44.38;H,5.65;N,9.05

        实施例16.?2-[4-[2-(m-溴代苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑(p).

        色谱法:乙酸乙酯.

        产率:42%.m.p.140-143℃

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.42-1.74(m,4H,-(CH2)2-),1.94-2.22(m,4H,2H6,2H7),2.68(t,2H,J=7.1Hz,CH2NH),2.96(t,2H,J=5.1Hz,CH2NH),3.19(ddd,1H,J=11.2,7.3,5.1Hz,H5),3.45(t,2H,J=7.8Hz,NCH2),3.64(dt,1H,J=11.2,7.6Hz,H5),3.99-4.14(m,3H,OCH2,H7a),6.78-6.83(m,1H,H4’),7.02-7.10(m,3H,H2’,H5’,H6’).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :25.6,26.9,27.4(-(CH2)2-,C6,C7),38.6(NCH2),45.4(C5),48.4,49,0(2CH2NH),63.2(C7a),67.3(OCH2),113.4(C6’),117.7(C2’),122.6(C3’),123.8(C4’),130.4(C5’),159.5(C1’),160.7(C3),173.8(C1).

        对于C18H24BrN3O3.HCl·2H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,44.78;H,6.05;N,8.70

        实测值:??????????????C,44.47;H,5.65;N,9.30

        实施例17.?2-[4-[2-(o-乙基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑(q).

        色谱法:氯仿/甲醇,9.5∶0.5.

        产率:28%.m.p.115-118℃(己烷)

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.19(t,3H,J=7.4Hz,CH3),1.59-1.74(m,5H,-(CH2)2-,H7),1.97-2.09(m,2H,2H6),2.17-2.28(m,1H,H7),2.63(q,2H,J=7.6Hz,CH2CH3),2.80(t,2H,J=7.1Hz,CH2NH),3.08(t,2H,J=5.1Hz,CH2NH),3.17-3.29(m,1H,H5),3.50(t,2H,J=6.8Hz,NCH2),3.61-3.75(m,1H,H5),4.02-4.15(m,3H,OCH2,H7a),6.82-6.94(m,2H,H4’,H6’),7.11-7.17(m,2H,H3’,H5’).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :12.2(CH3),23.2,25.7,26.6(CH2CH3,-(CH2)2-),27.0,27.5(C6,C7),38.6(CH2NCO),45.5(C5),48.5,48.9(2CH2NH),63.3(OCH2,C7a),111.3(C6’),120.8(C4’),126.8,129.0(C3’,C5’),132.7(C2’),156.3(C1’),160.8(C3),167.4(C1).

        对于C20H29N3O3.HCl·2H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,55.61;H,7.93;N,9.73

        实测值:??????????????C,55.89;H,7.53;N,9.81

        实施例18.?2-[4-[2-(m-乙基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑(r).

        色谱法:乙酸乙酯

        产率:43%.

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.24(t,3H,J=7.6Hz,CH3),1.59-1.74(m,5H,-(CH2)2-,H7),1.97-2.09(m,2H,2H6),2.17-2.28(m,1H,H7),2.63-2.74(m,4H,CH2CH3,CH2NH),3.12(t,2H,J=5.1Hz,CH2NH),3.17-3.29(m,1H,H5),3.50(t,2H,J=7.1Hz,NCH2),3.61-3.75(m,1H,H5),4.02-4.15(m,3H,OCH2,H7a),6.72-6.86(m,3H,H2’,H4’,H6’),7.21(t,1H,J=7.8Hz,H5’).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :15.5(CH3),25.5,25.8,27.0(CH2CH3,-(CH2)2-),27.3,27.6(C6,C7),38.8(NCH2),45.6(C5),48.7,49.0(2CH2NH),63.4(C7a),66.9(OCH2),111.5(C2’),114.4(C6’),120.6(C4’),129.3(C5’),146.0(C3’),158.9(C1’),160.9(C3),174.0(C1).

        对于C20H29N3O3.HCl·H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,58.03;H,7.79;N,10.15

        实测值:??????????????C,57.92;H,7.91;N,10.12

        实施例19.?2-[4-[2-(o-异丙基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑(s).

        色谱法:乙酸乙酯

        产率:23%.

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.21(d,6H,J=7.9Hz,2CH3),1.44-1.76(m,5H,-(CH2)2-,H7),1.95-2.32(m,3H,2H6,H7),2.71(t,2H,J=6.8Hz,CH2NH),3.02(t,2H,J=5.1Hz,CH2NH),3.17-3.37(m,2H,CH,H5),3.49(t,2H,J=7.1Hz,NCH2),3.67(dt,1H,J=7.6,3.9Hz,H5),4.00-4.09(m,3H,OCH2,H7a),6.82-6.96(m,2H,H4’,H6’),7.09-7.22(m,2H,H3’,H5’).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :22.7(CH3),25.9,26.9,27.0,27.3,27.6(-(CH2)2-,CH,C6,C7),38.8(NCH2),45.6(C5),49.0,49.2(2CH2NH),63.4(C7a),67.5(OCH2),111.5(C6’),120.8(C4’),126.1,126.6(C3’,C5’),135.3(C2’),157.5(C1’),160.8(C3),173.9(C1).

        实施例20.?2-[4-[(2-(喹啉基)甲基氨基)丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑(t).

        色谱法:乙酸乙酯

        产率:33%.m.p.125-126℃

        IR(CHCl3,cm-1):1770,1708(CONCON),1601,1504,1442,1416(Ar).

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.52-1.67(m,5H,-(CH2)2-,H7),1.90-2.27(m,3H,2H6,H7),2.50(t,2H,J=6.3Hz,CH2NH),3.01-3.24(m,1H,H5),3.42(t,2H,J=6.8Hz,NCH2),3.53-3.69(m,1H,H5),3.91-4.00(m,3H,CH2Ar,H7a),7.47(t,J=7.1Hz,1H,H6’),7.62-7.77(m,3H,H3’,H5’,H7’),8.02(d,J=8.3Hz,1H,H4’),8.11(d,J=8.5Hz,1H,H8’).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :24.4,25.8,26.8,27.4(2CH2,C6,C7),38.7(NCH2),45.4(C5),53.8,54.1(CH2Ar,CH2NH),63.1(C7a),120.9(C3’),126.0(C6’),127.2,127.4(C5’,C8’),128.9,129.2(C4’,C7’),130.7(C4’a),155.9(C2’),160.5(C8’a),160.7(C3),173.8(C1).

        实施例21.?2-[4-[2-(o-乙氧基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑(u).

        色谱法:乙酸乙酯

        产率:30%.

        1H-RMN(CDCl3,δ):1.43(t,3H,J=6.8Hz,CH3),1.62-1.72(m,5H,-(CH2)2-,H7),1.94-2.27(m,3H,2H6,H7),2.78(t,2H,J=6.6Hz,CH2NH),3.06(t,2H,J=5.1Hz,CH2NH),3.22(ddd,1H,J=12.4,7.3,5.1Hz,H5),3.44-3.72(m,3H,NCH2,H5),4.01-4.17(m,4H,OCH2,H7a,CH2CH3),6.87-6.92(m,4H,ArH).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :14.8(CH3),25.6,26.4,26.8,27.4(-(CH2)2-,C6,C7),38.5(NCH2),45.4(C5),48.3,48.7(2CH2NH),63.2(C7a),64.3(CH2CH3),68.3(OCH2),113.6,115.1,120.9,121.8(C6’,C4’,C3’,C5’),148.3(C2’),149.1(C1’),160.7(C3),173.8(C1).

        实施例22.?2-[4-[2-(o-异丙氧基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑(v).

        色谱法:乙酸乙酯

        产率:23%.

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.33(d,6H,J=6.1Hz,2CH3),1.55-1.71(m,4H,-(CH2)2-),2.04-2.26(m,4H,2H6,2H7),2.72(q,2H,J=6.2Hz,CH2NH),3.02(q,2H,J=5.1Hz,CH2NH),3.23(ddd,1H,J=12.5,7.3,5.1Hz,H5),3.48(t,2H,J=6.8Hz,NCH2),3,67(dt,1H,J=11.0,7.8Hz,H5),4.02-4.13(m,3H,OCH2,H7a),4.45(sept,1H,J=6.1Hz,CH),6.89-6.92(m,4H,ArH).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :22.1,22.2(CH3),25.8,27.0,27.5(-(CH2)2-,C6,C7),38.7(NCH2),45.5(C5),48.7,49.0(2CH2NH),63.3(C7a),68.7(OCH2),72.1(OCH),115.5,116.7,117.6,121.8(C6’,C4’,C3’,C5’),145.5(C2’),151.2(C1’),160.3(C3),173.9(C1).

        对于C20H29N3O3.HCl·H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,58.03;H,7.79;N,10.15

        实测值:??????????????C,57.92;H,7.91;N,10.12

        实施例23.?2-[4-[2-(m-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑(w).

        色谱法:乙酸乙酯/乙醇,9∶1

        产率:30%.

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.50-1.72(m,5H,-(CH2)2-,H7),1.91-2.21(m,3H,2H6,H7),2.72(t,2H,J=6.8Hz,CH2NH),3.01(t,2H,J=5.2Hz,CH2NH),3.11-3.22(m,1H,H5),3.42(t,2H,J=6.8Hz,NCH2),3.58-3.67(m,1H,H5),3.96-4.29(m,3H,OCH2,H7a),7.05-7.17(m,3H,H2’,H4’,H6’),7.32(t,1H,J=7.9Hz,H5’).

        对于C19H24F3N3O3.HCl·H2O计算的分析值:

        ???????????????????????C,50.28;H,6.00;N,9.26

        实测值:???????????????C,50.62;H,6.10;N,8.75

        实施例24.?2-[4-[2-(1,1’-(联苯基-2-基氧基)乙基氨基)丁基]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑(x).

        色谱法:乙酸乙酯/乙醇,9∶1

        产率:35%.

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.22-1.77(m,4H,-(CH2)2-)),1.93-2.08(m,3H,2H6,H7),2.16-2.30(m,1H,H7),2.57(t,2H,J=7.0Hz,CH2NH),2.95(t,2H,J=5.1Hz,CH2NH),3.12-3.21(m,1H,H5),3.37(t,2H,J=7.0Hz,NCH2),3.53-3.62(m,1H,H5),3.96-4.05(m,3H,OCH2,H7a),6.79-7.00(m,2H,ArH),7.18-7.47(m,7H,ArH).

        13C-RMN(CDCl3,δ):25.7,26.9,27.0,27.5(-(CH2)2-,C6,C7),38.7(NCH2),45.5(C5),48.5,48.9(2CH2NH),63.3(C7a),68.1(OCH2),113.3(C6’),121.3(C4’),126.9,128.6(C3’,C5’),127.9,129.5,130.8(5CH-Ph),131.4(C2’),138.5(C-Ph),155.7(C1’),160.8(C3),173.9(C1).

        对于C24H29N3O3.HCl·6H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,52.21;H,7.67;N,7.61

        实测值:??????????????C,52.61;H,7.27;N,8.01

        实施例25.?2-[4-[2-(o-(乙?;被?苯氧基)乙基氨基]丁基]]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑(y).

        色谱法:乙酸乙酯/乙醇,9∶1

        产率:24%.?

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.60-1.71(m,5H,-(CH2)2-,H7),1.96-2.17(m,3H,2H6,H7),2.21(s,3H,CH3),2.78(t,2H,J=6.9Hz,CH2NH),3.09(t,2H,J=4.9Hz,CH2NH),3.14-3.26(m,1H,H5),3.43(t,2H,J=7.1Hz,NCH2),3.62(dt,1H,J=11.2,7.8Hz,H5),3.93-4.19(m,3H,OCH2,H7a),6.82-6.99(m,3H,ArH),8.14(dd,1H,J=7.3,1.7Hz,ArH),8.68(br?s,1H,NH).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :24.6(CH3),25.2,25.3,26.9,27.4(-(CH2)2-,C6,C7),38.0(NCH2),45.3(C5),47.7,48.2(2CH2NH),63.2(C7a),66.8(OCH2),112.2(C6’),121.5,121.7(C3’,C4’),124.0(C5’),128.1(C2’),147.4(C1’),160.6(C3),169.0(CONH),173.9(C1).

        对于C20H28N4O4.HCl·3H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,50.15;H,7.37;N,11.70

        实测值:??????????????C,50.55;H,7.75;N,11.98

        实施例26.?2-[4-[2-(m-(乙?;被?苯氧基)乙基氨基]丁基]]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑(z).

        色谱法:乙酸乙酯/甲醇,9∶1

        产率:31%.

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.60-1.72(m,5H,-(CH2)2-,H7),1.96-2.15(m,3H,2H6,H7),2.21(s,3H,CH3),2.82(t,2H,J=6.1Hz,CH2NH),3.08(t,2H,J=5.8Hz,CH2NH),3.19(ddd,1H,J=11.2,7.6,5.1Hz,H5),3.44(t,2H,J=6.9Hz,NCH2),3.62(dt,1H,J=11.2,7.8Hz,H5),4.00-4.10(m,3H,OCH2,H7a),4.54(br?s,1H,NH),6.54-6.57(m,1H,ArH),6.97-7.19(m,3H,ArH).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :24.7(CH3),25.4,25.9,27.2,27.6(-(CH2)2-,C6,C7),38.5(NCH2),45.6(C5),48.6,48.8(2CH2NH),63.5(C7a),65.6(OCH2),106.8(C2’),110.2(C6’),113.1(C4’),129.9(C5’),138.6(C3’),158.7(C1’),160.9(C3),169.4(CONH),174.2(C1).

        对于C20H28N4O4.HCl·3H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,50.15;H,7.37;N,11.70

        实测值:??????????????C,50.65;H,7.65;N,12.03

        实施例27.?2-[4-[2-(o-(乙氧基羰基)苯氧基)乙基氨基]丁基]]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑(aa).

        色谱法:乙酸乙酯/乙醇,9∶1

        产率:25%.

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.39(t,J=7.2Hz,CH3CH2),1.66-1.83(m,5H,-(CH2)2-,H7),1.94-2.45(m,5H,2H6,H7,CH2NH),3.15-3.27(m,3H,CH2NH,H5),3.44-3.54(m,2H,NCH2),3.66(dt,1H,J=11.2,7.6Hz,H5),4.07(dd,1H,J=9.0,7.3Hz,H7a),4.33(q,2H,J=7.1Hz,CH3CH2),4.54(t,2H,J=4.6Hz,OCH2),7.01-7.11(m,2H,ArH),7.50(td,1H,J=7.8,1.7Hz,ArH),7.84(dd,1H,J=7.8,1.5Hz,ArH).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :14.0(CH3CH2),22.9,24.8,26.9,27.4(-(CH2)2-,C6,C7),37.5(NCH2),45.3(C5),47.3,47.4(2CH2NH),61.5(CH3CH2),63.2(C7a),65.7(OCH2),116.2(C6’),120.2(C2’),122.3(C4’),131.6(C3’),134.4(C5’),158.0(C1’),160.4(C3),166.6(COO),173.8(C1).

        对于C21H29N3O5.HCl·3H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,51.06;H,7.35;N,8.51

        实测值:??????????????C,51.36;H,7.42;N,8.68

        实施例28.?2-[4-[2-(5,6,7,8-四氢萘基-1-基氧基)乙基氨基]丁基]]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑(bb).

        色谱法:乙酸乙酯/乙醇,9∶1

        产率:32%.

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.52-1.77(m,9H,-(CH2)4-,H7),1.98-2.15(m,2H,2H6),2.17-2.29(m,1H,H7),2.64-2.78(m,6H,CH2NH,2CH2Ar),3.01(t,J=5.1Hz,CH2NH),3.17-3.29(m,1H,H5),3.49(t,2H,J=7.1Hz,NCH2),3.65(dt,1H,J=11.2,7.6Hz,H5),4.02-4.10(m,3H,OCH2,H7a),6.57(d,1H,J=8.1Hz,ArH),6.62(d,1H,J=7.6Hz,ArH),7.03(t,1H,J=7.8Hz,ArH).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :22.8,23.1,25.8,27.0,27.2,27.6(-(CH2)2-,-(CH2)4-,C6,C7),38.8(NCH2),45.5(C5),48.8,49.1(2CH2NH),63.3(C7a),67.1(OCH2),107.9(C2’),121.6(C4’),125.6(C3’),126.1(C8’a),138.6(C4’a),156.5(C1’),160.8(C3),173.9(C1).

        对于C22H31N3O3.HCl·3H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,55.51;H,8.05;N,8.83

        实测值:??????????????C,55.18;H,7.77;N,8.90

        实施例29.?2-[4-[2-(2,3-二甲基苯氧基)乙基氨基]丁基]]-1,3-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑(cc).

        色谱法:乙酸乙酯/甲醇,9∶1

        产率:30%.

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.53-1.73(m,5H,-(CH2)2-,H7),1.98-2.23(m,3H,2H6,H7),2.14(s,3H,CH3),2.27(s,3H,CH3),2.72(t,2H,J=6.8Hz,CH2NH),3.02(t,2H,J=4.9Hz,CH2NH),3.17-3.29(m,1H,H5),3.49(t,2H,J=6.8Hz,NCH2),3.67(dt,1H,J=11.2,7.6Hz,H5),4.02-4.10(m,3H,OCH2,H7a),6.70(d,1H,J=8.3Hz,ArH),6.77(d,1H,J=7.6Hz,ArH),7.03(t,1H,J=7.8Hz,ArH).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :11.7,20.1(2CH3),25.9,27.0,27.2,27.6(-(CH2)2-,C6,C7),38.8(NCH2),45.6(C5),49.0,49.2(2CH2NH),63.4(C7a),67.7(OCH2),109.2(C6’),122.4(C4’),125.8(C5’),137.9,138.1(C2’,C3’),155.9(C1’),160.5(C3),173.9(C1).

        对于C20H29N3O3.HCl·3H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,53.38;H,8.06;N,9.34

        实测值:??????????????C,52.99;H,8.15;N,9.74

        实施例30?2-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丁基]-1,4-二氧代全氢化吡咯并[1,2-α]吡嗪,(dd).

        色谱法:乙酸乙酯

        产率:35%.

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.40-1.68(m,8H,-(CH2)2-,2H7,H8ax,H9ax),1.96-2.07(m,3H,H8ec,2H3’),2.33-2.58(m,2H,H9ec,H6ax),2.70-2.96(m,6H,2NHCH2,2H4’),3.41(t,2H,J=6.6Hz,NCH2),3.82(d,2H,J=11.7Hz,H9a),3.96(s,2H,2H3),4.14-4.19(m,1H,H2’),4.67(d,1H,J=12.9Hz,H6ec),6.83(t,2H,J=7.6Hz,H6’,H8’),7.02-7.11(m,2H,H5’,H7’).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :24.2,24.4,24.6,25.6,26.9(-(CH2)2-,C7,C8,C3’,C4’),31.3(C9),42.4(C6),45.7(NCH2),49.2,49.3(NHCH2,C3),54.0(NHCH2),59.2(C9a),74.8(C2’),116.8(C8’),120.2(C6’),122.0(C4a’),127.2(C7’),129.5(C5’),154.4(C8a’),161.3(C4),164.9(C1).

        对于C22H31N3O3.HCl.H2O计算的分析值

        ???????????????????C,60.06;H,7.79;N,9.55

        实测值:???????????C,60.23;H,7.43;N,9.22

        实施例31?(Z)-2-[4-[(苯并二氢吡喃-2-基)甲基氨基]丁-2-烯基]-1,4-二氧代全氢化吡咯并[1,2-c]咪唑,(ee).

        色谱法:乙酸乙酯

        产率:38%.

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.59-2.32(m,6H,2H6,2H7,2H3’),2.70-2.86(m,4H,CH2NH,2H4’),3.24(ddd,1H,J=11.2,7.6,5.4Hz,H5),3.50(d,2H,J=6.6Hz,CH2NH),3.68(dt,1H,J=11.2,7.8Hz,H5),4.03-4.19(m,4H,NCH2,H7a,H2’),5.47-5.57(m,1H,CH),5.70-5.82(m,1H,CH),6.79-6.86(m,2H,H6’,H8’),7.02-7.07(m,2H,H5’,H7’).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :24.5,25.4,26.8,27.3(C3’,C4’,C6,C7),35.7(NCH2),45.3,45.9(C5,CH2NH),53.6(CH2NH),63.2(C7a),75.0(C2),116.6(C8’),119.9(C6’),121.8(C4’a),124.3(CH),127.0(C7’),129.3(C5’),132.7(CH),155.8(C8’a),156.2(C3),172.4(C1).

        对于C20H25N3O3.HCl.4H2O计算的分析值

        ???????????????????C,51.78;H,7.39;N,9.06

        实测值:???????????C,51.42;H,7.02;N,8.75

        实施例32.?3-[4-[2-(o-乙氧基苯氧基)乙基氨基]丁基]-2,4-二氧代噻唑(ff)

        色谱法:乙酸乙酯/乙醇9∶1

        产率:55%.m.p.70-74℃

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.44(t,3H,J=7.0Hz,CH3),1.57-1.74(m,4H,-(CH2)2-),2.83(t,2H,J=7.0Hz,CH2NH),3.13(t,2H,J=5.0Hz,CH2NH),3.29(t,2H,J=7.5Hz,NCH2),3.96(s,2H,2H5),4.08(q,2H,J=7.0Hz,CH2CH3),4.19(t,2H,J=5.0Hz,OCH2),6.86-6.97(m,4H,ArH).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :14.9(CH3),24.0,25.2(-(CH2)2-),33.8(C5),41.6(NCH2),48.2,48.5(2CH2NH),64.4(CH2CH3),68.3(OCH2),113.6,115.1,121.0,121.8(C6’,C4’,C3’,C5’),148.3,149.1(C1’,C2’),171.3(C2,C4).

        对于C17H24N2O4S.HCl·1/2H2O计算的分析值:

        ???????????????????????C,51.31;H,6.59;N,7.04

        实测值:???????????????C,51.36;H,7.04;N,6.66

        实施例33.?3-[6-[2-(o-乙氧基苯氧基)乙基氨基]己基]-2,4-二氧代噻唑烷(gg).

        色谱法:乙酸乙酯/乙醇,9∶1

        产率:48%.m.p.92-94℃

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.18-1.66(m,11H,-(CH2)4-,CH3),2.73(t,2H,J=7.1Hz,CH2NH),3.06(t,2H,J=5.3Hz,CH2NH),3.46(br?s,1H,NH),3.60(t,2H,J=7.4Hz,NCH2),3.92(s,2H,2H5),4.06(q,2H,J=7.0Hz,CH2CH3),4.15(t,2H,J=5.0Hz,OCH2),6.81-6.97(m,4H,ArH).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :14.8(CH3),26.3,26.6,27.3,29.1(-(CH2)4-),33.6(C5),41.9(NCH2),48.4,49.2(2CH2NH),64.4(CH2CH3),68.3(OCH2),113.6,115.1,121.0,121.8(C6’,C4’,C3’,C5’),148.3,149.1(C1’,C2’),171.3(C2,C4).

        对于C19H28N2O4S.HCl·H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,52.46;H,7.18;N,6.44

        实测值:??????????????C,52.64;H,6.99;N,6.45

        实施例34.?3-[8-[2-(o-乙氧基苯氧基)乙基氨基]辛基]-2,4-二氧代噻唑烷(hh).

        色谱法:乙酸乙酯/乙醇,9∶1

        产率:48%.m.p.105-108℃

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.07-1.54(m,15H,-(CH2)6-,CH3),2.73(t,2H,J=7.4Hz,CH2NH),3.04(t,2H,J=5.2Hz,CH2NH),3.44(br?s,1H,NH),3.54(t,2H,J=7.4Hz,NCH2),3.87(s,2H,2H5),4.01(q,2H,J=7.0Hz,CH2CH3),4.13(t,2H,J=5.2Hz,OCH2),6.76-6.92(m,4H,ArH).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :14.7(CH3),26.4,26.8,27.3,28.7,28.8,29.0(-(CH2)6-),33.5(C5),41.9(NCH2),48.1,49.1(2CH2NH),64.3(CH2CH3),68.0(OCH2),113.5,115.1,120.9,121.9(C6’,C4’,C3’,C5’),148.3,149.2(C1’,C2’),171.3(C2,C4).

        对于C21H32N2O4S.HCl·1/2H2O计算的分析值:

        ???????????????????????C,55.55;H,7.55;N,6.17

        实测值:???????????????C,55.78;H,7.34;N,6.04

        实施例35.?2-[4-[2-(o-乙氧基苯氧基)乙基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化咪唑并[1,5-α]吡啶(ii).

        色谱法:乙酸乙酯/乙醇,7∶3

        产率:31%.

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.28-1.74(m,11H,-(CH2)2-,CH3,H6ax,H7ax,H8ax,H6ec),1.94-2.03(m,1H,H7ec),2.14-2.21(m,1H,H8ec),2.73-2.87(m,3H,H5ax,CH2NH),3.11(t,2H,J=5.2Hz,CH2NH),3.51(t,2H,J=6.5Hz,NCH2),3.69-3.79(m,1H,H8a),4.00-4.12(m,3H,CH2CH3,H5ec),4.18(t,2H,J=5.1Hz,OCH2),6.77-6.87(m,4H,ArH).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :15.1(CH3),22.9,25.1,26.0,27.9,29.8(-(CH2)2-,C6,C7,C8),38.3(NCH2),39.4(C5),48.3,48.8(2CH2NH),57.5(C8a),64.6,68.1(CH2CH3,OCH2),113.7,115.4,121.2,122.2(C6’,C4’,C3’,C5’),148.3,149.3(C1’,C2’),154.1(C3),173.4(C1).

        对于C21H31N3O4.HCl·H2O计算的分析值:

        ?????????????????????C,56.81;H,7.72;N,9.46

        实测值:?????????????C,57.38;H,8.00;N,9.02

        实施例36.?2-[6-[2-(o-乙氧基苯氧基)乙基氨基]己基]-1,3-二氧代全氢化咪唑并[1,5-α]吡啶(jj).

        色谱法:乙酸乙酯/乙醇,8∶2

        产率:49%.

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.23-1.63(m,14H,-(CH2)4-,CH3,H6ax,H7ax,H8ax),1.71-1.75(m,1H,H6ec),1.96-2.01(m,1H,H7ec),2.18-2.22(m,1H,H8ec),2.70(t,2H,J=7.3Hz,CH2NH),2.77-2.87(m,1H,H5ax),3.03(t,2H,J=5.3Hz,CH2NH),3.48(t,2H,J=7.3Hz,NCH2),3.73(dd,1H,J=11.9,4.1Hz,H8a),4.07(q,2H,J=7.0Hz,CH2CH3),4.14(t,2H,J=5.3Hz,OCH2),4.18-4.19(m,1H,H5ec),6.86-7.26(m,4H,ArH).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :14.7(CH3),22.6,24.8,26.3,26.6,27.6,27.0,29.3(-(CH2)4-,C6,C7,C8),38.3(NCH2),39.1(C5),48.4,49.3(2CH2NH),57.1(C8a),64.3,68.4(CH2CH3,OCH2),113.5,114.9,120.9,121.6(C6’,C4’,C3’,C5’),148.3,148.7(C1’,C2’),154.4(C3),173.1(C1).

        对于C23H35N3O4.HCl·7/2H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,53.43;H,8.38;N,8.13

        实测值:??????????????C,53.18;H,7.82;N,7.60

        实施例37.?2-[4-[(2-喹啉基)甲基氨基]丁基]-1,3-二氧代全氢化咪唑并[1,5-α]吡啶(kk).

        色谱法:乙酸乙酯/乙醇,7∶3

        产率:45%.m.p.206-208℃

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.21-1.77(m,8H,-(CH2)2-,H6ax,H7ax,H8ax,H6ec),1.95-1.99(m,1H,H7ec),2.16-2.22(m,1H,H8ec),2.76-2.86(m,3H,H5ax,CH2NH),3.24(brs,1H,NH),3.53(t,2H,J=6.9Hz,NCH2),3.73(dd,1H,J=12.1,4.4Hz,H8a),4.12-4.18(m,3H,CH2Ar,H5ec),7.46(d,1H,J=8.4Hz,H3’),7.44-7.54(m,1H,H6’),7.67-7.73(m,1H,H7’),7.81(dd,1H,J=8.2,1.1Hz,H5’),8.06(d,J=8.5Hz,1H,H4’),8.13(d,1H,J=8.5Hz,H8’).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :22.7,24.9,25.9,26.3,27.8(-(CH2)2-,C6,C7,C8),38.2(NCH2),39.3(C5),48.7(CH2NH),54.6(CH2Ar),57.3(C8a),120.4(C3’),126.3(C6’),127.3,127.5(C5’,C8’),128.9.?129.6(C4’,C7’),136.7(C4’a),147.5(C8’a),154.5(C2’),158.0(C3),173.2(C1).

        对于C21H26N4O2.2HCl·1/2H2O计算的分析值:

        ???????????????????????C,56.25;H,6.52;N,12.50

        实测值:???????????????C,56.66;H,6.53;N,11.94

        实施例38.?2-[6-[(2-喹啉基)甲基氨基]己基]-1,3-二氧代全氢化咪唑并[1,5-α]吡啶(II).

        色谱法:乙酸乙酯/甲醇,7∶3产率:30%.m.p.176-188℃

        1H-RMN(CDCl3,δ) :1.19-1.74(m,12H,-(CH2)4-,H6ax,H7ax,H8ax,H6ec),1.95-2.00(m,1H,H7ec),2.17-2.22(m,1H,H8ec),2.76(t,2H,J=7.1Hz,CH2NH),2.81-2.86(m,1H,H5ax),3.06(br?s,1H,NH),3.48(t,2H,J=7.3Hz,NCH2),3.72(dd,1H,J=11.9,4.3Hz,H8a),4.14-4.19(m,3H,CH2Ar,H5ec),7.46(d,1H,J=8.5Hz,H3’),7.49-7.55(m,1H,H6’),7.68-7.74(m,1H,H7’),7.81(dd,1H,J=8.2,1.1Hz,H5’),8.06(d,J=8.5Hz,1H,H4’),8.13(d,1H,J=8.4Hz,H8’).

        13C-RMN(CDCl3,δ) :22.7,24.9,26.3,26.6,27.8,28.0,29.0(-(CH2)4-,C6,C7,C8),38.4(NCH2),39.2(C5),49.2(CH2NH),54.6(CH2Ar),57.2(C8a),120.3(C3’),126.2(C6’),127.3,127.5(C5’,C8’),128.9,129.6(C4’,C7’),136.7(C4’a),147.5(C8’a),154.5(C2’),158.2(C3),173.2(C1).

        对于C23H30N4O2.2HCl·3/2H2O计算的分析值:

        ??????????????????????C,55.87;H,7.13;N,11.33

        实测值:??????????????C,55.77;H,7.09;N,10.77

        实施例39?放射性配体结合测定

        使用放射性配体结合测定来评估本发明的化合物对于5-HT1A、5-HT2A、5-HT3、5-HT4、5-HT7、α1和D2脑受体的体外亲和性。使用下面特异性的配体和组织:

        *5-HT1A受体,[3H]-8-OH-DPAT,大鼠脑皮层;

        *5-HT2A受体,[3H]ketanserin,大鼠脑皮层;

        *5-HT3受体,[3H]LY?278584,大鼠脑皮层;

        *5-HT4受体,[3H]GR?113808,大鼠纹状体;

        *5-HT7受体,[3H]-5-CT,大鼠丘脑下部;

        *α1受体,[3H]哌唑嗪,大鼠脑皮层;

        *D2受体,[3H]螺哌隆,大鼠纹状体。

        将化合物BAYx3702,及其左手异构体(-)-BAYx3702选择作为5-HT1A参比配体。

        对于所有的受体结合测定而言,将称重为180-200g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Rattus?norvegicus?albinus)通过断头术杀死,将脑快速除去并进行解剖。将组织贮存于-80℃以用于随后的使用,在Polytron?PT-10匀浆器上进行匀浆。在Beckman?J2-HS装置上来离心膜混悬液。

        在Whatman?GF/C滤器上通过真空过滤从游离的配体上来分离结合的放射性配体,所述滤器用4mL的相应的缓冲液来洗涤2次。加入4mL的液体闪烁物(scintillation)(EcoLite)并通过液体闪烁光谱测定法来测量结合到膜上的放射性。

        5-HT1A受体

        如下所述,通过Clark等(J.Med.Chem.,1990,33,633)在前描述的方法的改进来进行结合测定。

        将脑皮层在10体积的冰冷Tris缓冲液(50mM?Tris-HCl,pH?7.7于25℃)匀浆,并在28000g上离心15分钟。将膜粒状沉淀通过重悬和离心洗涤两次。在第二次洗涤后,将重悬的粒状沉淀于37℃温育10分钟。接着,通过离心来收集膜,并将最终的粒状沉淀重悬于50mM的Tris-HCl,5mM?MgSO4和0.5mM的EDTA缓冲液(pH?7.4在37℃)中。在存在或缺乏竞争性药物的情况下,将100μL的最终膜混悬液的级分(约1mg的蛋白质)与0.6nM的[3H]-8-OH-DPAT(133Ci/mmol),在最终体积1.1mL的测定缓冲液(50mMTris-HCl,10nM氯压定,30nM哌唑嗪,pH?7.4于37℃)于37℃温育15分钟。用10μM的5-HT来测定非特异性的结合。

        5-HT2A受体

        如下所述,通过Titeler等(Biochem.Pharmacol.,1987,36,3265)在前描述的方法的改进来进行结合测定。

        将前皮层在60体积的冰冷缓冲液(50mM?Tris-HCl,0.5mM?Na2EDTA,10mM?MgSO4,pH?7.4在25℃)中进行匀浆,并在30000g于4℃离心15分钟。通过重悬和离心来将膜的粒状沉淀进行洗涤。在第二次洗涤后,将重悬的粒状沉淀在37℃温育10分钟。接着,通过离心来收集膜,并将最终的沉淀重悬于10体积的测定缓冲液(50mM?Tris-HCl,0.5mM?Na2EDTA,10mM?MgSO4,0.1%抗坏血酸,10μM帕吉林,pH?7.4在25℃)中。在存在或缺乏竞争性药物的情况下,将100μL的最终膜混悬液的级分(约5mg/mL的蛋白质)与0.4nM[3H]ketanserin在最终体积2mL的测定缓冲液中,于37℃温育15分钟。用1μM的辛那色林来测定非特异性的结合。

        5-HT3受体

        如下所述,通过Wong等(Eur.J.Pharmacol.,1989,166,107)在前描述的方法的改进来进行结合测定。

        将脑皮层在9体积的冰冷0.32M的蔗糖中匀浆并于4℃在1000g离心10分钟。将上清液于4℃在17000g离心20分钟。将膜粒状沉淀在60体积的冰冷的50mM?Tris-HCl缓冲液(pH?7.4在25℃)中通过重悬来洗涤两次,并于4℃在48000g离心10分钟。在第二次洗涤后,将重悬的沉淀于37℃温育10分钟,并在48000g于4℃离心10分钟。将膜在2.75体积的测定缓冲液(50mMTris-HCl,10μM帕吉林,0.6mM抗坏血酸,和5mM?CaCl2,pH?7.4在25℃)中重悬。在存在或缺乏竞争性药物的情况下,将100μL的最终膜混悬液的级分(约2mg/mL的蛋白质),与0.7nM[3H]LY?278584,在最终体积2mL的测定缓冲液中在25℃温育30分钟。用10μM的5-HT来测定非特异性结合。

        5-HT4受体

        如下所述,通过Grossman等(Br.J.Pharmacol.,1993,109,618)在前面描述的方法的改进来进行结合测定。

        将纹状体在15体积的冰冷的50mM?HEPES缓冲液(pH?7.4在4℃)中进行匀浆并在48000g中离心10分钟。将粒状沉淀重悬在20体积的测定缓冲液(50mM?HEPES,pH?7.4,在25℃)中。在存在或缺乏竞争性药物的情况下,将100μL的最终膜混悬液的级分(约5mg/mL的蛋白质)与0.1nM[3H]GR113808一起在最终体积1mL的测定缓冲液中,于37℃温育30分钟。用30μM的5-HT来测定非特异性结合。

        5-HT7受体

        如下所述,通过Aguirre等(Eur.J.Pharmacol.,1998,346,181)在前面描述的方法的改进来进行结合测定。

        将丘脑下部在5mL的冰冷Tris缓冲液(50mM?Tris-HCl,pH?7.4在25℃)中匀浆,并在48000g中离心10分钟。通过重悬和离心来将膜的粒状沉淀进行洗涤,并接着将重悬的粒状沉淀在37℃温育10分钟。接着通过离心来收集膜,并将最终的粒状沉淀重悬在100体积的冰冷的50mM?Tris-HCl,4mM?CaCl2,1mg/mL抗坏血酸,0.01mM帕吉林和3μM吲哚洛尔缓冲液(pH?7.4在25℃)中。在存在或缺乏数个浓度的竞争性药物的情况下,将400μL的最终膜混悬液的级分与0.5nM的[3H]-5-CT(88Ci/mmol),在最终体积为0.5mL的测定缓冲液(50mM?Tris-HCl,4mM?CaCl2,1mg/mL抗坏血酸,0.01mM帕吉林和3μM吲哚洛尔缓冲液(pH?7.4在25℃))中,于23℃温育120分钟。用10μM的5-HT来测定非特异性结合。

        α1受体

        如下所述,通过由Ambrosio等(Neurosci.Lett.,1984,49,193)在前描述的方法的改进来进行结合测定。

        将脑皮层在20体积的冰冷的缓冲液(50mM?Tris-HCl,10mM?MgCl2,pH?7.4在25℃)中进行匀浆,并在30000g离心15分钟。通过重悬和离心来将粒状沉淀洗涤两次。将最终的粒状沉淀重悬在相同的缓冲液中。在存在或缺乏6个浓度的竞争性药物的情况下,将最终膜混悬液的级分(约250μg的蛋白质)与0.2nM[3H]哌唑嗪(23Ci/mmol)在最终体积为2mL的缓冲液中,于25℃温育30分钟。用10μM的酚妥拉明来测定非特异性的结合。

        D2受体

        如下所述,通过由Leysen等(Biochem.Pharmacol.,1978,27,307)在前描述的方法的改进来进行结合测定。

        将纹状体在50mM?Tris-HCl(pH?7.7,在25℃)中进行匀浆并在48000g中离心10分钟。如前将所述粒状沉淀进行重悬和离心。将最终的粒状沉淀重悬在50mM?Tris-HCl(pH?7.7在25℃)中,所述50mM?Tris-HCl包含120mM?NaCl,5mM?KCl,2mM?CaCl2,1mM?MgCl2,和0.1%抗坏血酸。在存在或缺乏六个浓度的竞争性药物情况下,将最终膜混悬液的级分(125-150μg的蛋白质)与0.8nM[3H]雷氯比利(77Ci/mmol)一起在最终体积为1.1mL的测定缓冲液(pH?7.4,在25℃)中于25℃温育60分钟。用1μM(+)-布他拉莫来测定非特异性结合。

        对于所有的结合测定,以三次重复来限定竞争性药物,非特异性,总的和放射性配体结合。使用Brandel细胞收获器,通过经过Whatman?GF/B滤器进行的快速真空过滤来终止温育,所述滤器预浸在0.05%的聚(氮丙啶)中。接着用测定缓冲液来洗涤滤器,将其进行干燥并放置在加入了4mL的闪烁混合物(Aquasol)中的聚(乙烯)小瓶中。通过液体闪烁光谱测定法来测量结合在滤器上的放射性。通过迭代曲线拟合方法(程序Prism,Graph?Pad)来分析数据,其提供测试化合物的IC50,Ki和r2值,Ki值从Cheng和Prusoff等式计算而来。通过Lowry的方法,使用牛血清白蛋白作为标准物来测定大鼠脑皮层和大鼠纹状体的蛋白质浓度。

        结果:

        所有的测试化合物显示了对于5-HT1A受体的高亲和性,其中Ki值在0.5和约100nM之间。大多数的化合物以低于30nM的亲和性结合5-HT1A受体。此外,大多数化合物对于5-HT1A受体,比对于5-HT2A,5-HT3,5-HT4和多巴胺受体具有更高的选择性。

        实施例40.功能鉴定

        在用毛喉素刺激腺苷酸环化酶后,细胞的培养和cAMP水平的测定

        将用人5-HT1A受体转染的HeLa细胞(HA?6细胞)培养在包含20mL的Dulbecco’s改进Eagle’s培养基(DMEM)的75mL烧瓶中,所述培养基添加了10%的胎牛血清,500单位的青霉素和500μg链霉素/mL(P/S)和0.3mg/mL的遗传霉素。实验前48小时,将细胞以75×103细胞/1.5mL的DMEM-P/S-胎牛血清-遗传霉素培养基的密度接种到12多孔板中。实验当天,在37℃和5%的CO2的温箱中,用0.5mM?1-甲基-3-异丁基黄嘌呤(IBMX),10μM毛喉素和赋形剂或和不同浓度的在研究下的化合物来处理细胞。10分钟后,终止处理并且用65%的乙醇溶液来裂解2小时,接着收集乙醇并在55℃进行蒸发,留下具有cAMP的粒状沉淀。使用商购放射性免疫测定(RIA)试剂盒([3H]cAMP测定系统,cod.TRK?432;Amersham)来分析样品。通过Bradford’s方法来测量蛋白质。通过使用迭代曲线拟合方法(program?Origin7.0)来分析竞争性结合等温线,其提供测试化合物的EC50值。

        该实验显示测试化合物显著抑制了在HeLa细胞中的AMPc形成,大多数化合物作为纯的激动剂并且一些作为部分激动剂来起作用。

        在小鼠中的直肠温度的测定

        5-HT1A受体激动剂诸如,例如8-OH-DPAT,降低了啮齿类动物的体温。在小鼠中的这种效果似乎是因为体-树突受体的激活(De?Vry,Psychopharmacology?1995,121,1),因为施用2周的色氨酸羟化酶抑制剂诸如对氯苯基氨基酸或以5-羟色胺能神经元的选择性神经毒素,诸如5,7-二羟基色胺(5,7-DHT)造成的损伤彻底阻断小鼠中的低体温效果。

        在以本发明的化合物进行的测试中,处理8-10只小鼠的批次,测试至少4个剂量的在研究下的化合物对象。将动物维持在温度和光照上(25±1℃,在8.00a.m.和8.00p.m.之间光照)受控的环境中。随意提供食物和水龙头的水。在9.00a.m.和2.00p.m之间进行所有的实验。测试包括将探针插入动物的直肠1.5cm,达40秒,测量基础温度,这是实验的0时间。紧随其后,皮下(s.c)施用待测试的化合物并且在不同的时间:15,30,60,120和240分钟后来测量直肠温度。

        实验显示,按照施用的最低有效剂量和获得的低体温效果,测试的化合物是5-HT1A激动剂。

        实施例41.体外神经?;ぱ芯?br>
        由低氧/低血糖诱导的神经毒性

        测定了在大鼠海马(E18)的原代培养物中预防由于低氧/低血糖诱导的神经毒性的能力。为了制备培养物,解剖胎儿的脑,分离脑脊膜,并将海马分散到添加了B-27的神经基础培养基上。于700g离心后,将粒状沉淀以机械方式再次分散。测量细胞混悬液的密度,并且取等分试样来培养在Petri碟上,所述Petri碟预先用聚赖氨酸进行包被,使用相同的培养基。将所述培养物于37℃,在95%空气/5%CO2气氛下培养在温箱中。培养10天后,以不含葡萄糖的培养基,将所述碟转移到腔室中,在所述腔室中,将它们在95%N2/5%CO2气氛下培养2小时。在低氧之前,在不同的时间,以不同的浓度加入待研究的化合物。

        由于营养因子的损失造成的神经毒性

        还研究了对具有凋亡性质的细胞死亡的预防,所述细胞死亡是由于将海马培养物在无血清的培养基中维持了48小时后所导致的(Koh等,Science,1995,268,573)。在该情形中,开始使用用10%小牛血清改进的Eagle培养基(DMEM),并且在10天后,将培养物转移到丧失了小牛血清的DMEM培养物中。

        在两种情形中,将提供了细胞存活指数的在3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)上进行的线粒体脱氢酶的测量以及随后的对形成的甲月替的比色测量(Nonaka等.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1998,95,2642)考虑为毒性指数。

        将获得的结果置于下列表1中。

        表1??化合物???;?%)??血清丧失??氧-葡萄糖丧失??8-OH-DPAT??44.0±1.4??54.0±3.5??(-)-BAYx3702??31.0±2.9??77.5±8.6??(±)-BAYx3702??25.9±2.5??ND??a??10.7±2.4??55.8±12.5??b??19.0±3.3??42.0±7.8??c??13.0±4.3??65.6±4.8??d??15.5±2.2??78.0±6.5??e??29.6±2.8??78.0±6.8??f??36.0±3.2??35.0±7.0??g??32.0±4.0??32.0±8.0

        实施例42.体内神经?;ぱ芯?

        大鼠中的病灶局部缺血模型

        如下所述,按照前面描述的方法(Justicia等,J?Cereb.Blood?FlowMetab.,1999,19,128)进行在大鼠的大脑中动脉(MCA)的管腔内闭塞。

        用氟烷(halotan)将大鼠麻醉,使用连接于直肠探针的电毯将它们的温度维持在37.5℃,并将导管插入左股动脉以监测血压。暴露右颈总动脉,闭塞颅外支脉,并将平端尼龙丝通过外颈总动脉引入直到达到当大脑中动脉(MCA)支脉时的水平。

        将选定的化合物进行静脉内施用。在局部缺血性损伤后24小时,用乙醚将大鼠进行麻醉,用盐水来灌注它们,并接着将它们进行断头,提取脑,并将所述脑切成1.5mm的头颅(coronal)切片。接着将所述切片温育在4%的氯化三苯基四唑鎓(TTC)中,其与完整的线粒体酶反应,产生红颜色,这与梗死区域的苍白成为对比,容许其被观察,随后将其保存在10%的甲醛溶液中。以成像分析仪,通过测量在MCA冲洗(irrigate)的脑皮层区域和在纹状体中的受影响的面积,并将在每个切片中获得平均值乘其厚度来计算脑梗死的体积(mm3)。

        在MCA的管腔内闭塞后,40μg/kg的化合物(e)的静脉内输注4小时显著减少了在大鼠中的梗死的脑体积。甚至在MCA闭塞开始后,当大鼠接受所述化合物达2小时的时期时,即观察到了这种效果。这种?;ばЧ鲈谄げ闱蚴敲飨缘?,而在皮层下区域则不是这样,并且没有导致在动脉血压中的明显改变。

        在表2中,列出了对于盐水溶液、和标准(-)-BAYx3702和化合物(e)的梗死体积的值。

        表2??化合物??剂量??梗死体积(mm3)??总共??皮层??皮层下??盐水??-??546.4±51.1??399.2±37.5??147.2±23.4??(-)-BAYx3702??40μg/kg??376.7±57.8*??271.2±54.7*??105.5±9.3??e??40μg/kg??386.7±47.1*??262.7±40.9*??124.0±14.3

        *p<0.05对比对照(盐水)

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