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    摘要
    申请专利号:

    CN02819652.X

    申请日:

    2002.08.08

    公开号:

    CN1894238A

    公开日:

    2007.01.10

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 401/12申请日:20020808授权公告日:20090930终止日期:20110808|||授权|||发明专利公报更正号=2卷=23页码=775更正项目=优先权误=2002.6.20 JP PCT/JP02/06441正=2002.6.20 JP PCT/JP02/06141|||发明专利申请公开说明书更正号=2卷=23页码=扉页更正项目=优先权误=2002.6.20 JP PCT/JP02/06441正=2002.6.20 JP PCT/JP02/06141|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07D401/12(2006.01); C07D401/14(2006.01); C07D417/12(2006.01); C07D487/04(2006.01); C07D495/04(2006.01); C07D498/04(2006.01); C07D513/04(2006.01); C07D513/14(2006.01); C07D519/00(2006.01); A61K31/428(2006.01); A61K31/429(2006.01); A61K31/437(2006.01); A61K31/444(2006 主分类号: C07D401/12
    申请人: 第一制药株式会社;
    发明人: 太田敏晴; 小森谷聪; 吉野利治; 鱼户浩一; 中本有美; 内藤博之; 望月明庆; 永田勉; 菅野英幸; 萩野谷宪康; 吉川谦次; 永持雅敏; 小林祥三; 小野诚
    地址: 日本东京
    优先权: 2001.08.09 JP 243046/2001; 2001.10.09 JP 311808/2001; 2001.12.28 JP 398708/2001; 2002.03.20 JP PCT/JP02/02683; 2002.06.20 JP PCT/JP02/06441
    专利代理机构: 上海专利商标事务所有限公司 代理人: 周承泽
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN02819652.X

    授权公告号:

    |||100545160||||||||||||

    法律状态公告日:

    2012.10.03|||2009.09.30|||2007.07.11|||2007.07.11|||2007.03.07|||2007.01.10

    法律状态类型:

    专利权的终止|||授权|||发明专利公报更正|||发明专利申请公开说明书更正|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    由通式(1)表示的化合物,其盐,溶剂化物或N-氧化物:Q1-Q2-T0-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4 (1)。其中,R1和R2是氢原子等;Q1是可被取代的饱和或不饱和的5-或6-元环烃基等;Q2是单键等;Q3下面基团。其中,Q5是有1-8个碳原子的亚烷基等;T0和T1是羰基等。该化合物可用作预防和/或治疗脑梗死、脑栓塞、心肌梗死、心绞痛、肺梗塞形成、肺栓塞、伯格氏疾病、重度静脉血栓形成、弥漫性血管内凝血综合症、瓣膜替换术或关节置换后的血栓形成、血管形成术的血栓形成和再闭合、系统炎性响应并发症(SIRS)、多器官功能紊乱并发症(MODS)、体外循环期间的血栓形成、或在血液采集时血凝的药剂。

    权利要求书

    1: 由通式(1)表示的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物: ?????????????Q 1 -Q 2 -T 0 -N(R 1 )-Q 3 -N(R 2 )-T 1 -Q 4 ???????(1) 其中, R 1 和R 2 各自独立地代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基; Q 1 代表可被取代的饱和或不饱和的5-或6-元环烃基、可被取代的饱和或不 饱和的5-至7-元杂环基、可被取代的饱和或不饱和的稠合二环或三环烃基或可被 取代的饱和或不饱和的稠合二环或三环杂环基; Q 2 代表单键、可被取代的饱和或不饱和的5-或6-元二价环烃基、可被取代 的饱和或不饱和的5-至7-元二价杂环基、可被取代的饱和或不饱和的二价稠合二 环或三环烃基或可被取代的饱和或不饱和的二价稠合二环或三环杂环基; Q 3 代表下面基团: 其中,Q 5 表示有1-8个碳原子的亚烷基,有2-8个碳原子的亚烯基或-(CH 2 ) m -CH 2 -A-CH 2 -(CH 2 ) n - 基团,其中的m和n各自是0或1-3的整数且A代表氧原子、氮原 子、硫原子、-SO-、-SO 2 -、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO 2 -NH-, R 3 和R 4 是包含Q 5 的环上碳原子、氮原子或硫原子上的取代基,它们各自独立地是 氢原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氰基、氰烷基、氨基、 氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、?;?、?;榛?、可被取代 的?;被?、烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、?;被榛?、烷氧基、烷氧基烷基、 羟烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、 羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲?;?、烷基上有 取代基的N-烷基氨基甲?;?、烷基上有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;?、N-烯基 氨基甲?;?、N-烯基氨基甲?;榛?、N-烯基-N-烷基氨基甲?;?、N-烯基-N-烷 基氨基甲?;榛?、N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷氧 基氨基甲?;榛?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;榛?、被1-3个烷基取代的咔唑 基、烷基磺?;?、烷基磺?;榛?、可被取代的3-至6-元杂环羰基、氨基甲?;?烷基、烷基上有取代基的N-烷基氨基甲?;榛?、烷基上有取代基的N,N-二烷基 氨基甲?;榛?、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N,N-二烷基氨 基甲酰氧基烷基、可被取代的3-至6-元杂环羰基烷基、可被取代的3-至6-元杂 环羰氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基磺?;被?、芳基磺酰 基氨基、烷基磺?;被榛?、芳基磺?;被榛?、烷基磺?;被驶?、芳 基磺?;被驶?、烷基磺?;?氨基羰基烷基、芳基磺?;被驶榛?、氧代 基、氨基甲酰氧基、芳烷氧基、羧基烷氧基、酰氧基、酰氧基烷基、芳基磺?;?、 烷氧基羰基烷基磺?;?、羧基烷基磺?;?、烷氧基羰基?;?、烷氧基烷氧基羰基、 羟基?;?、烷氧基?;?、卤代?;?、羧基?;?、氨基?;?、酰氧基?;?、酰氧基 烷基磺?;?、羟基烷基磺?;?、烷氧基烷基磺?;?、可被取代的3-至6-元杂环磺 ?;?、N-烷基氨基?;?、N,N-二烷基氨基?;?、烷基上有一个取代基的N,N-二烷 基氨基甲?;;?、烷基上有一个取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛酋;?、 烷基磺?;;?、氨基硫代羰基、N-烷基氨基硫代羰基、N,N-二烷基氨基硫代羰 基、或烷氧基烷基(硫代羰基),或R 3 和R 4 一起表示有1-5个碳原子的亚烷基、有 2-5个碳原子的亚烯基、有1-5个碳原子的亚烷二氧基或羰基二氧基; Q 4 代表可被取代的芳基、可被取代的芳基烯基、可被取代的芳基炔基、可被 取代的杂芳基、可被取代的杂芳基烯基、可被取代的饱和或不饱和的稠合二环或 三环烃基或可被取代的饱和或不饱和的稠合二环或三环杂环基; T 0 代表羰基或硫代羰基; T 1 代表羰基,磺?;?,-C(=O)-C(=O)-N(R′)-基团,-C(=S)-C(=O)-N(R′)-基 团,-C(=O)-C(=S)-N(R′)-基团,-C(=S)-C(=S)-N(R′)-基团,其中R′表示氢原子、 羟基、烷基或烷氧基,-C(=O)-A 1 -N(R″)-基团,其中A 1 表示可被取代的有1-5个 碳原子的亚烷基,R″表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基,-C(=O)-NH-基团, -C(=S)-NH-基团,-C(=O)-NH-NH-基团,-C(=O)-A 2 -C(=O)-基团,其中A 2 表示单键 或有1-5个碳原子的亚烷基,-C(=O)-A 3 -C(=O)-NH-基团,其中A 3 表示有1-5个碳 原子的亚烷基,-C(=O)-C(=NOR a )-N(R b )-基团,-C(=S)-C(=NOR a )-N(R b )-基团,其 中R a 表示氢原子、烷基或链烷?;?,R b 表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基, -C(=O)-N=N-基团,-C(=S)-N=N-基团,-C(=NOR c )-C(=O)-N(R d )-基团,其中R c 表示 氢原子、烷基、链烷?;?,芳基或芳烷基,R d 表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基, -C(=N-N(R e )(R f ))-C(=O)-N(R g )-基团,其中R e 和R f 各自独立地表示氢原子、烷基、 链烷?;蛲榛?硫代羰基),R g 表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基,或硫代羰基。
    2: 如权利要求1所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物,其特征在于, 通式(1)中的Q 4 基团是选自下列的基团:可被取代的苯基、可被取代的萘基、可 被取代的蒽基、可被取代的菲基、可被取代的苯乙烯基、可被取代的苯基乙炔基、 可被取代的吡啶基、可被取代的哒嗪基、可被取代的pyradinyl、可被取代的呋 喃基、可被取代的噻吩基、可被取代的吡咯基、可被取代的噻唑基、可被取代的 _唑基、可被取代的嘧啶基、可被取代的四唑基、可被取代的噻吩基乙烯基、可 被取代的吡啶基乙烯基、可被取代的茚基、可被取代的二氢化茚基、可被取代的 四氢萘基、可被取代的苯并呋喃基、可被取代的异苯并呋喃基、可被取代的苯并 噻吩基、可被取代的吲哚基、可被取代的二氢吲哚基、可被取代的异吲哚基、可 被取代的异二氢吲哚基、可被取代的吲唑基、可被取代的喹啉基、可被取代的二 氢喹啉基、可被取代的4-氧代二氢喹啉基(二氢喹啉-4-酮)、可被取代的四氢喹 啉基、可被取代的异喹啉基、可被取代的四氢异喹啉基、可被取代的苯并吡喃基、 可被取代的苯并二氢吡喃基、可被取代的异苯并二氢吡喃基、可被取代的4H-4- 氧代苯并吡喃基、可被取代的3,4-二氢-4H-4-氧代苯并吡喃基、可被取代的4H- 喹嗪基、可被取代的喹唑啉基、可被取代的二氢喹唑啉基、可被取代的四氢喹唑 啉基、可被取代的喹喔啉基、可被取代的四氢喹喔啉基、可被取代的肉啉基、可 被取代的四氢肉啉基、可被取代的中氮茚基、可被取代的四氢中氮茚基、可被取 代的苯并噻唑基、可被取代的四氢苯并噻唑基、可被取代的苯并_唑基、可被取 代的苯并异噻唑基、可被取代的苯并异_唑基、可被取代的苯并咪唑基、可被取 代的二氮杂萘基、可被取代的四氢二氮杂萘基、可被取代的噻吩并吡啶基、可被 取代的四氢噻吩并吡啶基、可被取代的噻唑并吡啶基、可被取代的四氢噻唑并吡 啶基、可被取代的噻唑并哒嗪基、可被取代的四氢噻唑并哒嗪基、可被取代的吡 咯并吡啶基、可被取代的二氢吡咯并吡啶基、可被取代的四氢吡咯并吡啶基、可 被取代的吡咯并嘧啶基、可被取代的二氢吡咯并嘧啶基、可被取代的吡啶并喹唑 啉基、可被取代的二氢吡啶并喹唑啉基、可被取代的吡啶并嘧啶基、可被取代的 四氢吡啶并嘧啶基、可被取代的吡喃并噻唑基、可被取代的二氢吡喃并噻唑基、 可被取代的呋喃并吡啶基、可被取代的四氢呋喃并吡啶基、可被取代的_唑并吡 啶基、可被取代的四氢_唑并吡啶基、可被取代的_唑并哒嗪基、可被取代的四 氧_唑并哒嗪基、可被取代的吡咯并噻唑基、可被取代的二氢吡咯并噻唑基、可 被取代的吡咯并_唑基、可被取代的二氢吡咯并_唑基、可被取代的噻吩并吡咯 基、可被取代的噻唑并嘧啶基、可被取代的4-氧代-四氢肉啉基、可被取代的1,2,4- 苯并噻二嗪基、可被取代的1,1-二氧-2H-1,2,4-苯并噻二嗪基、可被取代的1,2,4- 苯并_二嗪基、可被取代的环戊并吡喃基、可被取代的噻吩并呋喃基、可被取代 的呋喃并吡喃基、可被取代的吡啶并_嗪基、可被取代的吡唑并_唑基、可被取 代的咪唑并噻唑基、可被取代的咪唑并吡啶基、可被取代的四氢咪唑并吡啶基、 可被取代的吡嗪并哒嗪基、可被取代的苯并异喹啉基、可被取代的呋喃并肉啉基、 可被取代的吡唑并噻唑并哒嗪基、可被取代的四氢吡唑并噻唑并哒嗪基、可被取 代的六氢噻唑并哒嗪并哒嗪基、可被取代的咪唑并三嗪基、可被取代的_唑并吡 啶基、可被取代的苯并氧杂环庚三烯基、可被取代的苯并吖庚因基、可被取代的 四氢苯并吖庚因基、可被取代的苯并二氮杂_基、可被取代的苯并三氮杂_基、 可被取代的噻吩并吖庚因基、可被取代的四氢噻吩并吖庚因基、可被取代的噻吩 并二氮杂_基、可被取代的噻吩并二氮杂_基、可被取代的噻唑并吖庚因基、可 被取代的四氢噻唑并吖庚因基、可被取代的4,5,6,7-四氢-5,6-四亚甲基噻唑并 哒嗪基和可被取代的5,6-三亚甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并哒嗪基。
    3: 如权利要求1或2所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物,其特征在 于,Q 4 基团上的取代基是选自羟基、卤原子、卤代烷基、氨基、氰基、氨烷基、 硝基、羟烷基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、?;?、脒基、 羟基脒基、1-6个碳原子的直链、支链或环的烷基、1-6个碳原子的直链、支链或 环的烷氧基、被有2-7个碳原子的直链、支链或环的烷氧基羰基取代的脒基、2-6 个碳原子的直链、支链或环的烯基、2-6个碳原子的直链、支链或环的炔基、2-6 个碳原子的直链、支链或环的烷氧基羰基、氨基甲?;?、氮原子被1-6个碳原子 的直链、支链或环的烷基取代的单或二烷基氨基甲?;?、被1-6个碳原子的直链、 支链或环的烷基取代的单或二-烷基氨基和5-或6-元含氮杂环基。
    4: 如权利要求1所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物,其特征在于, Q 4 基团代表下面任一基团: 其中,R 5 和R 6 各自独立地代表氢原子、氰基、卤原子、烷基、羟基烷基、烷氧基、 烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、或被氰基、 羟基、卤原子、烷基或烷氧基取代的苯基,R 7 和R 8 各自独立地代表氢原子、羟基、 硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧 基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N- 二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基; 其中,R 9 和R 10 各自独立地代表氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、 链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、 ?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、 脒基或烷氧基羰基烷基; 其中,R 11 、R 12 和R 13 各自独立地代表氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、 烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基 烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基 羰基、脒基或烷氧基羰基烷基; 其中,X 1 代表CH 2 、CH、NH、NOH、N、O或S,R 14 、R 15 和R 16 各自独立地代表氢原 子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基 烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基 甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基; 其中,X 2 代表NH、N、O或S,X 3 代表N、C或CH,X 4 代表N、C或CH,R 17 和R 18 各 自独立地代表氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、 卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨基甲酰 基、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰 基烷基,不包括X 3 和X 4 是C和CH的组合以及都是C或CH的情况; 其中,N表示被R 19 取代的环上的1或2个碳原子已被氮原子取代,且R 19 、R 20 和 R 21 各自独立地代表氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、 炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨 基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷 氧基羰基烷基; 其中,X 5 代表CH 2 、CH、N或NH,Z 1 代表N、NH或O,Z 2 代表CH 2 、CH、C或N,Z 3 代表CH 2 、CH、S、SO 2 或C=O,X 5 -Z 2 表示X 5 和Z 2 通过单键或双键相互连接,R 22 和 R 23 各自独立地代表氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、 炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨 基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷 氧基羰基烷基,R 24 代表氢原子或烷基; 其中,X 6 代表O或S,R 25 和R 26 各自独立地代表氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、 卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧 基、羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、 烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基; 其中R 27 ?and?R 28 ,各自独立地代表氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、 烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基 烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基 羰基、脒基或烷氧基羰基烷基; 其中,E 1 和E 2 各自独立地代表N或CH,R 29 和R 30 各自独立地代表氢原子、羟基、 硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧 基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N- 二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基; 其中,Y 1 代表CH或N,Y 2 代表-N(R 33 )-,其中R 33 代表氢原子或有1-6个碳原子的 烷基、O或S,R 31 和R 32 各自独立地代表氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原 子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、 羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷 氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基;和 其中,数字1-8标明位置,各N标明位置1-4上的任一碳原子,以及位置5-8和 任一碳原子已被氮原子取代,R 34 、R 35 和R 36 各自独立地代表氢原子、羟基、硝基、 氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷 氧基烷基、羧基、羰基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷 基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基。
    5: 如权利要求1所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物,其特征在于, Q 4 基团代表下面的任一基团: 其中R 5 和R 6 各自独立地代表氢原子或烷基,R 7 代表氢原子,R 8 代表氢原子、卤原 子、烷基或炔基; 其中,R 9 代表氢原子,R 10 代表氢原子、卤原子、烷基或炔基; 其中,R 11 和R 12 都代表氢原子,R 13 代表氢原子、卤原子、烷基或炔基; 其中,X 1 代表NH,NOH,N,O或S,R 14 代表氢原子、卤原子、?;?、N-烷基氨基 甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;蛲榛?,R 15 代表氢原子或卤原子,R 16 代表氢原子、 卤原子、烷基或炔基; 其中,X 2 代表NH、O或S,X 3 代表N、C或CH,X 4 代表N、C或CH,R 17 代表氢原 子,R 18 代表氢原子、卤原子、烷基或炔基,不包括X 3 和X 4 是C和CH的组合和 皆是C或CH的情况; 其中,N表示被R 19 取代的环上1或2个碳原子已被氮原子取代,R 19 和R 20 都代表 氢原子,R 21 代表氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基; 其中,X 5 代表CH 2 ,CH,N或NH,Z 1 代表N,NH或O,Z 2 代表CH 2 ,CH,C或N,Z 3 代表CH 2 ,CH,S,SO 2 或C=O,X 5 -Z 2 表示X 5 和Z 2 通过单键或双键彼此连接,R 22 代 表氢原子,R 23 代表氢原子、卤原子、烷基或炔基,R 24 代表氢原子; 其中,X 6 代表O,R 25 代表氢原子,R 26 代表氢原子、卤原子、烷基或炔基; 其中,R 27 代表氢原子或卤原子,R 28 代表氢原子、卤原子、烷基或炔基; 其中,E 1 和E 2 各自独立地代表N或CH,R 29 代表氢原子或卤原子,R 30 代表氢原子、 卤原子、烷基或炔基; 其中,Y 1 代表CH或N,Y 2 代表-N(R 33 )-,其中,R 33 代表氢原子或有1-6个碳原 子的烷基,O或S,R 31 代表氢原子或卤原子,R 32 代表氢原子、卤原子、烷基或炔 基;和 其中,数字1至8标明位置,各N表示位置1-4上的任一碳原子和位置5-8上的 任一碳原子已被氮原子取代,R 34 代表氢原子或卤原子,R 35 代表氢原子或卤原子, R 36 代表氢原子、卤原子、烷基或炔基。
    6: 如权利要求1-3中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物,其 特征在于,通式(1)的Q 4 基团是:4-氯苯乙烯基,4-氟苯乙烯基,4-溴苯乙烯基, 4-乙炔基苯乙烯基,4-氯苯基乙炔基,4-氟苯基-乙炔基,4-溴苯基乙炔基,4-乙 炔基苯基乙炔基,6-氯-2-萘基,6-氟-2-萘基,6-溴-2-萘基,6-乙炔基-2-萘基, 7-氯-2-萘基,7-氟-2-萘基,7-溴-2-萘基,7-乙炔基-2-萘基,5-氯吲哚-2-基, 5-氟吲哚-2-基,5-溴吲哚-2-基,5-乙炔基吲哚-2-基,5-甲基吲哚-2-基,5-氯- 4-氟吲哚-2-基,5-氯-3-氟吲哚-2-基,3-溴-5-氯吲哚-2-基,3-氯-5-氟吲哚-2- 基,3-溴-5-氟吲哚-2-基,5-溴-3-氯吲哚-2-基,5-溴-3-氟吲哚-2-基,5-氯-3- 甲酰吲哚-2-基,5-氟-3-甲酰吲哚-2-基,5-溴-3-甲酰吲哚-2-基,5-乙炔基-3- 甲酰吲哚-2-基,5-氯-3-(N,N-二甲基氨基甲?;?吲哚-2-基,5-氟-3-(N,N-二甲 基氨基甲?;?吲哚-2-基,5-溴-3-(N,N-二甲基氨基甲?;?吲哚-2-基,5-乙炔 基-3-(N,N-二甲基氨基甲?;?吲哚-2-基,6-氯吲哚-2-基,6-氟吲哚-2-基,6- 溴吲哚-2-基,6-乙炔基吲哚-2-基,6-甲基吲哚-2-基,5-氯苯并噻吩-2-基,5-氟 苯并噻吩-2-基,5-溴苯并噻吩-2-基,5-乙炔基苯并噻吩-2-基,5-甲基苯并噻吩 -2-基,5-氯-4-氟苯并噻吩-2-基,6-氯-苯并噻吩-2-基,6-氟苯并噻吩-2-基,6- 溴苯并噻吩-2-基,6-乙炔基苯并噻吩-2-基,6-甲基苯并噻吩-2-基,5-氯苯并呋 喃-2-基,5-氟苯并呋喃-2-基,5-溴苯并呋喃-2-基,5-乙炔基苯并呋喃-2-基, 5-甲基苯并呋喃-2-基,5-氯-4-氟苯并呋喃-2-基,6-氯苯并呋喃-2-基,6-氟苯 并呋喃-2-基,6-溴苯并呋喃-2-基,6-乙炔基苯并呋喃-2-基,6-甲基苯并呋喃- 2-基,5-氯苯并咪唑-2-基,5-氟苯并咪唑-2-基,5-溴苯并咪唑-2-基,5-乙炔基 苯并咪唑-2-基,6-氯喹啉-2-基,6-氟喹啉-2-基,6-溴喹啉-2-基,6-乙炔基喹 啉-2-基,7-氯喹啉-3-基,7-氟喹啉-3-基,7-溴喹啉-3-基,7-乙炔基喹啉-3-基, 7-氯异喹啉-3-基,7-氟异喹啉-3-基,7-溴异喹啉-3-基,7-乙炔基异喹啉-3-基, 7-氯肉啉-3-基,7-氟肉啉-3-基,7-溴肉啉-3-基,7-乙炔基肉啉-3-基,7-氯-2H- 色烯-3-基,7-氟-2H-色烯-3-基,7-溴-2H-色烯-3-基,7-乙炔基-2H-色烯-3-基, 6-氯-4-氧-1,4-二氢喹啉-2-基,6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基,6-溴-4-氧代 -1,4-二氢喹啉-2-基,6-乙炔基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基,6-氯-4-氧代-1,4- 二氢喹唑啉-2-基,6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-2-基,6-溴-4-氧代-1,4-二氢- 喹唑啉-2-基,6-乙炔基-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-2-基,苯基,4-氯苯基,4-氟 苯基,4-溴苯基,4-乙炔基苯基,3-氯苯基,3-氟苯基,3-溴-苯基,3-乙炔基苯 基,3-氯-4-氟苯基,4-氯-3-氟苯基,4-氯-2-氟苯基,2-氯-4-氟苯基,4-溴-2- 氟苯基,2-溴-4-氟苯基,2,4-二氯苯基,2,4-二氟苯基,2,4-二溴苯基,4-氯-3- 甲基苯基,4-氟-3-甲基苯基,4-溴-3-甲基苯基,4-氯-2-甲基苯基,4-氟-2-甲 基苯基,4-溴-2-甲基苯基,3,4-二氯苯基,3,4-二氟苯基,3,4-二溴苯基,2-吡 啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,4-氯-2-吡啶基,4-氟-2-吡啶基,4-溴-2-吡啶基,4- 乙炔基-2-吡啶基,4-氯-3-吡啶基,4-氟-3-吡啶基,4-溴-3-吡啶基,4-乙炔基- 3-吡啶基,5-氯-2-吡啶基,5-氟-2-吡啶基,5-溴-2-吡啶基,5-乙炔基-2-吡啶 基,4-氯-5-氟-2-吡啶基,5-氯-4-氟-2-吡啶基,5-氯-3-吡啶基,5-氟-3-吡啶 基,5-溴-3-吡啶基,5-乙炔基-3-吡啶基,6-氯-3-哒嗪基,6-氟-3-哒嗪基,6- 溴-3-哒嗪基,6-乙炔基-3-哒嗪基,5-氯-2-噻唑基,5-氟-2-噻唑基,5-溴-2-噻 唑基,5-乙炔基-2-噻唑基,2-氯噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基,2-氟噻吩并[2,3-b] 吡咯-5-基,2-溴噻吩并[2,3-b]-吡咯-5-基或2-乙炔基噻吩并[2,3-b]吡咯-5- 基。
    7: 如权利要求1-6中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物,其 特征在于,通式(1)中的Q 1 基团是可被取代的饱和或不饱和的稠合二环或三环烃 基或可被取代的饱和或不饱和的稠合二环或三环杂环基。
    8: 如权利要求1-6中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物,其 特征在于,通式(1)中的Q 1 基团是可被取代的噻吩并吡啶基,可被取代的四氢噻 吩并吡啶基,可被取代的噻唑并吡啶基,可被取代的四氢噻唑并吡啶基,可被取 代的噻唑并哒嗪基,可被取代的四氢噻唑并哒嗪基,可被取代的吡喃并噻唑基, 可被取代的二氢吡喃并噻唑基,可被取代的呋喃并吡啶基,可被取代的四氢呋喃 并吡啶基,可被取代的_唑并吡啶基,可被取代的四氢_唑并吡啶基,可被取代 的吡咯并吡啶基,可被取代的二氢吡咯并吡啶基,可被取代的四氢吡咯并吡啶基, 可被取代的吡咯并嘧啶基,可被取代的二氢吡咯并嘧啶基,可被取代的_唑并哒 嗪基,可被取代的四氢_唑并哒嗪基,可被取代的吡咯并噻唑基,可被取代的二 氢吡咯并噻唑基,可被取代的吡咯并_唑基,可被取代的二氢吡咯并_唑基,可 被取代的苯并噻唑基,可被取代的四氢苯并噻唑基,可被取代的噻唑并嘧啶基, 可被取代的二氢噻唑并嘧啶基,可被取代的苯并吖庚因基,可被取代的四氢苯并 吖庚因基,可被取代的噻唑并吖庚因基,可被取代的四氢噻唑并吖庚因基,可被 取代的噻吩并吖庚因基,可被取代的四氢噻吩并吖庚因基,可被取代的4,5,6,7- 四氢-5,6-四亚甲基噻唑并哒嗪基或可被取代的5,6-三亚甲基-4,5,6,7-四氢噻唑 并哒嗪基。
    9: 如权利要求1-8中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物,其 特征在于,Q 1 基团的取代基是选自下列的1-3个取代基:羟基、卤原子、卤代烷 基、氨基、氰基、脒基、羟基脒基、C 1 -C 6 烷基、C 3 -C 6 环烷基C 1 -C 6 烷基、羟基-C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基、C 1 -C 6 烷氧基C 1 -C 6 烷基、羧基、C 2 -C 6 羧基烷基、C 2 -C 6 烷氧 基羰基C 1 -C 6 烷基、被C 2 -C 6 烷氧基羰基取代的脒基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 2 -C 6 烷氧基羰基、氨基C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷基氨基C 1 -C 6 烷基、二(C 1 -C 6 烷基)氨基C 1 - C 6 烷基、C 2 -C 6 烷氧基羰基氨基-C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 链烷?;?、C 1 -C 6 链烷?;被鵆 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷基磺?;?、C 1 -C 6 烷基磺?;被鵆 1 -C 6 烷基、氨基甲?;?、C 1 -C 6 烷 基氨基甲?;?、N,N-二(C 1 -C 6 烷基)氨基甲?;?、C 1 -C 6 烷基氨基、二(C 1 -C 6 烷基) 氨基、含氮原子、氧原子和硫原子中的一个或其中两个相同或不同原子的5-或6- 元杂环基、5-或6-元杂环-C 1 -C 4 烷基、5-或6-元杂环-氨基-C 1 -C 4 烷基。
    10: 如权利要求1-9中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,通式(1)中的T 1 基团是:羰基,-C(=O)-C(=O)-N(R′)-基团, -C(=S)-C(=O)-N(R′)-基团,-C(=O)-C(=S)-N(R′)-基团或-C(=S)-C(=S)-N(R′)-基 团,其中R′代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基。
    11: 如权利要求1-9中任-项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,通式(1)中的T 1 基团是:-C(=O)-C(=O)-N(R′)-基团, -C(=S)-C(=O)-N(R′)-基团,-C(=O)-C(=S)-N(R′)-基团或-C(=S)-C(=S)-N(R′)-基团,其 中R′代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基。
    12: 如权利要求1-11中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,通式(1)中Q 3 基团是 其中,Q 5 代表有3-6个碳原子的亚烷基或-(CH 2 ) m -CH 2 -A-CH 2 -(CH 2 ) n -基团,其中m 和n各自独立地是0或1,A具有和上述相同的定义,R 3 和R 4 各自独立地是:氢 原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氨基、羟基亚氨基、烷 氧基亚氨基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、?;?、?;?基、可被取代的?;被?、?;被榛?、烷氧基,烷氧基烷基、羟烷基、羧基、 羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷 基、氨基甲?;?、烷基上有一个取代基的N-烷基氨基甲?;?、烷基上有一个取代 基的N,N-二烷基氨基甲?;?、N-烯基氨基甲?;?、N-烯基氨基甲?;榛?、N-烯 基-N-烷基氨基甲?;?、N-烯基-N-烷基氨基甲?;榛?、N-烷氧基氨基甲?;?、N- 烷基-N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷氧基氨基甲?;榛?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲 ?;榛?、可被1-3个烷基取代的咔唑基、烷基磺?;?、烷基磺?;榛?、可被 取代的3-至6-元杂环羰基、可被取代的3-至6-元杂环羰氧基烷基、氨基甲?;?烷基、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N,N-二烷基氨基甲酰氧基 烷基、烷基上有一个取代基的N-烷基氨基甲?;榛?、烷基上有一个取代基的N,N- 二烷基氨基甲?;榛?、烷基磺?;被?、烷基磺?;被榛?、氧代基、酰氧 基、酰氧基烷基、芳基磺?;?、烷氧基羰基烷基磺?;?、羧基烷基磺?;?、烷氧 基羰基?;?、羧基?;?、烷氧基烷氧基羰基、卤代?;?、N,N-二烷基氨基?;?、 酰氧基?;?、羟基?;?、烷氧基?;?、烷氧基烷基磺?;?、N,N-二烷基氨基甲酰 基?;?、N,N-二烷基氨基甲?;榛酋;?、烷基磺?;;?、氨基硫代羰基、N- 烷基氨基硫代羰基,N,N-二烷基氨基硫代羰基或烷氧基烷基(硫代羰基)。
    13: 如权利要求1-11中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,通式(1)中Q 3 基团是 其中,Q 5 代表-(CH 2 ) m -CH 2 -A-CH 2 -(CH 2 ) n -基团,其中m和n各自独立地是0或1, A具有和上述相同的定义,R 3 和R 4 各自独立地是:氢原子、羟基、烷基、链烯基、 炔基、卤原子、卤代烷基、氨基、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、氨基烷基、N-烷 基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、?;?、?;榛?、可被取代的?;被?、酰 基氨基烷基、烷氧基,烷氧基烷基、羟烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷 氧基羰基烷基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲?;?、烷基上有 一个取代基的N-烷基氨基甲?;?、烷基上有一个取代基的N,N-二烷基氨基甲酰 基、N-烯基氨基甲?;?、N-烯基氨基甲?;榛?、N-烯基-N-烷基氨基甲?;?、N- 烯基-N-烷基氨基甲?;榛?、N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲酰 基、N-烷氧基氨基甲?;榛?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;榛?、可被1-3个烷 基取代的咔唑基、烷基磺?;?、烷基磺?;榛?、可被取代的3-至6-元杂环羰基、 可被取代的3-至6-元杂环羰氧基烷基、氨基甲?;榛?、氨基甲酰氧基烷基、N- 烷基氨基甲酰氧基烷基、N,N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、烷基上有取代基的N-烷 基氨基甲?;榛?、烷基上有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛?、烷基磺?;?氨基、烷基磺?;被榛?、氧代基、酰氧基、酰氧基烷基、芳基磺?;?、烷氧 基羰基烷基磺?;?、羧基烷基磺?;?、烷氧基羰基?;?、羧基?;?、烷氧基烷氧 基羰基、卤代?;?、N,N-二烷基氨基?;?、酰氧基?;?、羟基?;?、烷氧基?;?、 烷氧基烷基磺?;?、N,N-二烷基氨基甲?;;?、N,N-二烷基氨基甲?;?烷基磺 ?;?、烷基磺?;;?、氨基硫代羰基,N-烷基氨基硫代羰基,N,N-二烷基氨基 硫代羰基或烷氧基烷基(硫代羰基)。
    14: 如权利要求1-11中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,通式(1)中的Q 3 基团是 其中,Q 5 代表有3-6个碳原子的亚烷基,R 3 和R 4 各自独立地是:氢原子、羟基、 烷基、链烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氨基、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、 氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、?;?、?;榛?、可被取代 的?;被?、?;被榛?、烷氧基,烷氧基烷基、羟烷基、羧基、羧基烷基、 烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲 ?;?、烷基上有一个取代基的N-烷基氨基甲?;?、烷基上有一个取代基的N,N-二 烷基氨基甲?;?、N-烯基氨基甲?;?、N-烯基氨基甲?;榛?、N-烯基-N-烷基氨 基甲?;?、N-烯基-N-烷基氨基甲?;榛?、N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷基-N-烷 氧基氨基甲?;?、N-烷氧基氨基甲?;榛?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;榛?、 可被1-3个烷基取代的咔唑基、烷基磺?;?、烷基磺?;榛?、可被取代的3-至 6-元杂环羰基、可被取代的3-至6-元杂环羰氧基烷基、氨基甲?;榛?、氨基甲 酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N,N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、烷基上 有一个取代基的N-烷基氨基甲?;榛?、烷基上有一个取代基的N,N-二烷基氨基 甲?;榛?、烷基磺?;被?、烷基磺?;被榛?、氧代基、酰氧基、酰氧基 烷基、芳基磺?;?、烷氧基羰基烷基磺?;?、羧基烷基磺?;?、烷氧基羰基?;?、 羧基?;?、烷氧基烷氧基羰基、卤代?;?、N,N-二烷基氨基?;?、酰氧基?;?、 羟基?;?、烷氧基?;?、烷氧基烷基磺?;?、N,N-二烷基氨基甲?;;?、N,N- 二烷基氨基甲?;?烷基磺?;?、烷基磺?;;?、氨基硫代羰基,N-烷基氨基硫 代羰基,N,N-二烷基氨基硫代羰基或烷氧基烷基(硫代羰基)。
    15: 如权利要求1-11中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,通式(1)中Q 3 基团是 其中,Q 5 代表有4个碳原子的亚烷基,R 3 是氢原子,R 4 是烷基上有一个取代基的 N,N-二烷基氨基甲?;?。
    16: 如权利要求1-11中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,通式(1)中Q 3 基团是 其中,Q 5 代表有4个碳原子的亚烷基,R 3 是氢原子,R 4 是N,N-二甲基氨基甲?;?。
    17: 如权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述化合物由通式(1)表示: ????????????Q 1 -Q 2 -T 0 -N(R 1 )-Q 3 -N(R 2 )-T 1 -Q 4 ??????(1) 其中 R 1 和R 2 各自独立地代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基; Q 1 代表:可被取代的饱和或不饱和的5-或6-元环烃基,可被取代的饱和或 不饱和的5-至7-元杂环基,可被取代的饱和或不饱和的稠合二环或三环烃基或可 被取代的饱和或不饱和的稠合二环或三环杂环基; Q 2 代表单键,可被取代的饱和或不饱和的5-或6-元二价环烃基,可被取代 的饱和或不饱和的5-至7-元二价杂环基,可被取代的饱和或不饱和,二价稠合二 环或三环烃基或可被取代的饱和或不饱和,二价稠合二环或三环杂环基; Q 3 代表下面基团: 其中,Q 5 表示下面基团:-(CH 2 ) m -CH 2 -A-CH 2 -(CH 2 ) n -,其中的m和n各自独立地是 0或1-3的整数,A代表氧原子、氮原子、硫原子、-SO-,-SO 2 -,-NH-,-O-NH-, -NH-NH-,-S-NH-,-SO-NH-或-SO 2 -NH-,R 3 和R 4 是包含Q 5 的环上碳原子、氮原子 或硫原子上的取代基,各自独立地是:氢原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤 原子、卤代烷基、氰基、氰烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷 基氨基烷基、?;?、?;榛?、可被取代的?;被?、烷氧基亚氨基、羟基亚氨 基、?;被榛?、烷氧基,烷氧基烷基、羟烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰 基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、 烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲?;?、烷基上有取代基的N-烷基氨基甲?;?、烷基 上有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;?、N-烯基氨基甲?;?、N-烯基氨基甲?;?基、N-烯基-N-烷基氨基甲?;?、N-烯基-N-烷基氨基甲?;榛?、N-烷氧基氨基 甲?;?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷氧基氨基甲?;榛?、N-烷基-N-烷 氧基氨基甲?;榛?、可被1-3个烷基取代的咔唑基、烷基磺?;?、烷基磺?;?烷基、可被取代的3-至6-元杂环羰基、氨基甲?;榛?、烷基上有取代基的N- 烷基氨基甲?;榛?、烷基上有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛?、氨基甲酰 氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N,N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、可被取代 的3-至6-元杂环羰基烷基,可被取代的3-至6-元杂环羰氧基烷基,芳基、芳烷 基、杂芳基、杂芳烷基、烷基磺?;被?、芳基磺?;被?、烷基磺?;被?基、芳基磺?;被榛?、烷基磺?;被驶?、芳基磺?;被驶?、烷基磺 ?;?氨基羰基烷基、芳基磺?;被驶榛?、氧代基,氨基甲酰氧基、芳烷 氧基、羧基烷氧基、酰氧基、酰氧基烷基、芳基磺?;?、烷氧基羰基烷基磺?;?、 羧基烷基磺?;?、烷氧基羰基?;?、烷氧基烷氧基羰基、羟基?;?、烷氧基?;?、 卤代?;?、羧基?;?、氨基?;?、酰氧基?;?、酰氧基烷基磺?;?、羟基烷基磺 ?;?、烷氧基烷基磺?;?、可被取代的3-至6-元杂环磺?;?、N-烷基氨基?;?、 N,N-二烷基氨基?;?、烷基上有一个取代基的N,N-二烷基氨基甲?;?、烷基上有 取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛酋;?、烷基磺?;;?、氨基硫代羰基,N- 烷基氨基硫代羰基,N,N-二烷基氨基硫代羰基或烷氧基烷基(硫代羰基),或R 3 和 R 4 一起代表有1-5个碳原子的亚烷基,有2-5个碳原子的亚烯基,有1-5个碳原 子的亚烷二氧基或羰基二氧基。 Q 4 代表:可被取代的芳基,可被取代的芳基烯基,可被取代的芳基炔基,可 被取代的杂芳基,可被取代的杂芳基烯基,可被取代的饱和或不饱和的稠合二环 或三环烃基或可被取代的饱和或不饱和的稠合二环或三环杂环基; T 0 代表羰基或硫代羰基;和 T 1 代表羰基、磺?;蛄虼驶?; 其盐、溶剂化物或N-氧化物。
    18: 如权利要求17所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物,其特征在于, Q 1 基团是可被取代的饱和或不饱和的稠合二环或三环烃基或可被取代的饱和或不 饱和的稠合二环或三环杂环基,Q 2 是单键。
    19: 如权利要求17或18所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物,其特 征在于,Q 1 基团是:可被取代的噻吩并吡啶基、可被取代的四氢噻吩并吡啶基, 可被取代的可被取代的噻唑并吡啶基、可被取代的四氢噻唑并吡啶基、可被取代 的噻唑并哒嗪基,可被取代的四氢噻唑并哒嗪基,可被取代的吡喃并噻唑基,可 被取代的二氢吡喃并噻唑基,可被取代的呋喃并吡啶基,可被取代的四氢呋喃并 吡啶基,可被取代的_唑并吡啶基,可被取代的四氢_唑并吡啶基,可被取代的 吡咯并吡啶基,可被取代的二氢吡咯并吡啶基,可被取代的四氢吡咯并吡啶基, 可被取代的吡咯并嘧啶基,可被取代的二氢吡咯并嘧啶基,可被取代的_唑并哒 嗪基,可被取代的四氢_唑并哒嗪基,可被取代的吡咯并噻唑基,可被取代的二 氢吡咯并噻唑基,可被取代的吡咯并_唑基,可被取代的二氢吡咯并_唑基,可 被取代的苯并噻唑基,可被取代的四氢苯并噻唑基,可被取代的噻唑并嘧啶基, 可被取代的二氢噻唑并嘧啶基,可被取代的苯并吖庚因基,可被取代的四氢苯并 吖庚因基,可被取代的噻唑并吖庚因基,可被取代的四氢噻唑并吖庚因基,可被 取代的噻吩并吖庚因基,可被取代的四氢噻吩并吖庚因基,可被取代的4,5,6,7- 四氢-5,6-四亚甲基噻唑并哒嗪基或可被取代的5,6-三亚甲基-4,5,6,7-四氢-噻 唑并哒嗪基。
    20: 如权利要求17-19中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,Q 1 基团上的取代基是选自下列的1-3个取代基:羟基、卤原子、卤 代烷基、氨基、氰基、脒基、羟基脒基、C 1 -C 6 烷基、C 3 -C 6 环烷基C 1 -C 6 烷基、羟 基-C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基、C 1 -C 6 烷氧基C 1 -C 6 烷基、羧基、C 2 -C 6 羧基烷基、C 2 -C 6 烷氧基羰基-C 1 -C 6 烷基、被C 2 -C 6 烷氧基羰基取代的脒基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、 C 2 -C 6 烷氧基羰基、氨基C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷基氨基C 1 -C 6 烷基、二(C 1 -C 6 烷基)氨 基C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烷氧基羰基氨基C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 链烷?;?、C 1 -C 6 链烷?;?氨基C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷基磺?;?、C 1 -C 6 烷基磺?;被鵆 1 -C 6 烷基、氨基甲酰 基、C 1 -C 6 烷基氨基甲?;?、N,N-二(C 1 -C 6 烷基)氨基甲?;?、C 1 -C 6 烷基氨基、二(C 1 -C 6 烷基)氨基、含氮原子、氧原子和硫原子中的一个或其中两个相同或不同原子的5- 或6-元杂环基、5-或6-元杂环-C 1 -C 4 烷基、5-或6-元杂环-氨基C 1 -C 4 烷基。
    21: 如权利要求17-20中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,通式(1)中Q 3 基团是 其中,Q 5 代表-(CH 2 ) m -CH 2 -A-CH 2 -(CH 2 ) n -基团,其中m和n各自独立地是0或1, A具有和上面相同的定义,R 3 和R 4 各自独立地是:氢原子、羟基、烷基、链烯基、 炔基、卤原子、卤代烷基、氨基、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、氨基烷基、N-烷 基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、?;?、?;榛?、可被取代的?;被?、酰 基氨基烷基、烷氧基,烷氧基烷基、羟烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷 氧基羰基烷基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲?;?、烷基上有 取代基的N-烷基氨基甲?;?、烷基上有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;?、N-烯基 氨基甲?;?、N-烯基氨基甲?;榛?、N-烯基-N-烷基氨基甲?;?、N-烯基-N-烷 基氨基甲?;榛?、N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷氧 基氨基甲?;榛?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;榛?、可被1-3个烷基取代的咔 唑基、烷基磺?;?、烷基磺?;榛?、可被取代的3-至6-元杂环羰基、可被取代 的3-至6-元杂环羰氧基烷基、氨基甲?;榛?、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基 甲酰氧基烷基、N,N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、烷基上有取代基的N-烷基氨基甲 ?;榛?、烷基上有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛?、烷基磺?;被?、烷 基磺?;被榛?、氧代基、酰氧基、酰氧基烷基、芳基磺?;?、烷氧基羰基烷 基磺?;?、羧基烷基磺?;?、烷氧基羰基?;?、羧基?;?、烷氧基烷氧基羰基、 卤代?;?、N,N-二烷基氨基?;?、酰氧基?;?、羟基?;?、烷氧基?;?、烷氧基 烷基磺?;?、N,N-二烷基氨基甲?;;?、N,N-二烷基氨基甲?;榛酋;?、 烷基磺?;;?、氨基硫代羰基,N-烷基氨基硫代羰基,N,N-二烷基氨基硫代羰 基或烷氧基烷基(硫代羰基)。
    22: 如权利要求17-21中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,通式(1)中Q 4 基团是选自下列的基团:可被取代的萘基、可被取代 的蒽基、可被取代的菲基、可被取代的苯乙烯基、可被取代的可被取代的苯基乙 炔基、可被取代的噻吩基乙炔基、可被取代的吡啶基乙炔基、可被取代的茚基、 可被取代的二氢化茚基、可被取代的四氢萘基、可被取代的苯并呋喃基、可被取 代的异苯并呋喃基、可被取代的苯并噻吩基、可被取代的吲哚基、可被取代的二 氢吲哚基、可被取代的异吲哚基、可被取代的异二氢吲哚基、可被取代的吲唑基、 可被取代的喹啉基、可被取代的二氢喹啉基、可被取代的4-氧代-二氢喹啉基(二 氢喹啉-4-酮)、可被取代的可被取代的四氢喹啉基、可被取代的异喹啉基、可被 取代的四氢异喹啉基、可被取代的苯并吡喃基、可被取代的可被取代的苯并二氢 吡喃基、可被取代的异苯并二氢吡喃基、可被取代的4H-4-氧代苯并吡喃基、可 被取代的3,4-二氢-4H-4-氧代苯并吡喃基、可被取代的4H-喹嗪基、可被取代的 喹唑啉基、可被取代的二氢喹唑啉基、可被取代的四氢喹唑啉基、可被取代的喹 喔啉基、可被取代的四氢喹喔啉基、可被取代的肉啉基、可被取代的四氢肉啉基、 可被取代的中氮茚基、可被取代的四氢中氮茚基、可被取代的苯并噻唑基、可被 取代的四氢苯并噻唑基、可被取代的苯并_唑基、可被取代的苯并异噻唑基、可 被取代的苯并异_唑基、可被取代的苯并咪唑基、可被取代的二氮杂萘基、可被 取代的四氢二氮杂萘基、可被取代的噻吩并吡啶基、可被取代的四氢噻吩并吡啶 基、可被取代的噻唑并吡啶基、四氢可被取代的噻唑并吡啶基、可被取代的噻唑 并哒嗪基、可被取代的四氢噻唑并哒嗪基、可被取代的吡咯并吡啶基、可被取代 的二氢吡咯并吡啶基、可被取代的四氢吡咯并吡啶基、可被取代的吡咯并嘧啶基、 可被取代的二氢吡咯并嘧啶基、可被取代的吡啶并喹唑啉基、可被取代的二氢吡 啶并喹唑啉基,可被取代的吡啶并嘧啶基、可被取代的四氢吡啶并嘧啶基、可被 取代的吡喃并噻唑基、可被取代的二氢吡喃并噻唑基、可被取代的呋喃并吡啶基、 可被取代的四氢呋喃并吡啶基、可被取代的_唑并吡啶基、可被取代的四氢_唑 并吡啶基、可被取代的_唑并哒嗪基、可被取代的四嗪_唑并哒嗪基、可被取代 的吡咯并噻唑基、可被取代的二氢吡咯并噻唑基、可被取代的吡咯并_唑基、可 被取代的二氢吡咯并_唑基、可被取代的噻吩并吡咯基、可被取代的噻唑并醚啶 基、可被取代的4-氧代-四氢肉啉基、可被取代的1,2,4-苯并噻二嗪基、可被取 代的1,1-二氧-2H-1,2,4-苯并噻二嗪基、可被取代的1,2,4-苯并_二嗪基、可被 取代的环戊并吡喃基、可被取代的噻吩并呋喃基、可被取代的呋喃并吡喃基、可 被取代的吡啶并_嗪基、可被取代的吡唑并_唑基、可被取代的咪唑并噻唑基、 可被取代的咪唑并吡啶基、可被取代的四氢咪唑并吡啶基、可被取代的吡嗪并哒 嗪基、可被取代的苯并异喹啉基,可被取代的可被取代的呋喃并肉啉基、可被取 代的吡唑并噻唑并哒嗪基、可被取代的四氢吡唑并噻唑并哒嗪基、可被取代的六 氢噻唑并哒嗪并哒嗪基、可被取代的咪唑并三嗪基、可被取代的_唑并吡啶基、 可取代的苯并氧杂环庚三烯基、可被取代的可被取代的苯并吖庚因基、可被取代 的四氢苯并吖庚因基、可被取代的苯并二氮杂_基、可被取代的苯并三氮杂_基、 可被取代的噻吩并吖庚因基、可被取代的四氢噻吩并吖庚因基、可被取代的噻吩 并二氮杂_基、可被取代的噻吩并三氮杂_基、可被取代的噻唑并吖庚因基、可 被取代的四氢噻唑并吖庚因基、可被取代的4,5,6,7-四氢-5,6-四亚甲基噻唑并 哒嗪基和可被取代的5,6-三亚甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并哒嗪基。
    23: 如权利要求17-21中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,Q 4 基团上的取代基是选自下列的1-3个取代基:羟基、卤原子、卤 代烷基、氨基、氰基、氨基烷基、硝基、羟烷基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、 烷氧基羰基烷基、?;?、脒基、羟基脒基、1-6个碳原子的直链、支链或环的烷 基、1-6个碳原子的直链、支链或环的烷氧基、被有2-7个碳原子的直链、支链 或环的烷氧基羰基取代的脒基、2-6个碳原子的直链、支链或环的烯基、2-6个碳 原子的直链、支链或环的炔基、2-6个碳原子的直链、支链或环的烷氧基羰基、 氨基甲?;?、氮原子上被有1-6个碳原子的直链、支链或环的烷基取代的单-或二 -烷基氨基甲?;?、被1-6个碳原子的直链、支链或环的烷基取代的单-或二-烷基 氨基、5-或6-元含氮杂环基。
    24: 如权利要求17-21中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,Q 4 基团是 其中,R 5 和R 6 各自独立地代表:氢原子、氰基、卤原子、烷基、羟烷基、烷氧基, 烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、或被氰基、 羟基、卤原子、烷基或烷氧基取代的苯基,R 7 和R 8 各自独立地代表:氢原子、 羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、 烷氧基,烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、 N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基; 其中,R 9 和R 10 各自独立地代表:氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷 基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基,烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、 ?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、 脒基或烷氧基羰基烷基; 其中,R 11 ,R 12 和R 13 各自独立地代表:氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原 子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基,烷氧基烷基、羧基、羧 基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧 基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基; 其中,X 1 代表CH 2 ,CH,NH,NOH,N,O或S,R 14 ,R 15 和R 16 各自独立地代表:氢 原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟 烷基、烷氧基,烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基 甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基; ?其中,X 2 代表NH,N,O或S,X 3 代表N,C或CH,X 4 代表N,C或CH,R 17 和R 18 各自独立地代表:氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、 炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基,烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨基 甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷氧 基羰基烷基,不包括X 3 和X 4 在C和CH组合并且都是C或CH的情况; 其中,N表示被R 19 取代的环上的1或2个碳原子已被氮原子取代,R 19 ,R 20 和R 21 各自独立地代表:氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、 炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基,烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨基 甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷氧 基羰基烷基; 其中,X 5 代表CH 2 ,CH,N或NH,Z 1 代表N,NH或O,Z 2 代表CH 2 ,CH,C或N,Z 3 代表CH 2 ,CH,S,SO 2 或C=O,X 5 -Z 2 表示X 5 和Z 2 通过单键或双键彼此连接,R 22 和R 23 各自独立地代表:氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯 基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基,烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、 氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或 烷氧基羰基烷基,R 24 代表氢原子或烷基; 其中,X 6 代表O或S,R 25 和R 26 各自独立地代表:氢原子、羟基、硝基、氨基、 氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基,烷氧基烷基、 羧基、羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲酰 基、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基;或 其中,数字1至8标明位置,各N表示位置1-4上任一碳原子和位置5-8上任一 碳原子已被氮原子取代,R 34 ,R 35 和R 36 各自独立地代表:氢原子、羟基、硝基、 氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基,烷氧 基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基 氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基。
    25: 如权利要求17-21中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,Q 4 基团代表下面任一基团: 其中,R 5 和R 6 各自独立地代表氢原子或烷基,R 7 代表氢原子,R 8 代表氢原子、卤 原子、烷基或炔基; 其中,R 9 代表氢原子,R 10 代表氢原子、卤原子、烷基或炔基; 其中,R 11 和R 12 都表示氢原子,R 13 代表氢原子、卤原子、烷基或炔基; 其中,X 1 代表NH,NOH,N,O或S,R 14 代表氢原子、卤原子、?;?、N-烷基氨基 甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;蛲榛?,不包括R 15 代表氢原子或卤原子的情况, R 16 代表氢原子、卤原子、烷基或炔基; 其中,X 2 代表NH,O或S,X 3 代表N,C或CH,X 4 代表N,C或CH,R 17 代表氢原 子,R 18 代表氢原子、卤原子、烷基或炔基、不包括X 3 和X 4 是C和CH的组合且都 是C或CH的情况; 其中,N表示被R 19 取代的环上的1或2个碳原子已被氮原子取代,R 19 和R 20 都代 表氢原子,R 21 代表氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基; 其中,X 5 代表CH 2 ,CH,N或NH,Z 1 代表N,NH或O,Z 2 代表CH 2 ,CH,C或N,Z 3 代表CH 2 ,CH,S,SO 2 或C=O,X 5 -Z 2 表示X 5 和Z 2 通过单键或双键彼此连接,R 22 代 表氢原子,R 23 代表氢原子,卤原子、烷基或炔基,R 24 代表氢原子; 其中,X 6 代表O,R 25 代表氢原子,R 26 代表氢原子、卤原子、烷基或炔基;或 其中,数字1至8标明位置,各N表示位置1-4上任一碳原子和位置5-8上任一 碳原子已被氮原子取代,R 34 代表氢原子或卤原子,R 35 代表氢原子或卤原子,R 36 代表氢原子、卤原子、烷基或炔基。
    26: 如权利要求17-21中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,Q 4 基团是:4-氯苯乙烯基,4-氟苯乙烯基,4-溴苯乙烯基,4-乙炔 基苯乙烯基,4-氯苯基乙炔基,4-氟苯基乙炔基,4-溴苯基乙炔基,4-乙炔基苯 基乙炔基,6-氯-2-萘基,6-氟-2-萘基,6-溴-2-萘基,6-乙炔基-2-萘基,7-氯- 2-萘基,7-氟-2-萘基,7-溴-2-萘基,7-乙炔基-2-萘基,5-氯吲哚-2-基,5-氟 吲哚-2-基,5-溴吲哚-2-基,5-乙炔基吲哚-2-基,5-甲基吲哚-2-基,5-氯-4-氟 吲哚-2-基,5-氯-3-氟吲哚-2-基,3-溴-5-氯吲哚-2-基,3-氯-5-氟吲哚-2-基, 3-溴-5-氟吲哚-2-基,5-溴-3-氯吲哚-2-基,5-溴-3-氟吲哚-2-基,5-氯-3-甲酰 吲哚-2-基,5-氟-3-甲酰吲哚-2-基,5-溴-3-甲酰吲哚-2-基,5-乙炔基-3-甲酰 吲哚-2-基,5-氯-3-(N,N-二甲基氨基甲?;?吲哚-2-基,5-氟-3-(N,N-二甲基氨 基甲?;?吲哚-2-基,5-溴-3-(N,N-二甲基氨基甲?;?吲哚-2-基,5-乙炔基-3- (N,N-二甲基氨基甲?;?吲哚-2-基,6-氯吲哚-2-基,6-氟吲哚-2-基,6-溴吲哚 -2-基,6-乙炔基吲哚-2-基,6-甲基吲哚-2-基,5-氯苯并噻吩-2-基,5-氟苯并 噻吩-2-基,5-溴苯并噻吩-2-基,5-乙炔基苯并噻吩-2-基,5-甲基苯并噻吩-2- 基,5-氯-4-氟苯并噻吩-2-基,6-氯-苯并噻吩-2-基,6-氟苯并噻吩-2-基,6-溴 苯并噻吩-2-基,6-乙炔基苯并噻吩-2-基,6-甲基苯并噻吩-2-基,5-氯苯并呋喃 -2-基,5-氟苯并呋喃-2-基,5-溴苯并呋喃-2-基,5-乙炔基苯并呋喃-2-基,5- 甲基苯并呋喃-2-基,5-氯-4-氟苯并呋喃-2-基,6-氯苯并呋喃-2-基,6-氟苯并 呋喃-2-基,6-溴苯并呋喃-2-基,6-乙炔基苯并呋喃-2-基,6-甲基苯并呋喃-2- 基,5-氯苯并咪唑-2-基,5-氟苯并咪唑-2-基,5-溴苯并咪唑-2-基,5-乙炔基苯 并咪唑-2-基,6-氯喹啉-2-基,6-氟喹啉-2-基,6-溴喹啉-2-基,6-乙炔基喹啉- 2-基,7-氯喹啉-3-基,7-氟喹啉-3-基,7-溴喹啉-3-基,7-乙炔基喹啉-3-基,7- 氯异喹啉-3-基,7-氟异喹啉-3-基,7-溴异喹啉-3-基,7-乙炔基异喹啉-3-基,7- 氯肉啉-3-基,7-氟肉啉-3-基,7-溴肉啉-3-基,7-乙炔基肉啉-3-基,7-氯-2H- 色烯-3-基,7-氟-2H-色烯-3-基,7-溴-2H-色烯-3-基,7-乙炔基-2H-色烯-3-基, 6-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基,6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基,6-溴-4-氧 代-1,4-二氢喹啉-2-基,6-乙炔基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基,6-氯-4-氧代-1,4- 二氢喹唑啉-2-基,6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-2-基,6-溴-4-氧代-1,4-二氢- 喹唑啉-2-基,6-乙炔基-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-2-基,2-氯噻吩并[2,3-b]吡咯 -5-基,2-氟噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基,2-溴噻吩并[2,3-b]-吡咯-5-基或2-乙炔 基噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基的基团。
    27: 如权利要求17-26中任-项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,T 1 是羰基。
    28: 如权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述化合物由通式(1)表示: ???????????????Q 1 -Q 2 -T 0 -N(R 1 )-Q 3 -N(R 2 )-T 1 -Q 4 ??????(1) 其中 R 1 和R 2 各自独立地代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基; Q 1 代表:可被取代的饱和或不饱和的5-或6-元环烃基,可被取代的饱和或 不饱和的5-至7-元杂环基,可被取代的饱和或不饱和的稠合二环或三环烃基或可 被取代的饱和或不饱和的稠合二环或三环杂环基; Q 2 代表单键,可被取代的饱和或不饱和的5-或6-元二价环烃基,可被取代 的饱和或不饱和的5-至7-元二价杂环基,可被取代的饱和或不饱和,二价稠合二 环或三环烃基或可比取代的饱和或不饱和,二价稠合二环或三环杂环基; Q 3 代表下面基团: 其中,Q 5 表示有1-8个碳原子的亚烷基,有2-8个碳原子的亚烯基或 -(CH 2 ) m -CH 2 -A-CH 2 -(CH 2 ) n -基团,其中的m和n各自独立地是0或1-3的整数,A表示氧原子、 氮原子、硫原子、-SO-,-SO 2 -,-NH-,-O-NH-,-NH-NH-,-S-NH-,-SO-NH-或 -SO 2 -NH-,R 3 和R 4 是包含Q 5 的环上碳原子上的取代基,它们各自独立地是:氢原 子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氰基、氰烷基、氨基、氨 基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、?;?、?;榛?、?;被?, 可被取代的烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、?;被榛?、烷氧基,烷氧基烷基、 羟烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、 羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲?;?、烷基上有 取代基的N-烷基氨基甲?;?、烷基上有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;?、N-烯基 氨基甲?;?、N-烯基氨基甲?;榛?、N-烯基-N-烷基氨基甲?;?、N-烯基-N-烷 基氨基甲?;榛?、N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷氧 基氨基甲?;榛?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;榛?、可被1-3个烷基取代的咔 唑基、烷基磺?;?、烷基磺?;榛?、可被取代的3-至6-元杂环羰基,氨基甲酰 基烷基、烷基上有取代基的N-烷基氨基甲?;榛?、烷基上有取代基的N,N-二烷 基氨基甲?;榛?、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N,N-二烷基 氨基甲酰氧基烷基、可被取代的3-至6-元杂环羰基烷基,可被取代的3-至6-元 杂环羰氧基烷基,芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基磺?;被?、芳基磺 ?;被?、烷基磺?;被榛?、芳基磺?;被榛?、烷基磺?;被驶?、 芳基磺?;被驶?、烷基磺?;?氨基羰基烷基、芳基磺?;被驶榛?、 氧代基、氨基甲酰氧基、芳烷氧基、羧基烷基氧代基,酰氧基、酰氧基烷基、芳 基磺?;?,烷氧基羰基烷基磺?;?、羧基烷基磺?;?、烷氧基羰基?;?、烷氧基 烷氧基羰基、羟基?;?、烷氧基?;?、卤代?;?、羧基?;?、氨基?;?、酰氧基 ?;?、酰氧基烷基磺?;?、羟基烷基磺?;?、烷氧基烷基磺?;?、可被取代的3- 至6-元杂环磺?;?,N-烷基氨基?;?、N,N-二烷基氨基?;?、烷基上有取代基的 N,N-二烷基氨基甲?;;?、烷基上有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛??;?、烷基磺?;;?、氨基硫代羰基,N-烷基氨基硫代羰基,N,N-二烷基氨基 硫代羰基或烷氧基烷基(硫代羰基),或R 3 和R 4 一起表示有1-5个碳原子的亚烷基, 有2-5个碳原子的亚烯基,有1-5个碳原子的亚烷二氧基或羰基二氧基; Q 4 代表可被取代的芳基,可被取代的芳基烯基,可被取代的芳基炔基,可被 取代的杂芳基,可被取代的杂芳基烯基,可被取代的饱和或不饱和的稠合二环或 三环烃基或可被取代饱和或不饱和的稠合二环或三环杂环基; T 0 代表羰基或硫代羰基;和 T 1 代表-C(=O)-C(=O)-N(R′)-基团,-C(=S)-C(=O)-N(R′)-基团, -C(=O)-C(=S)-N(R′)-基团,-C(=S)-C(=S)-N(R′)-基团,其中R′代表氢原子、羟基、烷基 或烷氧基,-C(=O)-A 1 -N(R″)-基团,其中A 1 表示可被取代的有1-5个碳原子的亚烷 基,R″代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基基团,-C(=O)-NH-基团,-C(=S)-NH-基 团,-C(=O)-NH-NH-基团,-C(=O)-A 2 -C(=O)-基团,其中A 2 表示单键或有1-5个碳 原子的亚烷基,-C(=O)-A 3 -C(=O)-NH-基团,其中A 3 代表有1-5个碳原子的亚烷基, -C(=O)-C(=NOR a )-N(R b )-基团,-C(=S)-C(=NOR a )-N(R b )-基团,R a 代表氢原子、烷 基或链烷?;?,R b 代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基,-C(=O)-N=N-基团, -C(=S)-N=N-基团,-C(=NOR c )-C(=O)-N(R d )-基团,其中R c 代表氢原子、烷基、链 烷?;?,芳基或芳烷基,R d 代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基, -C(=N-N(R e )(R f ))-C(=O)-N(R g )-基团,其中R e 和R f 各自独立地代表氢原子、烷基、链烷 醇或烷基(硫代羰基),R g 代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基,或硫代羰基, 其盐,溶剂化物或N-氧化物。
    29: 如权利要求28所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物,其特征在于, Q 1 基团是可被取代的饱和或不饱和的稠合二环或三环烃基或可被取代的饱和或不 饱和的稠合二环或三环杂环基,Q 2 是单键。
    30: 如权利要求28或29所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物,其特 征在于,Q 1 是:可被取代的噻吩并吡啶基、可被取代的四氢噻吩并吡啶基,可被 取代的可被取代的噻唑并吡啶基、可被取代的四氢噻唑并吡啶基、可被取代的噻 唑并哒嗪基,可被取代的四氢噻唑并哒嗪基,可被取代的吡喃并噻唑基,可被取 代的二氢吡喃并噻唑基,可被取代的呋喃并吡啶基,可被取代的四氢呋喃并吡啶 基,可被取代的_唑并吡啶基,可被取代的四氢_唑并吡啶基,可被取代的吡咯 并吡啶基,可被取代的二氢吡咯并吡啶基,可被取代的四氢吡咯并吡啶基,可被 取代的吡咯并嘧啶基,可被取代的二氢吡咯并嘧啶基,可被取代的_唑并哒嗪基, 可被取代的四氢_唑并哒嗪基,可被取代的吡咯并噻唑基,可被取代的二氢吡咯 并噻唑基,可被取代的吡咯并_唑基,可被取代的二氢吡咯并_唑基,可被取代 的苯并噻唑基,可被取代的四氢苯并噻唑基,可被取代的噻唑并嘧啶基,可被取 代的二氢噻唑并嘧啶基,可被取代的苯并吖庚因基,可被取代的四氢苯并吖庚因 基,可被取代的噻唑并吖庚因基,可被取代的四氢噻唑并吖庚因基,可被取代的 噻吩并吖庚因基,可被取代的四氢噻吩并吖庚因基,可被取代的4,5,6,7-四氢- 5,6-四亚甲基噻唑并哒嗪基或可被取代的5,6-三亚甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并哒 嗪基。
    31: 如权利要求28-30中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,Q 1 基团上的取代基是选自下列的1-3个取代基:羟基、卤原子、卤 代烷基、氨基、氰基、脒基、羟基脒基、C 1 -C 6 烷基、C 3 -C 6 环烷基C 1 -C 6 烷基、羟 基C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷氧基,C 1 -C 6 烷氧基/C 1 -C 6 烷基、羧基、C 2 -C 6 羧基烷基、 C 2 -C 6 烷氧基羰基C 1 -C 6 烷基、被C 2 -C 6 烷氧基羰基取代的脒基、C 2 -C 6 烯基、C 2 -C 6 炔基、C 2 -C 6 烷氧基羰基、氨基C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷基氨基C 1 -C 6 烷基、二(C 1 -C 6 烷 基)氨基C 1 -C 6 烷基、C 2 -C 6 烷氧基羰基氨基-C 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 链烷?;?、C 1 -C 6 链 烷?;被鵆 1 -C 6 烷基、C 1 -C 6 烷基磺?;?、C 1 -C 6 烷基磺?;被鵆 1 -C 6 烷基、氨 基甲?;?、C 1 -C 6 烷基氨基甲?;?、N,N-二(C 1 -C 6 烷基)氨基甲?;?、C 1 -C 6 烷基氨 基、二(C 1 -C 6 烷基)氨基、含氮原子、氧原子和硫原子中的一个或其中两个相同或 不同原子的5-或6-元杂环基、5-或6-元杂环-C 1 -C 4 烷基、5-或6-元杂环-氨基-C 1 -C 4 烷基。
    32: 如权利要求28-31中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,Q 3 基团是 其中,Q 5 代表有3-6个碳原子的亚烷基或-(CH 2 ) m -CH 2 -A-CH 2 -(CH 2 ) n -基团,其中的 m和n各自独立地是0或1,A具有和上面相同的定义,R 3 和R 4 各自独立地是:氢 原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氨基、羟基亚氨基、烷 氧基亚氨基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、?;?、?;?基、?;被?,可被取代的?;被榛?、烷氧基,烷氧基烷基、羟烷基、羧基、 羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷 基、氨基甲?;?、烷基上有一个取代基的N-烷基氨基甲?;?、烷基上有一个取代 基的N,N-二烷基氨基甲?;?、N-烯基氨基甲?;?、N-烯基氨基甲?;榛?、N-烯 基-N-烷基氨基甲?;?、N-烯基-N-烷基氨基甲?;榛?、N-烷氧基氨基甲?;?、N- 烷基-N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷氧基氨基甲?;榛?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲 ?;榛?、被1-3个烷基取代的咔唑基、烷基磺?;?、烷基磺?;榛?、可被取 代的3-至6-元杂环羰基,可被取代的3-至6-元杂环羰氧基烷基、氨基甲?;?基、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N,N-二烷基氨基甲酰氧基烷 基、烷基上有一个取代基的N-烷基氨基甲?;榛?、烷基上有一个取代基的N,N- 二烷基氨基甲?;榛?、烷基磺?;被?、烷基磺?;被榛?、氧代基、酰氧 基、酰氧基烷基、芳基磺?;?、烷氧基羰基烷基磺?;?、羧基烷基磺?;?、烷氧 基羰基?;?、羧基?;?、烷氧基烷氧基羰基、卤代?;?、N,N-二烷基氨基?;?、 酰氧基?;?、羟基?;?、烷氧基?;?、烷氧基烷基磺?;?、N,N-二烷基氨基甲酰 基?;?、N,N-二烷基氨基甲?;榛酋;?、烷基磺?;;?、氨基硫代羰基,N- 烷基氨基硫代羰基,N,N-二烷基氨基硫代羰基或烷氧基烷基(硫代羰基)。
    33: 如权利要求28-31中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,Q 3 基团是 其中,Q 5 代表有4个碳原子的亚烷基,R 3 是氢原子,R 4 是烷基上有一个取代基的 N,N-二烷基氨基甲?;?。
    34: 如权利要求28-31中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,Q 3 基团是 其中,Q 5 代表有4个碳原子的亚烷基,R 3 是氢原子,R 4 是N,N-二甲基氨基甲?;?
    35: 如权利要求28-34中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,Q 4 基团是选自下列的基团:可被取代的苯基,可被取代的吡啶基, 可被取代的哒嗪基,可被取代的吡嗪基,可被取代的呋喃基,可被取代的噻吩基, 可被取代的吡咯基,可被取代的噻唑基,可被取代的_唑基、可被取代的嘧啶和 可被取代的四唑基。
    36: 如权利要求28-35中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,Q 4 基团上的取代基是选自下列的1-3个取代基:羟基、卤原子、卤 代烷基、氨基、氰基、氨基烷基、硝基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷 基、烷氧基羰基烷基、?;?、脒基、羟基脒基、1-6个碳原子的直链、支链或环 的烷基、1-6个碳原子的直链、支链或环的烷氧基、被有2-7个碳原子的直链、 支链或环的烷氧基羰基取代的脒基、2-6个碳原子的直链、支链或环的烯基、2-6 个碳原子的直链、支链或环的炔基、2-6个碳原子的直链、支链或环的烷氧基羰 基、氨基甲?;?、氮原子上被有1-6个碳原子的直链、支链或环的烷基取代的单- 或二-烷基氨基甲?;?、被1-6个碳原子的直链、支链或环的烷基取代的单-或二- 烷基氨基、5-或6-元含氮杂环基。
    37: 如权利要求28-34中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,Q 4 基团是 其中,R 27 和R 28 各自独立地代表氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷 基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基,烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、 ?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、 脒基或烷氧基羰基烷基; 其中,E 1 和E 2 各自独立地代表N或CH,R 29 和R 30 各自独立地代表氢原子、羟基、 硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基,烷 氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷 基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基;或 其中,Y 1 代表CH或N,Y 2 代表-N(R 33 )-,其中R 33 代表氢原子或有1-6个碳原子 的烷基,O或S,R 31 和R 32 各自独立地代表氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤 原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基,烷氧基烷基、羧基、 羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷 氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基。
    38: 如权利要求28-34中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, Q 4 基团是 其中,R 27 是氢原子或卤原子,R 28 是氢原子、卤原子、烷基或炔基; 其中,E 1 和E 2 各自独立地代表N或CH,R 29 是氢原子或卤原子,R 30 是氢原子、卤 原子、烷基或炔基;或 其中,Y 1 是CH或N,Y 2 是-N(R 33 )-,其中R 33 代表氢原子或有1-6个碳原子的烷基, O或S,R 31 是氢原子或卤原子,R 32 是氢原子、卤原子、烷基或炔基。
    39: 如权利要求28-34中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,Q 4 基团是苯基,4-氯苯基,4-氟苯基,4-溴苯基,4-乙炔基苯基,3- 氯苯基,3-氟苯基,3-溴苯基,3-乙炔基苯基,3-氯-4-氟苯基,4-氯-3-氟苯基,4- 氯-2-氟苯基,2-氯-4-氟苯基,4-溴-2-氟苯基,2-溴-4-氟苯基,2,4-二氯苯基, 2,4-二氟苯基,2,4-二溴苯基,4-氯-3-甲基苯基,4-氟-3-甲基苯基,4-溴-3-甲 基苯基,4-氯-2-甲基苯基,4-氟-2-甲基苯基,4-溴-2-甲基苯基,3,4-二氯苯基, 3,4-二氟苯基,3,4-二溴苯基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,4-氯-2-吡啶基, 4-氟-2-吡啶基,4-溴-2-吡啶基,4-乙炔基-2-吡啶基,4-氯-3-吡啶基,4-氟-3- 吡啶基,4-溴-3-吡啶基,4-乙炔基-3-吡啶基,5-氯-2-吡啶基,5-氟-2-吡啶基, 5-溴-2-吡啶基,5-乙炔基-2-吡啶基,4-氯-5-氟-2-吡啶基,5-氯-4-氟-2-吡啶 基,5-氯-3-吡啶基,5-氟-3-吡啶基,5-溴-3-吡啶基,5-乙炔基-3-吡啶基,6- 氯-3-哒嗪基,6-氟-3-哒嗪基,6-溴-3-哒嗪基,6-乙炔基-3-哒嗪基,5-氯-2-噻 唑基,5-氟-2-噻唑基,5-溴-2-噻唑基或5-乙炔基-2-噻唑基。
    40: 如权利要求28-39中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物, 其特征在于,T 1 基团是-C(=O)-C(=O)-N(R′)-基团,-C(=S)-C(=O)-N(R′)-基团, -C(=O)-C(=S)-N(R′)-基团或-C(=S)-C(=S)-N(R′)-基团。
    41: 一种药物,包含如权利要求1-40中任一项所述的化合物,其盐、溶剂 化物或N-氧化物。
    42: 一种活化的血液凝固因子X的抑制剂,包含如权利要求1-40中任一项 所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物。
    43: 一种抗凝剂,包含如权利要求1-40中任一项所述的化合物,其盐、溶 剂化物或N-氧化物。
    44: 一种用于预防和/或治疗血栓形成或栓塞的药剂,包含如权利要求1-40 中任一项所述的化合物,其盐、溶剂化物或N-氧化物。
    45: 一种用于预防和/或治疗脑梗死、脑栓塞、心肌梗死、心绞痛、肺梗塞 形成、肺栓塞、伯格氏疾病、重度静脉血栓形成、弥漫性血管内凝血综合症、 瓣膜替换术或关节置换后的血栓形成、血管形成术的血栓形成和再闭合、系 统炎性响应并发症(SIRS)、多器官功能紊乱并发症(MODS)、体外循环期间的血栓 形成、或在血液采集时血凝的药剂,包含如权利要求1-40中任一项所述的化合物, 其盐、溶剂化物或N-氧化物。
    46: 一种药物组合物,包含如权利要求1-40中任一项所述的化合物,其盐、 溶剂化物或N-氧化物,和药学上可以接受的载体。
    47: 如权利要求1-40中任一项所述的化合物、其盐、溶剂化物或N-氧化物在 制备药物中的应用。
    48: 如权利要求1-40中任一项所述的化合物、其盐、溶剂化物或N-氧化物 在制备活化的血液凝固因子X的抑制剂中的应用。
    49: 如权利要求1-40中任一项所述的化合物、其盐、溶剂化物或N-氧化物 在制备抗血凝剂中的应用。
    50: 如权利要求1-40中任一项所述的化合物、其盐、溶剂化物或N-氧化物 在制备预防和/或治疗血栓形成或栓塞的药剂中的应用。
    51: 如权利要求1-40中任一项所述的化合物、其盐、溶剂化物或N-氧化物 在制备预防和/或治疗脑梗死、脑栓塞、心肌梗死、心绞痛、肺梗塞形成、肺栓塞、 伯格氏疾病、重度静脉血栓形成、弥漫性血管内凝血综合症、瓣膜替换术或关 节置换后的血栓形成、血管形成术的血栓形成和再闭合、系统炎性响应并发症 (SIRS)、多器官功能紊乱并发症(MODS)、体外循环期间的血栓形成、或在血液采 集时血凝的药剂中的应用。
    52: 一种治疗血栓形成或栓塞的方法,该方法包括服用有效量的如权利要求 1-40中任一项所述的化合物,其盐或N-氧化物。
    53: 一种治疗治疗脑梗死、脑栓塞、心肌梗死、心绞痛、肺梗塞形成、肺 栓塞、伯格氏疾病、重度静脉血栓形成、弥漫性血管内凝血综合症、瓣膜替换 术或关节置换后的血栓形成、血管形成术的血栓形成和再闭合、系统炎性响应 并发症(SIRS)、多器官功能紊乱并发症(MODS)、体外循环期间的血栓形成、或在 血液采集时血凝的方法,该方法包括服用有效量的如权利要求1-40中任一项所述 的化合物,其盐或N-氧化物。
    54: 由下面通式(4)表示的化合物,其盐,溶剂化物或N-氧化物: ????????????HN(R 1 )-Q 3 -N(R 2 )-T 1 -Q 4 ????????(4) 其中,R 1 ,R 2 和T 1 具有和权利要求1相同的定义,Q 3 代表下面基团: 其中,Q 5 ,R 3 和R 4 具有和权利要求相同的定义1,Q 4 代表可被取代的芳基,可被 取代的杂芳基,可被取代的饱和或不饱和的稠合二环或三环烃基或可被取代的饱 和或不饱和的稠合二环或三环杂环基。
    55: 由下面通式(9)表示的化合物,其盐,溶剂化物或N-氧化物: ????????????Q 1 -Q 2 -C(=O)-N(R 1 )-Q 3 -NHR 2 ????(9) 其中,Q 2 ,R 1 和R 2 具有和权利要求1相同的定义,Q 1 代表可被取代的饱和或不饱 和的稠合二环或三环杂环基,Q 3 代表下面基团: 其中,Q 5 ,R 3 和R 4 具有和权利要求1相同的定义。
    56: 由通式(4)表示的化合物,其盐,溶剂化物或N-氧化物: ????????????HN(R 1 )-Q 3 -N(R 2 )-T 1 -Q 4 ?????????(4) 其中,R 1 ,R 2 和T 1 具有和权利要求17相同的定义,Q 3 代表下面基团: 其中,Q 5 ,R 3 和R 4 具有和权利要求17相同的定义,Q 4 代表可被取代的芳基,可被 取代的杂芳基,可被取代的饱和或不饱和的稠合二环或三环烃基或可被取代的饱 和或不饱和的稠合二环或三环杂环基。
    57: 由通式(9)表示的化合物,其盐,溶剂化物或N-氧化物: ??????????????Q 1 -Q 2 -C(=O)-N(R 1 )-Q 3 -NHR 2 ??????(9) 其中,Q 2 ,R 1 和R 2 一和权利要求17相同的定义,Q 1 代表可被取代的饱和或不饱和 的稠合二环或三环杂环基,Q 3 代表下面基团: 其中,Q 5 ,R 3 和R 4 具有和权利要求17相同的定义。
    58: 由通式(4)表示的化合物,其盐,溶剂化物或N-氧化物: ??????????????HN(R 1 )-Q 3 -N(R 2 )-T 1 -Q 4 ???????????(4) 其中,R 1 ,R 2 和T 1 具有和权利要求28相同的定义,Q 3 代表下面基团: 其中,Q 5 ,R 3 和R 4 具有和权利要求28相同的定义,Q 4 代表可被取代的芳基,可被 取代的杂芳基,可被取代的饱和或不饱和的稠合二环或三环烃基或可被取代的饱 和或不饱和的稠合二环或三环杂环基。
    59: 由通式(9)表示的化合物,其盐,溶剂化物或N-氧化物: ??????????????Q 1 -Q 2 -C(=O)-N(R 1 )-Q 3 -NHR 2 ???????(9) 其中,Q 2 ,R 1 和R 2 具有和权利要求28相同的定义,Q 1 代表可被取代的饱和或不饱 和的稠合二环或三环杂环基,Q 3 代表下面基团: 其中,Q 5 ,R 3 和R 4 具有和权利要求28相同的定义。

    说明书


    二胺衍生物

        【技术领域】

        本发明涉及一种能抑制激活的凝血因子X(下面简称为“FXa”),具有显著的抗凝血作用并能口服的新颖化合物,还涉及包含这样的新颖化合物作为活性组分,用于预防和/或治疗血栓形成或栓塞的抗凝血剂。

        背景技术

        在不稳定的绞痛、脑梗死、脑栓塞、心肌梗死、肺梗塞形成、肺栓塞、伯格氏病、重度静脉血栓形成、弥漫性血管内凝血综合症、瓣膜替换术后的血栓形成、血管形成术后的重闭合和体外循环期间的血栓形成中,可凝固性过高的状态是关键因素。所以,需要研制优良的抗凝血剂,这种抗凝血剂具有优良的剂量响应性、持续时间长、出血的危险性小,几乎没有副作用,并且即使口服也能很快达到充分效果(Thrombosis?Research,Vol.68,pp.507-512,1992)。

        根据对各种抗凝血剂的作用机理的研究,提出FXa抑制剂是很好的抗凝血剂。血液凝固系统包括一系列的反应,通过多级酶反应,由一放大过程产生大量凝血酶形成不溶性的纤维朊。在内原性系统,接触因子活化之后的多级反应后,在活化的因子VIII和钙离子存在下激活的因子IX活化到在磷脂膜上的因子X。在外原性系统中,在组织因子的存在下,激活的因子VIII活化因子X。具体而言,在凝固系统中因子X活化为FXa,是形成凝血酶的决定性反应?;罨囊蜃覺(FXa)受限地分解凝血酶原,在两个系统都产生凝血酶。由于产生的凝血酶激活了上游中的凝固因子,凝血酶形成被放大。如上所述,由于FXa上游中凝固系统分成内原性系统和外原性系统,不能通过抑制FXa上游的凝固系统中的酶来充分抑制FXa的产生,导致产生凝血酶。由于凝固系统包括自放大反应,通过抑制凝血酶上游中的FXa,较之抑制凝血酶,能更有效地抑制凝固系统(Thrombosis?Research,Vol.15,pp.617-629,1979)。

        FXa抑制剂的另一个优点是在血栓形成模型中的有效剂量与实验性出血模型中延长流血时间的剂量有很大差别。由该此试验结果,可以认为FXa抑制剂是出血危险性较小的抗凝血剂。

        已经报道有作为FXa抑制剂的各种化合物。已知,抗凝血酶III及抗凝血酶依赖性的五糖(pentasacchrides)一般不能抑制在活体内血栓形成中发挥实际作用的凝血酶原复合物(prothrombinase?complexes)(Thrombosis?Research,Vol.68,pp.507-512,1992;Journal?of?Clinical?Investigation,Vol.71,pp.1383-1389,1983;Mebio,Vol.14,the?August?number,pp.92-97)。此外,它们口服不具有效果。从吸血螨类或水蛭中分离的蜱抗凝血剂肽(TAP)(Science,Vol.248,pp.593-596,1990)和antistasin(AST)(Journal?of?Biological?Chemistry,Vol.263,pp.10162-10167,1988),也能抑制Fxa并显示对静脉血栓形成和动脉血栓形成的抗血栓形成性。然而,这些化合物是高分子量肽,不能通过口服利用。如上所述,一直在进行抗凝血酶III非依赖性的低分子量FXa抑制剂的研究,这类抑制剂能直接抑制凝血因子。

        所以,本发明目的是提供一种新颖化合物,这类化合物具有显著的抑制FXa作用,提供口服能快速、充分和持久显示抗凝血作用。

        【发明内容】

        本发明人研究了新颖FXa抑制剂的合成和药理作用。结果,发现,二胺衍生物、其盐、和其溶化物和N-氧化物,显示强药效的FXa抑制作用和抗凝作用?;狗⑾?,这些化合物能迅速地、持久地和强药效地抑制FXa,通过口服,显示强药效的抗凝血剂作用和抗血栓形成作用,因此,能用作血栓栓塞引起的各种疾病的预防剂和治疗剂,由此完成了本发明。

        本发明提供一种下面通式(1)代表的化合物,其盐、溶剂合物或N-氧化物:

        ?????????????Q1-Q2-T0-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4????????(1)

        其中,

        R1和R2各自代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基;

        Q1代表饱和或不饱和的可被取代的5-或6-元环烃基,饱和或不饱和的可被取代的5-至7-元杂环基团,饱和或不饱和的可被取代的二环或三环稠环烃基,或饱和或不饱和的可被取代的二环或三环的稠合杂环基团;

        Q2代表单键、饱和或不饱和的可被取代的5-或6-元环的二价环烃基,饱和或不饱和的可被取代的5-至7-元的二价杂环基团,饱和或不饱和的可被取代的二价二环或三环的稠环烃基,或饱和或不饱和的可被取代的二价二环或三环的稠合杂环基团;

        Q3代表下面基团:

        其中,Q5表示有1-8个碳原子的亚烷基、有2-8个碳原子的亚烯基(alkenylene)、或-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-,其中m和n各自独立地是0或1-3的整数,A表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-,R3和R4是在包含Q5的环的碳原子、氮原子或硫原子上的取代基,它们各自独立地是氢原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、、卤代烷基、氰基、氰烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、?;?、?;榛?、可被取代的?;被?、烷氧基亚胺基、羟基亚胺基、?;被榛?、烷氧基、烷氧基烷基、羟烷基、羧基、羟基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲?;?、在烷基上有取代基的N-烷基氨基甲?;?、在烷基上有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;?、N-链烯基氨基甲?;?、N-链烯基氨基甲?;榛?、N-链烯基-N-烷基氨基甲?;?、N-链烯基-N-烷基氨基甲?;榛?、N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷氧基氨基甲?;榛?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;榛?、被1-3个烷基取代的咔唑基(咔唑基)、烷基磺?;?、烷基磺?;榛?、可被取代的3-至6-元杂环羰基、氨基甲?;榛?、烷基上有取代基的N-烷基氨基甲?;榛?、烷基上有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛?、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N,N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、可被取代的3-至6-元杂环羰基烷基、可被取代的3-至6-元杂环羰氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基磺?;被?、芳基磺?;被?、烷基磺?;被榛?、芳基磺?;被榛?、烷基磺?;被驶?、芳基磺?;被驶?、烷基磺?;?氨基羰基烷基、芳基磺?;被驶榛?、桥氧基、氨基甲酰氧基、芳基烷氧基、羧基烷氧基、酰氧基、酰氧基烷基、芳基磺?;?、烷氧基羰基烷基磺?;?、羧基烷基磺?;?、烷氧基羰基?;?、烷氧基烷氧基羰基、羟基?;?、烷氧基?;?、卤代?;?、羧基?;?、氨基?;?、酰氧基?;?、酰氧基烷基磺?;?、羟基烷基磺?;?、烷氧基烷基磺?;?、可被取代的3-至6-元杂环磺?;?、N-烷基氨基?;?、N,N-二烷基氨基?;?、烷基上有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;;?、烷基上有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛酋;?、烷基磺?;;?、氨基硫代羰基(硫代羰基)、N-烷基氨基硫代羰基、N,N-二烷基氨基硫代羰基或烷氧基烷基(硫代羰基)、或R3和R4一起指有1-5个碳原子的亚烷基、有2-5个碳原子的亚烯基、有1-5个碳原子的亚烷二氧基(alkylenedioxy)或羰基二氧基(carbonyldioxy);

        Q4代表可被取代的芳基、可被取代的芳基链烯基、可被取代的芳基炔基、可被取代的杂芳基、可被取代的杂芳基链烯基、可被取代的饱和或不饱和的二环或三环的稠合烃基或是可被取代的二环或三环的稠合杂环基;

        T0代表羰基或硫代羰基;和

        T1代表羰基、磺?;?、-C(=O)-C(=O)-N(R′)-、-C(=S)-C(=O)-N(R′)-、-C(=O)-C(=S)-N(R′)-、-C(=S)-C(=S)-N(R′)-,其中,R′表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基、-C(=O)-A1-N(R″)-,其中A1表示可被取代的有1-5个碳原子的亚烷基,R″表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基、-C(=O)-NH-、-C(=S)-NH-、-C(=O)-NH-NH-、-C(=O)-A2-C(=O)-,其中,A2表示单键或有1-5个碳原子的亚烷基,-C(=O)-A3-C(=O)-NH-,其中A3表示有1-5个碳原子的亚烷基,-C(=O)-C(=NORa)-N(Rb)-、-C(=S)-C(=NORa)-N(Rb)-,其中,Ra表示氢原子、烷基或链烷?;?,Rb表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基、-C(=O)-N=N-、-C(=S)-N=N-、-C(=NORc)-C(=O)-N(Rd)-,其中,Rc表示氢原子、烷基、链烷?;?、芳基或芳烷基,Rd表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基、-C(=N-N(Re)(Rf)-C(=O)-N(Rg)-,其中,Re和Rf各自独立地表示氢原子、烷基、链烷?;蛲榛?硫代羰基),Rg表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基、或硫代羰基;

        本发明还提供一种药物、活化的凝血因子X抑制剂、抗凝血剂、预防和/或治疗血栓形成或栓塞的药剂,和预防和/或治疗脑梗死、脑栓塞、心肌梗死、心绞痛、肺梗塞形成、肺栓塞、伯格氏疾病、重度静脉血栓形成、弥漫性血管内凝血综合症、瓣膜替换术或关节置换后的血栓形成、血管形成术后的血栓形成和再闭合、系统炎性响应并发症(SIRS)、多器官功能紊乱并发症(MODS)、体外循环期间的血栓形成、或在血液聚集时的血凝的药剂,它们各自包含通式(1)表示的化合物,其盐、溶剂合物或N-氧化物。

        本发明还提供对制备通式(1)代表的化合物有用的中间体。

        本发明还提供通式(1)代表的化合物、其盐、溶剂合物或N-氧化物在制备药物中的应用。

        本发明还提供了一种治疗血栓形成或栓塞的方法,该方法包括服用有效量的通式(1)代表的化合物、其盐、溶剂合物或N-氧化物。

        实施本发明的最佳方式

        下面,描述通式(1)代表的本发明二胺衍生物中的取代基。

        <Q4基团>

        基团Q4表示可被取代的芳基、可被取代的芳基链烯基、可被取代的芳基炔基、可被取代的杂芳基、可被取代的杂芳基链烯基、可被取代的饱和或不饱和的二环或三环的稠合烃基、可被取代的或饱和或不饱和的二环或三环稠合杂环基团。

        Q4基团中,芳基包括有6-14个碳原子的芳基,例如,苯基、萘基、蒽基和菲基。芳基链烯基指由6-14个碳原子的芳基与2-6个碳原子的链烯基形成的基团,其例子包括苯乙烯基。芳基炔基指由6-14个碳原子的芳基与2-6个碳原子炔基形成的基团,其例子包括苯基乙炔基。

        杂芳基指有至少一个选自氧、硫和氮原子的一价芳烃基团,其例子包括5-或6-元杂芳基,例如:吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、_唑基、嘧啶基、和四唑基。杂芳基链烯基指由所述杂芳基与有2-6个碳原子的亚链烯基形成的基团,其例子包括噻吩基乙烯基和吡啶基乙烯基。

        饱和或不饱和二环或三环稠合烃基指来自饱和或不饱和二环或三环的稠合烃基的一价基团。饱和或不饱和二环或三环烃指2个或3个彼此相同或不同的饱和或不饱和的5-或6-元环烃稠合形成的二环或三环稠合烃。这种情况下,饱和或不饱和5-或6-元环烃包括:环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环己二烯和苯。饱和或不饱和二环或三环稠合烃基的具体例子包括:茚基、2,3-二氢茚基、四氢萘基和萘基。随便说明,对连接在通式(1)的T1上的饱和或不饱和二环或三环稠合烃基的位置没有特别的限制。

        饱和或不饱和二环或三环的稠合杂环指来自饱和或不饱和二环或三环的稠合杂环的一价基团。不饱和二环或三环的稠合杂环指下面的杂环①、②或③:

        ①:通过稠合2个或3个彼此相同或不同的饱和或不饱和的5-至7-元杂环形成的二环或三环的稠合杂环;

        ②:通过使1个饱和或不饱和的5-至7-元杂环与1个或2个饱和或不饱和的5-或6-元环烃稠合形成的二环或三环的稠合杂环;或

        ③:通过使2个饱和或不饱和的5-至7-元杂环与1个饱和或不饱和的5-或6-元环烃稠合形成的二环或三环的稠合杂环。

        对连接在通式(1)的T1上的饱和或不饱和二环或三环稠合杂环基的位置没有特别的限制。

        饱和或不饱和的5-至7-元杂环指有至少一个选自氧、硫和氮原子的杂原子的杂环,其具体例子包括:呋喃、吡咯、噻吩、吡唑、咪唑、_唑、_唑烷、噻唑、噻二唑、呋咱(furazane)、吡喃、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡咯烷、哌嗪、哌啶、_嗪、_二嗪、吗啉、噻嗪、噻二嗪、硫代吗啉(thiomorpholine)、四唑、三唑、三嗪、噻二嗪、_二嗪、吖庚因(azepine)、二氮杂_、三氮杂环庚三烯(triazepine)、硫杂吖庚因(thiazepine)和氧杂吖庚因(oxazepine)。饱和或不饱和的5-或6-元环烃指如饱和或不饱和二环或三环是稠合烃基所述的同样的饱和或不饱和5-或6-元环烃。饱和或不饱和二环或三环的稠合杂环基团的具体例子包括:苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、喹啉基、二氢喹啉基、4-氧代二氢喹啉基(二氢喹啉-4-酮)、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并吡喃基(色烯基)、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、4H-4-氧代苯并吡喃基、3,4-二氢-4H-4-氧代苯并吡喃基、4H-喹嗪基(4H-喹嗪基)、喹嗪基、二氢喹唑啉基、四氢喹唑啉基、、喹喔啉基、四氢喹喔啉基、肉啉基(cinnolinyl)、四氢肉啉基、中氮茚基、四氢中氮茚基、苯并噻唑基、四氢苯并苯并噻唑基、苯并_唑基、苯并异噻唑基、苯并异_唑基、苯并咪唑基、1,5-二氮杂萘基(naphthyridinyl)、四氢1,5-二氮杂萘基、噻吩并吡啶基、四氢-噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、四氢噻唑并吡啶基、噻唑并哒嗪基、四氢噻唑并哒嗪基、吡咯并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、四氢吡咯并吡啶基、吡咯嘧啶基、二氢吡咯嘧啶基、吡啶并喹唑啉基、二氢吡啶并喹唑啉基、吡啶并嘧啶基、四氢吡啶并嘧啶基、吡喃并噻唑基、二氢吡喃并噻唑基、呋喃并吡啶基、四氢-呋喃并吡啶基、_唑并吡啶基、四氢_唑并吡啶基、_唑并哒嗪基、四氢_唑并哒嗪基、吡咯并噻唑基、二氢吡咯并噻唑基、吡咯并_唑基、二氢吡咯并_唑基、噻吩并吡咯基、噻唑并嘧啶基(噻唑并嘧啶基)、4-氧代四氢肉啉基、1,2,4-苯并噻二嗪基(benzothiadiazinyl)、1,1-二氧代-2H-1,2,4-苯并噻二嗪基、1,2,4-苯并_二嗪基、环五吡喃基(cyclopentapyranyl)、噻吩并呋喃基、呋喃并吡喃基、吡啶并_嗪基、吡唑基_唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、四氢咪唑并-吡啶基、吡嗪并哒嗪基、苯并异喹啉基、呋喃并肉啉基、吡唑并噻唑并哒嗪基、四氢吡唑并噻唑并哒嗪基、六氢噻唑并哒嗪并哒嗪基、咪唑并三嗪基、_唑并吡啶基、苯并氧杂吖庚因基(benzoxepinyl)、苯并吖庚因基、四氢苯并吖庚因基、苯并二氮杂_基、苯并三氮杂环庚三烯基、噻吩并吖庚因基、四氢噻吩并吖庚因基、噻吩并二氮杂_基、噻吩并三氮杂环庚三烯基、噻唑并吖庚因基、四氢噻唑并-吖庚因基、4,5,6,7-四氢-5,6-四亚甲基噻唑并-哒嗪基和5,6-三亚甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并哒嗪基。

        对稠合杂环的稠合方式没有特别的限制。例如,二氮杂萘基(naphthyridinyl)可以是1,5-,1,6-,1,7-,1,8-,2,6-和2,7-二氮杂萘基中任一种,噻吩并吡啶基可以是噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[3,4-b]吡啶基和噻吩并[3,4-c]吡啶基中任一种,噻吩并吡咯基可以是噻吩并[2,3-b]吡咯基或噻吩并[2,3-b]吡咯基,噻唑并吡啶基可以是噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[3,4-a]吡啶基和噻唑并[3,2-a]吡啶基中任一种,噻唑并哒嗪基可以是噻唑并-[4,5-c]哒嗪基、噻唑并[4,5-d]哒嗪基、噻唑并[5,4-c]哒嗪基和噻唑并[3,2-b]-哒嗪基中任一种,吡咯并吡啶基可以是吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基和吡咯并[3,4-c]吡啶基中任一种,吡啶并嘧啶基可以是吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[1,2-c]嘧啶基和吡啶并[1,2-a]嘧啶基中任一种,吡喃并噻唑基可以是吡喃并[2,3-d]噻唑基、吡喃并[4,3-d]噻唑基、吡喃并[3,4-d]噻唑基和吡喃并[3,2d]噻唑基中任一种,呋喃并吡啶基group可以是呋喃并[2,3-b]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]-吡啶基、呋喃并[3,4-b]吡啶基和呋喃并[3,4-c]吡啶基中任一种,_唑并吡啶基可以是_唑并[4,5-b]吡啶基、_唑并[4,5-c]吡啶基、_唑并[5,4-b]吡啶基、_唑并[5,4-c]吡啶基、_唑并[3,4-a]吡啶基和_唑并[3,2-a]吡啶基中任一种,_唑并哒嗪基可以是_唑并[4,5-c]哒嗪基、_唑并[4,5-d]-哒嗪基、_唑并[5,4-c]哒嗪基和_唑并[3,4-b]-哒嗪基中任一种,吡咯并噻唑基可以是吡咯并[2,1-b]噻唑基、吡咯并[1,2-c]噻唑基、吡咯并[2,3-d]噻唑基、吡咯并[3,2-d]噻唑基和吡咯并[3,4-d]噻唑基中任一种,吡咯并_唑基可以是吡咯并[2,1-b]_唑基、吡咯并[1,2-c]-_唑基、吡咯并[2,3-d]_唑基、吡咯并[3,2-d]_唑基和吡咯并[3,4-d]_唑基中任一种,苯并吖庚因基可以是1H-1-苯并吖庚因基、1H-2-苯并吖庚因基和1H-3-苯并吖庚因基中任一种,或是苯并吖庚因基的二氢-氧代衍生物型,如4,5-二氢-1-氧代-1H-2-苯并吖庚因基,苯并二氮杂_基可以是1H-1,3-苯并二氮杂_基、1H-1,4-苯并二氮杂_基和1H-1,5-苯并二氮杂_基中任一种,或可以是苯并二氮杂_基的二氢-氧代衍生物型,如4,5-二-4-氧代-1H-1,3-苯并二氮杂_基,苯并三氮杂环庚三烯基可以是1H-1,3,4-苯并三氮杂环庚三烯基或1H-1,3,5-苯并三氮杂环庚三烯基,或苯并三氮杂环庚三烯基的二氢-氧代衍生物型,如4,5-二氢-5-氧代-1H-1,3,4-苯并三氮杂环庚三烯基,和噻吩并吖庚因基可以是噻吩并[2,3-b]吖庚因基、噻吩并[2,3-c]吖庚因基、噻吩并-[2,3-d]吖庚因基、噻吩并[3,2-c]吖庚因基和噻吩并[3,2-b]-吖庚因基中任一种,或噻吩并吖庚因基的二氢-氧代衍生物型,如5,6,7,8-四氢-4-氧代-4H-噻吩并[3,2-c]吖庚因基。噻吩并二氮杂_基和噻吩并三氮杂环庚三烯基也可以是二氢-氧代衍生物型。苯并硫代吖庚因基可以是1H-1-苯并硫代吖庚因基、1H-2-苯并硫杂吖庚因基或1H-3-苯并硫杂吖庚因基,或是苯并硫杂吖庚因基的二氢-氧衍生物型,如4,5-二氢-1-氧代-1H-2-苯并硫杂吖庚因基,和苯并氧杂吖庚因基可以是1H-1-苯并氧杂吖庚因基、1H-2-苯并氧杂吖庚因基和1H-3-苯并氧杂吖庚因基中任一种,和是苯并氧杂吖庚因基的二氢-氧代衍生物,如4,5-二氢-1-氧代-1H-2-苯并氧杂吖庚因基?;箍梢杂衅渌砗闲问?。

        上述芳基、杂芳基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、饱和或不饱和二环或三环的稠合烃基和饱和或不饱和二环或三环的稠合杂环各自可有1-3个取代基。取代基的例子包括:羟基、卤原子、如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子、有被1-3个卤原子取代的1-6个碳原子的卤代烷基、氨基、氰基、氨基烷基、硝基、羟烷基(例如,羟基甲基、2-羟基乙基等)、烷氧基烷基(例如,甲氧基甲基、2-甲氧基乙基等)、羧基、羧基烷基(例如,羧甲基、2-羧乙基等)、烷氧基羰基烷基(例如,甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基等)、?;?例如,链烷?;缂柞;?、乙?;捅;?、脒基、羟基脒基、有1-6个碳原子的直链、支链或环烷基(例如,甲基、乙基等)、有1-6个碳原子的直链、支链或环的烷氧基(例如,甲氧基、乙氧基等)、被有2-7个碳原子的烷氧基羰基取代的脒基(例如,甲氧基羰基脒基、乙氧基羰基脒基等)、有2-6个碳原子的直链、支链环的链烯基(例如,乙烯基、烯丙基等)、有2-6个碳原子的直链或支链的炔基(例如,乙炔基、丙炔基等)、有2-6个碳原子的直链、支链环的烷氧基羰基(例如,甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、氨基甲?;?、在氮原子上有1-6个碳原子的直链、支链或环的烷基取代的一或二烷基氨基甲?;?例如,甲基氨基甲?;?、乙基氨基甲?;?、二甲基氨基甲?;?、乙基甲基氨基甲?;?、被1或2个有1-6个碳原子的直链、支链或环的烷基取代的一或二-烷基氨基(例如,乙氨基、二甲氨基和甲基乙氨基)、和含氮的5-或6-元杂环基(例如,吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代基(morpholino)等)。

        对Q4基团,优选上述基团中的下面12种基团(a)至(l),即

        其中,R5和R6各自独立地代表氢原子、氰基、卤原子、烷基、羧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、或被氰基、羟基、卤原子、烷基或烷氧基取代的苯基,R7和R8各自独立地代表氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基;

        其中,R9和R10各自独立地代表氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基;

        其中,R11、R12和R13各自独立地代表氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基;

        其中,X1代表CH2、CH、NH、NOH、N、O或S,R14、R15和R16各自独立地代表氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基;

        其中,X2代表NH、N、O或S,X3代表N、C或CH,X4代表N、C或CH,R17和R18各自独立地代表氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基,不包括X3和X4是C和CH的组合以及都是C或CH的情况;

        其中,N表示被R19取代的环上的1或2个碳原子已被氮原子取代,且R19、R20和R21各自独立地代表氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基;

        其中,X5代表CH2、CH、N或NH,Z1代表N、NH或O,Z2代表CH2、CH、C或N,Z3代表CH2、CH、S、SO2或C=O,X5-Z2表示X5和Z2通过单键或双键相互连接,R22和R23各自独立地代表氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基,R24代表氢原子或烷基;

        其中,X6代表O或S,R25和R26各自独立地代表氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基;

        其中R27?and?R28,各自独立地代表a氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基;

        其中,E1和E2各自独立地代表N或CH,R29和R30各自独立地代表氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基;

        其中,Y1代表CH或N,Y2代表-N(R33)-,其中R33代表氢原子或有1-6个碳原子的烷基、O或S,R31和R32各自独立地代表氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基;和

        其中,数字1-8标明位置,各N标明位置1-4上的任一碳原子和位置5-8上任一碳原子已被氮原子取代,R34、R35和R36各自独立地代表氢原子、羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基或烷氧基羰基烷基。

        下面描述这些基团。

        在对R5至R36的描述中,卤原子是氟、氯、溴或碘原子,烷基是有1-6个碳原子的直链、支链或环的烷基,链烯基是有2-6个碳原子的直链、支链或环的烯基,炔基是有2-6个碳原子的直链或支链的炔基,羧基烷基指被羟基取代的上述C1-C6烷基,烷氧基是有1-6个碳原子的直链、支链或环的烷氧基,烷氧基烷基指被上述C1-C6烷氧基取代的上述C1-C6烷基,羧基烷基指被羧基取代的上述C1-C6烷基,?;怯?-6个碳原子的链烷?;?包括甲?;?,芳?;绫郊柞;蜉良柞;?,或有在上述C1-C6链烷?;先〈纳鲜鯟6-C14芳基的芳基链烷?;?,N-烷基氨基甲?;赣性诘由先〈纳鲜鯟1-C6烷基的氨基甲?;?,N,N-二烷基氨基甲?;赣性诘由先〈牧礁錾鲜鯟1-C6烷基的氨基甲?;?,烷氧基羰基是由上述C1-C6烷氧基和羰基构成的基团,烷氧基羰基烷基指被上述C1-C6烷氧基羰基取代的上述C1-C6烷基,和卤代烷基指被1-3个卤原子取代的上述C1-C6烷基。随便述及,上面的描述中,对取代基位置没有特别的限制。

        下面基团中:

        其中,R5、R6、R7和R8具有和上面相同的定义,数字1-6标明位置,R5和R6较好的各自独立地是氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。R5和R6更好是氢原子或烷基。在烷基情况,优选甲基。较好的,R7和R8中一个是氢原子,另一个是氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。最好其他基团是氢原子、卤原子、烷基或炔基。这种情况下,卤原子较好是氟、氯或溴原子。对烷基优选甲基。对炔基特别优选乙炔基。由上式代表的基团的较好具体例子有,氯苯乙烯基、氟苯乙烯基、溴苯乙烯基和乙炔基苯乙烯基。被卤原子、烷基或炔基取代的位置最好是上式中的4-位,尽管对此没有特别的限制。其较好的具体例子有4-氯苯乙烯基、4-氟苯乙烯基、4-溴苯乙烯基和4-乙炔基苯乙烯基。

        下面基团中:

        其中,R9和R10具有和上面相同的定义,数字1-6标明位置,R9和R10较好各自独立地是氢原子、卤原子、烷基或炔基。更好的,R9是氢原子,R10是氢原子、卤原子、烷基或炔基。这种情况下,卤原子较好是氟、氯或溴原子。对烷基,较好是甲基。对炔基,特别优选乙炔基。由上式表示的具体的较好的具体例子有:氯苯基乙炔基、氟苯基乙炔基、溴苯基乙炔基和乙炔基苯基乙炔基。被卤原子、烷基或炔基取代的位置最好是上式中的4-位,尽管对此没有特别的限制。其较好具体例子是4-氯苯基乙炔基、4-氟苯基乙炔基、4-溴苯基乙炔基和4-乙炔基苯基乙炔基。

        下面基团中:

        其中,R11、R12和R13具有和上面相同的定义,数字1-8标明位置,R11、R12和R13较好的各自独立地是氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。R11较好是氢原子、烷基、卤原子或羟基,最好是氢原子。较好的,R12和R13中一个是氢原子,另一个是氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。其他基团最好是氢原子、卤原子、烷基或炔基。这种情况下,卤原子较好是氟、氯或溴原子。对烷基较好甲基。对炔基较好是乙炔基。在萘基中,2-萘基优于1-萘基。在2-萘基情况,被卤原子、烷基或炔基取代的位置较好是上式中的6-或7-位,6-位最优选,尽管对此没有特别的限制。萘基较好被氯、氟或溴原子、炔基等取代,特别优选在上式的上述位置有诸如氯、氟或溴原子、炔基等的取代基的基团。其优选的具体例子有,6-氯-2-萘基、6-氟-2-萘基、6-溴-2-萘基、6-乙炔基-2-萘基、7-氯-2-萘基、7-氟-2-萘基、7-溴-2-萘基和7-乙炔基-2-萘基。

        下面基团中:

        其中,X1、R14、R15和R16具有和上面相同的定义,数字4-7标明位置,X1较好是NH、NOH、N、O或S,最好是NH、O或S。R14较好是氢原子、卤原子、?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;蛲榛?,R15和R16较好的各自独立地是氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。较好的,R15和R16中一个是氢或卤原子,较好是氟原子或氯原子,另一个是氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。其他基团最好是氢原子、卤原子、烷基或炔基。这种情况下,卤原子较好是氟、氯或溴。对烷基,较好是甲基。对炔基,较好是乙炔基。被卤原子、烷基或炔基取代的位置较好是上式中的4-、5-或6-位,尽管对此没有特别的限制。由该式表示的基团的具体优选的例子有,5-氯吲哚基、5-氟吲哚基、5-溴吲哚基、5-乙炔基吲哚基、5-甲基吲哚基、5-氯-4-氟吲哚基、5-氯-3-氟吲哚基、5-氟-3-氯吲哚基、5-乙炔基-3-氟吲哚基、5-氯-3-(N,N-二甲基氨基甲?;?吲哚基、5-氟-3-(N,N-二甲基氨基甲?;?吲哚基、5-氯-3-甲?;胚峄?、5-氟-3-甲?;胚峄?、6-氯吲哚基、6-氟吲哚基、6-溴吲哚基、6-乙炔基吲哚基、6-甲基吲哚基、5-氯苯并噻吩基、5-氟苯并噻吩基、5-溴-苯并噻吩基、5-乙炔基苯并噻吩基、5-甲基-苯并噻吩基、5-氯-4-氟苯并噻吩基、6-氯苯并噻吩基、6-氟苯并噻吩基、6-溴-苯并噻吩基、6-乙炔基苯并噻吩基、6-甲基-苯并噻吩基、5-氯苯并呋喃基、5-氟苯并呋喃基、5-溴苯并呋喃基、5-乙炔基苯并呋喃基、5-甲基苯并呋喃基、5-氯-4-氟苯并呋喃基、6-氯苯并呋喃基、6-氟苯并呋喃基、6-溴苯并呋喃基、6-乙炔基苯并呋喃基和6-甲基苯并呋喃基。对连接到T1的上述取代基的位置没有特别限制,但是,在式(d)中为2-位或3-位为佳。具体言之,更好的是5-氯吲哚-2-基、5-氟吲哚-2-基、5-溴吲哚-2-基、5-乙炔基吲哚-2-基、5-甲基吲哚-2-基、5-氯-4-氟吲哚-2-基、5-氯-3-氟吲哚-2-基、3-溴-5-氯吲哚-2-基、3-氯-5-氟吲哚-2-基、3-溴-5-氟吲哚-2-基、5-溴-3-氯吲哚-2-基、5-溴-3-氟吲哚-2-基、5-氯-3-甲?;胚?2-基、5-氟-3-甲?;胚?2-基、5-溴-3-甲?;胚?2-基、5-乙炔基-3-甲?;胚?2-基、5-氯-3-(N,N-二甲基氨基甲?;?吲哚-2-基、5-氟-3-(N,N-二甲基氨基甲?;?吲哚-2-基、5-溴-3-(N,N-二甲基氨基甲?;?吲哚-2-基、5-乙炔基-3-(N,N-二甲基氨基甲?;?吲哚-2-基、6-氯吲哚-2-基、6-氟吲哚-2-基、6-溴吲哚-2-基、6-乙炔基吲哚-2-基、6-甲基吲哚-2-基、5-氯吲哚-3-基、5-氟吲哚-3-基、5-溴吲哚-3-基、5-乙炔基吲哚-3-基、5-甲基吲哚-3-基、5-氯-4-氟吲哚-3-基、6-氯吲哚-3-基、6-氟吲哚-3-基、6-溴吲哚-3-基、6-乙炔基吲哚-3-基、6-甲基吲哚-3-基、5-氯苯并噻吩-2-基、5-氟苯并噻吩-2-基、5-溴苯并噻吩-2-基、5-乙炔基苯并噻吩-2-基、5-甲基苯并噻吩-2-基、5-氯-4-氟苯并噻吩-2-基、6-氯苯并噻吩-2-基、6-氟苯并噻吩-2-基、6-溴苯并噻吩-2-基、6-乙炔基苯并噻吩-2-基、6-甲基苯并噻吩-2-基、5-氯苯并噻吩-3-基、5-氟苯并噻吩-3-基、5-溴苯并噻吩-3-基、5-乙炔基苯并噻吩-3-基、5-甲基苯并噻吩-3-基、5-氯-4-氟苯并噻吩-3-基、6-氯苯并噻吩-3-基、6-氟苯并噻吩-3-基、6-溴苯并噻吩-3-基、6-乙炔基苯并噻吩-3-基、6-甲基苯并噻吩-3-基、5-氯苯并呋喃-2-基、5-氟苯并呋喃-2-基、5-溴苯并呋喃-2-基、5-乙炔基苯并呋喃-2-基、5-甲基苯并呋喃-2-基、5-氯-4-氟苯并呋喃-2-基、6-氯苯并呋喃-2-基、6-氟苯并呋喃-2-基、6-溴苯并呋喃-2-基、6-乙炔基苯并呋喃-2-基、6-甲基苯并呋喃-2-基、5-氯苯并呋喃-3-基、5-氟苯并呋喃-3-基、5-溴苯并呋喃-3-基、5-乙炔基苯并呋喃-3-基、5-甲基苯并呋喃-3-基、5-氯-4-氟苯并呋喃-3-基、6-氯苯并呋喃-3-基、6-氟苯并呋喃-3-基、6-溴苯并呋喃-3-基、6-乙炔基苯并呋喃-3-基和6-甲基苯并呋喃-3-基,最好是5-氯吲哚-2-基、5-氟吲哚-2-基、5-溴吲哚-2-基、5-乙炔基吲哚-2-yl,5-甲基吲哚-2-基、5-氯-4-氟吲哚-2-基、6-氯吲哚-2-基、6-氟吲哚-2-基、6-溴吲哚-2-基、6-乙炔基吲哚-2-基、6-methy吲哚-2-基、5-氯-3-氟吲哚-2-基、3-溴-5-氯吲哚-2-基、3-氯-5-氟吲哚-2-基、3-溴-5-氟吲哚-2-基、5-溴-3-氯吲哚-2-基、5-溴-3-氟吲哚-2-基、5-氯-3-甲?;胚?2-基、5-氟-3-甲?;胚?2-基、5-溴-3-甲?;胚?2-基、5-乙炔基-3-甲?;胚?2-基、5-氯-3-(N,N-二甲基氨基甲?;?吲哚-2-基、5-氟-3-(N,N-二甲基氨基甲?;?吲哚-2-基、5-溴-3-(N,N-二甲基氨基甲?;?吲哚-2-基、5-乙炔基-3-(N,N-二甲基氨基甲?;?吲哚-2-基、5-氯苯并噻吩-2-基、5-氟苯并噻吩-2-基、5-溴苯并噻吩-2-基、5-乙炔基苯并噻吩-2-基、5-甲基苯并噻吩-2-基、5-氯-4-氟苯并噻吩-2-基、6-氯苯并噻吩-2-基、6-氟苯并噻吩-2-基、6-溴苯并噻吩-2-基、6-乙炔基苯并噻吩-2-基、6-甲基苯并噻吩-2-基、5-氯苯并呋喃-2-基、5-氟苯并呋喃-2-基、5-溴苯并呋喃-2-基、5-乙炔基苯并呋喃-2-基、5-甲基苯并呋喃-2-基、5-氯-4-氟苯并呋喃-2-基、6-氯苯并呋喃-2-基、6-氟苯并呋喃-2-基、6-溴苯并呋喃-2-基、6-乙炔基苯并呋喃-2-基和6-甲基苯并呋喃-2-基。

        下面基团中:

        其中,X2、X3、X4、R17和R18具有和上面相同的定义,数字4-7标明位置,X2较好是NH、O或S,X3和X4中任一个较好是CH或C,最好是C。R17和R18较好的各自独立地是氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。较好的,R17和R18中一个是氢原子,另一个是氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。其他基团最好是氢原子、卤原子、烷基或炔基。这种情况下,卤原子较好是氟、氯或溴。对烷基,较好是甲基。对炔基,较好是乙炔基。被卤原子、烷基或炔基取代的位置较好上式中的5-或6-位,尽管对此没有特别的限制。由上式表示的基团的优选具体例子有,5-氯吲唑基、5-氟吲唑基、5-溴吲唑基、5-乙炔基吲唑基、6-氯吲唑基、6-氟吲唑基、6-溴吲唑基、6-乙炔基吲唑基、5-氯苯并咪唑基、5-氟-苯并咪唑基、5-溴苯并咪唑基、5-乙炔基-苯并咪唑基、6-氯苯并咪唑基、6-氟-苯并咪唑基、6-溴苯并咪唑基、6-乙炔基-苯并咪唑基、5-氯苯并噻唑基、5-氟-苯并噻唑基、5-溴苯并噻唑基、5-乙炔基-苯并噻唑基、6-氯苯并噻唑基、6-氟-苯并噻唑基、6-溴苯并噻唑基、6-乙炔基-苯并噻唑基、5-氯苯并_唑基、5-氟苯并_唑基、5-溴苯并_唑基、5-乙炔基苯并_唑基、6-氯-苯并_唑基、6-氟苯并_唑基、6-溴苯并_唑基、6-乙炔基苯并_唑基、5-氯苯并异噻唑基、5-氟苯并异噻唑基、5-溴苯并异噻唑基、5-乙炔基苯并异噻唑基、6-氯苯并异噻唑基、6-氟苯并异噻唑基、6-溴苯并异噻唑基、6-乙炔基苯并异噻唑基、5-氯苯并异_唑基、5-氟苯并异_唑基、5-溴苯并异_唑基、5-乙炔基-苯并异_唑基、6-氯苯并异_唑基、6-氟-苯并异_唑基、6-溴苯并异_唑基和6-乙炔基-苯并异_唑基。连接到T1的上述取代基的位置没有特别的限制。更好是,5-氯吲唑-3-基、5-氟吲唑-3-基、5-溴吲唑-3-基、5-乙炔基吲唑-3-基、6-氯吲唑-3-基、6-氟吲唑-3-基、6-溴吲唑-3-基、6-乙炔基吲唑-3-基、5-氯苯并咪唑-2-基、5-氟苯并咪唑-2-基、5-溴苯并咪唑-2-基、5-乙炔基苯并咪唑-2-基、6-氯苯并咪唑-2-基、6-氟苯并咪唑-2-基、6-溴苯并咪唑-2-基、6-乙炔基苯并咪唑-2-基、5-氯苯并噻唑-2-基、5-氟苯并噻唑-2-基、5-溴苯并噻唑-2-基、5-乙炔基苯并噻唑-2-基、6-氯苯并噻唑-2-基、6-氟苯并噻唑-2-基、6-溴苯并噻唑-2-基、6-乙炔基苯并噻唑-2-基、5-氯苯并_唑-2-基、5-氟苯并_唑-2-基、5-溴苯并_唑-2-基、5-乙炔基苯并_唑-2-基、6-氯苯并_唑-2-基、6-氟苯并_唑-2-基、6-溴苯并_唑-2-基、6-乙炔基苯并_唑-2-基、5-氯苯并异噻唑-3-基、5-氟苯并异噻唑-3-基、5-溴苯并异噻唑-3-基、5-乙炔基苯并异噻唑-3-基、6-氯苯并异噻唑-3-基、6-氟苯并异噻唑-3-基、6-溴苯并异噻唑-3-基、6-乙炔基苯并异噻唑-3-基、5-氯苯并异_唑-3-基、5-氟苯并异_唑-3-基、5-溴苯并异_唑-3-基、5-乙炔基苯并异_唑-3-基、6-氯苯并异_唑-3-基、6-氟苯并异_唑-3-基、6-溴苯并异_唑-3-基和6-乙炔基苯并异_唑-3-基,更好是5-氯苯并咪唑-2-基、5-氟-苯并咪唑-2-基、5-溴苯并咪唑-2-基、5-乙炔基-苯并咪唑-2-基、6-氯苯并咪唑-2-基、6-氟-苯并咪唑-2-基、6-溴苯并咪唑-2-基、6-乙炔基-苯并咪唑-2-基、5-氯苯并噻唑-2-基、5-氟-苯并噻唑e-2-基、5-溴苯并噻唑-2-基、5-乙炔基-苯并噻唑-2-基、6-氯苯并噻唑-2-基、6-氟-苯并噻唑e-2-基、6-溴苯并噻唑-2-基、6-乙炔基-苯并噻唑-2-基、5-氯苯并唑-2-基、5-氟-苯并_唑-2-基、5-溴苯并_唑-2-基、5-乙炔基-苯并_唑-2-基、6-氯苯并_唑-2-基、6-氟-苯并_唑-2-基、6-溴苯并_唑-2-基和6-乙炔基-苯并_唑-2-基。其中,最好是5-氯苯并咪唑-2-基、5-氟苯并咪唑-2-基、5-溴苯并咪唑-2-基和5-乙炔基苯并咪唑-2-基。

        下面基团中:

        其中,N表明被R19取代的环上的1或2个碳原子已被氮原子取代,R19、R20和R21具有和上面相同的定义,数字5-8标明位置,R19、R20和R21较好的各自独立地是氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。R19最好是氢原子。较好的,R20和R21中一个是氢原子,另一个是氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。其他基团最好是氢原子、卤原子、烷基或炔基。这种情况下,卤原子较好是氟、氯或溴原子。对烷基,较好是甲基。对炔基,较好是乙炔基。被卤原子、烷基或炔基取代的位置较好是上式中的6-或7-位,尽管对此没有特别的限制。其具体优选的例子有,喹啉基、异喹啉基和肉啉基(cinnolinyl?groups)。更好是6-氯喹啉基、6-氟喹啉基、6-溴喹啉基、6-乙炔基喹啉基、6-氯异喹啉、6-氟异喹啉、6-溴-异喹啉、6-乙炔基异喹啉、7-氯肉啉基、7-氟肉啉基、7-溴肉啉基和7-乙炔基-肉啉基,最好是6-氯喹啉-2-基、6-氟-喹啉-2-基、6-溴喹啉-2-基、6-乙炔基喹啉-2-基、6-氯喹啉-3-基、6-氟喹啉-3-基、6-溴-喹啉-3-基、6-乙炔基喹啉-3-基、7-氯喹啉-2-基、7-氟喹啉-2-基、7-溴喹啉-2-基、7-乙炔基喹啉-2-基、7-氯喹啉-3-基、7-氟-喹啉-3-基、7-溴喹啉-3-基、7-乙炔基喹啉-3-基、6-氯异喹啉-3-基、6-氟异喹啉-3-基、6-溴异喹啉-3-基、6-乙炔基异喹啉-3-基、7-氯异喹啉-3-基、7-氟异喹啉-3-基、7-溴-异喹啉-3-基、7-乙炔基异喹啉-3基、7-氯肉啉-3-基、7-氟肉啉-3-基、7-溴肉啉-3-基和7-乙炔基肉啉-3-基。其中,优选6-氯喹啉-2-基、6-氟喹啉-2-基、6-溴喹啉-2-基、6-乙炔基喹啉-2-基、7-氯喹啉-3-基、7-氟-喹啉-3-基、7-溴喹啉-3-基、7-乙炔基喹啉-3-基、7-氯异喹啉-3-基、7-氟异喹啉-3-基、7-溴异喹啉-3-基、7-乙炔基异喹啉-3-基、7-氯肉啉-3-基、7-氟肉啉-3-基、7-溴肉啉-3-基和7-乙炔基肉啉-3-基。

        下面基团中:

        其中,数字5-8标明位置,X5代表CH2、CH、N或NH,Z1代表N、NH或O,Z2代表CH2、CH、C或N,Z3代表CH2、CH、S、SO2或C=O,X5-Z2表明X5和Z2通过单键或双键相互连接,R22、R23和R24具有和上面相同的定义,R22和R23较好的各自独立地是氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。较好的,R22和R23中的一个是氢原子,另一个是氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。其他基团较好的是氢原子、卤原子、烷基或炔基。这种情况下,卤原子较好是氟、氯或溴原子。对烷基,较好是甲基。对炔基,较好是乙炔基。被卤原子、烷基或炔基取代的位置较好是上式中的6-或7-位,尽管对此没有具体的限制。R24较好是氢原子或烷基,烷基较好的甲基。对R24,最好是氢原子。由上式表示的基团的具体优选例子有,4-氧代二氢喹啉基、四氢喹啉基、4-氧代二氢喹唑啉基-2-基、4-氧代四氢肉啉基、4-氧代苯并吡喃基、4-氧代苯并噻二嗪基、1,1-二氧代-4-氧代-苯并噻二嗪基和苯并_二嗪基。其具体优选例子有,6-氯-4-氧代二氢喹啉基、6-氟-4-氧代二氢喹啉基、6-溴-4-氧代二氢喹啉基、6-乙炔基-4-氧代-二氢喹啉基、7-氯-4-氧代二氢喹啉基、7-氟-4-氧代二氢喹啉基、7-溴-4-氧代-二氢喹啉基、7-乙炔基-4-氧代二氢喹啉基、6-氯-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉基、6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉基、6-溴-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉基、6-乙炔基-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉基、7-氯-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉基、7-氟-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉基、7-溴-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉基、7-乙炔基-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉基、6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉基、6-氟-1,2,3,4-四氢-喹啉基、6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉基、6-乙炔基-1,2,3,4-四氢喹啉基、7-氯-1,2,3,4-四氢喹啉基、7-氟-1,2,3,4-四氢-喹啉基、7-溴-1,2,3,4-四氢喹啉基、7-乙炔基-1,2,3,4-四氢喹啉基、6-氯-1,2,3,4-四氢-4-氧代肉啉基、6-氟-1,2,3,4-四氢-4-氧代肉啉基、6-溴-1,2,3,4-四氢-4-氧代肉啉基、6-乙炔基-1,2,3,4-四氢-4-氧代肉啉基、7-氯-1,2,3,4-四氢-4-氧代肉啉基、7-氟-1,2,3,4-四氢-4-氧代肉啉基、7-溴-1,2,3,4-四氢-4-氧代肉啉基、7-乙炔基-1,2,3,4-四氢-4-氧代肉啉基、6-氯-4H-4-氧代苯并吡喃基、6-氟-4H-4-氧代苯并吡喃基、6-溴-4H-4-氧代苯并吡喃基、6-乙炔基-4H-4-氧代苯并吡喃基、7-氯-4H-4-氧代苯并吡喃基、7-氟-4H-4-氧代苯并吡喃基、7-溴-4H-4-氧代苯并吡喃基、7-乙炔基-4H-4-氧代苯并吡喃基、6-氯-1,1-二氧代-2H-1,2,4-苯并噻二嗪基、6-氟-1,1-二氧代-2H-1,2,4-苯并噻二嗪基、6-溴-1,1-二氧代-2H-1,2,4-苯并噻二嗪基、6-乙炔基-1,1-二氧代-2H-1,2,4-苯并噻二嗪基、7-氯-1,1-二氧代-2H-1,2,4-苯并噻二嗪基、7-氟-1,1-二氧代-2H-1,2,4-苯并噻二嗪基、7-溴-1,1-二氧代-2H-1,2,4-苯并噻二嗪基、7-乙炔基-1,1-二氧代-2H-1,2,4-苯并噻二嗪基、6-氯-2H-1,2,4-苯并_二嗪基、6-氟-2H-1,2,4-苯并_二嗪基、6-溴-2H-1,2,4-苯并_二嗪基、6-乙炔基-2H-1,2,4-苯并_二嗪基、7-氯-2H-1,2,4-苯并_二嗪基、7-氟-2H-1,2,4-苯并_二嗪基、7-溴-2H-1,2,4-苯并_二嗪基和7-乙炔基-2H-1,2,4-苯并_二嗪;优选6-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基、6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基、6-溴-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基、6-乙炔基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基、7-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基、7-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基、7-溴-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基、7-乙炔基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基、6-氯-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉基-2-基、6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉基-2-基、6-溴-4-氧代-1,4-二氢-喹唑啉基-2-基、6-乙炔基-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉基-2-基、7-氯-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉基-2-基、7-氟-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉基-2-基、7-溴-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉基-2-基、7-乙炔基-4-氧代-1,4-二氢-喹唑啉基-2-基、6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-2-基、6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-2-基、6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉-2-基、6-乙炔基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-基、6-氯-1,2,3,4-四氢-4-氧代肉啉-2-基、6-氟-1,2,3,4-四氢-4-氧代肉啉-2-基、6-溴-1,2,3,4-四氢-4-氧代肉啉-2-基、6-乙炔基-1,2,3,4-四氢-4-氧代肉啉-2-基、7-氯-1,2,3,4-四氢-4-氧代肉啉-2-基、7-氟-1,2,3,4-四氢-4-氧代肉啉-2-基、7-溴-1,2,3,4-四氢-4-氧代肉啉-2-基、7-乙炔基-1,2,3,4-四氢-4-氧代肉啉-2-基、6-氯-4H-4-氧代苯并吡喃-2-基、6-氟-4H-4-氧代苯并吡喃-2-基、6-溴-4H-4-氧代苯并吡喃-2-基、6-乙炔基-4H-4-氧代苯并吡喃-2-基、7-氯-4H-4-氧代苯并吡喃-2-基、7-氟-4H-4-氧代苯并吡喃-2-基、7-溴-4H-4-氧代苯并吡喃-2-基、7-乙炔基-4H-4-氧代苯并吡喃-2-基、6-氯-1,1-二氧代-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-3-基、6-氟-1,1-二氧代-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-3-基、6-溴-1,1-二氧代-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-3-基、6-乙炔基-1,1-二氧代-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-3-基、7-氯-1,1-二氧代-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-3-基、7-氟-1,1-二氧代-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-3-基、7-溴-1,1-二氧代-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-3-基、7-乙炔基-1,1-二氧代-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-3-基、6-氯-2H-1,2,4-苯并_二嗪-3-基、6-氟-2H-1,2,4-苯并_二嗪-3-基、6-溴-2H-1,2,4-苯并_二嗪-3-基、6-乙炔基-2H-1,2,4-苯并_二嗪-3-基、7-氯-2H-1,2,4-苯并_二嗪-3-基、7-氟-2H-1,2,4-苯并_二嗪-3-基、7-溴-2H-1,2,4-苯并_二嗪-3-基和7-乙炔基-2H-1,2,4-苯并_二嗪-3-基。其中,特别优选6-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基、6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基、6-溴-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基、6-乙炔基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基、6-氯-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉基-2-基、6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉基-2-基、6-溴-4-氧代-1,4-二氢-喹唑啉基-2-基和6-乙炔基-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉基-2-基。

        下面基团中:

        其中,X6代表O或S,R25和R26具有和上面相同的定义,数字5-8标明位置,X6较好是O,R25和R26较好的各自独立地是氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。较好的,R25和R26中一个是氢原子,另一个是氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。其他基团较好是氢原子、卤原子、烷基或炔基。这种情况下,卤原子较好是氟、氯或溴原子。对烷基,较好是甲基。对炔基,较好是乙炔基。被卤原子、烷基或炔基取代的位置较好是上式中的6-或7-位,尽管对此没有具体的限制。其优选的具体例子有,6-氯-2H-色烯-3-基、6-氟-2H-色烯-3-基、6-溴-2H-色烯-3-基、6-乙炔基-2H-色烯-3-基、7-氯-2H-色烯-3-基、7-氟-2H-色烯-3-基、7-溴-2H-色烯-3-基和7-乙炔基-2H-色烯-3-基,最好是7-氯-2H-色烯-3-基、7-氟-2H-色烯-3-基、7-溴-2H-色烯-3-基和7-乙炔基-2H-色烯-3-基。

        下面基团中:

        其中,R27和R28具有和上面相同的定义,数字1-6标明位置,较好的,R27和R28中一个是氢原子或卤原子,另一个是氢原子、氰基、硝基、氨基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基或N,N-二烷基氨基甲?;?。其他基团最好是氢原子、卤原子、烷基或炔基。这种情况下,卤原子较好是氟、氯或溴原子。对烷基,较好是甲基。对炔基,最好是乙炔基。由上式表示的基团的具体例子有,苯基,氯苯基,氟苯基,溴苯基,乙炔基苯基和氯氟苯基。这些基团中被卤原子、烷基或炔基取代的位置,在一个取代基情况较好是上式中的3-或4-位,在两个取代基的情况,较好是上式中的4-位和2-或3-位的组合,尽管对此没有具体的限制。其具体优选例子有,苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-乙炔基苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3-溴-苯基、3-乙炔基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、4-溴-2-氟苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二溴苯基、4-氯-3-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-溴-3-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-溴-2-甲基苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基和3,4-二溴苯基。

        下面基团中:

        其中,E1、E2、R29和R30具有和上面相同的定义,数字1-6标明位置,较好的,R29和R30中一个是氢原子或卤原子,另一个是氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。其他基团最好是氢原子、卤原子、烷基或炔基。这种情况下,卤原子较好是氟、氯或溴原子。对烷基,较好是甲基。对炔基,最好是乙炔基。由上式表示的基团的具体例子有,吡啶基、嘧啶基和哒嗪基。这些基团中被卤原子、烷基或炔基取代的位置,在其与T1基团连接的位置是上式中的2-位情况时,最好是上式中的4-或5-位,尽管对此没有具体的限制。其具体优选例子有,2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、4-氟-2-吡啶基、4-溴-2-吡啶基、4-乙炔基-2-吡啶基、4-氯-3-吡啶基、4-氟-3-吡啶基、4-溴-3-吡啶基、4-乙炔基-3-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-溴-2-吡啶基、5-乙炔基-2-吡啶基、4-氯-5-氟-2-吡啶基、5-氯-4-氟-2-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、5-氟-3-吡啶基、5-溴-3-吡啶基、5-乙炔基-3-吡啶基、5-氯-2-嘧啶基、5-氟-2-嘧啶基、5-溴-2-嘧啶基、5-乙炔基-2-嘧啶基、4-氯-3-哒嗪基、4-氟-3-哒嗪基、4-溴-3-哒嗪基、4-乙炔基-3-哒嗪基、6-氯-3-哒嗪基、6-氟-3-哒嗪基、6-溴-3-哒嗪基和6-乙炔基-3-哒嗪基。最好是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、4-氟-2-吡啶基、4-溴-2-吡啶基、4-乙炔基-2-吡啶基、4-氯-3-吡啶基、4-氟-3-吡啶基、4-溴-3-吡啶基、4-乙炔基-3-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-溴-2-吡啶基、5-乙炔基-2-吡啶基、4-氯-5-氟-2-吡啶基、5-氯-4-氟-2-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、5-氟-3-吡啶基、5-溴-3-吡啶基、5-乙炔基-3-吡啶基、6-氯-3-哒嗪基、6-氟-3-哒嗪基、6-溴-3-哒嗪基、6-乙炔基-3-哒嗪基、4-氯-3-哒嗪基、4-氟-3-哒嗪基、4-溴-3-哒嗪基和4-乙炔基-3-哒嗪基。其中特别优选2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-溴-2-吡啶基、5-乙炔基-2-吡啶基、5-氯-4-氟-2-吡啶基、4-氯-5-氟-2-吡啶基、4-氯-3-哒嗪基、4-氟-3-哒嗪基、4-溴-3-哒嗪基和4-乙炔基-3-哒嗪基。

        下面基团中:

        其中,Y1、Y2、R31和R32具有和上面相同的定义,数字1-5标明位置,较好的,R31和R32中一个是氢原子或卤原子,另一个是氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。其他基团最好是氢原子、卤原子、烷基或炔基。这种情况下,卤原子较好是氟、氯或溴原子。对烷基,较好是甲基。对炔基,最好是乙炔基。由上式表示的基团的具体例子有,噻吩基、吡咯基、呋喃基、_唑基和噻唑基。这些基团被卤原子、烷基或炔基取代的位置最好是上式中的4-或5-位,尽管对此没有具体的限制。其具体优选例子有,4-氯-2-噻吩基、4-氟-2-噻吩基、4-溴-2-噻吩基、4-乙炔基-2-噻吩基、4-氯-2-吡咯基、4-氟-2-吡咯基、4-溴-2-吡咯基、4-乙炔基-2-吡咯基、4-氯-2-呋喃基、4-氟-2-呋喃基、4-溴-2-呋喃基、4-乙炔基-2-呋喃基、5-氯-2-噻吩基、5-氟-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、5-乙炔基-2-噻吩基、5-氯-2-噻唑基、5-氟-2-噻唑基、5-溴-2-噻唑基、5-乙炔基-2-噻唑基、5-氯-2-_唑基、5-氟-2-_唑基、5-溴-2-_唑基和5-乙炔基-2-_唑基。最好是5-氯-2-噻唑基、5-氟-2-噻唑基、5-溴-2-噻唑基和5-乙炔基-2-噻唑基。

        下面基团中:

        其中,数字1-8标明位置,各N表明,在1-4位上的4个碳原子的任一个和在5-8位收到4个碳原子的任一个已被氮原子取代,R34至R36具有和上面相同的定义,各氮原子可在任何位置,R34较好是氢原子或卤原子。较好的,R35和R36中一个是氢原子或卤原子,另一个是氢原子、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基或卤代烷基。其他基团最好是氢原子、卤原子、烷基或炔基。这种情况下,卤原子较好是氟、氯或溴原子。对烷基,较好是甲基。对炔基,较好是乙炔基。被卤原子、烷基或炔基取代的位置没有特别限制。由上式表示的具体基团的优选例子有,6-氯-1,5-二氮杂萘-2-基、6-氟-1,5-二氮杂萘-2-基、6-溴-1,5-二氮杂萘-2-基、6-乙炔基-1,5-二氮杂萘-2-基、7-氯-1,5-二氮杂萘-2-基、7-氟-1,5-二氮杂萘-2-基、7-溴-1,5-二氮杂萘-2-基、7-乙炔基-1,5-二氮杂萘-2-基、6-氯-1,5-二氮杂萘-3-基、6-氟-1,5-二氮杂萘-3-基、6-溴-1,5-二氮杂萘-3-基、6-乙炔基-1,5-二氮杂萘-3-基、7-氯-1,5-二氮杂萘-3-基、7-氟-1,5-二氮杂萘-3-基、7-溴-1,5-二氮杂萘-3-基、7-乙炔基-1,5-二氮杂萘-3-基、6-氯-1,7-二氮杂萘-2-基、6-氟-1,7-二氮杂萘-2-基、6-溴-1,7-二氮杂萘-2-基、6-乙炔基-1,7-二氮杂萘-2-基、6-氯-1,7-二氮杂萘-3-基、6-氟-1,7-二氮杂萘-3-基、6-溴-1,7-二氮杂萘-3-基、6-乙炔基-1,7-二氮杂萘-3-基、6-氯-1,8-二氮杂萘-2-基、6-氟-1,8-二氮杂萘-2-基、6-溴-1,8-二氮杂萘-2-基、6-乙炔基-1,8-二氮杂萘-2-基、7-氯-1,8-二氮杂萘-2-基、7-氟-1,8-二氮杂萘-2-基、7-溴-1,8-二氮杂萘-2-基、7-乙炔基-1,8-二氮杂萘-2-基、6-氯-1,8-二氮杂萘-3-基、6-氟-1,8-二氮杂萘-3-基、6-溴-1,8-二氮杂萘-3-基、6-乙炔基-1,8-二氮杂萘-3-基、7-氯-1,8-二氮杂萘-3-基、7-氟-1,8-二氮杂萘-3-基、7-溴-1,8-二氮杂萘-3-基、7-乙炔基-1,8-二氮杂萘-3-基、6-氯-2,5-二氮杂萘-3-基、6-氟-2,5-二氮杂萘3基、6溴2,5-二氮杂萘-3-基、6-乙炔基-2,5-二氮杂萘-3-基、7-氯-2,5-二氮杂萘-3-基、7-氟-2,5-二氮杂萘-3-基、7-溴-2,5-二氮杂萘-3-基、7-乙炔基-2,5-二氮杂萘-3-基、7-氯-2,6-二氮杂萘-3-基、7-氟-2,6-二氮杂萘-3-基、7-溴-2,6-二氮杂萘-3-基、7-乙炔基-2,6-二氮杂萘-3-基、6-氯-2,8-二氮杂萘-3-基、6-氟-2,8-二氮杂萘-3-基、6-溴-2,8-二氮杂萘-3-基、6-乙炔基-2,8-二氮杂萘-3-基、7-氯-2,8-二氮杂萘-3-基、7-氟-2,8-二氮杂萘-3-基、7-溴-2,8-二氮杂萘-3-基和7-乙炔基-2,8-二氮杂萘-3-基。其最好的例子包括7-氯-2,5-二氮杂萘-3-基、7-氟-2,5-二氮杂萘-3-基、7-溴-2,5-二氮杂萘-3-基、7-乙炔基-2,5-二氮杂萘-3-基。

        除了上述(a)至(l)的12种基团外,优选可被取代的噻吩并吡咯基。这一基团可以有1-3个取代基,取代基的例子包括,羟基、硝基、氨基、氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧基烷基、?;?、氨基甲?;?、N-烷基氨基甲?;?、N,N-二烷基氨基甲?;?、烷氧基羰基、脒基和烷氧基羰基烷基。这些基团中,优选氰基、卤原子、烷基、链烯基、炔基和卤代烷基。其具体优选例子有,2-氯噻吩[2,3-b]吡咯-5-基、2-氟噻吩[2,3-b]-吡咯-5-基、2-溴噻吩[2,3-b]吡咯-5-基和2-乙炔基噻吩[2,3-b]吡咯-5-基。

        <Q1基团上>

        本发明中,Q1是可被取代的饱和或不饱和的5-或6-元环烃基,可被取代的饱和或不饱和5-至7-元杂环基,可被取代的饱和或不饱和的二环或三环稠合烃基或可被取代的饱和或不饱和二环或三环稠合杂环基。

        饱和或不饱和的5-或6-元环烃基的较好例子有,环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基和苯基?;肺旎?、环己烯基和苯基,最好是苯基。

        饱和或不饱和的5-至7-元杂环基指有至少一个选自氧、硫、氮原子的杂原子的一价杂环基,其例子包括:呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡唑啉基、_唑基、_唑啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(噻二唑基)、呋咱基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯烷基、吡嗪基、哌啶基、_嗪基、_二嗪基、吗啉基、噻嗪基、噻二嗪基、硫代吗啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、吖庚因基、二氮杂_基、和三氮杂环庚三烯基。较好是噻吩基、吡唑基、咪唑基、_唑基、噻唑基、噻二唑基、呋咱基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯烷基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基、噻二嗪基和三唑基,最好是噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基。这些杂环基中,含吖庚因环基可以是N-氧化物形式。

        饱和或不饱和的二环或三环稠合烃基指和通式(1)中Q4所述相同的饱和或不饱和的二环或三环稠合。其具体例子有,茚基、2,3-二氢化茚基、萘基、四氢萘基、蒽基和菲基,优选茚基、2,3-二氢化茚基、萘基和四氢萘基。

        饱和或不饱和的二环或三环稠合杂环基指与通式(1)的Q4所述相同的饱和或不饱和的二环或三环稠合杂环基。其具体例子有,苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、喹啉基、二氢喹啉基、4-氧代二氢喹啉基(二氢喹啉-4-酮)、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、色烯基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、4H-4-氧代苯并吡喃基、3,4-二氢-4H-4-氧代苯并吡喃基、4H-喹嗪基、喹唑啉基、二氢喹唑啉基、四氢喹唑啉基、喹握啉基、四氢喹握啉基、肉啉基、四氢肉啉基、中氮茚基、四氢中氮茚基、苯并噻唑基、四氢苯并噻唑基、苯并_唑基、苯并异噻唑基、苯并异_唑基、苯并咪唑基、二氮杂萘基、四氢二氮杂萘基、噻吩并吡啶基、四氢噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、四氢噻唑并吡啶基、噻唑并哒嗪基、四氢噻唑并哒嗪基、吡咯并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、四氢吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、二氢吡咯并嘧啶基、吡咯并喹唑啉基、二氢吡咯并喹唑啉基、吡啶并嘧啶基、四氢吡啶并嘧啶基、吡喃并噻唑基、二氢吡喃并噻唑基、呋喃并吡啶基、四氢呋喃并吡啶基、呋喃并吡啶基、四氢_唑并吡啶基、_唑并哒嗪基、四氢_唑并哒嗪基、吡咯并噻唑基、二氢吡咯并噻唑基、吡咯并_唑基、二氢吡咯并_唑基、噻吩并吡咯基、噻唑并嘧啶基、二氢噻唑并嘧啶基、4-氧代-四氢肉啉基、1,2,4-苯并噻二嗪基、1,1-二氧代-2H-1,2,4-苯并噻二嗪基、1,2,4-苯并_二嗪基、环五吡喃基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡喃基、吡啶并_嗪基、吡唑并_唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、吡嗪并哒嗪基、苯并异喹啉基、呋喃并肉啉基、吡唑并噻唑并哒嗪基、四氢吡唑并噻唑并哒嗪基、六氢噻唑并哒氢并哒嗪基、咪唑并三嗪基、_唑并吡啶基、苯并氧杂吖庚因基、苯并吖庚因基、四氢苯并吖庚因基、苯并二氮杂_基、苯并三氮杂环庚三烯基、噻吩并吖庚因基、四氢噻吩并吖庚因基、噻吩并二氮杂_基、噻吩并三氮杂环庚三烯基、噻唑并吖庚因基、四氢噻唑并吖庚因基、4,5,6,7-四氢-5,6-四甲基噻唑并-哒嗪基和5,6-三甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并哒嗪基。较好是苯并噻唑基、四氢苯并噻唑基、噻吩并吡啶基、四氢噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻唑并吡啶基、四氢噻唑并吡啶基、噻唑并哒嗪基、四氢噻唑并哒嗪基、吡咯并嘧啶基、二氢吡咯并嘧啶基、吡喃并噻唑基、二氢吡喃并噻唑基、呋喃并吡啶基、四氢呋喃并吡啶基、_唑并吡啶基、四氢_唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氢吡咯并吡啶基、四氢吡咯并吡啶基、_唑并哒嗪基、四氢_唑并哒嗪基、吡咯并噻唑基、二氢吡咯并噻唑基、吡咯并_唑基、二氢吡咯并_唑基、噻唑并嘧啶基、二氢噻唑并嘧啶基、苯并吖庚因基、四氢苯并吖庚因基、噻唑并吖庚因基、四氢噻唑并吖庚因基、噻吩并吖庚因基、四氢噻吩并吖庚因基、4,5,6,7-四氢-5,6-四甲基噻唑并哒嗪基和5,6-三甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并哒嗪基,最好是四氢苯并噻唑基、四氢噻吩并吡啶基、四氢噻唑并吡啶基、四氢噻唑并哒嗪基、二氢吡咯并嘧啶基、二氢吡喃并噻唑基、四氢_唑并吡啶基、二氢吡咯并噻唑基、4,5,6,7-四氢-5,6-四甲基噻唑并哒嗪基和5,6-三甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并-哒嗪基。

        对稠合杂环的稠合方式没有特别的限制。例如,噻吩并吡啶可以是噻吩并[2,3-b]吡啶、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻吩并-[3,2-c]吡啶、噻吩并[3,4-b]吡啶和噻吩并[3,4-c]吡啶中任一种。较好是噻吩并[2,3-c]吡啶和噻吩并[3,2-c]-吡啶。噻吩并吡咯基可以是噻吩并[2,3-b]吡咯基和噻吩并[3,2-b]-吡咯基。噻唑并吡啶可以噻唑并[4,5-b]吡啶、噻唑并[4,5-c]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、噻唑并[5,4-c]吡啶、噻唑并[3,4-a]吡啶和噻唑并[3,2-a]吡啶中任一种,较好是噻唑并[4,5-c]吡啶和噻唑并[5,4-c]吡啶。噻唑并哒嗪可以是噻唑并-[4,5-c]哒嗪、噻唑并[4,5-d]哒嗪、噻唑并[5,4-c]哒嗪和噻唑并[3,2-b]哒嗪中任一种。较好是噻唑并[4,5-d]哒嗪。吡咯并吡啶可以是吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯并[3,2-b]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[3,4-b]吡啶和吡咯并[3,4-c]吡啶中任一种,较好是吡咯并[2,3-c]吡啶和吡咯并[3,2-c]吡啶。吡咯并嘧啶可以是吡咯并[3,4-d]嘧啶、吡咯并[3,2-d]嘧啶和吡咯并[2,3-d]嘧啶中任一种,较好是吡咯并[3,4-d]嘧啶。吡啶并嘧啶可以是吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、吡啶并[1,2-c]嘧啶和吡啶并[1,2-a]嘧啶中任一种,较好是吡啶并[3,4-d]嘧啶和吡啶并[4,3-d]嘧啶。吡喃并噻唑可以是吡喃并[2,3-d]噻唑、吡喃并[4,3-d]噻唑、吡喃并[3,4-d]噻唑和吡喃并[3,2-d]噻唑中任一种,较好是吡喃并[4,3-d]噻唑和吡喃并[3,4-d]噻唑。呋喃并吡啶可以是呋喃并[2,3-b]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、呋喃并[3,2-b]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡啶、呋喃并[3,4-b]吡啶和呋喃并[3,4-c]吡啶中任一种,较好是呋喃并[2,3-c]吡啶和呋喃并[3,2-c]吡啶。_唑并吡啶可以是_唑并[4,5-b]吡啶、_唑并[4,5-c]吡啶、_唑并[5,4-b]吡啶、_唑并[5,4-c]吡啶、_唑并[3,4-a]吡啶和_唑并[3,2-a]吡啶中任一种,较好是_唑并[4,5-c]吡啶和_唑并[5,4-c]吡啶。_唑并哒嗪可以是_唑并[4,5-c]哒嗪、_唑并[4,5-d]哒嗪、_唑并[5,4-c]哒嗪和_唑并[3,4-b]哒嗪中任一个,较好是_唑并[4,5-d]哒嗪。吡咯并噻唑可以是吡咯并[2,1-b]噻唑、吡咯并[1,2-c]噻唑、吡咯并[2,3-d]噻唑、吡咯并[3,2-d]噻唑和吡咯并[3,4-d]噻唑中任一个,较好是吡咯并[3,4-d]噻唑。吡咯并_唑可以是吡咯并[2,1-b]_唑、吡咯并[1,2-c]_唑、吡咯并[2,3-d]_唑、吡咯并[3,2-d]_唑和吡咯并[3,4-d]_唑中任一个,较好是吡咯并[3,4-d]_唑。苯并吖庚因可以是1H-1-苯并吖庚因、1H-2-苯并吖庚因和1H-3-苯并吖庚因中任一个,较好是1H-3-苯并吖庚因。噻唑并[4,5-c]吖庚因可以是4H-噻唑并[4,5-c]-吖庚因、4H-噻唑并[4,5-d]吖庚因和4H-噻唑并[5,4-c]-吖庚因中任一个,较好是4H-噻唑并[4,5-d]吖庚因。噻吩并[2,3-c]吖庚因可以是4H-噻吩并[2,3-d]吖庚因和4H-噻吩并[3,2-c]吖庚因中任一个,较好是4H-噻吩并[2,3-d]吖庚因。

        这些杂环基中,含吖庚因环基可以是N-氧化物形式。随便述及,对上述连接在Q2的取代基的位置没有特别的限制。

        上述饱和或不饱和的5-或6-元环烃基、饱和或不饱和的5-至7-元杂环基、饱和或不饱和的二环或三环稠合烃基和饱和或不饱和的二环或三环稠合杂环基各自可具有1-3个取代基。取代基例子包括:羟基;氟原子、氯原子、溴原子和碘原子的卤原子;有1-3个卤原子的卤代甲基;氨基;氰基;脒基;羟基脒基;有1-6个碳原子的直链、支链或环的烷基(下面称作C1-C6烷基,指直链、支链或环的烷基;例如,直链或支链的C1-C6烷基如甲基、乙基、异丙基和叔丁基;C3-C6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基和1-甲基环丙基;C3-C6环烷基-C1-C6烷基如环丙基甲基);羟基-C1-C6烷基(如羟基乙基和1,1-二甲基-2-羟基乙基);C1-C6烷氧基(例如,甲氧基、乙氧基等);C1-C6烷氧基-C1-C6烷基;羧基;C2-C6羧基烷基(例如,羧甲基等);C2-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基(例如,甲氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基等);被C2-C6烷氧基羰基取代的脒基;C2-C6链烯基(例如,乙烯基、烯丙基等);C2-C6炔基(例如,乙炔基、丙炔基等);C2-C6烷氧基羰基(例如,甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等);氨基C1-C6烷基(例如,氨基甲基、氨基乙基等);C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基(例如,N-甲基氨基甲基、N-乙基氨基甲基等);二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基(例如,N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二乙基氨基甲基、N-乙基-N-甲基氨基乙基等);C2-C6烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基(例如,甲氧基羰基氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基乙基等);C1-C6链烷?;?例如,甲?;?、乙?;?、甲基丙?;?、环戊烷羰基等);C1-C6链烷?;被?C1-C6烷基(例如,乙?;被谆?;C1-C6烷基磺?;?例如,甲磺?;?;C1-C6烷基磺?;被?C1-C6烷基(例如,甲磺?;被谆?;氨基甲?;?;C1-C6烷基氨基甲?;?例如,甲基氨基甲?;?、乙基氨基甲?;?、异丙基氨基甲?;?、叔丁基氨基甲?;?;N,N-二(C1-C6烷基)氨基甲?;?例如,二甲基氨基甲?;?、二乙基氨基甲?;?、甲基乙基氨基甲?;?;C1-C6烷基氨基(例如,N-甲基氨基、N-乙基氨基等);二(C1-C6烷基)氨基(例如,N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基等);含氮、氧和硫中一个或其中两个相同或不同原子的5-或6-元杂环基(例如,吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡喃基等);上述5-或6-元杂环-C1-C4烷基(例如,吗啉基甲基等);和上述5-或6-元杂环-氨基-C1-C4烷基(例如,N-(_唑-2-基)氨基甲基等)。

        Q1的具体例子有,二环杂环基如5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基、5-环丙基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基、5-羧甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基、5-丁基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基、5-(4-吡啶基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基、5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基、6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基、5-甲基-4,5,6,7-四氢_唑并[5,4-c]吡啶-2-基、5-甲基-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基、5,7-二氢-6-甲基吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基、5,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-d]哒嗪-2-基、5,6-二甲基-4,5,6,7-四氢_唑并[4,5-d]哒嗪-2-基、5-二甲基氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基、5-(4-吡啶基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基和6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基;和5-或6-元杂环基如吡啶基如4-吡啶基和2-吡啶基;二氢_唑基如4,5-二氢_唑-2-基;4-[N-(4,5-二氢_唑-2-基)-N-甲基氨基甲基]噻吩-2-基、4-[N-(4,5-二氢_唑-2-基)-N-甲基氨基甲基]-3-氯噻吩-2-基、5-(N-甲基氨基甲基)噻唑-2-基、5-(N-甲基氨基甲基)噻吩-2-基、5-(N,N-二甲基氨基甲基)噻唑-2-基、5-(N,N-二甲基氨基甲基)噻吩-2-基和5-(N,N-二甲基氨基甲基)吡啶-2-基。随便述及,Q1不受这些例子的限制。

        <Q2基上>

        Q2指单键,或可被取代的饱和或不饱和5-或6-元二价烃基、可被取代的饱和或不饱和的5-至7-元二价杂环、可被取代的饱和或不饱和的二价二环或三环稠合烃基或可被取代的饱和或不饱和的二价二环或三环稠合杂环基。

        Q2基团中,饱和或不饱和的5-或6-元二价环烃基指源自通式(1)Q4所述的饱和或不饱和5-或6-元环烃基的二价基团。其具体例子有,亚环己基、亚环己烯基和亚苯基,较好是亚环己基和亚苯基。

        饱和或不饱和的5-至7-元二价杂环基指源自通式(1)的Q4所述的饱和或不饱和的5-至7-元杂环的二价基团。其具体例子有,源自下列的二价基团:呋喃、吡咯、噻吩、吡唑、咪唑、_唑、_唑烷、噻唑、噻二唑、呋咱、吡喃、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡咯烷、哌嗪、哌啶、嗪、_二嗪、吗啉、噻嗪、噻二嗪、硫代吗啉、四唑、三唑、三嗪、吖庚因、二氮杂_和三氮杂环庚三烯基。其中,较好的例子包括来自下列的二价基团:吡唑、咪唑、_唑、噻唑、噻二唑、呋咱、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡咯烷、哌嗪、哌啶、三唑、三嗪、吖庚因、二氮杂_和氮杂环庚三烯。

        饱和或不饱和二价二环或三环稠合烃指来自对通式(1)中Q4所述饱和或不饱和的二环或三环稠合烃基的二价基团。其具体例子有,来自下列的二价基团:茚、二氢化茚、萘、四氢萘、蒽、菲等。其优选例子有,来自二氢化茚和萘的二价基团。

        饱和或不饱和二价的二环三环稠合杂环基指来自在通式(1)Q4所述的杂环的二价基团。其具体例子有,来自下列的二价基团:苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、吲唑、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、喹喔啉、四氢喹喔啉、肉啉、四氢肉啉、中氮茚、四氢中氮茚、苯并噻唑、四氢苯并噻唑、二氮杂萘、四氢-二氮杂萘、噻吩并吡啶、四氢噻吩并吡啶、噻唑并吡啶、四氢噻唑并吡啶、噻唑并哒嗪、四氢噻唑并哒嗪、吡咯并吡啶、二氢吡咯并吡啶、四氢吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、二氢吡咯并嘧啶、二氢吡啶并喹唑啉、吡喃并噻唑、二氢吡喃并噻唑、呋喃并吡啶、四氢呋喃并吡啶、_唑并吡啶、四氢_唑并吡啶、_唑并哒嗪、四氢_唑并哒嗪、吡咯并噻唑、二氢吡咯并噻唑、吡咯并_唑、二氢吡咯并_唑和苯并吖庚因。其优选例子有,来自下列的二价基团:苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并噻唑、二氮杂萘、噻吩并吡啶、噻唑并吡啶、四氢噻唑并吡啶、噻唑并哒嗪、吡咯并吡啶、四氢吡咯并吡啶、吡啶并嘧啶、吡喃并噻唑、二氢吡喃并噻唑、呋喃并吡啶、_唑并吡啶、_唑并哒嗪、吡咯并噻唑、二氢吡咯并噻唑、吡咯并_唑和二氢吡咯并_唑。对稠合杂环基的稠合形式没有特别的限制。例如,二氮杂萘可以是1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,6-和2,7-二氮杂萘中任一个,噻吩并吡啶可以是噻吩并[2,3-b]吡啶、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻吩并-[3,4-b]吡啶和噻吩并[3,4-c]吡啶,噻唑并吡啶可以是噻唑并[4,5-b]吡啶、噻唑并[4,5-c]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、噻唑并[5,4-c]吡啶、噻唑并[3,4-a]吡啶和噻唑并[3,2-a]吡啶中任一个,噻唑并哒嗪可以是噻唑并[4,5-c]哒嗪、噻唑并[4,5-d]哒嗪、噻唑并[5,4-c]哒嗪和噻唑并[3,2-b]哒嗪中任一个,吡咯并吡啶可以是吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯并[3,2-b]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[3,4-b]吡啶和吡咯并[3,4-c]吡啶中任一个,吡咯并嘧啶可以是吡咯并[3,4-d]嘧啶、吡咯并[3,2-d]嘧啶和吡咯并[2,3-d]嘧啶中任一个,吡啶并嘧啶可以是吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶和吡啶并[3,4-d]嘧啶中任一个,吡喃并噻唑可以是吡喃并[2,3-d]噻唑、吡喃并[4,3-d]噻唑、吡喃并[3,4-d]噻唑和吡喃并[3,2-d]噻唑中任一个,呋喃并吡啶可以是呋喃并[2,3-b]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、呋喃并[3,2-b]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡啶、呋喃并[3,4-b]-吡啶和呋喃并[3,4-c]吡啶中任一个,_唑并吡啶可以是_唑并[4,5-b]吡啶、_唑并[4,5-c]吡啶、_唑并[5,4-b]吡啶、_唑并[5,4-c]吡啶、_唑并[3,4-a]吡啶和_唑并[3,2-a]吡啶中任一个,_唑并哒嗪可以是_唑并[4,5-c]哒嗪、_唑并[4,5-d]哒嗪、_唑并[5,4-c]哒嗪和_唑并[3,4-b]哒嗪中任一个,吡咯并噻唑可以是吡咯并[2,1-b]噻唑、吡咯并[1,2-c]噻唑、吡咯并[3,2-d]噻唑和吡咯并[3,4-d]噻唑中任一个,吡咯并_唑可以是吡咯并[2,1-b]_唑、吡咯并[1,2-c]_唑、吡咯并[2,3-d]_唑、吡咯并-[3,2-d]_唑和吡咯并[3,4-d]_唑中任一个?;乖市砥渌某砗闲问?。

        上述饱和或不饱和的5-或6-元二价环烃基、饱和或不饱和的5-至7-元二价杂环基、饱和或不饱和二价二环或三环稠合烃基和饱和或不饱和二价二环或三环稠合杂环基各自可以有1-3个取代基。取代基的例子包括:羟基,氟、氯、溴和碘原子的卤原子,有1-3个卤原子的卤代烷基,氨基,氰基,氨基烷基,脒基,羟基脒基,有1-6个碳原子的直链、支链或环的烷基(例如,甲基、乙基等),有1-6个碳原子的直链、支链或环的烷氧基(例如,甲氧基、乙氧基等),被有2-7个碳原子的直链、支链或环的烷氧基羰基取代的脒基(例如,甲氧基羰基脒基、乙氧基羰基脒基等),有2-6个碳原子的直链、支链或环的链烯基(例如,乙烯基、烯丙基等),有2-6个碳原子的直链或支链的炔基(例如,乙炔基、丙炔基等),有2-6个碳原子的直链、支链或环的烷氧基羰基(例如,甲氧基羰基、乙氧基羰基等),和氨基甲?;?。

        上述Q2中优选基团是单键、可被取代的饱和或不饱和的5-或6-元二价环烃基、可被取代的饱和或不饱和的5-至7-元二价杂环基和可被取代的饱和或不饱和二价二环或三环稠合杂环基。最好是单键、饱和或不饱和二价5-或6-元环烃基、饱和或不饱和的5-至7-元二价杂环基。

        当Q1是可被取代的饱和或不饱和的二环或三环稠合烃基或可被取代的饱和或不饱和二环或三环稠合杂环基时,Q2基团较好是单键。Q2为上述组合中的单键的情况指如下通式(1):

        Q1-Q2-T0-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4????????(1)

        其中,R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、T0和T1具有和上面相同的定义,得到下面通式(1′):

        Q1-T0-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4???????????(1′)

        其中,Q1代表上面的二环或三环稠合烃基或二环或三环稠合杂环基,且R1、R2、Q3、Q4、T0和T1具有和上面相同的定义。

        具体言之,优选Q1基团是可被取代的噻吩并吡啶基;可被取代的四氢噻吩并吡啶基;可被取代的噻唑并吡啶基;可被取代的四氢噻唑并吡啶基;可被取代的噻唑并哒嗪基;可被取代的四氢噻唑并哒嗪基;可被取代的吡喃并噻唑基;可被取代的二氢吡喃并噻唑基;可被取代的呋喃并吡啶基;可被取代的四氢呋喃并吡啶基;可被取代的_唑并吡啶基;可被取代的四氢_唑并吡啶基;可被取代的吡咯并吡啶基;可被取代的二氢吡咯并吡啶基;可被取代的四氢吡咯并吡啶基;可被取代的吡咯并嘧啶基;可被取代的二氢吡咯并嘧啶基;可被取代的_唑并哒嗪基;可被取代的四氢_唑并哒嗪基;可被取代的吡咯并噻唑基;可被取代的二氢吡咯并噻唑基;可被取代的吡咯并_唑基;可被取代的二氢吡咯并_唑基;可被取代的苯并噻唑基;可被取代的四氢苯并噻唑基;可被取代的噻唑并嘧啶基;可被取代的二氢噻唑嘧啶基;可被取代的苯并吖庚因基;可被取代的四氢苯并吖庚因基;可被取代的噻唑并吖庚因基;可被取代的四氢噻唑并吖庚因基;可被取代的噻吩并吖庚因基;可被取代的四氢噻吩并吖庚因基;可被取代的4,5,6,7-四氢-5,6-四甲基噻唑并哒嗪基;或可被取代的5,6-三甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并哒嗪基,Q2是单键。

        当Q1是可被取代的饱和或不饱和5-或6-元环烃基或可被取代的饱和或不饱和5-至7-元杂环基时,Q2基团较好是可被取代的饱和或不饱和5-或6-元二价环烃基或可被取代的饱和或不饱和5-至7-元二价杂环基。Q1-Q2基团的较好例子有,4-(4-吡啶基)苯基、4-(2-吡啶基)苯基、5-(4-吡啶基)噻唑基、1-(4-吡啶基)哌啶基、4-(4-吡啶基)哌啶基、4-羟基-1-(4-吡啶基)哌啶-4-基、联苯基、4-(2-氨基磺?;交?苯基、4-(2-脒基苯基)苯基、4-(2-甲基磺?;交?苯基、4-(2-氨基甲基苯基)苯基、4-(2-氨基甲?;交?苯基、4-(2-咪唑基)苯基、4-(1-甲基-2-咪唑基)苯基、4-(2,3,4,5-四氢嘧啶-2-基)苯基、4-(1-甲基-2,3,4,5-四氢嘧啶-2-基)苯基、4-(5-四唑基)苯基、1-(4-吡啶基)哌啶-4-基、3-(4-哌啶基)异_唑啉基-5-基、3-(4-脒基苯基)异_唑啉基-5-基、3-(4-哌啶基)异_唑烷基-5-基、3-(4-脒基苯基)异_唑烷基-5-基、2-(4-哌啶基)-1,3,4-噻二唑-5-基、2-(4-氨基苯基)-1,3,4-_二唑-5-基、4-(4-哌啶基)哌啶-1-基、4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基、4-(4-哌嗪基)哌嗪-1-基、1-(4-嘧啶基)哌啶-1-基、1-(2-甲基嘧啶-4-基l)哌啶-4-基、1-(4-嘧啶基)吡咯烷-3-基、1-(4-甲基嘧啶-6-基)哌嗪-4-基、1-(2-甲基嘧啶-4-基l)吡咯烷-4-基、1-(6-氯嘧啶-4-基l)哌啶-4-基、5-(4-氯苯基)噻吩-2-基、2-(4-氯苯基)噻唑-4-基、3-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-基、4-(4-嘧啶基)苯基和4-(4-咪唑基)苯基。

        <Q3基团上>

        Q3代表下面基团:

        其中,Q5代表有1-8个碳原子的亚烷基、有2-8个碳原子的亚烯基或-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-基团,其中的m和n各自独立地是0或1-3的整数,A代表氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-,数字1和2标明位置,R3和R4是包含Q5的环上碳原子、氮原子或硫原子上的取代基,它们各自独立地是氢原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氰基、氰烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、?;?、?;榛?、可被取代的?;被?、烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、?;被榛?、烷氧基、烷氧基烷基、羧基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲?;?、烷基上可有取代基的N-烷基氨基甲?;?、烷基上可有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;?、N-链烯基氨基甲?;?、N-链烯基氨基甲?;榛?、N-链烯基-N-烷基氨基甲?;?、N-链烯基-N-烷基氨基甲?;榛?、N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷氧基氨基甲?;榛?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;榛?、可被1-3个碳原子取代的咔唑基(咔唑基)、烷基磺?;?、烷基磺?;榛?、可被取代的3-至6-元杂环羰基、氨基甲?;榛?、烷基上可有取代基的N-烷基氨基甲?;榛?、烷基上可有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛?、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N,N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、可被取代的3-至6-元杂环羰基烷基、可被取代的3-至6-元杂环羰氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基磺?;被?、芳基磺?;被?、烷基磺?;被榛?、芳基磺?;被榛?、烷基磺?;被驶?、芳基磺?;被驶?、烷基磺?;?氨基羰基烷基、芳基磺?;被驶榛?、桥氧基、氨基甲酰氧基、芳烷氧基、羧烷氧基、酰氧基、酰氧基烷基、芳基磺?;?、烷氧基羰基烷基磺?;?、羧基烷基磺?;?、烷氧基羰基?;?、烷氧基烷氧基羰基、羟基?;?、烷氧基?;?、卤代?;?、羧基?;?carboxyacyl)、氨基?;?、酰氧基?;?、酰氧基烷基磺?;?、羧基烷基磺?;?、烷氧基烷基磺?;?、可被取代的3-至6-元杂环磺?;?、N-烷基氨基?;?、N,N-二烷基氨基?;?、烷基上可有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;;?、烷基上可有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛酋;?、烷基磺?;;?、氨基硫代羰基(硫代羰基)、N-烷基氨基硫代羰基、N,N-二烷基氨基硫代羰基或烷氧基烷基(硫代羰基)、或R3和R4一起表示有1-5个碳原子的亚烷基、有2-5个碳原子的亚烯基、有1-5个碳原子的亚烷二氧基或羰基二氧基。

        下面,详细描述下面的基团。

        其中,Q5、R3和R4具有和上面相同的定义,数字1和2标明位置。

        具有Q5基团的环结构部分是有一个双键的3-至10-元二价环烃基或含1或2个杂原子的5-至12-元二价杂环基,较好是3-至8-元二价环烃基或5-至8-元二价杂环基、更好是5-至7-元二价环烃基或5-至7-元二价杂环基。其他基团较好的是,其中的Q5是有3-6个碳原子的亚烷基或-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-基团的基团,其中m和n各自独立地是0或1,A具有和上面相同的定义。最好是其中的Q5是有4个碳原子的亚烷基的基团。

        这种环烃基或杂环基在1位和2位之间都具有顺式和反式结构。然而,在5-元环情况优选反式形式,而在6-或7-元环烷基优选顺式形式和反式形式。

        下面详细描述取代基R3和R4。卤原子指氟、氯、溴环碘原子。烷基例子包括:直链、支链或环的C1-C6烷基(例如,甲基、环丙基、异丁基等)。卤代烷基例子包括:1-3个卤原子取代的烷基(例如,氯甲基、1-溴乙基、三氟甲基等)。氰烷基例子包括被氰基取代的C1-C6烷基(例如,氰甲基、1-氰乙基等)。链烯基例子包括有2-6个碳原子和一个双键的直链或支链的链烯基(例如,乙烯基、烯丙基等)。炔基例子包括:有2-6个碳原子和一个三键的直链或支链的炔基(例如,乙炔基、丙炔基等)。?;影ǎ篊1-C6链烷?;?例如,甲?;?、乙?;?、C7-C15芳?;绫郊柞;洼良柞;?,芳基链烷?;潜籆6-C14芳基取代的C1-C6链烷?;?例如,苯乙?;?。?;榛影ǎ罕货;〈腃1-C6烷基(例如,乙?;谆?。烷氧基例子包括:直链、支链或环的C1-C6烷氧基(例如,甲氧基、环丙氧基、异丙氧基等)。烷氧基烷基例子包括被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基(例如,甲氧基甲基、乙氧基甲基等)。羧基烷基例子包括:被羧基取代的C1-C6烷基(例如,羧甲基、1-羧基乙基等)。烷氧基羰基例子包括被羰基取代的C1-C6烷氧基(例如,甲氧基羰基、乙氧基羰基等)。烷氧基羰基烷基例子包括:被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基(例如,甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基等)。氨基甲?;榛影ǎ罕话被柞;〈腃1-C6烷基(例如,氨基甲?;谆?、氨基甲?;一?。

        杂芳基例子包括和对通式(1)中Q4所述的杂芳基。杂芳基烷基例子包括:被杂芳基取代的C1-C6烷基(例如,噻吩基甲基、吡啶基乙基等)。芳基例子包括有6-14个碳原子的芳基,如苯基和萘基。芳基可以有有1-3个选自下列基团的取代基:C1-C6烷基、C1-C6链烷?;?、羟基、硝基、氰基、卤原子、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、羧基、氨基甲?;?、C1-C6烷氧基羰基等。芳烷基例子包括:被C6-C14芳基取代的C1-C6烷基(例如,苄基、苯乙基等)。随便述及,在上面的描述中,对取代基位置没有特别的限制??杀蝗〈孽;被影ǎ篊1-C6?;〈陌被?例如,甲?;被?、乙?;被?,此外有1至数个选自下列的取代基的?;郝痹?、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、N-C1-C6烷基氨基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、羧基、C2-C6烷氧基羰基等(例如,2-甲氧基乙?;被?、3-氨基丙?;被?。?;被榛影ū籆1-C6?;被〈腃1-C6烷基(例如,甲?;被谆?、乙?;被谆?。氨基烷基例子包括被氨基取代的C1-C6烷基(例如,氨基甲基、1-氨基乙基等)。N-烷基氨基烷基例子包括在氮原子上被C1-C6烷基取代的氨基-C1-C6烷基(例如,N-甲基氨基甲基、N-甲基氨基乙基等)。N,N-二烷基氨基烷基例子包括氮原子上分别被两个C1-C6烷基取代的氨基-C1-C6烷基(例如,N,N-二甲基氨基甲基、N-乙基-N-甲基氨基乙基等)。N-链烯基氨基甲?;影ū恢绷椿蛑Я吹腃2-C6链烯基取代的氨基甲?;?例如,烯丙基氨基甲?;?。N-链烯基氨基甲?;榛影ū籒-C2-C6链烯基氨基甲?;〈腃1-C6烷基(例如,烯丙基氨基甲?;一?。N链烯基-N-烷基氨基甲?;影ǖ由媳恢绷椿蛑Я碈1-C6烷基取代的N-C2-C6链烯基氨基甲?;?例如,N-烯丙基-N-甲基氨基甲?;?。N-链烯基-N-烷基氨基甲?;榛影ǖ由媳恢绷椿蛑Я碈1-C6烷基取代的N-C2-C6链烯基氨基甲?;榛?例如,N-烯丙基-N-甲基氨基甲?;谆?。N-烷氧基氨基甲?;影ū恢绷椿蛑Я吹腃1-C6烷氧基取代的氨基甲?;?例如,甲氧基氨基甲?;?。N-烷氧基氨基甲?;榛影ū籒-C1-C6烷氧基氨基甲?;〈闹绷椿蛑Я吹腃1-C6烷基(例如,甲氧基氨基甲?;谆?。N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;影ū恢绷椿蛑Я吹腃1-C6烷氧基和C1-C6烷基取代的氨基甲?;?例如,N-乙基-N-甲氧基氨基甲?;?。N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;榛影ū籒-C1-C6烷基-N-C1-C6烷氧基氨基甲?;〈闹绷椿蛑Я吹腃1-C6烷基(例如,N-乙基-N-甲氧基氨基甲?;谆???杀?-3个烷基取代的咔唑基例子包括:咔唑基,此外被1-3个直链或支链的C1-C6烷基取代的咔唑基(例如,1-甲基咔唑基、1,2-二甲基咔唑基等)。烷基磺?;影ǎ褐绷?、支链或环的C1-C6烷基磺?;?例如,甲磺?;?。烷基磺?;榛影ū籆1-C6烷基磺?;〈闹绷椿蛑Я吹腃1-C6烷基(例如,甲磺?;谆?。烷氧基亚氨基例子包括C1-C6烷氧基亚氨基(例如,甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基等)。烷氧基羰基烷基氨基例子包括被C1-C6烷氧基羰基烷基取代的氨基(例如,甲氧基羰基甲基氨基、乙氧基羰基丙氨基等)。羧基烷基氨基例子包括羧基-C1-C6烷基取代的氨基(例如,羧甲基氨基、羧基乙基氨基等)。烷氧基羰基氨基例子包括被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基(例如,甲氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等)。烷氧基羰基氨基烷基例子包括被C1-C6烷氧基羰基氨基取代的烷基(例如,甲氧基羰基氨基甲基、叔丁氧基羰基氨基乙基等)。烷基上有取代基的N-烷基氨基甲?;副恢绷?、支链或环的C1-C6烷基取代的氨基甲?;?,所述烷基可被羟基、氨基、N-C1-C6烷基氨基、脒基、卤原子、羧基、氰基、氨基甲?;?、C1-C6烷氧基、C1-C6链烷?;?、C1-C6链烷?;被?、C1-C6烷基磺?;被热〈?,其例子包括N-甲基氨基甲?;?、N-乙基氨基甲?;?、N-异丙基氨基甲?;?、N-环丙基氨基甲?;?、N-(2-羟基乙基)氨基甲?;?、N-(2-氟乙基)氨基甲?;?、N-(2-氰基乙基)氨基甲?;?、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲?;?、N-羧甲基氨基甲?;?、N-(2-氨基乙基)氨基甲?;?、N-(2-脒基乙基)氨基甲?;?。烷基上有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;睦影?个直链、支链或环C1-C6烷基取代的氨基甲?;?,所述烷基可被羟基、氨基、N-C1-C6烷基氨基、脒基、卤原子、羧基、氰基、氨基甲?;?、C1-C6烷氧基、C1-C6链烷?;?、C1-C6链烷?;被?、C1-C6烷基磺?;被热〈?,其例子包括N,N-二甲基氨基甲?;?、N,N-二乙基氨基甲?;?、N-乙基-N-甲基氨基甲?;?、N-异丙基-N-甲基氨基甲?;?、N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基甲?;?、N,N-二(2-羟基乙基)-氨基甲?;?、N,N-二(2-氟乙基)氨基甲?;?、N-(2-氰乙基)-N-甲基氨基甲?;?、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲?;?、N-羧甲基-N-甲基氨基甲?;?、N,N-二(2-氨基乙基)氨基甲?;?。烷基上有取代基的N-烷基氨基甲?;榛睦影ū籆1-C6烷基上有取代基的N-烷基氨基甲?;〈闹绷椿蛑Я吹腃1-C6烷基(例如,N-甲基氨基甲?;谆?、N-(2-羟基乙基)氨基甲?;谆?。烷基上有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛影ū辉贑1-C6烷基上有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;〈闹绷椿蛑Я吹腃1-C6烷基(例如,N,N-二甲基氨基甲?;谆?、N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基甲?;谆???杀蝗〈?-至6-元杂环羰基是由饱和或不饱和的杂环和羰基组成的基团。杂环指含1-3个杂原子(氮原子、氧原子、硫原子等)的3-至6-元杂环。杂环可有取代基如羟基、卤原子、氨基、C1-C6烷基等。其具体例子有,吖丙啶基羰基、氮杂环丁基羰基、3-羟基氮杂环丁基羰基、3-甲氧基氮杂环丁基羰基、吡咯烷基羰基、3-羟基吡咯烷基羰基、3-氟吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、吗啉基羰基、四氢吡喃基羰基、吡啶基羰基、呋喃甲?;袜绶贼驶?可被取代的3-至6-元杂环羰基烷基例子包括可被取代的3-至6-元杂环羰基取代的C1-C6烷基(例如,氮杂环丁基羰基甲基、吡咯烷基羰基乙基等)??杀蝗〈?-至6-元杂环羰氧基烷基包括被被可被取代的3-至6-元杂环羰氧基取代基的C1-C6烷基(例如,哌啶基羰基氧乙基、吗啉基羰基氧甲基等),所述3-至6-元杂环羰氧基由3-至6-元杂环羰基和一个氧原子组成。

        氨基甲酰氧基烷基例子包括被由氨基甲?;脱踉幼槌傻陌被柞Q趸〈腃1-C6烷基(例如,氨基甲酰氧基甲基、氨基甲酰氧基乙基等)。N-烷基氨基甲酰氧基烷基例子包括被由其C1-C6烷基上有一取代基的N-烷基氨基甲?;脱踉幼槌傻腘-烷基氨基甲酰氧基取代的C1-C6烷基(例如,N-甲基氨基甲酰氧基甲基、N-甲基氨基甲酰氧基乙基等)。N,N-二烷基氨基甲酰氧基烷基例子包括被由其烷基上有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;脱踉幼槌傻腘,N-二烷基氨基甲酰氧基取代的C1-C6烷基(例如,N,N-二甲基氨基甲?;?氧甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰氧基乙基等)。烷基磺?;被影ū挥蠧1-C6烷基的烷基磺?;〈陌被?例如,甲基磺?;被?、异丙基磺?;被?。芳基磺?;被影ū挥蟹蓟姆蓟酋;〈陌被?例如,苯基磺?;被?、萘基磺?;被?。烷基磺?;被榛影ū籆1-C6烷基磺?;被〈腃1-C6烷基(例如,甲基磺?;被谆?、甲基磺?;被一?。芳基磺?;被榛影ǚ蓟酋;被〈腃1-C6烷基(例如,苯基磺?;被谆?、萘基磺?;被一?。烷基磺?;被驶影ㄓ蒀1-C6烷基磺?;被汪驶槌傻幕?例如,甲基磺?;被驶?、异丙基磺?;被驶?。芳基磺?;被驶影ㄓ煞蓟酋;被汪驶槌傻幕?例如,苯基磺?;被驶?、萘基磺?;被驶?。烷基磺?;被驶榛影ū籆1-C6烷基磺?;被驶〈腃1-C6烷基(例如,甲基磺?;被驶谆?、异丙基磺?;被驶谆?。芳基磺?;被驶榛影ū环蓟酋;被驶〈腃1-C6烷基(例如,苯基磺?;被驶谆?、萘基-磺?;被驶谆?。酰氧基指由?;脱踉幼槌傻幕?例如,甲酰氧基、乙酰氧基等)。酰氧基烷基例子包括被酰氧基取代的C1-C6烷基(例如,甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基等)。芳烷氧基例子包括被芳基取代的C1-C6烷氧基(例如,苄氧基、萘基甲氧基等)。羧基烷氧基例子包括被羧基取代的烷氧基(例如,羧甲氧基、羧基乙氧基等)。

        芳基磺?;影–6-C14芳基磺?;?例如,苯基磺?;?、萘基磺?;?。烷氧基羰基烷基磺?;影ㄓ蒀1-C6烷氧基羰基烷基和磺?;槌傻幕?例如,甲氧基羰基乙基磺?;?、乙氧基羰基乙基磺?;?。羧基烷基磺?;影ㄓ婶然榛突酋;槌傻幕?例如,羧甲基磺?;?、羧基乙基磺?;?。烷氧基羰基?;ㄓ赏檠趸驶榛汪驶槌傻幕?例如,甲氧基羰基甲基羰基、乙氧基羰基甲基羰基等)。烷氧基烷氧基羰基例子包括被C1-C6烷氧基取代的烷氧基羰基(例如,甲氧基甲基氧羰基(methoxymethyloxycarbonyl)、甲氧基乙氧基羰基等)。羟基?;影ū霍腔〈孽;?包括C1-C6链烷?;头减;?(例如,乙醇?;?、丙醇?;?、二苯乙醇?;?。烷氧基?;影–1-C6烷氧基取代的?;?例如,甲氧基乙?;?、乙氧基乙?;?。卤代?;影ㄓ陕贝榛汪驶槌傻幕?例如,氯甲基羰基、三氟甲基羰基等)。羧基?;影ū霍然〈孽;?例如,羧基乙?;?、2-羧基丙?;?。氨基?;影ū话被〈孽;?包括C1-C6链烷?;头减;?(例如,氨基甲基羰基、1-氨基乙基羰基等)。酰氧基?;影ㄓ甚Q趸榛汪驶槌傻幕?例如,甲酰氧基甲基羰基、乙酰氧基甲基羰基等)。酰氧基烷基磺?;影ㄓ甚Q趸榛突酋;槌傻幕?例如,甲酰氧基甲基磺?;?、乙酰氧基甲基磺?;?。羟基烷基磺?;影ㄓ蒀1-C6羟基烷基和磺?;槌傻幕?例如,羟基甲基磺?;?、1-羟基乙基磺?;?。烷氧基烷基磺?;影ㄓ蒀1-C6烷氧基烷基和磺?;槌傻幕?例如,甲氧基甲基磺?;?、乙氧基乙基磺?;???杀蝗〈?-至6-元杂环磺?;影ㄓ煽杀蝗〈?-至6-元杂环基和磺?;槌傻幕?例如,吖丙啶基磺?;?、氮杂环丁基磺?;?、吡咯烷基磺?;?、哌啶基磺?;?、哌嗪基磺?;?、吗啉基磺?;?、四氢吡喃基磺?;?。N-烷基氨基?;影ǖ由媳籆1-C6烷基取代的氨基?;?例如,N-甲基氨基乙?;?、N-乙基氨基乙?;?。N,N-二烷基氨基?;影ǖ由媳涣礁鯟1-C6烷基取代的氨基?;?例如,N,N-二甲基氨基乙?;?、N-乙基-N-甲基氨基乙?;?。烷基上有一个取代基的N,N-二烷基-氨基甲?;;影ㄔ贑1-C6烷基上有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;〈孽;?例如,N,N-二甲基氨基甲?;阴;?、N,N-二乙基氨基甲?;;?、N-乙基-N-甲基氨基甲?;阴;?。烷基上有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛酋;影ㄓ蒀1-C6烷基上有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;突酋;槌傻幕?例如,N,N-二甲基氨基甲?;谆酋;?、N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基甲?;谆?磺?;?。烷基磺?;;影ū籆1-C6烷基上有取代基的烷基磺?;〈孽;?例如,甲基磺?;阴;?、异丙基磺?;阴;?。

        氨基硫代羰基是由-C(=S)-NH2表示的基团,N-烷基氨基硫代羰基代表被上述烷基之一取代的氨基硫代羰基,其例子包括(甲基氨基)硫代羰基、(乙基氨基)硫代羰基等。N,N-二烷基氨基-硫代羰基代表被上述两个烷基取代的氨基硫代羰基,其例子包括(二甲基氨基)硫代羰基、(二乙基氨基)硫代羰基和(乙基甲基氨基)硫代羰基。烷氧基烷基(硫代羰基)代表由上述烷氧基烷基和硫代羰基组成的基团,其例子包括2-乙氧基乙烷亚硫?;?。

        亚烷基指有1-5个碳原子的直链或支链的亚烷基其例子包括:亚甲基、亚乙基、亚丙基等。亚链烯基是有2-5个碳原子和一个双键的亚链烯基,其例子包括亚乙烯基、亚丙烯基等。亚烷二氧基例子包括有1-5个碳原子的那些,如亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚丙二氧基。羰基二氧基是-O-C(=O)-O-表示的基团。随便述及,对上面描述中的取代基位置没有特别的限制。

        由R3和R4表示的这些取代基中,较好是氢原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氨基、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、?;?、?;榛?、可被取代的?;被?、?;被榛?、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲?;?、烷基上可有代基的N-烷基氨基甲?;?、烷基上可有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;?、N-链烯基氨基甲?;?、N-链烯基氨基甲?;榛?、N-链烯基-N-烷基氨基甲?;?、N-链烯基-N-烷基氨基甲?;榛?、N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷氧基氨基甲?;榛?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;榛?、可被1-3个碳原子取代的咔唑基、烷基磺?;?、烷基磺?;榛?、可被取代的3-至6-元杂环羰基、可被取代的3-至6-元杂环羰氧基烷基、氨基甲?;榛?、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N,N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、烷基上可有取代基的N-烷基氨基甲?;榛?、烷基上可有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛?、烷基磺?;被?、烷基磺?;被榛?、桥氧基、酰氧基、酰氧基烷基、芳基磺?;?、烷氧基羰基烷基磺?;?、羟基烷基磺?;?、烷氧基羰基?;?、羧基?;?、烷氧基烷氧基羰基、卤代?;?、N,N-二烷基氨基?;?、酰氧基?;?、羟基?;?、烷氧基?;?、烷氧基烷基磺?;?、N,N-二烷基氨基甲?;;?、N,N-二烷基氨基甲?;?烷基磺?;?、烷基磺?;;?、氨基硫代羰基、N-烷基氨基硫代羰基、N,N-二烷基氨基硫代羰基、烷氧基烷基-(硫代羰基)等?;褂叛3和R4相互连接形成的亚烷基、亚链烯基、亚烷二氧基和羰基二氧基。

        较好的,R3是氢原子,R4为上述取代基之一。这种情况下,R4的更好例子包括氢原子、羟基、烷基、卤原子、羟基亚氨基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、?;?、可被取代的?;被?、?;被榛?、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基氨基、氨基甲?;?、烷基上可有取代基的N-烷基氨基甲?;?、烷基上可有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;?、N-链烯基氨基甲?;?、N-链烯基氨基甲?;榛?、N-链烯基-N-烷基氨基甲?;?、N-链烯基-N-烷基氨基甲?;榛?、N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;榛?、可被1-3个碳原子取代的咔唑基、烷基磺?;?、烷基磺?;榛?、可被取代的3-至6-元杂环羰基、可被取代的3-至6-元杂环羰氧基烷基、氨基甲?;榛?、N,N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、烷基上可有取代基的N-烷基氨基甲?;榛?、烷基上可有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛?、烷基磺?;被?、烷基磺?;被榛?、酰氧基、芳基磺?;?、烷氧基羰基烷基磺?;?、羟基烷基磺?;?、烷氧基羰基?;?、羧基?;?、烷氧基烷氧基羰基、卤代?;?、N,N-二烷基氨基?;?、酰氧基?;?、羟基?;?、烷氧基?;?、烷氧基烷基磺?;?、N,N-二烷基氨基甲?;;?、N,N-二烷基氨基甲?;榛酋;?、烷基磺?;;?、氨基硫代羰基、N-烷基氨基硫代羰基、N,N-二烷基氨基硫代羰基、烷氧基烷基(硫代羰基)等。

        其中,R4最好例子是氢原子、羟基、烷基、N,N-二烷基氨基烷基、可被取代的?;被?、?;被榛?、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基甲?;?、烷基上可有取代基的N-烷基氨基甲?;?、烷基上可有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;?、N-链烯基氨基甲?;?、N-链烯基氨基甲?;榛?、N-链烯基-N-烷基氨基甲?;?、N-链烯基-N-烷基氨基甲?;榛?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;?、可被1-3个碳原子取代的咔唑基、烷基磺?;?、烷基磺?;榛?、可被取代的3-至6-元杂环羰基、N,N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、烷基上可有取代基的N-烷基氨基甲?;榛?、烷基上可有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛?、烷基磺?;被?、烷基磺?;被榛?、酰氧基、?;?、烷氧基烷氧基羰基、卤代?;?、N,N-二烷基氨基?;?、羟基?;?、烷氧基?;?、氨基硫代羰基、N-烷基氨基硫代羰基、N,N-二烷基氨基硫代羰基、烷氧基烷基-(硫代羰基)等。

        R3和R4具体优选例子有,氢原子、羟基、甲基、乙基、异丙基、N,N-二甲基氨基甲基、N,N-二甲基氨基乙基、N,N-二乙基氨基甲基、乙?;被?、甲氧基乙?;被?、乙?;被谆?、乙?;被一?、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、N-烯丙基氨基甲?;?、N-烯丙基氨基甲?;谆?、N-烯丙基-N-甲基氨基甲?;?、N-烯丙基-N-甲基氨基甲?;谆?、N-甲氧基-N-甲基氨基甲?;?、N,N-二甲基咔唑基、N,N,N′-三甲基咔唑基、甲磺?;?、甲磺?;谆?、乙磺?;谆?、N-甲基氨基甲?;?、N-乙基氨基甲?;?、N-丙基氨基甲?;?、N-异丙基氨基甲?;?、N-叔丁基氨基甲?;?、N-环丙基氨基甲?;?、N-环丙基甲基氨基甲?;?、N-(1-乙氧基羰基-环丙基)氨基甲?;?、N-(2-羟基乙基)氨基甲?;?、N-(2-氟乙基)氨基甲?;?、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲?;?、N-(羧甲基)-氨基甲?;?、N-(2-氨基乙基)氨基甲?;?、N-(2-脒基乙基)氨基甲?;?、N,N-二甲基氨基甲?;?、N,N-二乙基氨基甲?;?、N-乙基-N-甲基氨基甲?;?、N-异丙基-N-甲基氨基甲?;?、N-甲基-N-丙基氨基甲?;?、N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基甲?;?、N-(2-氟乙基)-N-甲基氨基甲?;?、N,N-二(2-羟基乙基)氨基甲?;?、N,N-二(2-氟乙基)氨基甲?;?、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲?;?、N-羧甲基-N-甲基氨基甲?;?、N,N-二(2-氨基乙基)氨基甲?;?、氮杂环丁烷(基)(azetidino)-羰基、3-甲氧基氮杂环丁烷羰基、3-羟基氮杂环丁烷羰基、吡咯烷基羰基、3-羟基吡咯烷基羰基、3-氟吡咯烷基-羰基、3,4-二甲氧基吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、哌嗪基羰基、吗啉基羰基、(四氢吡喃-4-基)羰基、苯甲?;?、吡啶基羰基、N-甲基氨基甲?;谆?、N-甲基氨基甲?;一?、N-乙基氨基甲?;谆?、N-(2-氟乙基)氨基甲?;?甲基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲?;谆?、N,N-二甲基氨基甲?;谆?、N,N-二甲基氨基甲?;?乙基、N-(2-氟乙基)-N-甲基氨基甲?;谆?、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲?;谆?、N,N-二甲基氨基甲酰氧基甲基、2-(N-乙基-N-甲基氨基甲酰氧基)乙基、甲基磺?;被?、乙基磺?;被?、甲基磺?;被谆?、甲基磺?;被一?、乙?;?、丙?;?、异丁?;?、2-甲氧基乙氧基羰基、三氟乙?;?、N,N-二甲基氨基乙?;?、N-乙基-N-甲基氨基乙?;?、羟基乙?;?、1,1-二甲基-2-羟基乙基羰基、甲氧基乙?;?、1,1-二甲基-2-甲氧基乙基羰基、氨基硫代羰基、(二甲基氨基)硫代羰基、2-甲氧基硫代乙?;?2-methoxyethenethioyl)等。

        如上所述,较好的,R3是氢原子,R4是列举的取代基之一,较好是烷基上可有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;?,最好是N,N-二甲基氨基甲?;?。但是,R3和R4并不限于这些列举的取代基。

        <T0基团上>

        T0基团代表羰基或硫代羰基,较好是羰基。

        <T1基团上>

        T1基团代表羰基、磺?;?、-C(=O)-C(=O)-N(R′)-、-C(=S)-C(=O)-N(R′)-、-C(=O)-C(=S)-N(R′)-、-C(=S)-C(=S)-N(R′)-基团,其中R′代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基,-C(=O)-A1-N(R″)-,其中A1代表有1-5个碳原子的可被取代的亚烷基,R″代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基,-C(=O)-NH-、-C(=S)-NH-、-C(=O)-NH-NH-、-C(=O)-A2-C(=O)-,其中A2代表单键或有1-5个碳原子的亚烷基,-C(=O)-A3-C(=O)-NH-,其中A3代表有1-5个碳原子的亚烷基,-C(=O)-C(=NORa)-N(Rb)-,-C(=S)-C(=NORa)-N(Rb)-,其中Ra代表氢原子、烷基或链烷?;?,Rb代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基,-C(=O)-N=N-,-C(=S)-N=N-,-C(=NORc)-C(=O)-N(Rd)-,其中Rc代表氢原子、烷基、链烷?;?、芳基或芳烷基,Rd代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基,-C(=N-N(Re)(Rf)-C(=O)-N(Rg)-,其中Re和Rf自独立地代表氢原子、烷基、链烷?;蛲榛?硫代羰基),Rg代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基,或硫代羰基。

        上面基团中,在A1、A2和A3上有1-5个碳原子的亚烷基指有1-5个碳原子的直链、支链或环的亚烷基,其例子包括:亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚环丙基、1,3-亚环戊烯基等。R′、R″、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg中的烷基指有1-6个碳原子的直链、支链或环的烷基,其例子包括甲基、乙基等。烷氧基指有1-6个碳原子的直链、支链或环烷氧基,其例子包括甲氧基、乙氧基等。

        在Ra、Rc、Re和Rf中,链烷?;碛捎?-6个碳原子的直链、支链或环烷基和羰基组成的基团,其例子包括乙?;?,丙?;?。

        Rc中,芳基指有6-14个碳原子的芳基,其例子包括苯基、萘基等。芳烷基指被有6-14个碳原子的芳基取代的有1-6个碳原子的直链、支链或环烷基,其例子包括苄基、苯乙基等。

        作为T1,较好是羰基、-C(=O)-C(=O)-N(R′)-,-C(=S)-C(=O)-N(R′)-,-C(=O)-C(=S)-N(R′)-,-C(=S)-C(=S)-N(R′)-和-C(=O)-CH2-N(R″)-基团,最好是羰基、-C(=O)-C(=O)-N(R′)-,-C(=S)-C(=O)-N(R′)-,-C(=O)-C(=S)-N(R′)-和-C(=S)-C(=S)-N(R′)-基团。

        <R1和R2基团上>

        R1和R2各自独立地是氢原子、羟基、烷基或烷氧基,较好是氢原子或烷基,更好是氢原子。

        R1和R2中,烷基指有1-6个碳原子的直链、支链或环的烷基,其例子包括甲基、乙基等。烷氧基指有1-6个碳原子的直链、支链或环的烷氧基,其例子包括甲氧基、乙氧基等。R1和R2较好的各自独立地是氢原子或烷基,更好是氢原子。

        当T1是羰基或磺?;?,且Q3基团中的Q5是有1-8个碳原子的亚烷基或有2-8个碳原子的亚烯基时,Q4较好是上述12种基团中的(b)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)和(l),条件是(f)基团中的N表示被R19取代的环上2个碳原子已被氮原子取代。

        当T1是羰基或磺?;?,且Q3基团中的Q5是有1-8个碳原子的亚烷基或有2-8个碳原子的亚烯基时,Q5基团上的取代基较好是N-烷基氨基甲?;騈,N-二烷基氨基甲?;?。

        当T1是-C(=O)-C(=O)-N(R′)-,-C(=S)-C(=O)-N(R′)-,-C(=O)-C(=S)-N(R′)-或-C(=S)-C(=S)-N(R′)-基团,且Q3基团中的Q5是有1-8个碳原子的亚烷基或有2-8个碳原子的亚烯基时,Q4较好是上述12种基团中的(i)、(j)或(k)。

        当T1是-C(=O)-C(=O)-N(R′)-,-C(=S)-C(=O)-N(R′)-,-C(=O)-C(=S)-N(R′)-或-C(=S)-C(=S)-N(R′)-基团,且Q3基团中Q5是有1-8个碳原子的亚烷基或有2-8个碳原子的亚烯基时,Q5基团上的取代基较好N-烷基氨基甲?;騈,N-二烷基氨基甲?;?。

        本发明通式(1)代表的化合物、其盐、溶剂化物和N-氧化物的特征在于组合了T1基团和Q3基团。这种组合可粗分下面两种情况(I)和(II):

        (I)T1是羰基、磺?;蛄虼驶?,且Q3是下面基团的情况:

        其中,Q5代表-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-基团,其中的m和n各自独立地是0或1-3的整数,A代表氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-;

        (II)T1是-C(=O)-C(=O)-N(R′)-,-C(=S)-C(=O)-N(R′)-,-C(=O)-C(=S)-N(R′)-或-C(=S)-C(=S)-N(R′)-基团,其中R′代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基、-C(=O)-A1-N(R″)-,其中A1代表有1-5个碳原子的可被取代的亚烷基,且R″代表氢原子、羟基、烷基环烷氧基,-C(=O)-NH-,-C(=S)-NH-,-C(=O)-NH-NH-,-C(=O)-A2-C(=O)-,其中A2代表单键或有1-5个碳原子的亚烷基,-C(=O)-A3-C(=O)-NH-,其中A3代表有1-5个碳原子的亚烷基,-C(=O)-C(=NORa)-N(Rb)-,-C(=S)-C(=NORa)-N(Rb)-,其中Ra代表氢原子、烷基或链烷?;蚏b代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基,-C(=O)-N=N-,-C(=S)-N=N-,-C(=NORc)-C(=O)-N(Rd)-,其中Rc代表氢原子、烷基、链烷?;?、芳基或芳烷基和Rd代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基,-C(=N-N(Re)(Rf))-C(=O)-N(Rg)-,其中Re和Rf各自独立地是氢原子、烷基、链烷?;蛲榛?硫代羰基)和Rg代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基、或硫代羰基,且Q3下面基团的情况:

        其中,Q5代表有1-8个碳原子的亚烷基、有2-8个碳原子的亚链烯基或-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-基团,其中的m和n各自独立地是0或1-3的整数,A代表氧原子、氮原子,硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-。

        在(I)和(II)情况,下面的(i)和(ii)分别作为优选的例子。

        (i)R1和R2基团各自独立地是氢原子或烷基,Q1基团是可被取代的饱和或不饱和的二环或三环稠合烃基或可被取代的饱和或不饱和二环或三环稠合杂环基,Q2基团是单键,Q3基团中的Q5是-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-基团,其中的m和n各自独立地是0或1,且A具有和上面相同的定义,Q4基团选自上述12种基团中的(a)至(h)和(l)的9种基团,T0基团是羰基硫代羰基,T1基团是羰基或磺?;睦?;

        (ii)通式(1)中,R1和R2基团各自独立地是氢原子或烷基,Q1基团是可被取代的饱和或不饱和的二环或三环稠合烃基或可被取代的饱和或不饱和二环或三环稠合杂环基,Q2基团是单键,Q3基团中Q5是有3-6个碳原子的亚烷基或-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-基团,其中的m和n各自独立地是0或1,且A具有和上面相同的定义,基团Q4选自上述12种基团中的(i)、(j)和(k)3种基团,T0基团是羰基或硫代羰基,T1基团是-C(=O)-C(=O)-N(R′)-,-C(=S)-C(=O)-N(R′)-,-C(=O)-C(=S)-N(R′)-或-C(=S)-C(=S)-N(R′)-的例子。

        在本发明由通式(1)代表的化合物中可以存在源自不对称碳的立体异构体和光学异构体。但是,这些立体异构体、光学异构体及其混合物都包含在本发明中。

        对本发明由通式(1)表示的化合物的盐没有特别的限制,只要它们是药学上可接受的盐。然而,其具体例子包括:无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐和硫酸盐;苯甲酸盐;有机磺酸盐如甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐和对甲苯磺酸盐;有机羧酸盐如乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐和扁桃酸盐。通式(1)代表的化合物具有酸性具体的情况,它们可以是碱金属离子或碱土金属离子的盐。对其溶剂化物没有特别的限制,只要它们是药学上可接受的溶剂化物。但是,其列举的例子有水合物和与乙醇的溶剂化物。通式(1)中存在氮原子时,这样的化合物可转变为其N-氧化物。

        本发明的化合物,较好是在下面例子中描述的化合物及其盐,以及下面化合物及其盐。

        1)3-氯-N-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)[1,6]二氮杂萘-7-甲酰胺;

        2)7-氯-N-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-4-氟肉啉-3-甲酰胺;

        3)7-氯-N-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-4a,8a-二氢-4H-1,2,4-苯并_二嗪-3-甲酰胺;

        4)N-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-甲酰胺;

        5)7-氯-N-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,3,4-苯并三氮杂环庚三烯-2-甲酰胺;

        6)6-氯-N-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-4-氧代-3,4-二氢-2(1H)-肉啉甲酰胺;

        7)6-氯-N-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-1,2,3,4-四氢喹啉-2-甲酰胺;

        8)N-{(1R,2S,5S)-2-{[3-(3-氯苯基)-2-丙?;鵠-氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺;

        9)N-{(1R,2S,5S)-2-[(4-氯苯甲?;?氨基]-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺;

        10)N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-6-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻唑并[4,5-d]吖庚因-2-甲酰胺;

        11)5-氯-N-[(1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-({[5-(3-吡咯烷氧基)噻唑-2-基]羰基}氨基)-环己基]吲哚-2-甲酰胺;

        12)N1-(4-氯苯基)-N2-((1S,2R)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-环己基)乙二酰胺;

        13)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺;

        14)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R)-2-{[(5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}-环己基)乙二酰胺;

        15)N1-(4-氯苯基)-N2-((1S,2R)-2-{[(5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}-环己基)乙二酰胺;

        16)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1R,2R)-2-{[(5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}-环戊基)乙二酰胺;

        17)N1-(4-氯苯基)-N2-((1R,2R)-2-{[(5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}-环戊基)乙二酰胺;

        18)N1-(4-氯苯基)-N2-((1R,2R)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-环庚基)乙二酰胺;

        19)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1R,2R)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]-氨基}环庚基)乙二酰胺;

        20)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1R,2R)-2-{[(5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)羰基]-氨基}环庚基)乙二酰胺;

        21)N1-(4-氯苯基)-N2-((1R,2R)-2-{[(5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)羰基]-氨基}环庚基)乙二酰胺;

        22)N1-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]-氨基}环己基)乙二酰胺;

        23)N1-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]-氨基}环己基)乙二酰胺;

        24)N1-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]-氨基}环己基)乙二酰胺;

        25)N1-(4-氯-3-羟基苯基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]-氨基}环己基)乙二酰胺;

        26)N1-(4-氯-2-羟基苯基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]-氨基}环己基)乙二酰胺;

        27)N1-[4-氯-2-(氟甲基)苯基]-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]-氨基}环己基)乙二酰胺;

        28)N1-[4-氯-2-(甲氧基甲基)苯基]-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]-氨基}环己基)乙二酰胺;

        29)N-{(1R,2S,5S)-2-({[1-(4-氯苯胺基)环丙基]-羰基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺;

        30)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1R,2R,4R)-4-(羟基甲基)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环戊基)-乙二酰胺;

        31)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1R,2R,4S)-4-(羟基甲基)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环戊基)-乙二酰胺;

        32)N1-((3R,4S)-1-乙?;?3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-哌啶-4-基l)-N2-(5-氯吡啶-2-基)乙二酰胺;

        33)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((3R,4S)-1-(甲基磺?;?-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-4-基l)-乙二酰胺;

        34)N1-{(1S,2R,4S)-2-{[(3-氯苯并噻吩-2-基)-羰基]氨基}-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-N2-(5-氯吡啶-2-基)乙二酰胺;

        35)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)硫代羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-环己基)乙二酰胺;

        36)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)硫代羰基]氨基}-环己基)乙二酰胺;

        37)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((3R,4S)-1-(2-甲氧基乙烷亚硫酰(乙烷thioyl)-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-4-基l)乙二酰胺;

        38)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((3R,4S)-1-(2-甲氧基乙?;?-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-基)硫代羰基(carbothioyl)]氨基}哌啶-4-基l)乙二酰胺;

        39)N-[(3R,4S)-4-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧乙烷亚硫酰}氨基)-1-(2-甲氧基乙?;?哌啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺;

        40)N-[(3R,4S)-4-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-硫代乙?;鶀氨基)-1-(2-甲氧基乙?;?哌啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺;

        41)N1-(4-氯苯基)-N2-((3R,4S)-1-(2-甲氧基硫代乙?;?-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-4-基l)乙二酰胺;

        42)N1-(4-氯苯基)-N2-((3R,4S)-1-(2-甲氧基乙?;?-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)硫代羰基]氨基}哌啶-4-基l)乙二酰胺;

        43)N-[(3R,4S)-4-{[2-[(4-氯苯胺基)-2-氧代硫代乙?;鵠氨基}-1-(2-甲氧基乙?;?哌啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺;

        44)N-[(3R,4S)-4-({2-[(4-氯苯基)氨基]-2-硫代乙?;鶀氨基)-1-(2-甲氧基乙?;?哌啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺;

        45)N1-((1S,2R,4S)-4-(1-氮杂环丁基羰基)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]-氨基}环己基)-N2-(5-氯吡啶-2-基)乙二酰胺;

        46)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S,2R,4S)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-4-(1-吡咯烷基羰基)环己基]-乙二酰胺;

        47)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S,2R,4S)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-4-(1-哌啶基羰基)环己基]-乙二酰胺;

        48)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S,2R,4S)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-4-(4-吗啉基羰基)环己基]-乙二酰胺;

        49)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-环己基)乙二酰胺;

        50)N1-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代硫代乙?;鶀氨基)-5-[(二甲基氨基)-羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺;

        51)N1-(4-溴苯基)-N2-((3R,4S)-1-(2-甲氧基乙?;?-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-4-基l)乙二酰胺;

        52)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((3R,4S)-1-(2-甲氧基乙?;?-3-{[4-(吡啶-4-基l)苯甲?;鵠氨基}-哌啶-4-基l)乙二酰胺;

        53)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(3R,4S)-1-(2-甲氧基乙?;?-3-({[2-(吡啶-4-基l)嘧啶-5-基]羰基}氨基)哌啶-4-基l]乙二酰胺;

        54)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-[(1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-({[2-(吡啶-4-基l)嘧啶-5-基]羰基}氨基)环己基]乙二酰胺;

        55)N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-氯苯胺基)-2-氧代乙烷(甲氧基)亚氨?;鵠氨基}-5-[(二甲基氨基)-羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺;

        56)N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-氯苯胺基)-2-(甲氧基亚氨基)乙?;鵠氨基}-5-[(二甲基氨基)-羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺;

        57)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(4,4,5-三甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)羰基]-氨基}环己基)乙二酰胺;

        58)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(4,4-亚乙基-5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)羰基]-氨基}环己基)乙二酰胺;

        59)N-{(1R,2S,5S)-2-({[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-磺?;鶀氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺;

        60)N-{(1R,2S,5S)-2-{[(4-氯苄基)磺?;鵠氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺;

        61)N-{(1R,2S,5S)-2-[(2-{[(4-氯苯基)磺?;鵠-氨基}乙?;?氨基]-5-[(二甲基氨基)羰基]-环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺;

        62)N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-氯嘧啶-2-基)氨基]-2-氧代硫代乙?;鶀氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]-环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺;

        63)N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-氯吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代硫代乙?;鶀氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]-环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺;

        64)N-[(1R,2S,5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-({2-[(5-氟-2-噻吩基)氨基]-2-氧代硫代乙?;鶀氨基)-环己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺;

        65)N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(3-氨基-4-氯苯胺基)-2-氧代硫代乙?;鵠氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]-环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺;

        66)N1-(4-氯噻唑-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]-氨基}环己基)乙二酰胺;

        67)N1-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-N2-(3-氟苯基)-乙二酰胺;

        68)N1-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-N2-苯基乙二酰胺;

        69)N1-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-N2-(吡啶-2-基)-乙二酰胺;

        70)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5,6,6-三甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)羰基]-氨基}环己基)乙二酰胺;

        71)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(4,4,5,6,6-五甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}-环己基)乙二酰胺;

        72)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(2-甲基-2,3-二氢-噻唑并[5,4-d]异_唑-5-基)羰基]氨基}环己基)-乙二酰胺;

        73)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(2-甲基-2,3-二氢-噻唑并[4,5-d]异_唑-5-基)羰基]氨基}环己基)-乙二酰胺;

        74)N1-(5-氯-2-呋喃基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-环己基)乙二酰胺;

        75)N1-(5-氯唑-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-环己基)乙二酰胺;

        76)N1-(5-氯-1H-咪唑并1-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-环己基)乙二酰胺;

        77)N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-氯苯胺基)-1-乙氧基亚氨基-2-氧代乙基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺;

        78)N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-氯苯胺基)-1-苯氧基亚氨基-2-氧代乙基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺;

        79)N-{(1R,2S,5S)-2-{[1-苄氧基亚氨基-2-(4-氯苯胺基)-2-氧代乙基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺;

        80)N-{(1R,2S,5S)-2-({2-(4-氯苯胺基)-1-亚肼基-2-氧代乙基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺;

        81)N-{(1R,2S,5S)-2-({2-(4-氯苯胺基)-1-(2-甲基腙并)-2-氧代乙基}氨基)-5-[(二甲基氨基)-羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺;

        82)N-{(1R,2S,5S)-2-({2-(5-氯吡啶-2-基)氨基}-1-(2,2-二甲基亚肼基)-2-氧代乙基}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺;

        83)N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-氯苯胺基)-1-甲基亚氨基-2-氧代乙基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺;

        84)N-{(1R,2S,5S)-2-{[1(2-乙?;请禄?-2-(4-氯苯胺基)-2-氧代乙基]氨基}-5-[(二甲基氨基)-羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺;

        85)N-{(1R,2S,5S)-2-({2-(4-氯苯胺基)-1-[(2-硫代乙?;请禄?-2-氧代乙基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺;

        86)N-{(1R,2S,5S)-2-{[(E)-3-(5-氯吡啶-2-基)-2-丙烯?;鵠氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺。

        下面描述本发明二胺衍生物(1)的制备方法。

        [制备方法1]

        通式(1)表示的化合物、其盐、其溶剂化物或其N-氧化物可通过如下方法制备:

        其中,Q1、Q2、Q3、Q4、R1和R2具有和上面相同的定义,T1代表羰基。

        来自羧酸(3)的混合酸酐、?;?、活性酯等与二胺(2)反应,得到化合物(4)。产生的化合物(4)与羧酸(5)在同样条件下反应,得到本发明化合物(1)。上面反应步骤中,可使用在肽合成中通常使用的试剂和条件?;旌纤狒闹票咐缈赏ü?,氯甲酸酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯与羧酸(3)在碱存在下反应。?;笨赏ü人?3)与?;比缪橇蝓B然虿蒗B确从χ频??;钚怎グǜ髦掷嘈偷孽?。这样的酯可通过例如,使用缩合剂如N,N’-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺氢氯化物,使苯酚如对硝基苯酚、N-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺与羧酸(3)反应制备?;钚怎セ箍梢酝ü人?3)与五氟苯基三氟乙酸酯等的反应、羧酸(3)与六氟亚磷酸1-苯并三吡咯氧基三吡咯烷基_反应,羧酸(3)与氰基磷酸二乙酯反应(Shioiri法)、羧酸(3)与三苯基膦和2,2’-联吡啶基二硫化物方法(Mukaiyama法)等方法制得。于-78℃至150℃在合适的碱存在下,在惰性溶剂中,获得的羧酸(3)的混合酸酐、?;被蚧钚怎ビ攵?2)反应,得到化合物(4)?;竦玫幕衔?4)在同样条件下与羧酸(5)的混合酸酐、?;被蚧钚怎シ从?,得到本发明的化合物(1)?;衔?4)与羧酸(5)反应中的试剂和反应条件和二胺(2)与羧酸(3)反应中的相同。

        在上面步骤中使用的碱的具体例子有:碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾,碱金属醇盐如乙醇钠和丁醇钾,碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾,以及碱金属氢化物或碱土金属氢化物如氢化钠和氢化钾;有机金属碱的例子有:如烷基锂如正丁基锂和二烷基氨基锂如二异丙基氨化胺锂,二(甲硅烷基)胺的有机金属碱,如二(三甲基甲硅烷基)胺化锂;和如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺和二氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等。

        这一反应中使用的惰性溶剂包括:烷基卤化物型溶剂如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳,醚类溶剂如四氢呋喃和1,4-二_烷,芳烃溶剂如苯和甲苯,和酰胺类溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷-2-酮。除这些溶剂外,有些情况下可以使用亚砜溶剂如二甲基亚砜或环丁砜,酮溶剂如丙酮或甲基乙基酮等。

        [制备方法2]

        本发明化合物(1)还可按照下面方法制备:

        其中,Q1、Q2、Q3、Q4、R1和R2具有和上面相同的定义,T1代表羰基、Boc代表叔丁氧基羰基和Boc-ON代表2-(叔丁氧基羰氧基亚氨基)-2-苯基乙腈。

        如上所述,二胺(2)用Boc-ON(6)处理制得化合物(7),其中,2个氨基之一已被叔丁氧基羰基?;?。产生的化合物(7)与羧酸(5)反应提供化合物(8)?;衔?8)随后用酸处理,获得化合物(9)。然后,化合物(9)与羧酸(3)反应,得到本发明化合物(1)?;衔?7)可通过在三乙胺存在下于-10℃至40℃,在如二氯甲烷的溶剂中反应来制备?;衔?7)与羧酸(5)的混合酸酐,?;被蚧钚怎サ姆从刹捎糜胫票阜椒?中所述相同的试剂和反应条件进行,从而制备化合物(8)。产生的化合物(8)用三氟乙酸等在-20℃至70℃处理,从而制得胺(9)。产生的胺(9)与羧酸(3)的反应中,可采用与制备方法1相同的试剂和条件。

        顺便,化合物(7)的叔丁氧基羰基可被其他氨基-?;せ娲?。这种情况下,试剂(6)也改为其他试剂,但必须根据试剂选择使用的反应条件。其他对氨基的?;せ佑?,链烷?;缫阴;?,烷氧基羰基如甲氧基羰基和乙氧基羰基,芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基、p-甲氧基苄氧基羰基和对-或间-硝基苄氧基-羰基,芳基甲基如苄基和三苯基甲基,芳?;绫郊柞;?,和芳基磺?;?,4-二硝基-苯磺?;蚾-硝基苯磺?;???筛萜浒被璞;さ幕衔锏男阅艿壤囱≡裾庑┍;せ?。在脱去这样的?;せ笨筛菟霰;せ囱≡袷褂玫氖约梁吞跫?。

        [制备方法3]

        本发明化合物(1)可通过使二胺(2)与磺酰卤(10)反应,然后用羧酸(5)缩合该反应产物来制备。

        其中,Q1、Q2、Q3、Q4、R1和R2具有和上面相同的定义,T1代表磺?;?,X代表卤原子。

        -10℃至30℃,在碱存在下,二胺(2)与磺酰卤(10)在惰性溶剂中反应,得到化合物(4)。按制备方法1所述,适当选择惰性溶剂和碱。采用制备方法1所述的试剂和条件,使产生的化合物(4)与羧酸(5)缩合,从而制备本发明化合物(1)?;酋B?10)可按照公开的已知方法(WO96/10022,WO00/09480),在合适的碱中合成。

        [制备方法4]

        本发明化合物(1)还可按照下面方法制备:

        其中,Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2和X具有和上面相同的定义,T1代表磺?;?。

        具体言之,-10℃至30℃,在碱存在下,胺(9)与磺酰卤(10)在惰性溶剂中反应,得到化合物(1)。从制备方法1所述的惰性溶剂和碱中选择合适的溶剂和碱。

        [制备方法5]

        本发明化合物(1)中,当Q3是如下基团时,相对于位置1和位置2存在反式和顺式的几何异构体:

        其中,R3、R4和Q5具有和上面相同的定义,数字1和2标明位置。

        下面描述具有反式和顺式的化合物(1)的制备方法。

        <反式的制备方法>

        其中,Q5、R3和R4具有和上面相同的定义.

        由环烯(11)制备反式二醇(12a)的一个例子是,例如,从环己烯转变为反式-环己二醇是已知的(Organic?Synthesis,1995,Vol.III,p.217)。报道有由反式-二醇(12a)制备反式-二胺(2a)的一个例子是,例如,从反式-环戊烷二醇转变为反式-环戊烷二胺(WO98/30574)。根据这些报道,可从环烯(11)制备反式-二胺(2a)。

        按照上述方法制备的反式-二胺(2a)通过上述制备方法1至4中任一方法可转变为反式-化合物(1)。

        <顺式制备方法>

        其中,Q5、R3和R4具有和上面相同的定义和数字。

        由环烯(11)制备顺式-二醇(12b)的例子已知有,从环己烯转变为顺式-环己二醇(J.Org.Chem.,1998,Vol.63,p.6094)等。从顺式-二醇(12a)制备顺式-二胺(2b)的例子有,从顺式-环戊烷二醇制备为顺式-环戊烷二胺(WO98/30574)等。根据这些报道,顺式-二胺(2b)可以从环烯(11)制备。

        通过上述方法1至4中任一方法,按照上述方法制备的顺式-二胺(2b)可转变为顺式-化合物(1)。

        [制备方法6]

        如上所述,本发明化合物(1)中存在Q3中产生的顺式-形式或反式-形式,因此存在几何异构体。在各几何异构体中还可存在光学异构体。下面描述光学活性物质的制备方法。

        其中,Q5、R1、R2、R3和R4具有和上面相同的定义,R50代表对氨基的?;せ?。

        1,2-反式-形式的光学活性氨基醇衍生物(15)的制备方法,例如,已知由环氧化环戊烷制备光学活性1,2-反式-2-氨基环戊醇的方法,或由氧化环己烯制备光学活性1,2-反式-2-氨基环己醇(Tetrahedron:Asymmetry,1996,Vol.7,p.843;J.Org.Chem.,1985,Vol.50,p.4154;J.Med.Chem.,1998,Vol.41,p.38)。当光学活性氨基醇衍生物(15)的氨基通过现有方法或采用这样方法使之与合适的?;な约练从κ?,可制备化合物(16)。作为对化合物(16)中R50的?;せ?,较好的,在常用的?;捅;せ?,有烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等,芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、对-或间-硝基苄氧基-羰基等,或芳基磺?;?,4-二硝基苯磺?;?、间-硝基苯磺?;?。当用例如叔丁氧基羰基?;ぐ被?,氨基醇衍生物(15)可与二碳酸二叔丁酯于-78℃至50℃在惰性溶剂中反应,得到化合物(16)。由制备方法1所述的惰性溶剂中选择合适的溶剂。

        化合物(16)可以和甲磺酰氯于-78℃至50℃在碱存在下,在惰性溶剂中反应,得到化合物(17)。从制备方法1所述的溶剂中选择合适的惰性溶剂供使用。对碱,较好是有机碱,如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺,N-甲基吗啉、二异丙基乙基胺和二氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等。

        化合物(17)可与叠氮化钠于-10℃至150℃在合适溶剂中反应,得到化合物(18)。对溶剂,合适的溶剂有,酰胺溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮,醇类溶剂如甲醇或乙醇,醚类溶剂如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或二_烷,苯型溶剂如甲苯,碳卤化物如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳,丙酮、二甲基亚砜,或这样的一种溶剂与水的混合溶剂。

        叠氮化物(18)转变为化合物(7a)的方法有多种,例如,用钯催化剂、瑞尼镍(Raney?Nickle)催化剂或铂催化剂进行加氢反应的方法,用还原剂如氢化铝锂、氢硼化钠或氢硼化锌进行反应的方法,在氯化镍或氯化钴存在下用锌反应的方法,用三苯基膦进行反应的方法等。根据化合物的性质选择合适的反应条件。例如,叠氮化物(18)可以在-10℃至70℃,使用1-20%钯碳作为催化剂,在合适溶剂中加氢,从而制备化合物(7a)。氢气压力升高到大于大气压。合适的溶剂有,醇类溶剂如甲醇或乙醇,醚类溶剂如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或二_烷,酰胺溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮,酯类溶剂如乙酸乙酯、乙酸、盐酸、水、这些溶剂的混合溶剂。

        按照上述方法制备的光学活性胺(7a)可转变为上述制备方法2的光学活性化合物(1)。按照类似的方法,还可以由光学活性胺(7a)制备光学活性物质(1)的对映体(1)。

        通过光学活性载体构成的柱分离外消旋化合物(1),可制备光学活性化合物化合物(1)。通过由光学活性载体构成的柱还可以分离用于制备外消旋化合物(1)的中间体(2)、(4)、(7)、(8)或(9),以分离光学活性中间体(2)、(4)、(7)、(8)或(9),然后按照制备方法1至4中任一方法,制备光学活性化合物(1)。作为分离光学活性化合物(1),光学活性中间体(2),(4),(7),(8)或(9)的方法,可采用与光学活性羧酸成盐进行分级结晶的方法,或与之相反用光学活性碱成盐的分级结晶的方法。

        [制备方法7]

        下面,详细描述本发明化合物(1)中的Q3基团上含杂原子的化合物(1c)的制备方法。

        通式(1c)代表的化合物、其盐、溶剂化物或N-氧化物可以按照下面方法制备:

        其中,Q1,Q2,Q3,Q4,R3,R4,A,m和n具有和上述相同的定义,T1表示羰基。

        来自羧酸(3)的混合酸酐、?;?、活性酯等可与化合物(2c)反应,得到化合物(4c)。产生的化合物(4c)在同样条件下与羧酸(5)反应,得到本发明的化合物(1c)。

        在上面的反应步骤中,可以采用在肽合成通常采用的试剂和条件?;罨狒赏ü缏燃姿狨ト缏燃姿嵋阴セ蚵燃姿嵋於□ビ媵人?3)在碱存在下的反应来制备。?;笨梢酝ü悯;比缪橇蝓B然虿蒗B却眙人?3)来制备?;钚怎グǜ髦瞩?。这样的酯可通过例如,使用缩合剂如N,N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺氢氯化物,使酚如对硝基苯酚、N-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺与羧酸(3)反应来制备?;钚怎セ箍梢酝ü人?3)与五氟苯基三氟乙酸酯等反应、羧酸(3)与六氟亚磷酸反应、羧酸(3)与氰基磷酸二乙酯反应(Shioiri?method)、羧酸(3)与三苯膦和2,2’-二吡啶基二硫化物(Mukaiyama法)反应等来制备。由此获得的混合酸酐、?;被螋人?3)活性酯,在冷却至一定的加热温度下,在合适碱存在下于惰性溶剂中与化合物(2c)反应,得到化合物(4c)。由此获得的化合物(4c)在同样条件下,与羧酸(5)的混合酸酐,?;被蚧钚怎シ从?,得到本发明的化合物(1c)。在化合物(4C)与羧酸(5)反应中使用的试剂和条件与二胺(2c)和羧酸(3)反应中的相同。

        在上面步骤中使用的碱的具体例子有:碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾,碱金属醇盐如乙醇钠和丁醇钾,碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾,以及碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾;有机金属碱的例子有:如烷基锂如正丁基锂和二烷基氨基锂如二异丙基胺化锂,二(甲硅烷基)胺的有机金属碱,如二(三甲基甲硅烷基)胺化锂;和如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺和二氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等。

        这一反应中使用的惰性溶剂包括:烷基卤化物型溶剂如二氯甲烷和氯仿,醚类溶剂如四氢呋喃和1,4-二_烷,芳烃溶剂如苯和甲苯,和酰胺类溶剂如N,N-二甲基甲酰胺。除这些溶剂外,有些情况下可以使用亚砜溶剂如二甲基亚砜,酮溶剂如丙酮等。

        上述制备步骤中,可适当采用诸如连接?;せ屯讶ケ;せ姆椒ㄒ约肮倌芡抛?,从而制备化合物(1c)。

        作为对氨基的?;せ?,只需使用一般用作在合成有机化合物特别是肽合成中对氨基的?;せ?。其例子有,叔丁氧基羰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基,芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基和对或间硝基苄氧基羰基,芳基甲基如苄基、4-甲氧基苄基和三苯基甲基,链烷?;?alkanoyl)如甲?;鸵阴;?,芳?;绫郊柞;?,和芳基磺?;?,4-二硝基苯磺?;蚾-硝基苯磺?;?。

        作为对羟基的?;せ?,只需使用一般用作在合成有机化合物中使用的对羟基的?;せ?。其例子有,烷氧基甲基如甲氧基甲基,芳基甲基如苄基、4-甲氧基苄基、三苯基甲基,链烷?;缫阴;?,芳?;绫郊柞;褪宥』交坠柰檠趸???捎猛榛缡宥』蚍蓟谆畿谢?,以酯的形式?;然?。根据本领域已知的方法进行连接?;せ屯讶ケ;せ?。

        本发明的化合物(1c)通过转换其官能团可转变为各种衍生物。例如,其中A是氮原子且没有取代基的化合物可按照常规有机化学方法通过使用混合酸酐、?;?、活性酯等的?;湮0坊衔?,通过与磺?;狈从ψ湮酋0坊衔?,通过与烷基卤反应转变为N-烷基化合物,通过与芳基卤反应转变为N-芳基化合物或通过与异氰酸酯反应转变为氨基甲酸酯化合物。随便述及,其中A是氮原子并没有取代基的化合物可以通过,例如,按照制备方法7,用酸处理由二胺(2c)制备的化合物(1c)来制备,其中A用叔丁氧基羰基?;?。

        由此制备的本发明化合物通过公知的方法例如萃取、沉淀、分级色谱、分级结晶、重结晶等来分离和纯化。本发明化合物根据常规的形成盐反应转化为需要的盐。

        源自不对称碳原子的光学异构体存在于本发明化合物中。这样的光学异构体可通过从光学活性二胺(2c)制备的方法来制备,此外,从外消旋化合物(1c)形成光学活性胺或酸和盐的方法有分级结晶的方法,通过使用光学活性载体的柱层析进行分离的方法。

        其中T1是磺?;幕衔?1c)可通过在化合物(2c)与羧酸(3)的反应中,将羧酸(3)换成磺?;?10)来制备。

        [制备方法8]

        本发明化合物(1c)还可以按照下面方法制备:

        其中,Q1、Q2、Q4、R3、R4、A,m和n具有和上面相同的定义,T1表示羰基,R51和R61表示对氨基的?;せ?。

        化合物(21)可通过除去由化合物(2c)的氨基?;せ竦玫幕衔?19)的?;せ鵕61来制备。对所述用于氨基酸的?;せ鵕51和R61没有特别的限制,只要它们是通常用于?;ぐ被幕?。然而,其典型例子有,在制备方法7中所述的对氨基的?;せ?。这种情况下,要求R51和R61是能通过相互不同的方法或条件脱去的?;せ?。其典型例子有,R51是叔丁氧基羰基而R61是苄氧基羰基的组合。根据其中的氨基需要?;さ幕衔锏男灾实壤囱≡袷褂玫恼庑┍;せ?。在脱去这样的?;せ?,根据该?;せ囱≡袷褂玫氖约梁吞跫?。

        化合物(21)还可以将氨基醇衍生物(20)中的羟基转变为氨基来制备。制备氨基醇衍生物(20)的例子,已知有将甲硫氨酸转变为3-羟基-4-氨基噻喃-1,1-二氧化物的方法(Tetrahedron?Lett.,Vol.37,p.7457,1996)等。

        将氨基醇衍生物(20)中羟基转变为氨基的方法有,使氨基醇衍生物(20)与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐等反应,产物再与氨、伯芳基烷基胺如苄基胺、对-甲氧基苄基胺或2,4-二甲氧基苄基胺,仲芳基烷基胺如二苄基胺或羟基胺如N-苄基羟基胺或N,O-二苄基羟基胺和苄基等反应,然后根据需要脱去苄基,从而制备二胺(21)。氨基醇衍生物(20)还可以通过使其与邻苯二甲酰亚胺或琥珀酰亚胺反应,根据与三苯膦和偶氮二羧酸乙酯反应的方法(Mukaiyama?method)反应,然后用肼、N-甲基肼等处理,转变为二胺(21)。当该通式中A是SO2且n为0时,二胺(21)制备方法为:通过使氨基醇衍生物(20)与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐等反应,然后用合适的碱处理,形成α,β-不饱和环砜,在其中加入氨、伯芳基烷基胺如氨、苄基胺、对-甲氧基苄基胺或2,4-二甲氧基苄基胺,仲芳基烷基胺如二苄基胺或羟基胺如N-苄基羟基胺或N,O-二苄基羟基胺,或使氨基醇衍生物(20)直接与三苯膦和偶氮二羧酸乙酯反应,并根据需要除去苄基,制备二胺(21)。

        产生的二胺(21)与羧酸(3)反应,得到化合物(22)。随后除去?;せ鵕51,得到化合物(4c)?;衔?4c)与羧酸(5),得到本发明化合物(1c)。在化合物(21)与羧酸(3)反应和化合物(4C)与羧酸(5)反应中的试剂和条件与制备方法7中所述相同。

        同样,其中T1是磺?;幕衔?1c)可以通过在化合物(21)与羧酸(3)反应中将羧酸(3)换成为磺?;?10)来制备。

        [制备方法9]

        下面,描述在在制备方法7中所述的中间体(2c)的常规制备方法。

        其中,R3、R4、A、m和n具有和上面相同的定义。

        制备二醇衍生物(23)的已知方法有,例如,将1,2,3,6-四氢吡啶转变为1-苄氧基羰基-3,4-顺式-二羟基吡咯烷(日本专利申请公报No.138264/1995)的方法,将L-酒石酸转变为(R,R)-四氢呋喃二醇或(R,R)-N-苄基吡咯烷二醇(吡咯烷diol)(Tetrahedron:Asymmetry,Vol.8,p.1861,1997)方法等。二醇衍生物(23)可以采用这样的已知方法制备,或应用这样的方法并除去?;せ蚋菪枰涔倌芡爬粗票?。

        二醇衍生物(23)可以在冷却至室温的温度下,在碱存在下于惰性溶剂中与甲磺酰氯反应,得到化合物(24)。从制备方法7所述的惰性溶剂中适当选择使用的惰性溶剂。但是,特别优选烷基卤化物型溶剂如二氯甲烷和氯仿,以及醚类溶剂如四氢呋喃和1,4-二_烷。作为碱,较好的是有机碱如吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺或二氮二环-[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。

        化合物(24)可以在冷却至一定的加热温度下,在合适溶剂中,与叠氮化钠反应,得到叠氮衍生物(25)。对溶剂,合适的有,酰氨溶剂如N,N-二甲基甲酰氨、N-甲基吡咯-2-酮,醇类溶剂如甲醇或乙醇,醚类溶剂如四氢呋喃或1,4-二_烷,芳烃溶剂如苯或甲苯,碳卤化物(carbon?halogenide)如二氯甲烷或氯仿,二甲基亚砜、丙酮等。这样的溶剂可以是与水的混合溶剂。

        将叠氮衍生物(25)转变为化合物(2c)的方法有多种,例如,用钯催化剂、Raney镍催化剂或铂催化剂进行氢化反应,使用还原剂如氢化铝锂或硼氢化钠的反应,在氯化镍或氯化钴存在下使用锌的反应,使用三苯膦等的反应的方法??筛莼衔锏男灾恃≡窈鲜实氖约梁头从μ跫?。氢气压力升高至大于大气压。作为溶剂,合适的有,醇类溶剂如甲醇或乙醇,醚类溶剂如四氢呋喃或1,4-二_烷,酰氨溶剂如N,N-二甲基甲酰氨或N-甲基吡咯-2-酮,酯类溶剂如乙酸乙酯,乙酸、盐酸、水、它们的混合溶剂等。本发明化合物(1c)可源自根据上述制备方法7制备的二胺衍生物(2c)。

        当二醇衍生物(23)是反式-3,4-二羟基四氢呋喃或反式-1-取代的3,4-二羟基吡咯烷时,存在光学活性物质。这些光学活性二醇衍生物(23)可转变为光学活性二胺衍生物(2c),根据制备方法7,再转变为本发明的光学活性化合物(1c)。

        [制备方法10]

        下面,描述制备方法8所述的化合物(19)中包含的光学活性化合物(30)、(31)和(32)的常规制备方法。随便述及,以举例方式列出在下面制备过程中所示的不对称碳原子的位置。

        其中,m、n、R3、R51和R61具有和上述相同的定义,R71表示对羧基的?;せ?。

        光学活性α,β-不饱和酯衍生物(26)可以按照在下述文献中所述的方法制备(J.Org.Chem.,Vol.61,p.581,1996;J.Org.Chem.,Vol.57,p.6279,1992,etc.),或应用这样的方法制备。光学活性α,β-不饱和酯衍生物(26)可以在冷却的温度下,或在合适溶剂中加热条件下,与胺反应,得到非对映异构体(27a)和(27b)。从制备方法8所述的胺中适当选择使用的胺。要求溶剂是不与底物、产物或试剂反应的有机溶剂,最好是醇类溶剂如甲醇或乙醇,或醚类溶剂如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二_烷等。非对映异构体(27a)和(27b)还可以采用文献(J.Org.Chem.,Vol.63,p.7263,1998)所述的方法,通过α,β-不饱和酯衍生物(26)与有机金属碱如N-苄基-(三甲基甲硅烷基)胺化锂等反应来制备。非对映异构体进行分离以备使用,例如在下一步反应中的非对映异构体(27a)。

        化合物(27a)在冷却下于一定温度,或在合适溶剂中加热下,用酸处理,得到化合物(28)。使用的酸的例子包括:盐酸、硫酸、路易斯酸如三氟化硼、三氟乙酸、对-甲苯磺酸等。使用醇类溶剂如甲醇或乙醇作为溶剂。这样的溶剂可以是与水的混合溶剂。这种情况下,?;せ鵕61在某些情况可以保留。这样的话,需要时,要求这样的化合物与对氨基的合适?;ぜ练从?。

        化合物(28)在冷却下于一定温度,或在加热下于一定温度,在合适溶剂中,用酸处理,得到光学活性化合物(30)。由上述的酸中适当选择使用的酸,最好是路易斯酸如三氟化硼或对甲苯磺酸。使用醚类溶剂如1,4-二_烷或四氢呋喃,或芳烃溶剂如苯或甲苯作为溶剂?;衔?30)还可由叠氮衍生物(29)制备。光学活性叠氮衍生物(29)制备方法例子已知有,使L-天冬氨酸转变为(R,R)-(3S,4S)-3-氨基-4-叠氮-5-氧代四氢呋喃(Can.J.Chem.,Vol.71,p.1047,1993)等??刹捎谜庋囊阎椒ɑ蛴τ谜庋椒ú⒊ケ;せ蛐枰弊涔倌芡爬醋涔庋Щ钚缘苌?。叠氮衍生物(29)中的叠氮基可还原为氨基,而产物可以和用于氨基的合适?;せ从?,得到化合物(30)。在叠氮化物(29)的还原反应中使用的试剂和反应条件与在叠氮衍生物(25)转变为化合物(2c)的方法中所述相同。

        化合物(28)的羟基部分转变为氨基,然后用碱处理,得到化合物(31)?;衔?28)的羟基转变为氨基可按照例如方法8进行?;衔?31)还可以通过用氧化剂处理醇衍生物(28),然后还原胺化产生的醛衍生物制备。上述反应中使用的较好的氧化剂例子包括氯铬酸吡啶_(PCC)、重铬酸吡啶_(PDC)、三氧化硫吡啶配合物等。胺的例子包括伯烷基胺如氨、甲胺和乙胺和伯芳基烷基胺如苄基胺、p-甲氧基苄基胺和2,4-二甲氧基苄基胺?;乖椒梢允鞘褂妙俅呋?、Raney镍催化剂或铂催化剂进行氢化的方法,也可根据化合物性质等选择使用诸如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠(三乙酸基硼氢化钠)或氰基硼氢化钠的还原剂反应和合适的试剂和反应条件。也可由制备方法7所述的碱中适当选择用于上述过程的碱?;衔?31)还可以按照文献(Tetrahedron?Lett.,Vol.41,p.1141,2000;Heterocycles,Vol.53,p.173,2000)所述的方法,通过使用化合物(30)和胺,或应用这一方法来制备。使用的胺的例子包括伯烷基胺如氨、甲胺和乙胺,伯芳基烷基胺如苄基胺和对-甲氧基苄基胺。

        化合物(31)可以在冷却下到加热至一定温度下,在溶剂中,用还原剂处理,得到化合物(32)?;乖晾影ㄅ鹜椤に那膺秽浜衔?、硼烷·二甲基硫配合物、氢化铝锂。但是,可根据化合物的性质来选择合适的试剂和反应条件。要求溶剂是不与底物、产物或试剂反应的有机溶剂,最好是醚类溶剂如四氢呋喃或1,4-二_烷。

        本发明化合物的光学活性物质(1c)可来自通过上述方法制备的化合物(30)、(31)和(32)。

        在上述制备过程中,以举例方式描述了其中一种光学活性物质。然而,其他构象互不相同的光学活性物质也可以按照类似的方法,分别使用构象互不相同的原料来制备。

        [制备方法11]

        其中T1是-CO-CO-N(R′)-,且R′具有和上面相同定义的的化合物(1)可按照下面反应过程制备:

        其中,Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2和R′具有和上面相同的定义,且T1表示-CO-CO-N(R′)-基团,其中的R′具有和上面相同的定义。

        来自羧酸(33)的?;?、活性酯等可与二胺(2)反应,得到化合物(4)。产生的化合物(4)可与羧酸(5)在同样的条件下反应,得到本发明化合物(1)。在上面的反应步骤中,采用在肽合成中通常采用的试剂和条件。?;笨赏ü悯;比缪橇蝓B然虿蒗B却眙人?33)来制备?;钚怎グǜ髦瞩?。如通过下述方法制备的一种酯,使用一缩合剂如N,N’-环己基碳化二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺氢氯化物,使酚如对-硝基苯酚、N-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺与羧酸(33)反应?;钚怎セ箍梢酝ü人?33)与五氟苯基三氟乙酸酯等的反应,羧酸(33)与六氟亚磷酸1-苯并三唑氧基吡咯烷基_(1-benzotriazolyloxytripyrrolidinophosphonium?hexafluorophosphite)的反应,羧酸(33)与氰基膦酸二乙酯的反应(Shioiri?method),羧酸(33)与三苯膦和2,2’-二吡啶基二硫化物(dipyridyl?disulfide)的反应(Mukaiyama?method)等。由此获得的羧酸(33)的混合酸酐、?;被蚧钚怎ビ攵?2)在-78℃至150℃,在合适碱存在下在惰性溶剂中反应,得到化合物(4)?;竦玫幕衔?4)与羧酸(5)的混合酸酐、?;被蚧钚怎ピ谕跫路从?,得到本发明的化合物(1)。在化合物(4)与羧酸(5)反应中的试剂和反应条件与二胺(2)和羧酸(33)反应中的试剂和条件相同。上述各步骤中使用的碱和溶剂可根据制备方法1中所述的适当选择。

        当制备其中Q3是下面基团的化合物(1)时,只需使用在制备方法5中所述的二胺(2a)或(2b):

        其中,R3、R4和Q5具有和上面相同的定义,数字1和2标明位置,位置1和位置2间的关系是反式或顺式。

        当制备在Q5包含如氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的化合物(1)时,只需在制备方法7所述的化合物(2c)与羧酸(3)的反应中将羧酸(3)换成羧酸(33)。即,在下面的反应过程中,制备在Q5上包含杂原子的化合物(1),即化合物(1c)。

        其中,Q1、Q2、Q4、R3、R4、R′、A、m和n具有和上面相同的定义,且T1表示-CO-CO-N(R′)-基团,其中R′具有和上面相同的定义。

        [制备方法12]

        其中T1是-CO-CO-N(R′)-基团,且R′具有和上面相同的定义的化合物(1)也可按照下面过程制备:

        其中,Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2和R′具有和上面相同的定义,T1表示-CO-CO-N(R′)-基团,其中R′具有和上面相同的定义。

        在胺(9)与羧酸(33)反应中,采用和制备方法1中所述相同的试剂和条件。

        除了制备方法2中所述的过程外,也可按照下面所示胺(41)制备过程,制备在此使用的胺(9)。

        其中,R3、R4、Q1、Q2和Q5具有和上面相同的定义,R52表示对氨基的?;せ?。

        上面制备过程中的化合物(34)可通过用过苯甲酸或其衍生物在如二氯甲烷溶剂中处理环烯烃(cycloalkene)使之环氧化来制备。链烯烃环氧化的常规条件可应用于这一反应?;衔?34)还可以按照J.Org.Chem.,Vol.61,pp.8687-8691(1996)中所述方法或其相应方法来制备。

        按照本领域已知的方法,化合物(34)与叠氮化钠反应,得到叠氮化物(35)。叠氮化物(35)可以催化还原,产生的化合物的氨基被?;?,得到化合物(36)。作为在此反应中对氨基的?;せ睦佑性谥票阜椒?中所述的那些??砂凑沼胫票阜椒?类似的方式将化合物(36)转变为叠氮化物(38),其对氨基的?;せ粝?,得到化合物(39)?;衔?39)与羧酸(5)反应,得到化合物(40)。然后,化合物(40)催化还原,得到化合物(41)。

        [制备方法13]

        其中T1是-CO-CO-N(R′)-基团,R′具有和上面相同的定义的化合物(1)也可以通过将制备方法2中描述的化合物(9)与羧酸(3)的反应变为化合物(9)与化合物(33)的反应来制备。

        其中,Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2和R′具有和上面相同的定义,T1表示-CO-CO-N(R′)-基团,R′具有和上面相同的定义。

        可采用制备方法2中所述的反应条件。

        当化合物(1)的Q3是下面基团:

        其中,R3、R4和Q5具有和上面相同的定义,数字1和2标明位置,且Q5包含如氮原子、氧原子或硫原子的杂原子,制备此化合物时,只需将制备方法8中所述的化合物(21)与羧酸(3)反应中的羧酸(3)改变为羧酸(33)。即,在下面反应过程中制备在Q5包含杂原子的化合物(1),即化合物(1c)。

        其中,Q1、Q2、Q4、R3、R4、R′、A、m和n具有和上面相同的定义,T1表示-CO-CO-N(R′)-基团,其中R′具有和上面相同的定义,R51表示对氨基的?;せ?。

        [制备方法14]

        其中T1是-CO-A1-N(R″)-基团,R″表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基,A1表示有1-5个碳原子的可取代的亚烷基的化合物(1),可通过制备方法2所述的化合物(9)与Q4-N(R″)-A1-CO2H(42)在-55℃至50℃,使用缩合剂在惰性溶剂中反应来制备。缩合剂例子有:N,N’-二环己基碳化二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳化二亚胺氢氯化物。惰性溶剂的例子有,烷基卤化物如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳,醚类溶剂如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷和二_烷,芳烃溶剂如苯和甲苯,酰氨溶剂如N,N-二甲基甲酰胺。

        其中,Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2和R″具有和上面相同的定义,T1表示-CO-A1-N(R″)-基团,R″表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基,A1表示有1-5个碳原子的且可取代的亚烷基。

        上述制备方法中所述的化合物(42)可通过例如下面方法制备,使芳胺如4-氯苯胺与溴烷酸的酯在40至120℃,在如碳酸钾的碱存在下,在如乙腈或N,N-二甲基甲酰氨的溶剂中反应,然后用碱如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠来水解该酯?;衔?42)在反应中可以盐的形式如其钾盐使用。

        [制备方法15]

        T′是-C(=O)-NH-基团或-C(=S)-NH-基团的化合物(1)的制备方法如下,使制备方法2中所述的化合物(9)与异氰酸酯(Q4-N=C=O)或异硫氰酸酯(Q4-N=C=S)在-20℃至50℃,在惰性溶剂中反应。在制备方法14中描述了惰性溶剂的典型例子。当异氰酸酯或异硫氰酸酯尚未商品化时,可采用常规方法合成异氰酸酯或异硫氰酸酯。

        其中,Q1、Q2、Q3、Q4、R1和R2具有和上面相同的定义,T1表示-C(=O)-NH-基团或-C(=S)-NH-基团。

        [制备方法16]

        T1是-CO-NH-NH-基团的化合物(1)可通过制备方法2中所述的化合物(9)与Q4-NH-NH-CO2Ph(43)在室温至150℃,于惰性溶剂中,如果需要在碱存在下反应制备。惰性溶剂的惰性例子除了在制备方法14中所述的那些外,有乙腈和N,N-二甲基甲酰胺。碱的例子有吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺和二氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。

        其中,Q1、Q2、Q3、Q4、R1和R2具有和上面相同的定义,T1表示-CO-NH-NH-基团。

        上述制备方法中所述的化合物(43)可通过例如下面方法制备,使芳基肼如4-氯苯基肼与碳酸二苯酯在室温至120℃,在如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二_烷、苯环甲苯的溶剂中反应。

        [制备方法17]

        T1是-CO-A2-CO-基团,A2表示单键环有1-5个碳原子的亚烷基的化合物(1)可通过如下反应制备,使制备方法2中所述的化合物(9)与Q4-CO-A2-CO2H(44)在-50℃至50℃下,使用缩合剂在惰性溶剂中反应。缩合剂例子有N,N’-二环己基碳化二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺氢氯化物。溶剂例子有制备方法16中所述的那些。

        其中,Q1、Q2、Q3、Q4、R1和R2具有和上面相同的定义,T1表示-CO-A2-CO-基团,A2表示单键环环有1-5个碳原子的亚烷基。

        当A2是单键时,上述制备方法中所述的化合物(44)可通过如下面方法制备,用碱如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠水解由芳烃如氯苯或芳烃杂环化合物如噻吩与氯代氧乙酸酯(chloroxoacetate)(例如,ClCO-CO2Et)的Friedel-Crafts反应制备的化合物。

        当A2是亚甲基时,化合物(44)可通过如下面方法制备,通过芳基碳酰氯如4-氯苯甲酰氯或杂芳基碳酰氯如噻吩碳酰氯与丙二酸单酯单羧酸钾在氯化镁和三乙胺存在下反应获得酮酯(ketoester)衍生物(例如,Q4-CO-CH2-CO2Et),用碱如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠水解该衍生物。这一酮酯衍生物可以其羰基转变为乙二醇缩酮后水解获得的羧酸形式用于上面与化合物(9)反应。当A2是有至少2个碳原子的亚烷基时,化合物(44)可通过如下面方法制备,用碱如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠水解通过芳烃如苯或芳烃杂环化合物如噻吩与亚烷基二羧酸单酯一氯化物的Friedel-Crafts反应制备的化合物(例如,Q4-CO-A2-CO2Et)。

        [制备方法18]

        T1是-CO-A3-CO-NH-基团,A3表示有1-5个碳原子的亚烷基的化合物(1)可通过下面反应制备,制备方法2中所述化合物(9)与Q4-NH-CO-A3-CO2H(45)在-50℃至50℃,用缩合剂在惰性溶剂中反应。缩合剂例子有N,N’-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺氢氯化物。惰性溶剂的例子包括烷基卤化物型溶剂,如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳,醚类溶剂如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷和二_烷,芳烃溶剂如苯和甲苯,酰胺溶剂如N,N-二甲基甲酰胺。

        其中,Q1、Q2、Q3、Q4、R1和R2具有和上面相同的定义,T1表示-CO-A3-CO-基团,A3表示有1-5个碳原子的亚烷基。

        化合物(45)可通过用碱如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠水解化合物(例如,Q4-NH-CO-A3-CO2Et)制备,该化合物通过芳基胺如4-氯苯胺或杂芳基胺如相应于Q4-NH2的氨基吡啶与亚烷基二碳酸单酯单羧酸钾在-50℃至50℃,使用缩合剂惰性溶剂中反应获得。

        [制备方法19]

        T1是-CS-CO-N(R′)-基团,R′具有和上面相同的定义的化合物(1)可按照下面反应过程制备:

        其中,Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2和R′具有和上面相同的定义,T1表示-CS-CO-N(R′)-基团,R′具有和上面相同的定义。

        具体言之,将硫代硫酸钠(46)和化合物(9)溶解或分散在溶剂中加热,得到本发明化合物(1)。反应温度宜在80-200℃,最好约为150℃。反应中使用的溶剂可以是水,醇类如甲醇或乙醇,碱性溶剂如吡啶和N-甲基吗啉、烷基卤化物型溶剂如二氯甲烷、氯仿,醚类溶剂如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷和二_烷,和酰胺类溶剂如N,N-二甲基甲酰胺。这些可以适当混合后使用?;旌先芗恋睦佑屑状己投燃淄榛旌先芗恋?。这一反应中,溶剂不必回流。例如,当使用甲醇和二氯甲烷的混合溶剂时,在150℃外部温度下加热反应溶液(或反应混合物),蒸馏除去溶剂,然后,残留物在同一温度下加热。

        [制备方法20]

        T1是-CO-CS-N(R′)-具体,R′具有和上面相同的定义的化合物(1)可按照下面反应过程制备:

        其中,Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2和R′具有和上面相同的定义,T1表示-CO-CS-N(R′)-基团,R′具有和上面相同的定义。

        具体言之,在碱存在下化合物(9)可以与氯乙酰氯反应,得到化合物(47)?;衔?47)与硫代硫酸钠一起在溶剂中加热,得到硫代硫酸钠衍生物(48)。由此获得的硫代硫酸钠衍生物(48)可以和胺即HN(R′)-Q4加热,得到本发明的化合物(1)。

        作为条件、溶剂等,由化合物(9)制备化合物(47)使用的溶剂等可以是胺与?;确从χ型ǔJ褂玫哪切┤芗?。为从化合物(47)制备化合物(48),化合物(47)与硫代硫酸钠只需一起在溶剂如乙醇中回流下加热约1小时。当化合物(47)是与盐酸等的盐时,该反应在碱如碳酸氢钠存在下进行?;衔?48)制备条件不受在此所述的那些条件的限制,可以适当改变温度以及溶剂和碱的种类?;衔?48)与HN(R′)-Q4的反应条件与制备方法19中所述相同。

        [制备方法21]

        T0是硫代羰基(-CS-)的化合物(1)可按照下面反应过程制备:

        其中,Q1、Q2、Q3、Q4和R2具有和上面相同的定义,T1表示-SO2-、-CO-、-CO-NH-、-CS-NH-、-CO-NH-NH-、-CO-CO-N(R′)基团,其中R′具有和上面相同的定义,-CO-CS-N(R′),其中R′具有和上面相同的定义,-CS-CO-N(R′)-,其中R′具有和上面相同的定义,-CS-CS-N(R′)-,其中R′具有和上面相同的定义,-CO-A1-N(R″)-,其中A1和R″具有和上面相同的定义,-CO-A2-CO-,其中A2具有和上面相同的定义,-CO-A3-CO-NH-,其中A3具有和上面相同的定义,或-CO-A3-CO-,其中A3具有和上面相同的定义。

        具体言之,化合物(49)可以在酸催化剂如对甲苯磺酸存在下与胺(50)进行脱水反应,得到化合物(51)?;衔?51)可以和硫粉一起在溶剂如甲醇/二氯甲烷混合溶剂中加热,得到本发明化合物(1)。由化合物(49)和胺(50)制备化合物(51)的条件可采用制备Schiff碱中通常使用的条件。具体而言,在酸催化剂存在下在苯或甲苯中进行回流加热,在这样条件下,通过例如使用Dean-Stark阱从反应体系除去水。也可以使用分子筛从反应体系除去水。

        下面,将描述在本发明化合物(1)的制备方法1-21中所述的重要中间体。

        1)制备方法1、3和11中所述由下面通式(4)表示的化合物是制备本发明化合物(1)的重要中间体:

        HN(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4????(4)

        其中,R1、R2、Q3和Q4具有和上面相同的定义,T1表示羰基、磺?;?CO-CO-N(R′)基团,其中R′具有和上面相同的定义。

        上述中间体中,较好是T1是-C(=O)-C(=O)-N(R′)基团且R′代表氢原子、羟基、烷基、烷氧基的化合物和上式中T1是羰基,Q3是下面基团的化合物:

        其中R3和R4具有和上面相同的定义,Q5代表-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-基团,其中m和n各自独立地是0或1-3的整数,A代表氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-。

        2)制备方法2、4和12所述由下面通式(9)表示的化合物是本发明化合物(1)的重要中间体:

        Q1-Q2-C(=O)-N(R1)-Q3-NHR2????(9)其中,R1、R2、Q1、Q2和Q3具有和上面相同的定义。

        上述中间体中,较好是,Q3下面基团的化合物:

        其中R3和R4具有和上面相同的定义,Q5代表-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-,其中m和n各自独立地是0或1-3的整数,A代表氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-。

        3)制备方法7、11和13所述的化合物(4C)是本发明化合物(1)的重要中间体。

        其中,Q4、R3、R4、A、m和n具有和上面相同的定义,T1表示羰基、磺?;?CO-CO-N(R′)基团,其中R′具有和上面相同的定义。

        上述中间体中,较好是,上式的T1是-CO-CO-N(R′)基团,且R′具有和上面相同的定义的化合物,T1是羰基且A是氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-的化合物。

        4)制备方法8和13中所述化合物(22)是本发明化合物(1)的重要中间体。

        其中,Q4、R3、R4、A、m和n具有和上面相同的定义,T1表示羰基、磺?;?CO-CO-N(R′)基团,且R′具有和上面相同的定义,R51代表对氨基的?;せ?。

        所述中间体中,较好是,上式中T1是-CO-CO-N(R′)基团且R′具有和上面相同的定义的化合物,和T1是羰基,A是氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-的化合物。

        5)制备方法6中所述的化合物(7a)是本发明化合物(1)的重要中间体。

        其中,Q5、R1、R2、R3和R4具有和上面相同的定义,R50表示对氨基的?;せ?。

        上述中间体中,较好是,上式Q5是-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-基团,m和n各自独立地是0或1-3的整数,A代表氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-的化合物。

        6)制备方法8中所述的化合物(21)是本发明化合物(1)的重要中间体。

        其中,R3、R4、A、m和n具有和上面相同的定义,R51表示对氨基的?;せ?。

        上述中间体中,较好是,上式A是氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-的化合物。

        7)制备方法10中所述的化合物是本发明化合物(1)的重要中间体。具体言之,下面光学活性的反式化合物(30)、(31)和(32):

        其中,R3、m和n具有和上面相同的定义,R51和R61表示对氨基的?;せ?,以类似方式可制备上面化合物的对映体(30a)、(31a)和(32a):

        其中,R3、m和n具有和上面相同的定义,R51和R61表示对氨基的?;せ?,顺式化合物(30b)、(31b)和(32b):

        其中,R3、m和n具有和上面相同的定义,R51和R61表示对氨基的?;せ?,其对映体(30c)、(31c)和(32c):

        其中,R3、m和n具有和上面相同的定义,R51和R61表示对氨基的?;せ?,都是本发明化合物(1)的重要中间体。

        本发明的二胺衍生物对活化的血液凝固因子X具有强的抑制作用,因此可用于哺乳动物包括人类的药物,抗凝剂因子X,预防和/治疗血栓症或栓塞的药剂,用于预防就/或治疗血栓性疾病的药剂,和预防和/治疗脑梗死、脑出血、心肌梗死、心绞痛、肺梗死、肺栓塞、Buerger’s疾病、深度静脉血栓、弥散性血管内凝血综合症、瓣膜或关节移植后血栓形成、血管成形术后的血栓形成和再闭合、全身炎性反应综合症(SIRS)、多器官疾病综合症(MODS)、在体外循环期间的血栓形成或血液收集中的血液凝固。

        当本发明化合物用作人体的药物时,其成年人剂量在每天1mg至1g,较好10-300mg。动物的剂量可根据服药对象(治疗或预防)、治疗的动物种类和大小、接触传染物类型以及感染的疾病状况而不同。但是,一般在每天每千克服用0.1-200mg范围,较好0.5-100mg。而服用方式可以是每天一次,或分成每天2-4次。如果需要,每天的剂量可超出上述范围。

        包含本发明化合物的药物组合物的制备方法,可根据服用方式选择合适的制剂形式,并根据采用的制剂形式选择制备方法。包含本发明化合物作为主要成分的药物组合物的制剂形式的例子有片剂、粉剂、颗粒、胶囊、溶液、糖浆、西也剂、油剂或水悬浮剂,或口服制剂等。

        在注射情况,制剂中使用稳定剂、防腐剂和溶解助剂。含这些辅助剂的溶液有时也以固体形式供制剂用,将该溶液放入容器中然后提供冻干法等进行干燥。注射的剂量也可包含在容器中。

        外用的制剂形式的例子有,溶液、悬浮液、乳液、油膏、凝胶、面霜、洗剂、喷剂、膏药等。

        固体制剂除含有本发明化合物外,可含有药学上可接受的添加剂。例如,可适当选择填料、增量剂(extenders)、粘结剂、崩解剂(disintegrators)、促溶剂(dissolution?accelerators)、润湿剂,并混合,得到制剂。

        液体制剂的制剂形式的例子有,溶液、悬浮液、乳液。有些情况下,它们可含有悬浮剂、乳化剂和/含类似物质。

        下面,详细描述本发明化合物(A)-(E)。

        (A):通式(1)表示的化合物:

        Q1-C(=O)-N(R1)-Q2-N(R2)-T1-Q3????(1)

        其中,

        R1和R2各自独立地代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基;

        Q1代表可被取代的饱和或不饱和的5-或6-元环烃基,可被取代的饱和或不饱和的5-至6-元杂环基,可被取代的饱和或不饱和的二环或三环的稠合烃基,或可被取代的饱和或不饱和二环或三环的稠合杂环基;

        Q2表示下面基团:

        其中,Q4代表有1-8个碳原子的亚烷基、有2-8碳原子的亚链烯基或-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-基团,其中的m和n各自独立地是0或1-3的整数,A表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-,数字1和2标明位置;和

        R3和R4是包含Q4的环的碳原子、氮原子或硫原子上的取代基,各自独立地是氢原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氰基、氰烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、?;?、?;榛?、可取代的?;被?、烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、?;被榛?、烷氧基、烷氧基烷基、羟烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲?;?、烷基上有取代基的N-烷基氨基甲?;?、烷基上有取代基的N,N-二烷基氨基甲?;?、N-链烯基氨基甲?;?、N-链烯基氨基甲?;榛?、N-链烯基-N-烷基氨基甲?;?、N-链烯基-N-烷基氨基甲?;榛?、N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷氧基氨基甲?;榛?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;榛?、可被1-3个烷基取代的咔唑基、烷基磺?;?、烷基磺?;榛?、可被取代的3-至6-元杂环羰基、氨基甲?;榛?、烷基上有一个取代基的、烷基上有一个取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛?、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N,N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、可被取代的3-至6-元杂环羰基烷基、可被取代的3-至6-元杂环羰氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基磺?;被?、芳基磺?;被?、烷基磺?;被榛?、芳基磺?;被榛?、烷基磺?;被驶?、芳基磺?;被驶?、烷基磺?;被驶榛?、芳基磺?;被驶榛?、桥氧基、氨基甲酰氧基、芳烷氧基、羧基烷氧基、酰氧基、酰氧基烷基、芳基磺?;?、烷氧基羰基烷基磺?;?、羧基烷基磺?;?、烷氧基羰基?;?、烷氧基烷氧基羰基、羟基?;?、烷氧基?;?、卤代?;?、羧基?;?、氨基?;?、酰氧基?;?、酰氧基烷基磺?;?、羟基烷基磺?;?、烷氧基烷基磺?;?、可被取代的3-至6-元杂环磺?;?、N-烷基氨基?;?、N,N-二烷基氨基?;?、烷基上有一个取代基的N,N-二烷基氨基甲?;;?、烷基上有一个取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛酋;?、烷基磺?;;?,等,或R3和R4一起代表有1-5个碳原子的亚烷基、有2-5个碳原子的亚链烯基、有1-5个碳原子的亚烷基二氧基或羰基二氧基;

        Q3代表可被取代的芳基、可被取代的芳基链烯基、可被取代的杂芳基、可被取代的杂芳基链烯基、可被取代的饱和或不饱和的二环或三环的稠合烃基、或可被取代的饱和或不饱和的二环或三环的稠合杂环基;和

        T1代表羰基或磺?;?;

        其盐,溶剂化物或N-氧化物。

        (B):通式(1)表示的化合物:

        Q1-Q2-C(=O)-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4????(1)

        其中,

        R1和R2各自独立地是氢原子、羟基、烷基或烷氧基;

        Q1代表可被取代的饱和或不饱和的5-或6-元环烃基、可被取代的饱和或不饱和的5-或6-元杂环基、可被取代的饱和或不饱和的二环或三环的稠合烃基,或可被取代的饱和或不饱和的二环或三环的稠合杂环基;

        Q2表示单键、可被取代的饱和或不饱和的5-或6-元二价环烃基、可被取代的饱和或不饱和的5-至6-元二价杂环基、可被取代的饱和或不饱和的二价的二环或三环稠合烃基,环可被取代的饱和或不饱和的二价的二环或三环稠合杂环基;

        Q3代表下面基团:

        其中,Q5代表有1-8个碳原子的亚烷基、有2-8个碳原子的链烯基或-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-基团,其中的m和n各自独立地是0或1-3的整数,A代表氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-;和

        R3和R4是包含Q5的环的碳原子、氮原子或硫原子上的取代基,它们各自独立地是氢原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氰基、氰烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、?;?、?;榛?、可被取代的酰氨基、烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲?;?、烷基上有一个取代基的N-烷基氨基甲?;?、烷基上有一个取代基的N,N-二烷基氨基甲?;?、N-链烯基氨基甲?;?、N-链烯基氨基甲?;榛?、N-链烯基-N-烷基氨基甲?;?、N-链烯基-N-烷基氨基甲?;榛?、N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷氧基氨基甲?;榛?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;榛?、可被1-3个烷基取代的咔唑基、烷基磺?;?、烷基磺?;榛?、可被取代的3-至6-元杂环羰基、氨基甲?;榛?、烷基上有一个取代基的N-烷基氨基甲?;榛?、烷基上有一个取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛?、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N,N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、可被取代的3-至6-元杂环羰基烷基、可被取代的3-至6-元杂环羰氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基磺?;被?、芳基磺?;被?、烷基磺?;被榛?、芳基磺?;被榛?、烷基磺?;被驶?、芳基磺?;被驶?、烷基磺?;被驶榛?、芳基磺?;被驶榛?、桥氧基、氨基甲酰氧基、芳基烷氧基、羧基烷氧基、酰氧基、酰氧基烷基、芳基磺?;?、烷氧基羰基烷基磺?;?、羧基烷基磺?;?、烷氧基羰基?;?、烷氧基烷氧基羰基、羟基?;?、烷氧基?;?、卤代?;?、羧基?;?、氨基?;?、酰氧基?;?、酰氧基烷基磺?;?、羟基烷基磺?;?、烷氧基烷基磺?;?、可被取代的3-至6-元杂环磺?;?、N-烷基氨基?;?、N,N-二烷基氨基?;?、烷基上有一个取代基的N,N-二烷基氨基甲?;;?、烷基上有一个取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛酋;?、烷基磺?;;?,等,或R3和R4一起代表有1-5个碳原子的亚烷基、有2-5个碳原子的亚链烯基、有1-5个碳原子的亚烷基二氧基或羰基二氧基;

        Q4代表可被取代的芳基、可被取代的芳基链烯基、可被取代的杂芳基、可被取代的杂芳基链烯基、可被取代的饱和或不饱和的二环或三环的稠合烃基,或可被取代的饱和或不饱和的二环或三环的稠合杂环基;和

        T1代表羰基、磺?;?C(=O)-C(=O)-N(R′)-基团,其中R′表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基;

        其盐、溶剂化物或N-氧化物。

        (C):通式(1)表示的化合物:

        Q1-Q2-C(=O)-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4????(1)

        其中,

        R1和R2各自独立地代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基;

        Q1代表可被取代的饱和或不饱和的5-或6-元环烃基、可被取代的饱和或不饱和的5-至7-元杂环、可被取代的饱和或不饱和的二环或三环的稠合烃基或可被取代的饱和或不饱和的二环或三环的稠合杂环基;

        Q2代表单键、可被取代的饱和或不饱和的5-或6-元的二价环烃基、可被取代的饱和或不饱和的5-至7-元的二价杂环基、可被取代的饱和或不饱和的二价二环或三环稠合烃基或可被取代的饱和或不饱和的二价的二环或三环稠合杂环基;

        Q3代表下面基团:

        其中,Q5表示有1-8个碳原子的亚烷基、有2-8个碳原子的亚链烯基或-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-基团,其中的m和n各自独立地是0或1-3的整数,A表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-;和

        R3和R4是包含Q5的环的碳原子、氮原子或硫原子上的取代基,它们各自独立地是氢原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氰基、氰烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、?;?、?;榛?、可被取代的烯基氨基、烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、?;被榛?、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲?;?、烷基上有一个取代基的N-烷基氨基甲?;?、烷基上有一个取代基的N,N-二烷基氨基甲?;?、N-链烯基氨基甲?;?、N-链烯基氨基甲?;榛?、N-链烯基-N-烷基氨基甲?;?、N-链烯基-N-烷基氨基甲?;榛?、N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷氧基氨基甲?;榛?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;榛?、可被1-3个烷基取代的咔唑基、烷基磺?;?、烷基磺?;榛?、可被取代的3-至6-元杂环羰基、氨基甲?;榛?、烷基上有一个取代基的N-烷基氨基甲?;榛?、烷基上有一个取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛?、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N,N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、可被取代的3-至6-元杂环羰基烷基w、可被取代的3-至6-元杂环羰氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基磺?;被?、芳基磺?;被?、烷基磺?;被榛?、芳基磺?;被榛?、烷基磺?;被驶?、芳基磺?;被驶?、烷基磺?;被驶榛?、芳基磺?;被驶榛?、桥氧基、氨基甲酰氧基、芳基烷氧基、羧基烷氧基、酰氧基、酰氧基烷基、芳基磺?;?、烷氧基羰基烷基磺?;?、羧基烷基磺?;?、烷氧基羰基?;?、烷氧基烷氧基羰基、羟基?;?、烷氧基?;?、卤代?;?、羧基?;?、氨基?;?、酰氧基?;?、酰氧基烷基磺?;?、羟基烷基磺?;?、烷氧基烷基磺?;?、可被取代的3-至6-元杂环磺?;?、N-烷基氨基?;?、N,N-二烷基氨基?;?、烷基上有一个取代基的N,N-二烷基氨基甲?;;?、烷基上有一个取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛酋;?、烷基磺?;;?,或R3和R4一起代表有1-5个碳原子的亚烷基、有2-5个碳原子的亚链烯基、有1-5个碳原子的亚烷基二氧基或羰基二氧基;

        Q4代表可被取代基的芳基、可被取代基的芳基链烯基、可被取代基的炔基、可被取代基的杂芳基、可被取代基的杂芳基链烯基、可被取代基的饱和或不饱和的二环或三环的稠合烃基、或可被取代基的饱和或不饱和的二环或三环的稠合杂环基;和

        T1代表羰基、磺?;?、-C(=O)-C(=O)-N(R′)-基团,其中R′表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基、-C(=O)-A1-N(R″)-基团,其中的A1表示可被取代的有1-5个碳原子的亚烷基,R″表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基,-C(=O)-NH-、-C(=S)-NH-、-C(=O)-NH-NH-、-C(=O)-A2-C(=O)-的基团,其中的A2表示单键或有1-5个碳原子的亚烷基,-C(=O)-A3-C(=O)-NH-基团,其中A3表示有1-5个碳原子的亚烷基或硫代羰基;

        其盐、溶剂化物或N-氧化物。

        (D):通式(1)表示的化合物:

        Q1-Q2-T°-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4????(1)

        其中,

        R1和R2各自独立地表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基;

        Q1代表可被取代的饱和或不饱和的5-或6-元环烃基、可被取代的饱和或不饱和的5-至7-元杂环基、可被取代的饱和或不饱和的二环或三环的稠合烃基或可被取代的饱和或不饱和的二环或三环的稠合杂环基;

        Q2代表单键、可被取代的饱和或不饱和的5-或6-元二价环烃基、可被取代的饱和或不饱和的5-至7-元二价杂环基、可被取代的饱和或不饱和的二价二环或三环稠合烃基或可被取代的饱和或不饱和的二价二环或三环稠合杂环基;

        Q3代表下面基团:

        其中,Q5代表有1-8个碳原子的亚烷基、有2-8个碳原子的亚链烯基或-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-基团,其中的m和n各自独立地是0或1-3整数,A表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-,R3和R4是包含Q5的环上的碳原子、氮原子或硫原子上的取代基,它们各自独立地是氢原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氰基、氰烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、?;?、?;榛?、可被取代的?;被?、烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、?;被榛?、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲?;?、烷基上有一个取代基的N-烷基氨基甲?;?、烷基上有一个取代的N,N-二烷基氨基甲?;?、N-链烯基氨基甲?;?、N-链烯基氨基甲?;榛?、N-链烯基-N-烷基氨基甲?;?、N-链烯基-N-烷基氨基甲?;榛?、N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷氧基氨基甲?;榛?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;榛?、可被1-3个烷基取代的咔唑基、烷基磺?;?、烷基磺?;榛?、可被取代的3-至6-元杂环羰基、氨基甲?;榛?、烷基上有一个取代基的N-烷基氨基甲?;榛?、烷基上有一个取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛?、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N,N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、可被取代的3-至6-元杂环羰基烷基、可被取代的3-至6-元杂环羰氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基磺?;被?、芳基磺?;被?、烷基磺?;被榛?、芳基磺?;被榛?、烷基磺?;被驶?、芳基磺?;被驶?、烷基磺?;被驶榛?、芳基磺?;被驶榛?、桥氧基、氨基甲酰氧基、芳基烷氧基、羧基烷氧基、酰氧基、酰氧基烷基、芳基磺?;?、烷氧基羰基烷基磺?;?、羧基烷基磺?;?、烷氧基羰基?;?、烷氧基烷氧基羰基、羟基?;?、烷氧基?;?、卤代?;?、羧基?;?、氨基?;?、酰氧基?;?、酰氧基烷基磺?;?、羟基烷基磺?;?、烷氧基烷基磺?;?、可被取代的3-至6-元杂环磺?;?、N-烷基氨基?;?、N,N-二烷基氨基?;?、烷基上有一个取代基的N,N-二烷基氨基甲?;;?、烷基上有一个取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛酋;蛲榛酋;;?,或R3和R4一起表示有1-5个碳原子的亚烷基、有2-5个碳原子的亚链烯基、有1-5个碳原子的亚烷基二氧基或羰基二氧基;

        Q4代表可被取代的芳基、可被取代的芳基链烯基、可被取代的芳基炔基、可被取代的杂芳基、可被取代的杂芳基链烯基、可被取代的饱和或不饱和的二环或三环的稠合烃基或可被取代的饱和或不饱和的二环或三环的稠合杂环基:

        T0表示羰基或硫代羰基;和

        T1表示羰基、磺?;?、-C(=O)-C(=O)-N(R′)-、-C(=S)-C(=O)-N(R′)-、-C(=O)-C(=S)-N(R′)-、-C(=S)-C(=S)-N(R′)-基团,其中R′表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基,-C(=O)-A1-N(R″)-,其中A1表示可被取代的有1-5个碳原子的亚烷基,R″表示氢原子、羟基、烷基烷氧基烷氧基,-C(=O)-NH-、-C(=S)-NH-、-C(=O)-NH-NH-、-C(=O)-A2-C(=O)-,其中A2表示单键、有1-5个碳原子的亚烷基、-C(=O)-A3-C(=O)-NH-,其中A3表示有1-5个碳原子的亚烷基、-C(=O)-C(=NORa)-N(Rb)-、-C(=S)-C(=NORa)-N(Rb)-,其中Ra表示氢原子、烷基链烷醇基,Rb表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基,-C(=O)-N=N-、-C(=S)-N=N-或硫代羰基;

        其盐、溶剂化物或N-氧化物。

        (E):通式(1)表示的化合物:

        Q1-Q2-T°-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4????(1)

        其中,

        R1和R2各自独立地表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基;

        Q1代表可被取代的饱和或不饱和的5-或6-元环烃基、可被取代的饱和或不饱和的5-至7-元杂环基、可被取代的饱和或不饱和的二环或三环的稠合烃基或可被取代的饱和或不饱和的二环或三环的稠合杂环基;

        Q2代表可被取代的饱和或不饱和的5-或6-元的二价环烃基、可被取代的饱和或不饱和的5-至7-元的二价杂环基、可被取代的饱和或不饱和的二价二环或三环稠合烃基或可被取代的饱和或不饱和的二价二环或三环稠合杂环基;

        Q3表示下面基团:

        其中,Q5表示有1-8个碳原子的亚烷基、有2-8个碳原子的亚链烯基或-(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-,其中的m和n各自独立地是0或1-3的整数,A表示氧原子、氮原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-NH-、-NH-NH-、-S-NH-、-SO-NH-或-SO2-NH-,R3和R4是包含Q5的环上的碳原子、氮原子或硫原子上的取代基,它们各自独立地是氢原子、羟基、烷基、链烯基、炔基、卤原子、卤代烷基、氰基、氰烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基,?;?、?;榛?、可被取代的?;被?、烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、?;被榛?、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基烷基氨基、羧基烷基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基烷基、氨基甲?;?、烷基上有一个取代基的N-烷基氨基甲?;?、烷基上有一个取代基N,N-二烷基氨基甲?;?、N-链烯基氨基甲?;?、N-链烯基氨基甲?;榛?、N-链烯基-N-烷基氨基甲?;?、N-链烯基-N-烷基氨基甲?;榛?、N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;?、N-烷氧基氨基甲?;榛?、N-烷基-N-烷氧基氨基甲?;榛?、可被1-3个烷基取代的咔唑基、烷基磺?;?、烷基磺?;榛?、可被取代的3-至6-元杂环羰基、氨基甲?;榛?、烷基上有一个取代基的N-烷基氨基甲?;榛?、烷基上有-个取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛?、氨基甲酰氧基烷基、N-烷基氨基甲酰氧基烷基、N,N-二烷基氨基甲酰氧基烷基、可被取代的3-至6-元杂环羰基烷基、可被取代的3-至6-元杂环羰氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基磺?;被?、芳基磺?;被?、烷基磺?;被榛?、芳基磺?;被榛?、烷基磺?;被驶?、芳基磺?;被驶?、烷基磺?;被驶榛?、芳基磺?;被驶榛?、桥氧基、氨基甲酰氧基、芳基烷氧基、羧基烷氧基、酰氧基、酰氧基烷基、芳基磺?;?、烷氧基羰基烷基磺?;?、羧基烷基磺?;?、烷氧基羰基?;?、烷氧基烷氧基羰基、羟基?;?、烷氧基?;?、卤代?;?、羧基?;?、氨基?;?、酰氧基?;?、酰氧基烷基磺?;?、羟基烷基磺?;?、烷氧基烷基磺?;?、可被取代的3-至6-元杂环磺?;?、N-烷基氨基?;?、N,N-二烷基氨基?;?、烷基上有一个取代基的N,N-二烷基氨基甲?;;?、烷基上有一个取代基的N,N-二烷基氨基甲?;榛酋;蛲榛酋;;?,或R3和R4一起表示有1-5个碳原子的亚烷基、有2-5个碳原子的亚链烯基、有1-5个碳原子的亚烷基二氧基或羰基二氧基;

        Q4代表可被取代的芳基、可被取代的芳基链烯基、可被取代的芳基炔基、可被取代的杂芳基、可被取代的杂芳基链烯基、可被取代的饱和或不饱和的二环或三环的稠合烃基或可被取代的饱和或不饱和的二环或三环的稠合杂环基;

        T0表示羰基或硫代羰基;和

        T1表示羰基、磺?;?、-C(=O)-C(=O)-N(R′)-、-C(=S)-C(=O)-N(R′)-、-C(=O)-C(=S)-N(R′)-、-C(=S)-C(=S)-N(R′)-,R′表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基、-C(=O)-A1-N(R″)-,其中A1表示可被取代的有1-5个碳原子的亚烷基,R″表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基、-C(=O)-NH-、-C(=S)-NH-、-C(=O)-NH-NH-、-C(=O)-A2-C(=O)-,其中A2表示单键或有1-5个碳原子的亚烷基、-C(=O)-A3-C(=O)-NH-,其中A3表示有1-5个碳原子的亚烷基、-C(=O)-C(=NORa)-N(Rb)-、-C(=S)-C(=NORa)-N(Rb)-,其中Ra表示氢原子、烷基或链烷醇基,Rb表示氢原子、羟基、烷基或烷氧基、-C(=O)-N=N-、-C(=S)-N=N-或硫代羰基;

        其盐、溶剂化物或N-氧化物。

        实施例

        由下面的参考例、实施例和试验例描述本发明。然而,本发明不受这些例子的限制。

        [参考例1]

        吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯:

        将4-氨基吡啶(10g)溶解在四氢呋喃(500ml)中,该溶液中加入二碳酸二叔丁酯(25.5g),该混合物于室温下搅拌10分钟。产生的反应混合物减压下浓缩,沉积的固体用己烷洗涤,获得标题化合物(16.9g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),6.86(1H,br.s),7.30(2H,dd,J=1.5,4.9Hz),8.44(2H,dd,J=1.5,4.9Hz)。

        MS(FAB)m/z:195(M+H)+。

        [参考例2]

        3-硫烷基吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯:

        参考例1中获得的化合物(61.6g)溶解在四氢呋喃(2,000ml)中,该于-78℃搅拌10分钟。在该溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.59mol/l,500ml),搅拌该混合物10分钟,然后用冰冷却下搅拌2小时。反应混合物冷却至-78℃,加入硫粉(12.2g),产生的混合物加热至室温并搅拌1小时。在反应混合物中加入水(1,000ml),分出水层。在水层中加入3N盐酸,调节水层pH至3-4,加入二氯甲烷,分离出有机层。有机层用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏除去溶剂。残留物由硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=50∶1),获得标题化合物(33.2g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.52(9H,s),7.89(1H,d,J=6.4Hz),7.99(1H,d,J=6.4Hz),8.20(1H,s),9.91(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:227(M+H)+。

        [参考例3]噻唑并[5,4-c]吡啶:

        参考例2获得的化合物(33.2g)溶解在甲酸(250ml)中,溶液回流下加热3天。反应混合物减压下浓缩,在残留物中加入5N氢氧化钾水溶液(100ml)和二乙醚,分离有机层。有机层在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。残留物由硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=25∶1)获得标题化合物(9.03g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:8.05(1H,d,J=5.4Hz),8.70(1H,d,J=5.4Hz),9.23(1H,s),9.34(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:137(M+H)+。

        [参考例4]

        5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶:

        参考例3中获得的化合物(1.61g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中,在该溶液中加入二碘甲烷(1.50ml),产生的混合物于80℃搅拌4小时。反应混合物减压下浓缩,残留物溶解在甲醇(100ml)中,加入硼氢化钠(1.53g),产生的混合物于室温搅拌1小时。反应混合物减压下浓缩,在残留物中加入碳酸钾饱和水溶液和二乙醚分离出有机层。有机层在无水硫酸钠上干燥,溶剂减压下蒸馏除去。残留物由硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=25∶1)获得标题化合物(1.28g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.52(3H,s),2.83(2H,t,J=5.9Hz),2.98(2H,t,J=5.9Hz),3.70(2H,s),8.63(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:155(M+H)+。

        [参考例5]

        5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-羧酸锂:

        参考例4中获得的化合物(6.43g)溶解在无水四氢呋喃(200ml)中,于-78℃在该溶液中滴加正丁基锂(1.47N己烷溶液,34.0ml),搅拌产生的混合物40分钟。于-78℃向反应混合物吹入二氧化碳气体1小时后,反应混合物加热至室温,然后减压下浓缩获得标题化合物(9.42g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.37(3H,s),2.64-2.77(4H,m),3.54(2H,s)。

        MS(FAB)m/z:199(M+H)+。

        [参考例6]

        2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5[4H]-羧酸叔丁酯:

        1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(40.0g)溶解在环己烷(80ml)中,在该溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(191mg)和吡咯烷(17.6ml)?;旌衔锘亓飨录尤?小时,同时用Dean-Stark阱除去水。反应混合物减压下浓缩后,残留物溶解在甲醇(60ml)中,加入硫粉(6.42g)。用冰冷却下,在该溶液中缓慢滴加氨基氰(8.44g)的甲醇溶液(10ml),混合物于室温搅拌5小时。过滤收集沉淀的固体物质,获得标题化合物(31.0g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.41(9H,s),2.44(2H,t,J=5.6Hz),3.57(2H,t,J=5.6Hz),4.29(2H,s),6.79(2H,s)。

        MS(EI)m/z:255(M+)。

        [参考例7]

        2-溴-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5[4H]-羧酸叔丁酯:

        溴化铜(II)(1.05g)悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中,用冰冷却下,加入亚硝酸叔丁酯(0.696ml)和参考例6中获得的化合物(1.00g),加热反应混合物并于40℃搅拌30分钟。反应混合物减压下浓缩,残留物由硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶5)获得标题化合物(568mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.85(2H,br.s),3.72(2H,br.s),4.56(2H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:319(M+H)+。

        [参考例8]

        2-溴-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶三氟乙酸盐:

        参考例7中获得的化合物(890mg)溶解在二氯甲烷(2ml)中,在该溶液中加入三氟乙酸(15ml),混合物室温下搅拌30秒。反应混合物减压下浓缩,残留物中加入二乙醚。通过过滤收集沉淀的固体物质,获得标题化合物(867mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.98(2H,t,J=6.1Hz),3.45(2H,t,J=6.1Hz),4.35(2H,s),9.53(2H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:219(M+H)+。

        [参考例9]

        2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶:

        参考例8中获得的化合物(422mg)悬浮于二氯甲烷(10ml),加入三乙胺(0.356ml)制成溶液。在该溶液中,相继加入乙酸(0.216ml)、甲醛水溶液(35%溶液,0.202ml)和三乙酸基硼氢化钠(428mg),产生的混合物室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液(100ml)、二氯甲烷(100ml)和3N氢氧化钠水溶液(3ml),进行液体分离。有机层在无水硫酸钠上干燥后,减压下蒸馏除去溶剂。残留物由硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=100∶3)获得标题化合物(286mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.49(3H,s),2.79(2H,t,J=5.7Hz),2.85-2.93(2H,m),3.58(2H,t,J=1.8Hz)。

        MS(FAB)m/z:233(M+H)+。

        [参考例10]

        5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-羧酸锂:

        参考例9中获得的化合物(531mg)溶解在无水二乙醚(20ml),于-78℃滴加正丁基锂(1.54N己烷溶液,1.63ml),用冰冷却下,搅拌混合物30分钟。于-78℃在反应混合物中通入二氧化碳10分钟,混合物加热至室温。反应混合物减压下浓缩获得标题化合物(523mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.37(3H,s),2.64-2.85(4H,m),3.54(2H,s)。

        [参考例11]

        2-[(E)-2-苯基乙炔基]_唑-4-羧酸乙酯:

        按照Panek等的报告(J.Org.Chem.,1996,Vol.61,p.6496)进行合成。室温下,在肉桂酰胺(10.0g)的四氢呋喃(250ml)溶液中加入碳酸氢钠(22.8g)溴丙酮酸乙酯(10.5ml),混合物回流下加热48小时。使反应混合物冷却至室温,通过硅藻土过滤,然后减压下浓缩,获得残留物。于0℃,在此残留物的四氢呋喃(30ml)溶液中加入三氟乙酸酐(30ml),混合物逐渐加热至室温。搅拌混合物63小时,在反应混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液(500ml)和乙酸乙酯(150ml),分离出水层。水层用乙酸乙酯(150ml)萃取。合并有机层,用氯化钠饱和水溶液(150ml)洗涤,在无水硫酸钠上干燥,然后,减压下浓缩,残留物由硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=5∶1→3∶1),获得标题化合物(10.9g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.0Hz),4.42(2H,q,J=7.0Hz),6.96(1H,d,J=16.6Hz),7.30-7.40(3H,m),7.53(2H,d,J=6.8Hz),7.63(1H,d,J=16.6Hz),8.20(1H,s)。

        [参考例12]

        2-[(E)-2-苯基乙炔基]_唑-4-甲醛:

        于-78℃,在参考例11获得的化合物(8.57g)在二氯甲烷(80ml)溶液中滴加氢化二异丁基铝(1.0N己烷solution,66ml)。15分钟后,滴加甲醇(11ml),混合物在1小时内加热至室温。反应混合物通过硅藻土过滤,产生的膏状物质溶解在乙酸乙酯(200ml),加入氯化铵饱和水溶液(200ml),分离水层。然后,水层用二氯甲烷(2×100ml)萃取。收集产生的有机层并用碳酸氢钠饱和水溶液(100ml)和氯化钠饱和水溶液(100ml)洗涤,合并通过硅藻土过滤获得的滤液,然后在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。残留物由硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯=5∶1→二氯甲烷∶甲醇=10∶1)获得标题化合物(5.86g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:6.96(1H,d,J=16.6Hz),7.35-7.45(3H,m),7.56(2H,d,J=6.4Hz),7.67(1H,d,J=16.6Hz),8.26(1H,s),9.98(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:200(M+H)+。

        [参考例13]

        2-[(E)-2-苯基乙炔基]-4-乙烯基_唑:

        于0℃,在溴化甲基三苯基_(8.16g)的四氢呋喃(80ml)溶液中滴加正丁基锂(1.54N己烷溶液,14.2ml),室温下搅拌混合物30分钟。反应混合物再冷却至0℃,加入参考例12获得的化合物(3.64g)在四氢呋喃(20ml)的溶液,混合物加热至室温。搅拌2小时后,加入水(200ml)和乙酸乙酯(100ml),分离水层。水层用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层合并后,用氯化钠饱和水溶液(100ml)洗涤并在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。残留物由硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1→3∶1)获得标题化合物(2.84g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:5.33(1H,dd,J=1.5,10.7Hz),5.98(1H,dd,J=1.5,17.6Hz),6.56(1H,dd,J=10.7,17.6Hz),6.95(1H,d,J=16.6Hz),7.31-7.42(3H,m),7.49-7.56(4H,m)。

        MS(FAB)m/z:198(M+H)+。

        [参考例14]

        2-{2-[(E)-2-苯基乙炔基]_唑-4-基}-1-乙醇:

        将9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(0.5N四氢呋喃溶液,158ml)加入参考例13获得的化合物在四氢呋喃(500ml)的溶液中,室温下搅拌该混合物15小时。于0℃,在反应混合物中相继滴加水(10ml)、3N氢氧化钠水溶液(80ml)和过氧化氢(80ml),混合物于室温搅拌6小时。在产生的反应混合物中加入水(600ml)和乙酸乙酯(200ml)分离出水层后,水层用乙酸乙酯(200ml)萃取。收集有机层后,用饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤,并在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。残留物由硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1→仅乙酸乙酯)获得标题化合物(14.1g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.69(1H,br.s),2.80(2H,t,J=5.6Hz),3.90-3.97(2H,m),6.91(1H,d,J=16.6Hz),7.30-7.42(4H,m),7.43-7.56(3H,m)。

        MS(FAB)m/z:216(M+H)+。

        [参考例15]

        2-(2-{2-[(E)-2-苯基乙炔基]_唑-4-基}乙基)-1H-异吲哚基-1,3(2H)-二酮:

        室温下,在参考例14获得的化合物(292mg)在四氢呋喃(15ml)的溶液中加入邻苯二甲酰亚胺(200mg)、三苯膦(357mg)和偶氮二羧酸二乙酯(0.214ml),搅拌该混合物4小时。减压下蒸馏除去反应混合物中的溶剂。残留物由硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)获得标题化合物(447mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.98(2H,t,J=7.2Hz),4.03(2H,t,J=7.2Hz),6.88(1H,d,J=16.6Hz),7.28-7.45(5H,m),7.48(2H,d,J=7.3Hz),7.71(2H,dd,J=2.9,5.4Hz),7.84(2H,dd,J=2.9,5.4Hz)。

        MS(FAB)m/z:345(M+H)+。

        [参考例16]

        2-{2-[(E)-2-苯基乙炔基]_唑-4-基}乙基氨基甲酸叔丁酯:

        室温下,在参考例15获得的化合物(6.40g)在乙醇(150ml)溶液中加入肼一水合物(1.50ml)后,搅拌该混合物1小时。于室温再加入肼一水合物(0.500ml),搅拌混合物2小时。室温下,在反应混合物中加入二氯甲烷(150ml)、碳酸氢钠饱和水溶液(150ml)和二碳酸二叔丁酯(13.4g)。搅拌30分钟后,分离水层并用二氯甲烷(50ml)萃取。合并产生的有机层并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物由硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1→1∶1)获得标题化合物(5.06g)

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.75(2H,t,J=6.6Hz),3.46(2H,dt,J=5.9,6.6Hz),4.92(1H,br.s),6.91(1H,d,J=16.6Hz),7.29-7.45(4H,m),7.48(1H,d,J=16.6Hz),7.52(2H,d,J=7.3Hz)。

        MS(FAB)m/z:315(M+H)+,259(M-异丁烯+H)+,315(M-Boc+H)+。

        [参考例17]

        2-[(E)-2-苯基乙炔基]-6,7-二氢_唑并-[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯:

        室温下,在参考例16获得的化合物(190mg)在甲苯(15ml)的溶液中加入多聚甲醛(54.5mg)和对甲苯磺酸(7.2mg)?;亓飨录尤?小时后,使反应混合物冷却,在反应混合物中加入乙酸乙酯(15ml)碳酸氢钠饱和水溶液(15ml),分离水层。水层用乙酸乙酯(10ml)萃取,合并产生的有机层并在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。残留物由硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1→2∶1)获得标题化合物(153mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.67(2H,br.s),3.73(2H,br.s),4.55(2H,s),6.90(1H,d,J=16.1Hz),7.29-7.42(3H,m),7.46(1H,d,J=16.1Hz),7.52(2H,d,J=7.3Hz)。

        MS(FAB)m/z:327(M+H)+,271(M-异丁烯)+,227(M-Boc+H)+。

        [参考例18]

        2-甲?;?6,7-二氢_唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯:

        室温下,在参考例17获得的化合物(803mg)在四氢呋喃(16ml)的溶液中加入丙酮(8.0ml)、水(4.0ml)、N-甲基-吗啉N-氧化物(577mg)和0.039M四氧化锇水溶液(3.20ml),搅拌混合物过夜。在反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)和10%硫代硫酸钠水溶液(50ml),分离水层。然后,水层用乙酸乙酯(30ml)萃取。合并产生的有机层并在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。在残留物在四氢呋喃(16ml)溶液中加入甲醇(8.0ml)、水(8.0ml)和中高碘酸钠(790mg)。搅拌3小时,在反应混合物中加入乙酸乙酯(30ml)和水(50ml),分离水层。水层用乙酸乙酯(20ml)萃取。合并产生的有机层,用碳酸氢钠饱和溶液(50ml)洗涤并在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。残留物由硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1→2∶1)获得标题化合物(234mg)。由于这种醛不稳定,应立刻用于下步反应。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.77(2H,br.s),3.77(2H,br.s),4.62(2H,s),9.70(1H,s)。

        [参考例19]

        6,7-二氢_唑并[5,4-c]吡啶-2,5(4H)-二羧酸5-(叔丁基)2-甲酯:

        室温下,在参考例18获得的化合物(225mg)在甲醇(9.0ml)的溶液中加入氰化钠(220mg)和二氧化锰(780mg)。搅拌30分钟后,反应混合物通过硅藻土用乙酸乙酯过滤。滤液用水(50ml)和氯化钠饱和水溶液(50ml)洗涤并在无水硫酸钠上干燥。然后,减压蒸馏除去溶剂。残留物由硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶2→1∶1)获得标题化合物(120mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.73(2H,br.s),3.74(2H,br.s),4.01(3H,s),4.59(2H,s)。

        MS(FAB)m/z:283(M+H)+。

        [参考例20]

        5-甲基-4,5,6,7-四氢_唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸甲酯:

        室温下,在参考例19获得的化合物(500mg)在二氯甲烷(15ml)的溶液中加入三氟乙酸(15ml),搅拌该混合物10分钟。反应混合物减压下浓缩,室温下,在产生的残留物中加入二氯甲烷(20ml)、三乙胺(0.495ml)、乙酸(205ml)、福尔马林(0.230ml)和三乙酸基硼氢化钠(570mg)。搅拌15分钟后,加入二氯甲烷(20ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(50ml),分离有机层。水层用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合并产生的有机层并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物由硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇=20∶1→10∶1)获得标题化合物(257mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.52(3H,s),2.72-2.78(2H,m),2.78-2.83(2H,m),3.61(2H,t,J=1.7Hz),4.00(3H,s)。

        MS(FAB)m/z:197(M+H)+,165(M-OCH3)+。

        [参考例21]

        5-甲基-4,5,6,7-四氢_唑并[5,4-c]-吡啶-2-羧酸锂:

        室温下,在参考例20获得的化合物(800mg)在四氢呋喃(15ml)的溶液中加入水(6.0ml)和氢氧化锂(99.7mg),搅拌该混合物10分钟。反应混合物减压下浓缩获得标题化合物(825mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.37(3H,s),2.47(2H,t,J=5.6Hz),2.64(2H,t,J=5.6Hz),3.43(2H,s)。

        [参考例22]

        5-氯-6-氟吲哚-2-羧酸甲酯:

        3-氯-4-氟-α-叠氮基肉桂酸甲酯(日本专利申请公报No.149723/1995)(1.85g)和二甲苯(140ml)加热回流1小时,然后蒸馏除去溶剂。残留物由硅胶柱层析纯化(二氯甲烷)获得标题化合物(491mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:3.95(3H,s),7.13-7.15(1H,m),7.20(1H,dd,J=9.3,0.49Hz),7.71(1H,d,J=7.3Hz),8.93(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:227M+

        [参考例23]

        5-氯-6-氟吲哚-2-羧酸:

        参考例22获得的化合物(461mg)溶解在四氢呋喃(15ml)、甲醇(10ml)和水(10ml)的混合溶剂中,室温下加入氢氧化锂(283mg),搅拌该混合物4小时。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入1N盐酸,使其弱酸化。过滤和干燥收集产生的粉末,获得标题化合物(422mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:7.08-7.10(1H,m),7.34(1H,d,J=9.5Hz),7.88(1H,d,J=7.6Hz),12.04(1H,s),13.16(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:213(M+)。

        [参考例24]

        5-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并(噻唑并)[5,4-c]-吡啶:

        1)用冰冷却下,五硫化二磷(500g)悬浮于甲酰胺(3,000ml),搅拌该悬浮液过夜。在反应混合物中加入水和二乙醚,分离有机层并在无水硫酸镁上干燥,蒸馏除去溶剂获得一油状物。该油溶解在正丁醇(350ml)后,按照文献(Tetrahedron,1983,Vol.39,p.3767)中所述的方法,合成3-氯-4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯(150g),将其加入该溶液,产生的混合物100℃搅拌2.5小时。反应混合物通过硅藻土过滤。滤液用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(二氯甲烷→乙酸乙酯∶己烷=1∶2),获得6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸乙酯(79.0g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),2.96(2H,br.s),3.82(2H,br.s),4.19(2H,q,J=7.3Hz),4.73(2H,br.s),8.68(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:213(M+H)+。

        2)在上面获得的反应产物(33.5g)中加入3.5N氢氧化钠水溶液(250ml),混合物加热回流过夜。反应混合物冷却至室温时,用冰冷却,加入二碳酸二-叔丁酯,室温下搅拌该混合物过夜。在反应混合物中加入3N盐酸,调节反应混合物的pH至1-2,加入二氯甲烷。分离有机层后,有机层相继用碳酸氢钠水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥。有机层减压下浓缩后,产生的残留物由硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶2),获得6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(21.1g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),2.94(2H,br.s),3.76(2H,br.s),4.68(2H,s),8.67(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:241(M+H)+。

        3)室温下,在步骤2)获得的化合物(5.00g)在二氯甲烷(25ml)溶液中加入三氟乙酸(25ml)。搅拌10分钟后,反应混合物减压下浓缩,室温下,在残留物中加入4-溴吡啶(5.20g)、N,N-二甲基甲酰胺(30ml)和三乙胺(15.5ml),混合物于150℃搅拌2天,然后冷却至室温。过滤分离无色沉淀物,滤液减压下浓缩,之后,加入二氯甲烷(50ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(100ml),产生的水层被氯化钠饱和。分离有机层,产生的水层用二氯甲烷萃取(5×30ml)。合并产生的有机层,并在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。残留物由硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1→8∶1)获得标题化合物(2.97g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:3.07(2H,t,J=5.9Hz),3.81(2H,t,J=5.9Hz),4.61(2H,s),6.74(2H,t,J=6.5Hz),8.30(2H,t,J=6.5Hz),8.70(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:218(M+H)+。

        [参考例25]

        2-氯-6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑:

        1)将四氢-4H-吡喃-4-酮(5.0g)溶解在环己烷(20ml)中,加入吡咯烷(4.35ml)和对甲苯磺酸一水合物(48mg),混合物加热回流70分钟,同时通过Dean-Stark阱除去水。反应混合物冷却至室温,取上部液体并减压下浓缩。残留物溶解在甲醇(15ml)中,用冰冷却下加入硫粉(1.60g)。15分钟后,在20分钟内滴加氨基氰(2.10g)的甲醇溶液(10ml),搅拌混合物3天。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1→10∶1→4∶1),获得6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基胺(3.97g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.66-2.70(2H,m),3.97(2H,t,J=5.6Hz),4.63(2H,s),4.94(2H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:157(M+H)+。

        2)氯化铜(II)(4.10g)溶解乙腈(50ml)中,用冰冷却下,一次加入亚硝酸叔丁酯(3.93g)。10分钟后,约1小时内加入上述反应中获得的化合物(3.97g),该反应混合物于室温搅拌1小时。反应混合物加热至65℃并连续搅拌2小时。在反应混合物中加入硅胶(20g),减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)获得标题化合物(1.78g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.85-2.89(2H,m),4.02(2H,t,J=5.6Hz),4.73(2H,s)。

        MS(FAB)m/z:175(M+H)+。

        [参考例26]

        6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-羧酸锂:

        1)将参考例25中获得的化合物(1.78g)溶解在甲醇(30ml)中,在该溶液中加入10%钯碳(300mg)和乙酸钠(830mg)?;旌衔镌?个大气压的氢气流中搅拌5天。过滤分离催化剂,溶剂浓缩,残留物进行硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=2∶1),获得6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑(1.14g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.97-3.01(2H,m),4.04(2H,t,J=5.6Hz),4.87(2H,s),8.69(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:142(M+H)+。

        2)将上面获得的产物(1.14g)溶解在二乙醚(30ml)中,冷却至-78℃,加入1.6M丁基锂(6.6ml),搅拌该混合物。20分钟后,用二氧化碳鼓泡15分钟。反应混合物加热至室温减压下浓缩获得标题化合物(1.65g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.83(2H,t,J=5.6Hz),3.92(2H,t,J=5.6Hz),4.73(2H,s)。

        [参考例27]??噻唑并[4,5-c]吡啶:

        将3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-巯基吡啶(Japanese?Patent?ApplicationLaid-Open?No.321691/1992)(9.20g)溶解在甲酸(60ml)和加热回流for?4小时。反应混合物减压下浓缩,在残留物中加入5N氢氧化钾水溶液(100ml)和二乙醚,进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥,并减压蒸馏除去溶剂。残留物中加入二乙醚,过滤收集沉降的的固体,获得标题化合物(3.97g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:7.93(1H,d,J=5.4Hz),8.60(1H,d,J=5.4Hz),9.07(1H,s),9.46(1H,s)。

        [参考例28]

        5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶:

        按照与参考例4类似的方式,由参考例27获得的化合物获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.52(3H,s),2.77(2H,t,J=5.4Hz),2.92-3.00(2H,m),3.69(2H,t,J=2.0Hz),8.61(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:155(M+H)+。

        [参考例29]

        5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]-吡啶-2-羧酸锂:

        按照与参考例5类似的方式,由参考例28获得的化合物获得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.38(3H,s),2.64(2H,br.s),2.80(2H,br.s),3.44(2H,br.s)。

        [参考例30]

        2-氯-N,N-二甲基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-6-胺:

        2-氯-4,7-二氢-1,3-苯并噻唑-6(5H)-酮(Helv.Cim.Acta.,1994,Vol.77,p.1256)(2.0g)溶解在甲醇(100ml)中,加入乙酸铵(8.2g)和氰基硼氢化钠(4.0g),混合物加热回流20小时。减压蒸馏除去溶剂之前,在反应混合物中加入盐酸以分解过量的氰基硼氢化钠。残留物用1N氢氧化钠溶液碱化,然后用二氯甲烷萃取。产生的有机层在无水硫酸镁上干燥,减压蒸馏除去溶剂,获得淡黄色油。将该油溶解在甲醇(50ml)中,加入甲醛水溶液(4.29g)和氰基硼氢化钠(3.49g),室温下搅拌该混合物12小时。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入二氯甲烷,有机层用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤,并在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)获得标题化合物(740mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.71-1.78(1H,m),2.10-2.19(1H,m),2.35(6H,s),2.66-2.94(5H,m)。

        MS(FAB)m/z:217(M+H)+。

        [参考例31]

        6-(二甲基氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2-羧酸锂:

        将参考例30获得的化合物(750mg)溶解在二乙醚(15ml)中,溶液冷却至-78℃,加入1.5N叔丁基锂(3.5ml),搅拌该混合物20分钟,然后,用二氧化碳鼓泡约15分钟。反应混合物加热至室温,减压下浓缩获得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.75-1.78(1H,m),1.98-2.07(1H,m),2.50(6H,s),2.64-2.88(5H,m)。

        [参考例32]

        2-氨基-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-羧酸叔丁酯:

        1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷酮(1.58g)溶解在环己烷(10ml)中,加入对甲苯磺酸一水合物(8.12mg)和吡咯烷(607mg),混合物回流下加热1.5小时,同时用Dean-Stark阱脱水。取出上部液体后,减压下浓缩,残留物溶解在甲醇(5ml),加入硫粉(274mg)。在冰冷却下搅拌该混合物15分钟。在反应混合物中缓慢滴加氨基氰(377mg)的甲醇溶液(2ml),混合物于室温下搅拌过夜?;旌衔镌倩亓骷尤?小时,浓缩反应混合物,加入二氯甲烷和碳酸氢拿饱和水溶液。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷=1∶39)获得标题化合物(248mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),4.34-4.37(1H,m),4.40-4.45(1H,m),4.49-4.55(2H,m),4.99(2H,m)。

        [参考例33]

        2-溴-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-羧酸叔丁酯:

        溴化铜(II)(445mg)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺中,于室温滴加亚硝酸叔丁酯(256mg)。冰冷却下,加入参考例32获得的化合物(400mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1ml),加热反应混合物并于60℃搅拌1.5小时。在反应混合物中加入二乙醚和氯化钠饱和水溶液,产生的有机层在无水硫酸镁上干燥并减压下浓缩。残留物由硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)获得标题化合物(174mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.52-4.55(1H,m),4.57-4.67(3H,m)。

        MS(FAB)m/z:305(M+H)+。

        [参考例34]

        (5-叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸锂:

        按照与参考例10类似的方式,由参考例7获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.42(9H,s),2.69-2.77(2H,m),3.60-3.68(2H,m),4.51-4.58(2H,m)。

        [参考例35]

        2-溴-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)噻唑-5-羧酸甲酯:

        冰冷却下,氯化铜(II)(26.8g)加到亚硝酸叔丁酯(15.5g)在乙腈(500ml)溶液中。45分钟内在反应混合物中加入2-氨基-5-甲氧基羰基噻唑-4-乙酸甲酯(Yakugaku?Zasshi,1966,Vol.86,p.300)(23.0g)在乙腈(500ml)的溶液,产生的混合物在冰冷却下搅拌1小时,在室温下搅拌30分钟。浓缩溶剂,在残留物中加入10%盐酸和二乙醚,分离有机层。有机层在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)获得标题化合物(25.9g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:3.73(3H,s),3.87(3H,s),4.21(2H,s)。

        [参考例36]

        2-[5-(羟基甲基)噻唑-4-基]-1-乙醇:

        冰冷却下,1小时内,参考例35获得的化合物(23.4g)在四氢呋喃(500ml)的溶液滴加到氢化铝锂(9.03g)在四氢呋喃(500ml)的悬浮液中。在冰冷却下再搅拌1小时,相继加入水(9ml)、35%氢氧化钠水溶液(9ml)和水(27ml),混合物于室温搅拌1小时。在反应混合物中加入无水硫酸镁后,搅拌产生的混合物,用硅藻土过滤除去不溶物,滤液浓缩。残留物由硅胶柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷=7∶93)获得标题化合物(8.64g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:3.01(2H,t,J=5.5Hz),3.30(1H,br.s),3.57(1H,br.s),3.90(2H,br.s),4.75(2H,br.s),8.66(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:160(M+H)+。

        [参考例37]

        2-(5-{[(甲基磺?;?氧]甲基}噻唑-4-基)乙基甲磺酸酯:

        于-78℃,20分钟内,在参考例36获得的化合物(8.64g)溶液和溶解于二氯甲烷(500ml)的三乙胺(45.4ml)中滴加甲磺?;?12.6ml)的二氯甲烷溶液。反应混合物于-78℃搅拌15分钟并于0℃搅拌1小时后,加入水,分离有机层。有机层在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂获得标题化合物(13.4g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.93(3H,s),3.03(3H,s),3.28(2H,t,J=6.3Hz),4.61(2H,t,J=6.3Hz),5.44(2H,s),8.84(1H,s)。

        [参考例38]

        5-(1-甲基环丙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶:

        冰冷却下,将氢氯化1-甲基环丙基胺(J.Org.Chem.,1989,Vol.54,p.1815)(1.89g)加到含参考例37获得的化合物的二氯甲烷(20ml)中,混合物于室温下搅拌过夜。再加入氢氯化1-甲基环丙基胺(1.89g),混合物于室温搅拌20小时并在回流下搅拌5小时。在反应混合物中加入二氯甲烷和水,分离有机层。有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷=1∶49)获得标题化合物(944mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:0.40-0.50(2H,m),0.68-0.73(2H,m),1.16(3H,s),2.88-2.94(2H,m),3.03(2H,t,J=5.7Hz),3.89(2H,br.s),8.60(1H,s)。MS(ESI)m/z:195(M+H)+。

        [参考例39]

        5-(1-甲基环丙基)-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸锂:

        按照与参考例5类似的方式由参考例38获得的化合物制备标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.39(2H,br.s),0.56(2H,br.s),1.10(3H,br.s),2.66(2H,br.s),2.89(2H,br.s),3.75(2H,br.s)。

        [参考例40]

        2-[6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基]-2-甲基-1-丙醇:

        按照与参考例38类似的方式由参考例37获得的化合物和2-氨基-2-甲基-1-丙醇制备标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.15(6H,s),2.91(4H,s),3.45(2H,s),3.87(2H,s),8.63(1H,s)。

        [参考例41]

        5-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}-1,1-二甲基乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶:

        室温下,将叔丁基氯二苯基硅烷(1.93g)和咪唑(994mg)加入参考例40获得的化合物(1.24g)在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中,搅拌该混合物过夜,在反应混合物中加入水和二乙醚,分离有机层。有机层在无水硫酸镁上干燥,减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)获得标题化合物(2.46g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.07(9H,s),1.15(6H,s),2.83-2.90(2H,m),2.93-3.00(2H,m),3.63(2H,s),3.97(2H,s),7.35-7.48(6H,m),7.63-7.70(4H,m),8.58(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:451(M+H)+。

        [参考例42]

        5-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}-1,1-二甲基乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸锂:

        按照与参考例5类似的方式由参考例41获得的化合物制备标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.01(9H,s),1.11(6H,s),2.55-2.65(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.57(2H,s),3.80(2H,br.s),7.40-7.52(6H,m),7.60-7.65(4H,m)。

        [参考例43]

        4,7,8,10-四氢-6H-吡唑并[1,2-a]噻唑并[4,5-d]-哒嗪:

        1)室温下,将4,5-二甲基噻唑(5.00g)、N-溴-琥珀酰亚胺(15.7g)和α,α’-偶氮二异丁腈(362mg)溶解在二氯乙烯(500ml),溶液回流下加热1小时。蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(己烷∶二乙醚=1∶4),获得4,5-二-(溴甲基)噻唑(5.24g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:4.64(2H,s),4.74(2H,s),8.75(1H,s)

        2)在冰冷却下,将4,5-二(溴甲基)噻唑(1.37g)和氢氯化1,2-三亚甲基肼(WO9532965)(732mg)悬浮于乙醇(15ml)中,5分钟内滴加三乙胺(2.82ml)?;旌衔锸椅孪陆涟?小时后,蒸馏除去溶剂,在残留物中加入二氯甲烷(50ml)和碳酸氢钠饱和水溶液,分离有机层。有机层在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷=3∶47)获得标题化合物(358mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.10-2.25(2H,m),3.01(4H,br.s),3.95(2H,s),3.99(2H,br.s),8.64(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:182(M+H)+。

        [参考例44]

        4,7,8,10-四氢-6H-吡唑并[1,2-a]噻唑并-[4,5-d]哒嗪-2-羧酸锂:

        按照与参考例5类似的方式由参考例43获得的化合物制备标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.90-2.10(2H,m),2.60-3.10(4H,br.s),3.65-4.00(4H,m)。

        [参考例45]

        4,6,7,8,9,11-六氢哒嗪并[1,2-a]噻唑并[4,5-d]-哒嗪:

        按照与参考例43类似的方式,由参考例43的1)获得的4,5-二-(溴甲基)噻唑(2.20g)和氢氯化1,2-四亚甲基肼(US?5,726,126)获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.77(4H,br.s),2.20-3.50(4H,br),3.92(4H,br.s),8.65(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:196(M+H)+。

        [参考例46]

        4,6,7,8,9,11-六氢哒嗪并[1,2-a]噻唑并-[4,5-d]哒嗪-2-羧酸锂:

        按照与参考例5类似的方式由参考例45获得的化合物制备标题化合物。

        [参考例47]

        2-(甲基硫烷基)-5,7-二氢-6H-吡咯并-[3,4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯:

        室温下,将1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷酮(4.57g)加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(30ml)中,混合物在140℃加热1小时。使反应混合物冷却至室温后,减压下浓缩。在残留物中加入己烷,过滤收集沉积的黄色粉末。将该粉末溶解在乙醇(100ml)中,室温下,在产生的溶液中加入硫酸甲基异硫脲(9.24g)和乙醇钠(4.52g),混合物回流下加热24小时。在反应混合物中加入氯化钠饱和水溶液和二乙醚,分离有机层。有机层在无水硫酸钠上干燥并减压下浓缩,残留物由硅胶柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷=1∶99)获得标题化合物(1.10g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.57(3H,m),4.15-4.45(4H,m),8.39(1/2H,s),8.43(1/2H,s)。

        MS(FAB)m/z:268(M+H)+。

        [参考例48]

        2-(甲基磺?;?-5,7-二氢-6H-吡咯并-[3,4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯:

        冰冷却下,将m-氯过苯甲酸(1.99g)加到参考例47获得的化合物(1.08g)的二氯甲烷溶液(20ml)中,搅拌混合物5小时。加入亚硫酸钠饱和水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液和二氯甲烷,以分离有机层。有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入己烷,过滤收集沉积的粉末,获得标题化合物(1.09g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),3.36(3H,m),4.77-4.90(4H,m),8.77(1/2H,s),8.81(1/2H,s)。

        MS(FAB)m/z:300(M+H)+。

        [参考例49]

        2-氰基-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]-嘧啶-6-羧酸叔丁酯:

        室温下,将氰化四丁基铵(1.04g)加到参考例48获得的化合物(1.05g)在二氯甲烷(30ml)溶液中,混合物室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入1N氢氧化钠,分离有机层,有机层在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶丙酮=20∶1)获得标题化合物(776mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),4.70-4.85(4H,m),8.68-8.77(1H,m)。

        MS(FAB)m/z:247(M+H)+。

        [参考例50]

        5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,6-二羧酸2-甲基6-叔丁基酯:

        室温下,将浓盐酸(5ml)加到参考例49获得的化合物(776mg)在甲醇(10ml)溶液中,混合物于100℃搅拌1小时。使之冷却后,反应混合物减压下浓缩,残留物溶解在甲醇(10ml)中。室温下,在该溶液中加入三乙胺(2.20ml)和二碳酸二叔丁酯(1.37g)并搅拌1小时。反应混合物减压下浓缩,在残留物中加入二氯甲烷和氯化钠饱和水溶液,分离有机层,有机层在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷=3∶97)获得标题化合物(317mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),4.09(3H,s),4.75-4.85(4H,m),8.81(1/2H,s),8.85(1/2H,s)。

        MS(FAB)m/z:280(M+H)+。

        [参考例51]

        5,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-d]-哒嗪-2-羧酸锂:

        1)将参考例43的1)获得的4,5-二(溴甲基)噻唑(600mg)溶解在乙醇(20ml)中,在冰冷却下加入氢氯化1,2-二甲基肼(294mg),加入三乙胺(1.23ml),混合物于室温搅拌30分钟,于50℃搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷=1∶19),获得5,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-d]哒嗪(90mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.43(3H,s),2.56(3H,s),3.92(2H,s),4.06(2H,br.s),8.68(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:170(M+H)+。

        2)按照与参考例5类似的方式,由5,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-d]哒嗪获得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.28(3H,s),2.39(3H,s),3.66(2H,br.s),3.88(2H,br.s)。

        [参考例52]

        5-氯吲哚-2-羧酸4-硝基苯酯:

        将5-氯吲哚-2-羧酸(20g)悬浮于二氯甲烷(1500ml)中,加入N,N-二甲基甲酰胺(2ml),室温下滴加亚硫酰氯(11ml)。反应混合物回流下加热过夜,然后减压下浓缩。残留物溶解在二氯甲烷(1000ml)中,冰冷却下,在该混合物中加入三乙胺(84.7ml)和对-硝基苯酚(14.2g)。室温下搅拌1小时后,反应混合物减压下浓缩在残留物中加入乙酸乙酯和0.2N盐酸,分离有机层。有机层相继用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂获得标题化合物(29.9g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:7.35(1H,dd,J=9.0,1.7Hz),7.39-7.42(2H,m),7.45(2H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.73(1H,d,J=1.0Hz),8.35(2H,dd,J=7.3,1.7Hz),9.09(1H,br.s)。MS(FD)m/z:316(M+)。

        [参考例53]??6-氯-2-喹啉甲腈:

        将6-氯喹啉(2.50g)溶解在二氯甲烷(25ml)中,冰冷却下,加入m-氯过苯甲酸(3.71g),室温下搅拌混合物1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释后,稀释后的混合物用硫代硫酸钠水溶液和氢氧化钠水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物溶解在二氯甲烷(40ml),加入氰化三甲基甲硅烷基(2.0ml)和N,N-二甲基氨基甲酰氯(1.50ml),产生的混合物回流下加热9小时。再加入氰化三甲基甲硅烷基(1.0ml)和N,N-二甲基氨基甲酰氯(0.80ml),混合物回流下加热16小时,反应混合物用二氯甲烷稀释,加热10%碳酸钾水溶液(40ml),搅拌混合物30分钟。分离有机层,在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。在残留物中加入二氯甲烷,过滤收集沉积的结晶,获得标题化合物(1.77g)。母液由硅胶柱层析纯化(二氯甲烷)获得标题化合物(0.80g)。

        1H-NMR(DMSO-d6):7.94(1H,dd,J=9.0,2.2Hz),8.09(1H,d,J=8.5Hz),8.15(1H,d,J=9.0Hz),8.29(1H,d,J=2.2Hz),8.63(1H,d,J=8.5Hz)。

        MS(FAB)m/z:189(M+H)+。

        [参考例54]

        6-氯-2-喹啉羧酸:

        将参考例53获得的化合物(1.73g)溶解在浓盐酸(40ml)中,溶液回流下加热19小时。反应混合物冷却至室温,过滤收集沉积物,然后用水洗涤获得标题化合物(1.81g)。

        1H-NMR(DMSO-d6):7.87(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),8.10-8.20(2H,m),8.24(1H,d,J=2.2Hz),8.52(1H,d,J=8.5Hz)。

        MS(FAB)m/z:208(M+H)+。

        [参考例55]

        3-(4-氯苯基)-2-(甲?;被?丙酸甲酯:

        (±)-(4-氯苯基)丙氨酸甲酯氢氯化物(2.00g)悬浮于二氯甲烷(20ml),加入氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺(1.60g)、1-羟基苯并-三唑一水合物(1.23g)、N-甲基吗啉(1.90ml)和甲酸(0.30ml),搅拌混合物15分钟。再加入甲酸(0.30ml)后并搅拌混合物15分钟的过程重复3次,反应混合物用二氯甲烷稀释。有机层用水洗涤后,在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。残留物由硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=40∶1)获得标题化合物(1.21g)。

        1H-NMR(CDCl3):3.10(1H,dd,J=13.9,5.6Hz),3.18(1H,dd,J=13.9,5.9Hz),3.75(3H,s),4.95(1H,m),6.07(1H,br),7.05(2H,d,J=8.3Hz),7.27(2H,d,J=8.3Hz),8.18(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:242(M+H)+。

        [参考例56]

        7-氯-3-异喹啉羧酸甲酯:

        将参考例55获得的化合物(1.45g)溶解在二氯甲烷(40ml)中,滴加草酰氯(0.57ml)?;旌衔镉谑椅陆涟?0分钟后,在约-10℃的环境温度下加入三氯化铁(1.17g),混合物室温下搅拌4天。加入1N盐酸,产生的混合物用二氯甲烷稀释,分离有机层。有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物溶解在甲醇(38ml)中,加入浓硫酸(2ml),回流下加热混合物20小时。在反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液,产生的混合物用二氯甲烷萃取,萃取液在在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1→乙酸乙酯)获得标题化合物(0.25g)。

        1H-NMR(CDCl3):4.07(3H,s),7.74(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.94(1H,d,J=8.8Hz),8.06(1H,d,J=2.0Hz),8.59(1H,s),9.28(1H,s)。

        [参考例57]

        7-氯-3-异喹啉羧酸氢氯化物:

        将参考例56获得的化合物(0.23g)溶解在浓盐酸(10ml)中,回流下加热该混合物18小时。反应混合物温度降至室温,过滤收集沉积物,然后用水洗涤,获得标题化合物(0.21g)。

        1H-NMR(DMSO-d6):7.96(1H,m),8.29(1H,d,J=8.5Hz),8.44(1H,s),8.72(1H,s),9.45(1H,d,J=6.6Hz)。

        MS(FAB)m/z:208(M+H)+。

        [参考例58]

        (3R)-1-苄基-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)吡咯烷:

        (3R)-1-苄基-3-羟基吡咯烷(500μl)和咪唑(466mg)溶解在N,N-二甲基-甲酰胺(15ml)中,冰冷却下,加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物(1.57ml),混合物室温下搅拌9天。减压蒸馏除去溶剂后,在残留物中加入二氯甲烷和水,进行液体分离,产生的有机层在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。残留物进行快速硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)获得标题化合物(1.27g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(9H,s),1.70-1.85(1H,m),1.90-2.00(1H,m),2.45-2.65(3H,m),2.70-2.80(1H,m),3.50-3.70(2H,m),4.35-4.45(1H,m),7.20-7.45(11H,m),7.60-7.70(4H,m)。

        MS(ESI)m/z:416(M+H)+。

        [参考例59]

        N-[(1R*,2S*)-2-氨基环丙基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺(carboxamide):

        室温下,将1-羟基苯并三唑一水合物(377mg)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(642mg)和二异丙基乙胺(1.95ml)加到氢氯化顺式-1,2-环丙烷二胺(J.Med.Chem.,1998,Vol.41,pp.4723-4732)(405mg)和5-氯吲哚-2-羧酸(546mg)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中,搅拌混合物50小时。反应混合物减压下浓缩后,加入二氯甲烷(50ml)碳酸氢钠饱和溶液(200ml),过滤分离出沉降的无色固体。滤液用二氯甲烷萃取。合并产生的有机层,并在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,获得残留物。残留物通过快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=100∶7→10∶1)获得标题化合物(110mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.44(1H,dd,J=10.7,4.4Hz),1.11(1H,dd,J=14.0,7.4Hz),2.63-2.70(1H,m),3.07-3.16(1H,m),6.77(1H,s),6.97(1H,br.s),7.23(1H,dd,J=8.9,1.8Hz),7.36(1H,d,J=8.9Hz),7.60(1H,s),9.32(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:250(M+H)+。

        [参考例60]

        N-[(1R*,2S*)-2-氨基环丁基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺:

        按照与参考例59类似的方式,由氢氯化顺式-1,2-环丁烷二胺(J.Am.Chem.Soc.,1942,Vol.64,pp.2696-2700)磺酸标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.55-2.20(4H,m),3.52-3.62(1H,m),4.35-4.50(1H,m),7.16(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.19(1H,s),7.42(1H,d,J=8.7Hz),7.70(1H,d,J=2.1Hz),8.36(1H,d,J=7.8Hz),11.77(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:264(M+H)+。

        [参考例61]

        (1R*,2R*)-2-氨基环戊基氨基甲酸叔丁酯:

        将(±)-反式-1,2-环戊烷二胺(WO98/30574)(692mg)溶解在二氯甲烷(10ml)中,加入三乙胺(1.1ml)和2-(叔丁氧基羰氧基-亚胺基)-2-苯基乙腈(493mg),于0℃搅拌该混合物1小时。之后,再加入2-(叔丁氧基羰氧基亚胺基)-2-苯基乙腈(493mg),混合物室温下搅拌7小时。在反应混合物中加入水,分离有机层。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥。残留物通过快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=9∶1)获得标题化合物(395mg)。

        1H-NMR(CDCl3):1.25-1.40(2H,m),1.49(9H,s),1.59-1.77(2H,m),1.92-2.08(1H,m),2.10-2.17(1H,m),2.98(1H,q,J=7.2Hz),3.48-3.53(1H,m),4.49(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:201(M+H)+。

        [参考例62]

        氢氯化N-[(1R*,2R*)-2-氨基环戊基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        将参考例61获得的化合物(175mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中,在该溶液中加入5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸锂(纯度:90%,258mg)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺(252mg)和1-羟基苯并-三唑一水合物(60mg)?;旌衔镉谑椅陆涟?天。使用泵减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠饱和溶液,分离有机层。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物通过快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=47∶3)。将产生的淡黄色油溶解在盐酸的乙醇(5ml)溶液中,该溶液室温下搅拌1小时。然后加入乙酸乙酯,减压蒸馏除去溶剂。在残留物中加入乙酸乙酯,通过过滤收集形成的沉淀物,从而获得标题化合物(120mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.63-1.73(4H,m),1.99-2.06(2H,m),2.91(3H,s),3.09-3.14(1H,m),3.25-3.70(4H,m),4.27-4.32(1H,m),4.42-4.46(1H,m),4.68-4.71(1H,m),8.20-8.23(3H,m),9.09(1H,d,J=8.3Hz),11.82-12.01(1H,m)。

        MS(ESI)m/z:281(M+H)+。

        [参考例63]

        氢氯化N-[(1R*,2R*)-2-氨基环戊基]-5-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺:

        将参考例61获得的化合物(1.40g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15ml),在该溶液中加入5-氯吲哚-2-羧酸(1.64g)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(2.68g)和1-羟基苯并三唑一水合物(473mg)?;旌衔镉谑椅陆涟?3小时。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠饱和溶液,过滤收集沉淀物。沉淀物用乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇洗涤。另一方面,分离滤液,获得有机层,然后取出该有机层在无水硫酸钠上干燥,然后减压蒸馏除去溶剂。残留物通过快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=19∶1),获得淡黄色固体。该淡黄色固体与过滤获得的沉淀物合并,溶解在二氯甲烷(10ml)中,在其中加入三氟乙酸(10ml),该混合物室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入二氯甲烷和1N氢氧化钠水溶液,过滤收集沉淀物。分离滤液的有机层并在无水硫酸钠上干燥。过滤收集的沉淀物加入到该溶液中,再加入4N盐酸的二_烷溶液(20ml)。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入二氯甲烷(10ml)和4N盐酸的二_烷溶液(10ml)。再减压蒸馏除去溶剂。在残留物中加入乙酸乙酯,过滤收集形成的沉淀物,从而获得标题化合物(1.83g)。

        1HNMR(DMSO-d6)δ:1.60-1.75(4H,m),2.05-2.10(2H,m),3.49(1H,q,J=7.6Hz),4.27(4H,quintet,J=7.6Hz),7.17(1H,d,J=8.6Hz),7.19(1H,s),7.42(1H,d,J=8.6Hz),7.70(1H,s),8.24(3H,br.s),8.85(1H,d,J=7.3Hz),11.91(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:278(M+H)+。

        [参考例64]

        (1R*,2R*)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯:

        按照类似参考例61的方式,由(±)-反式-1,2-环己烷二胺获得标题化合物。

        m.p.79-81.

        1H-NMR(CDCl3):1.05-1.34(4H,m),1.45(9H,s),1.68-1.75(2H,m),1.92-2.02(2H,m),2.32(1H,dt,J=10.3,3.9Hz),3.08-3.20(1H,m),4.50(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:215(M+H)+。

        [参考例65]

        三氟乙酸(氢氯化)N-[(1R*,2R*)-2-氨基环己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与参考例62类似的方式由参考例64获得的化合物制备标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.10-1.80(7H,m),1.95-2.05(1H,m),2.97(3H,s),3.00-3.20(3H,m),3.63(2H,br.s),3.72-3.88(1H,m),4.61(2H,br.s),7.98(3H,s),8.89(1H,d,J=9.2Hz)。

        MS(FAB)m/z:295(M+H)+。

        按照类似的方式获得氢氯化物。

        [参考例66]

        (1R*,2S*)-2-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例61类似的方式获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-1.70(17H,m),2.98-3.05(1H,m),3.60(1H,br.s),4.98(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:215(M+H)+。

        [参考例67]

        氢氯化(三氟乙酸)N-[(1R*,2S*)-2-氨基环己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与参考例62类似的方式由参考例66获得的化合物制备标题化合物。

        1H-NMR(DMS0-d6):1.30-1.90(8H,m),2.92(3H,s),3.05-3.79(5H,m),4.23(1H,br.s),4.34-4.79(2H,m),8.01-8.34(3H,m),8.30-8.49(1H,m),11.90-12.30(1H,m)。

        MS(FAB)m/z:295(M+H)+。

        按照类似的方式获得三氟乙酸盐。

        [参考例68]

        (1R*,2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯:

        室温下,参考例64获得的化合物(3.00g)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中加入5-氯吲哚-2-羧酸(2.88g)、1-羟基苯并三唑一水合物(2.08g)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(2.95g)。搅拌3天后,反应混合物减压下浓缩,在残留物中加入二氯甲烷(30ml)、碳酸氢钠饱和水溶液(150ml)水(150ml)。过滤收集形成的无色沉淀物并进行干燥,获得标题化合物(5.21g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10-1.45(4H,m),1.21(9H,s),1.68(2H,d,J=8.1Hz),1.86(2H,t,J=16.2Hz),3.22-3.42(1H,m),3.69(1H,br.s),6.66(1H,d,J=8.5Hz),7.02(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.5Hz),7.67(1H,d,J=2.0Hz),8.15(1H,d,J=8.1Hz),11.73(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:392(M+H)+。

        [参考例69]

        氢氯化N-[(1R*,2R*)-2-氨基环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺:

        室温下,参考例68获得的化合物(5.18g)在二氯甲烷(100ml)的溶液中加入盐酸的乙醇溶液(100ml)。搅拌2天后,反应混合物减压下浓缩,在产生的残留物中加入二乙醚(300ml),过滤收集形成的无色沉淀物并进行干燥,获得标题化合物(4.30g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.20-1.36(2H,m),1.36-1.50(2H,m),1.60(2H,br.s),1.90(1H,d,J=13.0Hz),2.07(1H,d,J=13.7Hz),3.06(1H,br.s),3.83-3.96(1H,m),7.15-7.24(2H,m),7.45(1H,d,J=8.6Hz),7.73(1H,s),8.00(3H,br.s),8.60(1H,d,J=8.3Hz),11.86(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:292(M+H)+。

        [参考例70]

        (1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例68类似的方式由参考例66获得的化合物制备标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.20-1.45(11H,m),1.45-1.70(4H,m),1.70-1.85(2H,m),3.76(1H,br.s),4.08(1H,br.s),6.64(1H,d,J=7.6Hz),7.12(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.43(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.0Hz),7.85(1H,d,J=6.9Hz),11.80(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:392(M+H)+。

        [参考例71]

        氢氯化N-[(1R*,2S*)-2-氨基环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺:

        按照与参考例69类似的方式由参考例70获得的化合物制备标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.30-1.50(2H,m),1.55-1.95(6H,m),3.41(1H,br.s),4.32(1H,br.s),7.19(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.33(1H,s),7.45(1H,d,J=8.7Hz),7.60-7.90(4H,m),8.17(1H,d,J=7.1Hz),11.91(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:292(M+H)+。

        [参考例72]

        (1R*,2R*)-1,2-环庚二醇:

        将环庚烯(3.85g)分批加到30%过氧化氢水溶液(45ml)和88%甲酸(180ml)中,该混合物于40-50℃搅拌1小时,在室温下搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂。在残留物中加入35%氢氧化钠水溶液进行碱化。该残留物在40-50℃搅拌10分钟后,加入乙酸乙酯,进行液体分离。产生的水层用乙酸乙酯萃取四次。收集产生的有机层并在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂获得标题化合物(4.56g)。

        1H-NMR([email protected]@3)δ:1.44-1.56(6H,m),1.63-1.70(2H,m),1.83-1.91(2H,m),2.91(2H,br.s),3.40-3.44(2H,m)。

        MS(FAB)m/z:131(M+H)+。

        [参考例73]

        氢氯化(1R*,2R*)-1,2-环庚烷二胺:

        参考例72获得的化合物(4.56g)溶解在二氯甲烷(35ml)中,其中加入三乙胺(29ml),混合物冷却至-78℃。在其中滴加甲磺酰氯(8.13ml)?;郝尤攵燃淄?10ml),在同样温度下搅拌混合物20分钟,然后在0℃搅拌1.5小时。在反应混合物中加入水进行液体分离,产生的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,获得一油状物。将该油溶解在N,N-二甲基甲酰胺(90ml)中,加入叠氮化钠(13.65g),混合物于65℃搅拌18小时。在反应混合物中加入乙醚和水,进行液体分离。产生的醚层用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,获得一油状物。

        将该油溶解在乙醇(70ml)中,加入10%钯碳(含50%水,4g),该混合物在氢气(3.5atm)中搅拌4天。过滤分离出钯碳后,在滤液中加入1N盐酸的乙醇溶液(70ml),减压蒸馏除去溶剂。残留物溶解在甲醇,加入乙酸乙酯,再次减压蒸馏除去溶剂。过滤收集形成的沉淀物,获得标题化合物(3.57g)。

        1H-NMR(DMSO)δ:1.44(4H,br.s),1.73-1.81(6H,m),3.43(2H,br.s),8.63(6H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:129(M+H)+。

        [参考例74]

        N-[(1R*,2R*)-2-氨基环庚烯]-5-氯吲哚-2-甲酰胺:

        按照与参考例59类似的方式由参考例73获得的化合物制备标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.49-1.52(4H,m),1.72-1.91(6H,m),4.04-4.10(1H,m),7.17-7.23(2H,m),7.44(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,d,J=2.0Hz),7.96(2H,br.s),8.75(1H,d,J=8.5Hz),11.89(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:306(M+H)+。

        [参考例75]

        (1R*,2S*)-1,2-环辛二醇:

        将环辛烯(4.41g)溶解在乙腈(45ml)和水(15ml)中,在该溶液中加入N-氧化N-甲基吗啉(5.15g)和微胶囊的四氧化锇(1g,含10%四氧化锇),混合物于40-50℃搅拌21小时。过滤除去不溶解的微胶囊化的四氧化锇,用乙腈洗涤,滤液减压下浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)获得标题化合物(4.97g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.48-1.58(6H,m),1.64-1.75(4H,m),1.86-1.96(2H,m),2.28(2H,d,J=2.9Hz),3.90(2H,d,J=8.3Hz)。MS(FAB)m/z:145(M+H)+。

        [参考例76]

        (1R*,2S*)-1,2-二叠氮基二环辛烷:

        将顺式-1,2-环辛二醇(4.82g)溶解在二氯甲烷(60ml)中,在该溶液中加入三乙胺(27.7ml),容器内部用氩气吹扫,混合物冷却至-78℃,在其中滴加甲磺酰氯(7.7ml,100mmol)?;旌衔镌谕露认陆涟?小时,然后在0℃搅拌1小时。在反应混合物中加入水,进行液体分离,产生的有机层用水、0.5N盐酸、水和碳酸氢钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,将残留物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(80ml)中,加入叠氮化钠(13.0g),混合物于65℃搅拌19小时。在反应混合物中加入乙醚和水,进行液体分离。产生的醚层用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过快速硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=6∶1)获得标题化合物(4.85g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.49-1.64(6H,m),1.67-1.78(2H,m),1.81-1.97(4H,m),3.74-3.76(2H,m)。

        [参考例77]

        氢氯化(1R*,2S*)-1,2-环辛烷二胺:

        将参考例76获得的化合物(4.85g)溶解在乙醇(55ml)中,在该溶液中加入10%钯碳(含50%水,3.0g),混合物在氢气(4.5atm)中搅拌21小时。过滤分离催化剂后,在滤液中加入1N盐酸的乙醇溶液(50ml),减压蒸馏除去溶剂。在残留物中加入乙酸乙酯,过滤收集形成的沉淀物获得标题化合物(4.14g)。

        1H-NMR(DMSO)δ:1.51(6H,br.s),1.69(2H,br.s),1.79-1.99(4H,m),3.68-3.70(2H,m),8.66(6H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:143(M+H)+。

        [参考例78]

        N-[(1R*,2S*)-2-氨基环辛烯基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺:

        按照与参考例59类似的方式由参考例77获得的化合物制备标题化合物。MS(ESI)m/z:320(M+H)+。

        [参考例79]

        (1R*,2R*)-4-甲氧基-1,2-环戊二醇(4-位立体异构体化合物):

        3-环戊烯-1-醇(1.68g)和碘甲烷(1.25ml)溶解四氢呋喃(20ml)中,冰冷却下,在该溶液中加入60%氢化钠(800mg),该混合物室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入水和二乙醚,分离有机层,有机层在无水硫酸镁上干燥,冰冷却下减压蒸馏除去溶剂获得粗4-甲氧基-1-环戊烯。

        在获得的4-甲氧基-1-环戊烯中加入88%甲酸(90ml)和30%过氧化氢(3.17ml),混合物于室温搅拌过夜。反应混合物减压下浓缩,在残留物中加入35%氢氧化钠水溶液,以碱化该反应混合物,随后在50℃搅拌10分钟。反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯萃取,有机层在无水硫酸镁上干燥。蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷=1∶19)获得标题化合物(1.21g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.65-1.85(2H,m),2.15-2.30(2H,m),3.28(3H,s),3.90-4.00(2H,m),4.26(1H,br.s)。

        [参考例80]

        (1R*,2R*)-1,2-二叠氮基-4-甲氧基环戊烷(4-位立体异构体的混合物):

        参考例79中获得的化合物(1.21g)和三乙胺(7.66ml)溶解在二氯甲烷(20ml)中,20分钟内于-78℃滴加甲磺酰氯(2.13ml)。滴加完成后,混合物加热至0℃并搅拌80分钟,获得粗(1R*,2R*)-1,2-二(甲磺酰氧基)-4-甲氧基-环戊烷。将该产物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中,加入叠氮化钠(3.57g),并在65℃加热和搅拌该混合物22小时。再于70℃加入叠氮化钠(3.57g),搅拌混合物2天。使反应混合物冷却,加入水和二乙醚,分离有机层。有机层在无水硫酸镁上干燥。蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)获得标题化合物(584mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.65-1.80(2H,m),2.05-2.18(1H,m),2.25-2.40(1H,m),3.21(3H,s),3.55-3.65(1H,m)。

        3.75-3.90(2H,m)。

        [参考例81]

        氢氯化(1R*,2R*)-4-甲氧基-1,2-环戊烷二胺(4-位立体异构体的混合物):

        参考例80获得的化合物(584mg)溶解在乙醇中,加入10%钯碳(321mg),在常温和常压下进行加氢反应2天。过滤除去催化剂后,浓缩反应混合物,在残留物中加入1N盐酸的乙醇溶液和乙酸乙酯。浓缩该混合物,获得标题化合物(488mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.72-1.83(1H,m),1.91-2.03(1H,m),2.07-2.18(1H,m),2.37-2.50(1H,m),3.19(3H,s),3.55-3.75(2H,br),3.85-3.95(1H,m),8.60-8.90(6H,br)。

        MS(ESI)m/z:261(2M+H)+。

        [参考例82]

        N-[(1R*,2R*)-2-氨基-4-甲氧基环戊基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺(4-位立体异构体的混合物):

        将参考例81获得的化合物(470mg)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中,加入三乙胺(0.966ml)和5-氯吲哚-2-羧酸对-硝基苯基酯(805mg)?;旌衔镉谑椅陆涟?天。减压蒸馏除去溶剂后,加入二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液,进行液体分离,有机层在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷=1∶9)获得标题化合物(268mg)。

        [参考例83]

        (1R*,2R*)-4-[(苄氧基)甲基]-1,2-环戊二醇(4-位立体异构体的混合物):

        用苯甲基溴使4-羟基甲基-1-环戊烯(J.Heterocycl.Chem.,1989,Vol.26,p.451)苄基化,然后,该产物与甲酸-过氧化物按照与参考例79类似的方式反应,获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.44-1.52(1H,m),1.77-1.85(1H,m),1.89-1.97(1H,m),2.25-2.35(1H,m),2.46-2.58(1H,m),3.40-3.50(2H,m),3.89(1H,br.s),4.08(1H,br.s),4.54(2H,s),7.27-7.39(5H,m)。MS(FAB)m/z:223(M+H)+。

        [参考例84]

        (1R*,2R*)-4-[(苄氧基)甲基]-1,2-环戊烷二胺(4-位立体异构体的混合物):

        按照与参考例80类似的方式,由参考例83获得的化合物制得(1R*,2R*)-4-苄氧基甲基-1,2-二叠氮基环戊烷。按照与参考例81类似的方式不经提纯该产物获得标题化合物。

        [参考例85]

        N-{(1R*,2R*)-2-氨基-4-[(苄氧基)甲基]环戊基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺(4-位立体异构体的混合物):

        按照与参考例59类似的方式由参考例84获得的化合物制备标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.07-1.15(0.5H,m),1.26-1.35(0.5H,m),1.47-1.55(0.5H,m),1.61-1.79(1H,m),1.83-1.92(0.5H,m),1.99-2.10(0.5H,m),2.12-2.20(0.5H,m),2.27-2.40(1H,m),3.10-3.20(1H,m),3.33-3.39(2H,m),3.81-3.92(1H,m),4.48(2H,s),7.13-7.20(2H,m),7.22-7.39(5H,m),7.43(1H,d,J=8.5Hz),7.69(1H,d,J=2.2Hz),8.34(1H,t,J=7.1Hz)。

        MS(FAB)m/z:398(M+H)+。

        [参考例86]

        (1R*,3R*,6S*)-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸乙酯:

        (1R*,4R*,5R*)-4-碘-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮(J.Org.Chem.,1996,Vol.61,p.8687)(14.3g)溶解在乙醇(130ml)中,冰冷却下加入2N氢氧化钠水溶液(34.5ml),然后混合物在室温下搅拌7小时。减压蒸馏除去溶剂后,在残留物中加入水,以用二氯甲烷萃取。萃取液在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=83∶17)获得标题化合物(6.54g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.50-1.70(2H,m),1.71-1.82(1H,m),2.08-2.28(4H,m),3.16(2H,s),4.12(2H,q,J=7.1Hz)

        [参考例87]

        (1R*,3S*,4S*)-3-叠氮基-4-羟基环己烷-羧酸乙酯:

        参考例86获得的化合物(13.6g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中,室温下相继加入氯化铵(6.45g)和叠氮化钠(7.8g),然后混合物于75℃搅拌12小时。溶剂浓缩至约1/3,残留物用水和乙酸乙酯稀释,搅拌3分钟。产生的有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)获得标题化合物(15.8g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.37-1.67(2H,m),1.86-1.95(1H,m),2.04-2.18(2H,m),2.32-2.43(1H,m),2.68-2.78(1H,m),3.40-3.60(2H,m),4.17(2H,q,J=7.1Hz)。

        [参考例88]

        (1R*,3S*,4S*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]]-4-羟基环己烷羧酸乙酯:

        参考例87获得的化合物(100mg)和二碳酸二叔丁酯(133mg)溶解在乙酸乙酯(12ml)中,加入催化量的10%钯碳,氢气氛下,混合物于室温搅拌12小时。过滤除去不溶物后,减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)获得标题化合物(145mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.38-1.57(2H,m),1.86-1.95(1H,m),2.05-2.17(1H,m),2.29-2.39(2H,m),2.61-2.68(1H,m),3.25-3.66(3H,m),4.17(2H,q,J=7.1Hz),4.53(1H,br.s)。

        [参考例89]

        (1R*,3S*,4R*)-4-叠氨基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-环己烷羧酸乙酯和(1R*,3S*,4S*)-4-叠氨基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯:

        参考例88获得的化合物(16g)和三乙胺(38ml)溶解在二氯甲烷(150ml)中,溶液冷却至-78℃,在同样温度滴加甲磺酰氯(13ml)。在同样温度下搅拌15分钟,混合物加热至0℃搅拌30分钟,然后在室温搅拌2小时。加入0.1N盐酸,混合物用二氯甲烷稀释,分离产生的有机层,用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸镁上干燥,减压蒸馏除去溶剂,获得粗(1R*,3S*,4S*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(甲烷磺?;?氧]环己烷-羧酸乙酯。

        将上面获得的产物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(100ml),室温下加入叠氮化钠(18g)?;旌衔锛尤戎?5℃搅拌12小时。溶剂浓缩至约1/3,残留物用水和乙酸乙酯稀释,搅拌3分钟。分离产生的有机层,用氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)获得标题化合物。[(1R*,3S*,4R*)-form(6.74g)and(1R*,3S*,4S*)-form(1.32g)]。

        (1R*,3S*,4R*)-型:

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.38-2.33(6H,m),2.57-2.68(1H,m),3.77-4.20(4H,m),4.63(1H,br.s)。

        (1R*,3S*,4S*)-型:

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.1Hz),1.46(9H,s),1.53-2.30(6H,m),2.50-2.65(1H,m),3.42-3.72(2H,m),4.15(2H,q.J=7.1Hz),4.67(1H,br.s)。

        [参考例90]

        (1R*,3S*,4R*)-4-氨基-3-[(叔丁氧基羰基)-氨基]环己烷羧酸乙酯:

        将参考例89获得的(1R*,3S*,4R*)-4-叠氮基-3-[(叔丁氧基-羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯(5.4g)溶解在乙醇(10ml)和乙酸乙酯(10ml)混合溶剂中,加入催化量的10%钯碳,氢气氛下混合物于室温搅拌20小时。过滤除去不溶物后,减压蒸馏除去溶剂获得标题化合物(4.7g)。

        [参考例91]

        (1R*,3S*,4R*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸乙酯:

        参考例90获得的化合物(4.62g)溶解在二氯甲烷(50ml),室温下加入5-氯吲哚-2-羧酸(3.63g)、1-羟基-苯并三唑一水合物(2.43g)和氢氯化1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(3.45g),搅拌混合物12小时。加入0.1N盐酸,混合物用二氯甲烷萃取,产生的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=2∶3)获得标题化合物(5.3g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.43(9H,s),1.35-2.46(7H,m),3.91-4.02(1H,m),4.10-4.22(2H,m),4.79(1H,br.s),6.79(1H,s),7.18-7.40(2H,m),7.59(1H,s),8.00(1H,br.s),9.13(1H,br.s)。

        [参考例92]

        (1S,3S,6R)-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸乙酯:

        (1S,4S,5S)-4-碘-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮(J.Org.Chem.,1996,Vol.61,p.8687)(89.3g)悬浮于乙醇(810ml),加入2N氢氧化钠水溶液(213ml),混合物于室温搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂后在。在残留物中加入水,用二氯甲烷萃取,萃取液在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=17∶3)获得标题化合物(41.3g)。

        [α]D25=-58°(C=1.0,氯仿)。

        [参考例93]

        (1S,3R,4R)-3-叠氮基-4-羟基环己烷羧酸乙酯:

        参考例92获得的化合物(41g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(300ml)中,室温下相继加入氯化铵(19.3g)和叠氮化钠(23.5g),混合物于76℃搅拌13小时。过滤反应混合物,浓缩滤液,将前面过滤起获得的产物放入残留物,加入水溶解收集的产物。溶液用乙酸乙酯萃取。产生的有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂获得标题化合物(51.5g)。

        [α]D25=+8°(C=1.0,氯仿)。

        [参考例94]

        (1S,3R,4R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基环己烷羧酸乙酯:

        参考例93获得化合物(51.2g)和二碳酸二叔丁酯(68.1g)溶解在乙酸乙酯(1000ml)中,加入5%钯碳(5.0g),7kg/cm2氢气压下于室温搅拌混合物过夜。过滤除去不溶物后,减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1→3∶1),加入己烷进行固化,获得标题化合物(46.9g)。

        [α]D25=+25°(C=1.0,氯仿)。

        [参考例95]

        (1S,3R,4S)-4-叠氮基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-环己烷羧酸乙酯和(1S,3R,4R)-4-叠氮基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯:

        参考例94获得的化合物(53.5g)和三乙胺(130ml)溶解在二氯甲烷(500ml)中,在-10℃至-15℃冷却下,20分钟内滴加甲磺酰氯(42ml)。在同样温度下搅拌20分钟后,2小时内混合物加入至室温。反应混合物冷却至0℃,滴加0.5N盐酸(800ml),混合物用二氯甲烷萃取。产生的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,获得粗(1S,3R,4R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(甲基磺?;?氧]环己烷羧酸乙酯。

        将上获得的粗产物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(335ml)中,加入叠氮化钠(60.5g),67℃至75℃搅拌混合物16小时。过滤反应混合物,滤液浓缩,蒸馏萃取250ml溶剂,过滤器收集的产物放入残留物中,将收集的产物溶解在水中用乙酸乙酯萃取。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)获得标题化合物[(1S,3R,4S)-型(18.4g)和(1S,3R,4R)-型(3.3g)]。

        (1S,3R,4S)-型:[α]D25=+62°(C=1.0,氯仿)。

        (1S,3R,4R)-型:[α]D25=-19°(C=1.0,氯仿)。

        [参考例96]

        (1S,3R,4S)-4-氨基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯:

        参考例95获得的化合物(4.0g)溶解在乙醇(150ml)和乙酸乙酯(150ml)的混合溶剂中,加入5%钯碳(0.5g),在氢气氛(5kg/cm2)中于室温搅拌该混合物17小时。过滤除去不溶物后,减压蒸馏除去溶剂获得标题化合物(4.2g)。

        [参考例97]

        (1S,3R,4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸乙酯:

        参考例96获得的化合物(4.2g)溶解在二氯甲烷(50ml)中,室温下加入5-氯吲哚-2-羧酸(3.33g)、1-羟基苯并三唑一水合物(2.52g)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(3.15g),搅拌混合物12小时。在反应混合物中加入0.1N盐酸,混合物用二氯甲烷萃取,产生的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)获得标题化合物(4.36g)。

        [α]D25=-27°(C=1.0,氯仿)。

        [参考例98]

        (1R*,3S*,4R*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸乙酯:

        按照与参考例91类似的方式由参考例90获得的化合物和参考例10获得的化合物制备标题化合物。

        [参考例99]

        3-环己烯-1-羧酸苄酯:

        (+)-3-环己烯-1-羧酸(50g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(550ml)中,冰冷却下加入三乙胺(170ml)和苯甲基溴(61ml),室温下搅拌混合物12小时。加入水,用乙酸乙酯进行萃取,产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)获得标题化合物(70.8g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.66-1.76(1H,m),2.00-2.13(3H,m),2.27-2.29(2H,m),2.58-2.65(1H,m),5.13(2H,s),5.66(2H,br.s),7.29-7.38(5H,m)。

        [参考例100]

        (1R*,3S*,6S*)-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯:

        参考例99获得的化合物(40g)溶解在二氯甲烷(500ml)中,冰冷却下,加入m-氯过苯甲酸(86g),搅拌混合物2小时。加入10%硫代硫酸钠水溶液,搅拌20分钟,分离有机层,用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶9)获得标题化合物(23.4g)和苄基(1R*,3R*,6S*)-7-氧二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯(12.1g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.49(1H,m),1.75-1.82(1H,m),1.90-2.04(3H,m),2.30(1H,dd,J=14.9,4.9Hz),2.54-2.61(1H,m),3.12-3.14(1H,m),3.22-3.24(1H,m),5.12(2H,s),7.30-7.39(5H,m)。

        MS(FAB)m/z:233(M+H)+。

        [参考例101]

        (1R*,3S*,4S*)-4-叠氮基-3-羟基环己烷-羧酸苄酯:

        参考例100获得的化合物(52.3g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1000ml)中,加入氯化铵(21.9g)和叠氮化钠(18.1g),混合物加热至70℃,搅拌24小时。减压蒸馏除去溶剂,加入水,用乙酸乙酯萃取。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂获得标题化合物(61.8g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.51-1.66(2H,m),1.91-1.98(1H,m),2.07-2.10(1H,m),2.27-2.32(1H,m),2.51-2.52(1H,m),2.81-2.86(1H,m),3.30-3.36(1H,m),3.70-3.75(1H,m),5.13(2H,s),7.30-7.39(5H,m)。

        [参考例102]

        (1R*,3S*,4S*)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基环己烷羧酸苄酯:

        参考例101获得的化合物(5.27g)溶解在四氢呋喃(25ml)中,加入三苯膦(5.53g)和水(0.55ml),混合物于室温搅拌20小时。在反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(4.82g),再搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)获得标题化合物(6.22g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.59-1.66(2H,m),1.88-2.00(2H,m),2.29-2.32(1H,m),2.80-2.85(1H,m),3.02(1H,br.s),3.42(1H,br.s),3.59-3.65(1H,m),4.56(1H,br.s),5.12(2H,q,J=12.5Hz),7.30-7.38(5H,m)。MS(FAB)m/z:350(M+H)+。

        [参考例103]

        (1R*,3S*,4S*)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基环己烷羧酸甲酯:

        参考例102获得的化合物(2.54g)溶解在乙酸乙酯(15ml)中,在该溶液中加入催化量的10%钯碳?;旌衔镌谇馄髦杏谑椅陆涟?0小时。过滤除去催化剂后,滤液减压下浓缩,得到(1R*,3S*,4S*)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基环己烷羧酸的无色油。将该油溶解在甲醇(8ml)和甲苯(15ml)混合物中,冰冷却下,在其中加入2N三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(10ml),产生的混合物于室温搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物由硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)获得标题化合物(1.82g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.36-2.32(7H,m),2.74-2.82(1H,m),3.04(1H,br.s),3.33-3.47(1H,m),3.55-3.65(1H,m),3.68(3H,s),4.56(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:274(M+H)+。

        [参考例104]

        (1R*,3R*,4S*)-3-叠氮基-4-[(叔丁氧基-羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯(1R*,3S*,4S*)-3-叠氮基-4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]环己烷羧酸甲酯:

        参考例103获得的化合物(1.81g)溶解在二氯甲烷(36ml)中,于-78℃加入三乙胺(4.6ml)和甲磺酰氯(1.63ml)。30分钟后,混合物加热至0℃并搅拌30分钟。加入1N盐酸,用二氯甲烷进行萃取,产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,获得粗(1R*,3S*,4S*)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[(甲基磺?;?氧]-环己烷羧酸甲酯。

        上面获得粗产物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(23ml)中,加入叠氮化钠(1.29g),混合物加热至70℃并搅拌12小时。在反应混合物中加入水,用乙酸乙酯进行萃取,产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=3∶17),获得(1R*,3S*,4S*)-3-叠氨基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-环己烷羧酸甲酯(85mg)和(1R*,3R*,4S*)-3-叠氨基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯(590mg)。

        (1R*,3R*,4S*)-型:1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.35-2.35(7H,m),2.45-2.55(1H,m),3.73(3H,s),

        3.67-3.84(2H,m),4.70(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:299(M+H)+。

        (1R*,3S*,4S*)-型:1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.56-2.25(7H,m),2.68-2.80(1H,m),3.70(3H,s),

        3.48-3.68(2H,m),4.56(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:299(M+H)+。

        [参考例105]

        (1R*,3R*,4S*)-3-氨基-4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]环己烷羧酸甲酯:

        将参考例104获得的(1R*,3R*,4S*)-化合物(230mg)溶解在乙酸乙酯(8ml)中,加入催化量的10%钯碳,氢气氛中混合物于室温搅拌20小时。过滤除去不溶物,滤液减压下浓缩获得标题化合物(220mg)。

        [参考例106]

        (1R*,3R*,4S*)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯:

        按照与参考例91类似的方式由参考例105获得的化合物和由参考例10获得的化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.53-1.95(5H,m),2.17-2.24(1H,m),2.50(3H,s),2.50-2.53(1H,m),2.80-2.96(4H,m),3.67(3H,s),3.69-3.74(1H,m),4.10(2H,br.s),4.88(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:453(M+H)+。

        [参考例107]

        (1R*,3R*,4S*)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯:

        按照与参考例91类似的方式由参考例105获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),1.42-2.47(6H,m),2.78-2.88(1H,m),3.70(3H,s),3.86-4.15(2H,m),4.65-4.75(1H,m),6.86(1H,br.s),7.18-7.38(2H,m),7.57-7.61(1H,m),8.32(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:450(M+H)+。

        [参考例108]

        (1S,3R,6R)-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯:

        1)按照与参考例99类似的方式由(1R)-3-环己烯-1-羧酸(J.Am.Chem.Soc.,1978,Vol.100,p.5199)获得(1R)-3-环己烯-1-羧酸苄酯。

        2)按照与参考例100类似的方式由上述产物获得标题化合物。

        MS(FAB)m/z:233(M+H)+。

        [参考例109]

        (1R,3S,4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基环己烷羧酸苄酯:

        1)按照与参考例101类似的方式,由参考例108获得的化合物制得(1R,3S,4S)-4-叠氮基-3-羟基环己烷-羧酸苄酯。

        2)按照与参考例102类似的方式,由上述产物获得标题化合物。

        MS(FAB)m/z:350(M+H)+。

        [参考例110]

        (1R,3R,4S)-3-叠氮基-4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]环己烷羧酸苄酯:

        按照与参考例104类似的方式由参考例109获得的化合物制备标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.52-1.66(2H,m),1.83-2.01(3H,m),2.20-2.28(1H,m),2.51-2.54(1H,m),3.77(2H,br.s),4.70(1H,br.s),5.15(2H,ABq,J=12.2Hz),7.33-7.38(5H,m)。MS(FAB)m/z:375(M+H)+。

        [参考例111]

        (1R,3R,4S)-3-叠氮基-4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]环己烷羧酸甲酯:

        参考例110获得的化合物(3.5g)溶解在四氢呋喃(130ml)和水(16ml)中,冰冷却下加入氢氧化锂(291mg)。10分钟后,混合物加热至室温,继续搅拌。20小时后,停止反应,减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物继续硅胶柱层析(甲醇∶二氯甲烷=1∶20),获得(1R,3R,4S)-3-叠氮基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸(3.34g)是一淡黄色油。将该产物溶解在甲醇(18ml)和甲苯(64ml)中,冰冷却下,冰冷却下,加入2N三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(6.1ml)。10分钟后,混合物加热至室温并搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后,残留物由硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)获得标题化合物(3.35g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.57-1.63(2H,m),1.82-1.85(1H,m),1.95-1.99(2H,m),2.20-2.28(1H,m),2.48-2.51(1H,m),3.73(3H,s),3.78(2H,br.s),4.70-4.72(1H,m)。

        MS(FAB)m/z:299(M+H)+。

        [参考例112]

        (1R,3R,4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯:

        1)按照与参考例105类似的方式由参考例111获得的化合物制得(1R,3R,4S)-3-氨基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯。

        2)按照与参考例106类似于的方式,由上述产物就参考例10获得的化合物制得标题化合物。

        MS(FAB)m/z:453(M+H)+。

        [参考例113]

        (1R*,2S*,5S*)-5-氨基羰基-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯:

        参考例91获得的化合物(590mg)溶解在乙醇(3ml)和四氢呋喃(6ml)的混合溶剂中,室温下加入1N氢氧化钠水溶液(2.5ml),搅拌混合物12小时,蒸馏除去溶剂,获得(1R*,3S*,4R*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸钠。将该产物悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(4ml),室温下加入二碳酸二叔丁酯(654mg)和碳酸氢铵(1g),搅拌混合物18小时。减压蒸馏除去溶剂,加入水,用氯仿进行萃取。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=47∶3)获得标题化合物(82mg)。

        MS(ESI)m/z:435(M+H)+。

        [参考例114]

        (1R,6S)-6-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-环己烯-1-基氨基甲酸苄酯:

        将氢氯化4-环己烯-1,2-二胺(4.0g)溶解在水(20ml)和乙腈(20ml)的混合溶剂中,加入氯甲酸苄酯(7.66ml)和碳酸钾(14.9g),混合物于室温搅拌3天。将反应混合物倒入水中,用二氯甲烷进行萃取。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤,并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(二氯甲烷)获得标题化合物(8.22g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.03(2H,m),2.53(2H,d,J=17.1Hz),3.77(2H,m),5.03(2H,q,J=12.3Hz),5.09(2H,q,J=12.3Hz),5.59(2H,s),7.32(10H,m)。MS(ESI)m/z:381(M+H)+。

        [参考例115]

        (1R*,2S*)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-羟基-环己基氨基甲酸苄酯:

        参考例114获得的化合物(10g)溶解在无水四氢呋喃(70ml)中,0℃,加入硼烷-二甲硫醚配合物(7.4ml),混合物逐渐加热至室温并搅拌14小时。在反应混合物中加入冰,以分解过量的硼烷,加入1N氢氧化钠水溶液(80ml)和30%过氧化氢水溶液(80ml),搅拌混合物1小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取,产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=2∶1)获得标题化合物(9.2g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.98(1H,m),2.08(1H,m),2.30(1H,m),3.43(2H,m),3.73(1H,m),5.06(6H,m),7.32(10H,s)。

        MS(ESI)m/z:399(M+H)+。

        [参考例116]

        (1R*,2S*)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-氧代-环己基氨基甲酸苄酯:

        -60℃,将二甲基亚砜(8.2ml)加到草酰氯(9.9ml)在二氯甲烷(90ml)的溶液中,在该混合物中加入参考例115获得的化合物(9.2g)在四氢呋喃(90ml)的溶液。1小时后,混合物温度上升至-40℃,此时加入三乙胺(26ml)?;旌衔锛尤戎潦椅?,搅拌3小时。将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)获得标题化合物(8.0g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.27-2.43(4H,m),2.78(1H,dd,J=14.4,3.9Hz),3.86(2H,m),5.08(4H,m),5.22(2H,m),7.32(10H,m)。

        MS(ESI)m/z:397(M+H)+。

        [参考例117]

        (1R*,2S*)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5,5-二甲氧基环己基氨基甲酸苄酯:

        参考例116获得的化合物(3.89g)溶解在甲醇(15ml)和四氢呋喃(15ml)混合溶剂中,加入2,2-二甲氧基丙烷(10.7ml)和对-甲苯磺酸(187mg),混合物于室温搅拌3小时.溶剂浓缩,加入碳酸氢钠饱和水溶液,用乙酸乙酯萃取。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)获得标题化合物(3.54g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-1.41(4H,m),1.93(1H,m),2.38(1H,m),3.19(6H,s),3.46(1H,m),3.59(1H,m),5.03(2H,q,J=12.5Hz),5.09(2H,q,J=12.5Hz),7.32(10H,s)。

        [参考例118]

        N-[(1R*,2S*)-2-氨基-4,4-二甲氧基环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺和N-[(1R*,2S*)-2-氨基-5,5-二甲氧基环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺:

        参考例117获得的化合物(1.45g)溶解在甲醇(12ml)中,加入10%钯碳(290mg),在氢气氛中混合物于室温搅拌20小时。再加入10%钯碳(290mg)和甲醇(10ml),搅拌该混合物8小时。通过硅藻土过滤反应混合物,母液浓缩,将残留物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中。加入5-氯吲哚-2-羧酸(320mg)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(377mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(301mg)和N-甲基吗啉(360ml),混合物于室温搅拌14小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液搬用乙酸乙酯萃取。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤然后在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,分离残留物并通过硅胶薄层层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=93∶7),获得N-[(1R*,2S*)-2-氨基-4,4-二甲氧基环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺(或N-[(1R*,2S*)-2-氨基-5,5-二甲氧基环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺)(98mg)和N-[(1R*,2S*)-2-氨基-5,5-二甲氧基环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺(或N-[(1R*,2S*)-2-氨基-4,4-二甲氧基环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺)(105mg)。

        N-[(1R*,2S*)-2-氨基-4,4-二甲氧基环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺:

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.45-1.50(2H,m),2.06-2.10(2H,m),2.34(1H,d,J=13.1Hz),2.78(1H,dt,J=2.9,13.1Hz),3.18(3H,s),3.23(3H,s),3.75-3.77(1H,m),6.24(1H,d,J=8.3Hz),6.79(1H,s),7.23(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,d,J=8.8Hz),9.53(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:352(M+H)+。

        N-[(1R*,2S*)-2-氨基-5,5-二甲氧基环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺:

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.83-1.87(1H,m),1.97-2.01(1H,m),2.39(1H,br,J=13.2Hz),2.86-2.90(1H,m),3.22-3.28(10H,m),4.00-4.02(1H,m),6.77(1H,s),7.23(1H,d,J=8.5Hz),7.37(1H,d,J=8.5Hz),7.61(1H,s),9.49(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:352(M+H)+。

        [参考例119]

        (7R*,8S*)-7-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基甲酸苄酯:

        参考例116获得的化合物(4.0g)溶解在无水四氢呋喃(30ml),加入乙二醇(5.6ml)对-甲苯磺酸(192mg),混合物于室温搅拌17小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液并用乙酸乙酯萃取。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤然后在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)获得标题化合物(4.23g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.65-1.71(4H,m),2.00(1H,m),2.11(1H,m),3.49(1H,m),3.73(1H,m),3.93(4H,s),5.03(2H,q,J=12.2Hz),5.08(2H,q,J=12.2Hz),7.32(10H,s)。

        MS(ESI)m/z:441(M+H)+。

        [参考例120]

        N-[(7R*,8S*)-7-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺和N-[(7R*,8S*)-8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺:

        按照与参考例118类似的方式由参考例119获得的化合物制得N-[(7R*,8S*)-7-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺(或N-[(7R*,8S*)-8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺)和N-[(7R*,8S*)-8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺(或N-[(7R*,8S*)-7-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺)。

        N-[(7R*,8S*)-7-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺(orN-[(7R*,8S*)-8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺:

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.68-1.81(4H,m),2.11(2H,m),2.87(1H,td,J=3.9,11.2Hz),3.77(1H,m),3.97(4H,s),6.27(1H,d,J=7.6Hz),6.80(1H,s),7.24(1H,d,J=9.0Hz),7.35(1H,d,J=9.0Hz),7.61(1H,s),9.47(br.s,1H)。

        MS(ESI)m/z:350(M+H)+。

        N-[(7R*,8S*)-8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺(orN-[(7R*,8S*)-7-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺):

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.65(2H,m),1.88(1H,m),1.96(1H,m),2.31(1H,dd,J=12.9,3.2Hz),2.96(1H,m),3.98(1H,m),4.02(4H,s),4.12(1H,m),6.77(1H,s),7.06(1H,br.s),7.23(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.62(1H,d,J=2.0Hz),9.49(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:350(M+H)+。

        [参考例121]

        (1R,6S)-6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-环己烯-1-基氨基甲酸叔丁酯:

        氢氯化顺式-4-环己烯-1,2-二胺(4.0g)溶解在水(40ml)和乙腈(40ml)混合溶剂中,二叔丁氧基碳酸酯(11.8g)和三乙胺(12ml),混合物于室温搅拌4.5小时。将反应混合物倒入水中,用二氯甲烷萃取,产生的二氯甲烷层用氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)获得标题化合物(6.12g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(18H,s),1.98(2H,dd,J=9.3,15.9Hz),2.48(2H,br.d,J=15.9Hz),3.66(2H,br.s),4.88(2H,br.s),5.58(2H,d,J=2.7Hz)。

        [参考例122]

        (1R*,2S*)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(立体异构体混合物):

        参考例121获得的化合物(6.1g)溶解在无水四氢呋喃(40ml)中,在冰冷却下加入硼烷-二甲硫醚配合物(2.22ml)。搅拌混合物16小时,同时逐步加热混合物至室温。在反应混合物中加入冰,并加入1N氢氧化钠水溶液和30%过氧化氢水溶液(50ml),混合物于室温搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取,产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶2→2∶1)获得标题化合物(6.1g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.43(9H,s),1.83-1.67(5H,m),2.15(1H,m),2.22(1H,s),3.34(1H,m),3.78(1H,m),4.15(1H,s),4.98(1H,q,J=9.0Hz),5.02(1H,q,J=9.0Hz)。

        MS(ESI)m/z:331(M+H)+。

        [参考例123]

        (1R*,2S*)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯:

        于-60℃,将草酰氯(8.2ml)和二甲基亚砜(6.8ml)溶解在二氯甲烷(100ml),同时加入参考例122获得的化合物(立体异构体混合物)(6.32g)在四氢呋喃(80ml)的溶液,搅拌混合物1小时?;旌衔镂露壬?40℃,加入三乙胺(21ml)。加热混合物至室温。3小时后,将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤然后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)获得标题化合物(3.8g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.44(9H,s),2.24-2.36(3H,m),2.39-2.44(2H,m),2.75(1H,dd,J=14.6,2.9Hz),3.66-3.81(2H,m),4.95-4.90(1H,m),4.97-5.03(1H,m)。

        MS(ESI)m/z:329(M+H)+。

        [参考例124]

        (1R*,2S*)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(甲氧基亚胺基)环己基氨基甲酸叔丁酯:

        参考例123获得的化合物(1.5g)溶解在甲醇(30ml)中,加入氢氯化O-甲基羟基胺(572mg)和吡啶(737ml),混合物于室温搅拌17小时。反应混合物浓缩后,加入水,用乙酸乙酯萃取。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤然后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)获得标题化合物(1.52g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(18H,s),1.64(1H,m),2.16(2H,m),2.44(1H,m),3.45-3.63(3H,m),3.82(3H,s),4.93(1H,m)。

        MS(ESI)m/z:358(M+H)+。

        [参考例125]

        (1R*,2S*)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}环己基氨基甲酸叔丁酯(立体异构体A):

        按照与参考例58类似的方式由参考例122获得的化合物(立体异构体混合物)制得标题化合物,回收(1R*,2S*)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(立体异构体B)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.03(9H,s),1.39(9H,s),1.40(9H,s),1.72(1H,m),1.86(1H,m),2.13(1H,m),3.24(2H,m),3.65(1H,m),4.83(1H,m),7.37(10H,m)。

        [参考例126]

        (1R*,2S*)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-5-羟基-5-甲基环己基氨基甲酸苄酯:

        无水氯化铈(6.4g)悬浮于四氢呋喃(50ml)中,该悬浮液在氩气氛中冷却至-78℃。在悬浮液中加入甲基锂溶液(1.14N二乙醚溶液,22.5ml),混合物于-78℃搅拌30分钟。于-78℃,滴加参考例116获得的化合物(3.0g)的四氢呋喃溶液(50ml),搅拌混合物30分钟。将反应混合物倒入3%乙酸水溶液(100ml)中,加入二乙醚(50ml),混合物于室温搅拌10分钟。反应混合物用乙酸乙酯萃取,产生的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤然后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析两次进行纯化(甲醇∶氯仿=0∶100-1∶19)获得标题化合物(立体异构体A)(780mg)和标题化合物(立体异构体B)(1.1g)。

        立体异构体A:

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,s),1.27-2.08(6H,m),3.48(1H,br.s),3.59(1H,br.s),5.02-5.09(5H,m),5.33(1H,br.s),7.30-7.32(10H,s)。

        MS(FAB)m/z:413(M+H)+。

        立体异构体B:

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,s),1.29-2.07(6H,m),3.39(1H,br.s),3.82(1H,br.s),5.02-5.23(6H,m),7.30(10H,s)。

        MS(FAB)m/z:413(M+H)+。

        [参考例127]

        (3R*,4S*)-3,4-二氨基-1-甲基环己醇(立体异构体A)

        将10%钯碳(350mg)悬浮于参考例126获得化合物(立体异构体A)(780mg)的甲醇溶液(100ml)中,在氢气氛中,搅拌该悬浮液5小时。过滤萃取催化剂,滤液减压下浓缩。残留物溶解在二氯甲烷(100ml)中或,该溶液在无水硫酸钠上干燥,蒸馏除去溶剂,获得标题化合物(立体异构体A)(190mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,s),1.25-2.48(11H,m),2.62(1H,br.s),2.78(1H,br.s).

        [参考例128]

        N-[(1R*,2S*)-2-氨基-4-羟基-4-甲基环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺(立体异构体A)和N-[(1R*,2S*)-2-氨基-5-羟基-5-甲基环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺(立体异构体A):

        按照与参考例59类似的方式,由参考例127获得的化合物化合物(立体异构体A)和5-氯吲哚-2-羧酸获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.34-2.29(6H,m),4.42-4.70(4H,br),7.13(2H,s),7.50(2H,s),8.00(1H,s),11.0(1H,br)。

        [参考例129]

        (1R*,2R*,5S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-5-(羟基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯:

        1)按照与参考例90和91类似的方式,由参考例89获得的(1R*,3S*,4S*)形式制得(1R*,3S*,4S*)-3-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己烷羧酸乙酯。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.72(6H,m),2.15-2.28(2H,m),2.41-2.49(1H,m),2.85(1H,brs),3.62-3.75(1H,m),3.78-3.92(1H,m),4.12-4.28(2H,m),4.56-4.63(1H,m),6.88(1H,brs),7.20(1H,dd,J=8.8?and?2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.52-7.57(1H,m),7.59(1H,d,J=2.0Hz),9.24(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:464(M+H)+。

        2)将上面获得的产物(735mg)溶解在二氯甲烷(10ml)中,于-78℃加入1N氢化二异丁基铝的己烷溶液(5ml),搅拌该混合物3小时,然后于0℃搅拌30分钟。于-78℃加入氯化铵饱和水溶液,混合物用二氯甲烷萃取,产生的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物由硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=19∶1)获得标题化合物(480mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-2.30(7H,m),3.60-3.86(4H,m),4.64(1H,br.s),6.87(1H,s),7.20-7.48(3H,m),9.15(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:422(M+H)+。

        [参考例130]

        (1R*,3R*,6S*)-3-(甲氧基甲基)氧杂二环[4.1.0]庚烷:

        1)(1R*,4R*,5R*)-4-碘-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮(2.8g)溶解在四氢呋喃(27ml)和水(3ml)的混合溶剂中,加入浓盐酸(0.1ml),混合物回流下加热1小时。减压蒸馏除去溶剂,获得(1R*,3R*,4R*)-3-羟基-4-碘环己烷羧酸(3.23g)的无色固体。

        2)通过上述反应获得的产物(3.22g)溶解在四氢呋喃(50ml)中,冰冷却下加入硼烷-二甲硫醚配合物(2M四氢呋喃溶液,47ml),混合物于室温搅拌12小时。减压蒸馏除去溶剂,残留物溶解在异丙醇(10ml),加入1N氢氧化钠水溶液(12ml)。搅拌混合物12小时。溶剂浓缩至约1/5后,反应混合物用水和二氯甲烷稀释,搅拌10分钟。分离有机层,相继用氯化铵饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶2),获得(1R*,3R*,6S*)-7-氧杂二环[4.1.0]庚-3-基甲醇(1.25g)的无色油。

        3)通过2)中反应获得的产物(4.63g)溶解在四氢呋喃(50ml)中,于-78℃在该溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)胺化钾(0.5N甲苯溶液,80ml)。在同样温度下搅拌10分钟,加入碘代甲烷(2.93ml)。加热该混合物至0℃后,搅拌1小时,用氯化铵饱和水溶液终止反应,然后用二乙醚萃取。分离有机层,用氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶4),获得标题化合物(3.7g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:0.89-1.63(5H,m),1.80-2.05(2H,m),1.89-3.06(4H,m),3.16(3H,s)。

        [参考例131]

        (1R*,2R*,4S*)-2-叠氮基-4-(甲氧基甲基)环己醇:

        按照与参考例87类似的方式由参考例130获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.45-1.70(5H,m),1.77-1.95(2H,m),1.98-2.08(1H,m),3.30(2H,d,J=6.8Hz),3.35(3H,s),3.45-3.65(2H,m)。

        [参考例132]

        (1R*,2R*,5S*)-2-羟基-5-(甲氧基甲基)-环己基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例88类似的方式由参考例131获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.35-2.01(16H,m),3.05(1H,br.s),3.32(2H,d,J=7.1Hz),3.34(3H,s),3.44-3.62(2H,m),4.59(1H,br.s)。

        [参考例133]

        (1R*,2S*,5S*)-2-叠氮基-5-(甲氧基甲基)-环己基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例89类似的方式由参考例132获得的化合物,通过其甲磺酸盐制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.31-1.93(16H,m),3.27(2H,d,J=6.4Hz),3.32(3H,s),3.57-3.70(1H,m),3.67(1H,br.s),3.95(1H,br.s)。

        [参考例134]

        (1R*,2S*,5S*)-2-氨基-5-(甲氧基甲基)-环己基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例90类似的方式由参考例133获得的化合物制得标题化合物。

        [参考例135]

        (1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-5-(甲氧基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例91类似的方式由参考例134获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.12-2.31(16H,m),3.14-3.30(2H,m),3.34(3H,s),3.92(1H,br.s),4.13(1H,br.s),4.88(1H,br.s),6.82(1H,s),7.21(1H,br.d,J=8.8Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,s),8.09(1H,br.s),9.42(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:436(M+H)+。

        [参考例136]

        (1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-5-(羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例129类似的方式由参考例91获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:0.78-2.30(16H,m),3.41-3.59(3H,m),3.86-3.95(1H,m),4.12-4.20(1H,m),4.82-4.91(1H,m),6.81(1H,s),7.17-7.40(2H,m),7.60(1H,s),8.03(1H,br.s),9.18(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:422(M+H)+。

        [参考例137]

        (1R*,2S*,5S*)-5-(叠氮基甲基)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例80类似的方式由参考例136获得的化合物制得标题化合物。

        [参考例138]

        3-环己烯-1基氨基甲酸叔丁酯:

        3-环己烯-1-羧酸(25.3g)溶解在叔丁醇(250ml)中,加入三乙胺(28ml)和二苯基磷?;?43.0ml),混合物于室温搅拌1小时并于90℃搅拌2天。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷),然后通过硅胶柱层析再纯化(己烷∶乙酸乙酯=20∶1)获得标题化合物(24.9g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.45-1.60(1H,m),1.80-1.90(2H,m),2.05-2.20(2H,m),2.35-2.45(1H,m),3.78(1H,br),4.56(1H,br),5.55-5.65(1H,m),5.65-5.75(1H,m)。

        [参考例139]

        (3R*,4S*)-3,4-二羟基环己基氨基甲酸叔丁酯:

        参考例138获得的化合物(1.24g)溶解在乙腈(15ml)和水(5ml)的混合溶剂中,加入N-氧化N-甲基吗啉(0.90g)和微胶囊化的10%四氧化锇(1g),混合物于约80℃搅拌1天。过滤除去不溶物后,滤液减压下浓缩。由此获得的残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)获得标题化合物(1.28g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.15-1.30(1/2H,m),1.35-2.00(15H,m),2.15-2.30(3/2H,m),2.40-2.60(1H,m),3.64(1H,br),3.75-3.90(3/2H,m),4.00(1/2H,br)。

        MS(FAB)m/z:232(M+H)+。

        [参考例140]

        (3R*,4S*)-3,4-二叠氮基环己基氨基甲酸叔丁酯(立体异构体A和立体异构体B):

        按照与参考例80类似的方式,由参考例139获得的化合物标题化合物(立体异构体A和立体异构体B)。

        立体异构体A:

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.40-1.55(1H,m),1.55-1.80(3H,m),1.95-2.15(2H,m),3.53(1H,m),3.59(1H,br),3.80(1H,m),4.70(1H,br)。

        立体异构体B:

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(1H,m),1.44(9H,s),1.40-1.55(1H,m),1.80-2.00(2H,m),2.00-2.15(1H,m),2.21(1H,m),3.48(1H,m),3.77(1H,br),3.89(1H,br),4.34(1H,br)。

        [参考例141]

        (1S,3R,4S)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯:

        参考例96获得的化合物(3.10g)溶解在四氢呋喃(50ml)中,加入碳酸氢钠饱和水溶液(50ml)。冰冷却下,在反应混合物中滴加苄氧基碳酰氯(1.71ml)后,混合物于室温搅拌4天。在反应混合物中加入乙酸乙酯(200ml)和水(200ml),进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂。过滤收集沉积的固体,获得标题化合物(3.24g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.29-1.44(1H,m),1.44(9H,s),1.51-1.64(1H,m),1.72-2.10(4H,m),2.27-2.43(1H,m),3.60-3.73(1H,m),4.00-4.18(3H,m),4.62(1H,br.s),5.01-5.13(2H,m),5.26(1H,br.s),7.27-7.38(5H,m)。

        [参考例142]

        (1S,3R,4S)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸:

        参考例141获得的化合物(620mg)溶解在四氢呋喃(20ml)中,加入氢氧化锂一水合物(93mg)水溶液(10ml),混合物于室温搅拌16小时。反应混合物中再加入氢氧化锂一水合物(217mg)后,混合物于室温搅拌2小时,反应混合物用1N盐酸中和,并用二氯甲烷萃取。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂获得标题化合物(600mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-2.20(6H,m),1.44(9H,s),2.45(1H,br.s),3.60-3.80(1H,br),4.09(1H,br.s),4.66(1H,br.s),5.00-5.20(2H,m),.26(1H,br.s),7.20-7.40(5H,m)。

        MS(ESI)m/z:393(M+H)+。

        [参考例143]

        (1S,2R,4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸苄酯:

        参考例142获得的化合物(600mg)和氢氯化二甲胺(240mg)悬浮在二氯甲烷(50ml)中。在该悬浮液中加入适量四氢呋喃,制得溶液。在该溶液中加入三乙胺(0.41ml)、氢氯化1-(3-二甲基氨基苯基)-3-乙基碳化二亚胺(422mg)和1-羟基苯并三唑一水合物(338mg),混合物于室温搅拌1小时。在反应混合物中再加入氢氯化二甲胺(480mg)和三乙胺(0.82ml)反应混合物,混合物于室温再搅拌18小时。将反应混合物倒入水中分离有机层。有机层用1N盐酸和氯化钠饱和水溶液洗涤后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷=3∶47→2∶23)获得标题化合物(620mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.50(2H,m),1.44(9H,s),1.50-2.10(4H,m),2.60(1H,br.t,J=11.6Hz),2.93(3H,s),3.02(3H,s),3.70(1H,br.s),4.14(1H,br.s),4.65(1H,br.s),5.00-5.30(3H,m),7.26-7.40(5H,m)。

        MS(ESI)m/z=420(M+H)+。

        [参考例144]

        (1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)-羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯:

        在参考例143获得的化合物(190g)甲醇(8000ml)溶液中加入10%钯碳(57g),在氢气压(7atm)下搅拌混合物3小时。过滤除去催化剂后,滤液减压下浓缩。在残留物中加入甲苯,混合物减压下浓缩,加入己烷(2500ml)归还产物。过滤收集并干燥该产物,获得标题化合物(121g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.77(6H,m),1.45(9H,s),2.20-2.35(1H,br),2.63-2.74(1H,m),2.92(3H,s),3.02(3H,s),3.02-3.11(2H,m),3.74-3.82(1H,m),4.88-5.00(1H,br)。

        MS(ESI)m/z:286(M+H)+。

        [参考例145]

        (1R,2S,5S)-2-{[(6-氯喹啉-2基)-羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基-氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例91类似的方式由参考例56获得的化合物和参考例144获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(9H,br),1.50-1.70(1H,m),1.75-1.95(2H,m),1.95-2.25(3H,m),2.65-2.80(1H,m),2.96(3H,s),3.07(3H,s),4.15-4.30(1H,m),4.30-4.40(1H,m),4.95(1H,br),7.66(1H,d,J=8.8Hz),7.84(1H,s),8.00(1H,d,J=8.8Hz),8.19(1H,d,J=8.6Hz),8.30(1H,d,J=8.6Hz)。

        MS(FAB)m/z:475(M+H)+。

        [参考例146]

        (1R,2S,5S)-2-{[(7-氯喹啉-3-基)-羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基-氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例91类似的方式由参考例144和参考例57获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-1.65(10H,br),1.75-1.90(2H,m),1.90-2.25(3H,m),2.65-2.90(1H,br),2.96(3H,s),3.08(3H,s),4.20-4.30(1H,m),4.30-4.40(1H,m),4.93(1H,br),7.68(1H,m),7.90(1H,br),7.99(1H,s),8.35-8.70(2H,m),9.01(1H,br)。

        MS(FAB)m/z:475(M+H)+。

        [参考例147]

        2-溴-5-异丙基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶:

        按照与参考例9类似的方式由参考例8获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.13(6H,d,J=6.5Hz),2.86(4H,s),2.89-3.00(1H,m),3.70(2H,s)。

        [参考例148]

        5-异丙基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-羧酸锂:

        按照与参考例10类似的方式由参考例147获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(6H,d,J=6.4Hz),2.68-2.70(2H,m),2.75-2.77(2H,m),2.87-2.93(1H,m),3.66(2H,s)。

        [参考例149]

        5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-羧酸4-硝基苯基酯:

        按照与参考例52类似的方式由参考例10和对硝基苯酚获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.55(3H,s),2.88(2H,t,J=5.7Hz),3.06-3.12(2H,m),3.80(2H,s),7.46(2H,d,J=9.3Hz),8.32(2H,d,J=9.3Hz)。

        MS(ESI)m/z:320(M+H+)。

        [参考例150]

        3-氧代环丁烷羧酸苄酯:

        在3-氧代环丁烷羧酸(J.Org.Chem.,Vol.53,pp.3841-3843,1981)(995mg)在四氢呋喃(5.0ml)溶液中加入三乙胺(2.0ml)和苄基溴(1.2ml),混合物于室温搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释,相继用1N盐酸、碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。然后减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶6)获得标题化合物(886mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:3.22-3.33(3H,m),3.37-3.48(2H,m),5.19(2H,s),7.31-7.42(5H,m)。

        MS(FAB)m/z:205(M+H+)。

        [参考例151]

        3-羟基环丁烷羧酸苄酯:

        0℃,参考例150获得的化合物(781mg)在四氢呋喃(10ml)和甲醇(0.5ml)混合溶剂中的溶液中加入氢硼化钠(76mg),混合物在同一温度下搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释,并以碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液顺序洗涤,并在无水硫酸钠上干燥。然后减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)获得标题化合物(770mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.13-2.27(3H,m),2.55-2.71(3H,m),4.14-4.23(1H,m),5.12(2H,s),7.28-7.39(5H,m)。

        MS(FAB)m/z:207(M+H+)。

        [参考例152]

        3-羟基环丁烷羧酸:

        10%钯碳(108mg)加入到参考例151获得的化合物(706mg)在乙醇(10ml)中溶液,氢气氛下混合物于室温搅拌2小时。通过硅藻土过滤除去催化剂后,滤液减压下浓缩获得标题化合物(399mg)。

        1H-NMR(CD3OD)δ:2.00-2.21(2H,m),2.41-2.61(3H,m),4.01-4.13(1H,m)。

        [参考例153]

        3-甲氧基环丁烷羧酸苄酯:

        碘代甲烷(194μl)和氧化银(237mg)加到参考例151获得的化合物(317mg)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0ml)溶液中,混合物于45℃搅拌1小时。反应混合物中再加入碘代甲烷(194μl)和氧化银(226mg),混合物于45℃搅拌16小时。过滤除去催化剂后,滤液滤液减压下浓缩,残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶10)获得标题化合物(152mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.14-2.24(2H,m),2.44-2.54(2H,m),2.59-2.72(1H,m),3.21(3H,s),3.73-3.81(1H,m),5.11(2H,s),7.22-7.39(5H,m)。

        MS(ESI)m/z:221(M+H+)。

        [参考例154]

        3-甲氧基环丁烷羧酸:

        按照与参考例152类似的方式由参考例153获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.17-2.27(2H,m),2.48-2.58(2H,m),2.62-2.73(1H,m),3.25(3H,s),3.76-3.86(1H,m),8.60-9.30(1H,br)。

        [参考例155]

        3-甲氧基-2-(甲氧基甲基)丙酸甲酯:

        甲醇钠(1.21g)加入2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(1.0ml)在甲醇(10ml)溶液中,混合物回流下加热26小时。冷却后,反应混合物用二乙醚稀释,过滤收集沉淀物,滤液减压下浓缩。产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)获得标题化合物(726mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.90-2.96(1H,m),3.34(6H,s),3.57(2H,dd,J=9.3,5.9Hz),3.64(2H,dd,J=9.3,6.6Hz),3.73(3H,s)。

        13C-NMR(CDCl3)δ:172.71,70.31,59.91,46.49。

        MS(ESI)m/z:163(M+H+)。

        [参考例156]

        四氢-2H-吡喃-4-羧酸:

        四氢-4H-吡喃-4,4-二羧酸二甲基酯(4.04g)加入到20%盐酸(20ml)中,混合物回流下加热19小时。水加到反应混合物中,用二乙醚进行萃取。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤后在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。产生的残留物用己烷固化,过滤收集产生的固体并进行洗涤,获得标题化合物(2.63g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.75-1.95(4H,m),2.55-2.65(1H,m),3.40-3.52(2H,m),3.93-4.05(2H,m)。

        [参考例157]

        3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}-2,2-二甲基丙酸甲酯:

        按照与参考例41类似的方式,由2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.03(9H,s),1.20(6H,s),3.64-3.68(5H,m),7.38-7.44(6H,m),7.63-7.65(4H,m)。

        [参考例158]

        3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}-2,2-二甲基丙酸:

        冰冷却下,将水(0.24ml)加入由叔丁醇钾(5.32g)和二乙醚(100ml)组成的悬浮液中,搅拌混合物5分钟。加入参考例157获得的化合物(2.22g),产生的混合物于室温搅拌过夜。在反应混合物中加入水,混合物用1N盐酸酸化,用二乙醚萃取三次。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶6)获得标题化合物(735mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.04(9H,d,J=0.7Hz),1.22(6H,s),3.65(2H,s),7.36-7.45(6H,m),7.64-7.66(4H,m)。

        [参考例159]

        3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸甲酯:

        冰冷却下,将3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯(25.0g)在四氢呋喃(300ml)的溶液滴加到由60%氢化钠的油悬浮液(8.32g)和四氢呋喃(100ml)组成的悬浮液中,混合物于60℃搅拌1小时。在反应混合物中加入碘代甲烷(53.7g),产生的混合物于室温搅拌2小时。小心加入水,用二氯甲烷萃取两次。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液后,在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,蒸馏产生的油获得标题化合物(12.8g)。

        沸点:140-142℃(常压)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.19(6H,d,J=1.0Hz),3.33(3H,d,J=1.0Hz),3.38(2H,d,J=1.0Hz),3.69(3H,d,J=1.0Hz)。

        [参考例160]

        3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸:

        按照与参考例158类似的方式由参考例159获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.22(6H,d,J=0.7Hz),3.38(3H,d,J=0.7Hz),3.40(2H,d,J=0.7Hz)。

        [参考例161]

        1-(甲氧基羰基)环丙烷羧酸:

        将1,1-环丙烷羧酸二甲酯(25g)溶解在甲醇(250ml)中,溶液用冰冷却。然后,滴加1N氢氧化钠水溶液(158ml),产生的混合物加热至室温并搅拌过夜。蒸馏除去甲醇后,残留物用氯仿洗涤,水层用冰冷却,用浓盐水烃基pH至2,并用乙酸乙酯除去。萃取液在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂获得标题化合物(16.8g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.76-1.80(2H,m),1.82-1.88(2H,m),3.79(3H,s),12.73(1H,br)。

        [参考例162]

        1-(羟甲基)环丙烷羧酸甲酯:

        参考例161获得的化合物(9.0g)和三乙胺(9.7ml)溶解在四氢呋喃(180ml)中,该溶液冷却至-10℃,在其中滴加氯甲酸异丁酯(9.1ml),搅拌产生的混合物1小时。另一方面,氢硼化钠(7.1g)溶解在四氢呋喃(100ml)-水(25ml)中,用冰冷却。过滤除去不溶物的同时滴加前面制备的溶液,产生的混合物在同样温度下搅拌1小时。将反应混合物倒入冷却的10%柠檬酸水溶液,以用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤然后在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶9-2∶1)获得标题化合物(4.25g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:0.87-0.93(2H,m),1.28-1.30(2H,m),3.63(2H,s),3.70(3H,s)。

        [参考例163]

        1-(溴甲基)环丙烷羧酸甲酯:

        氮气氛下,于室温将三苯基膦(10g)和四溴化碳(16g)加入参考例162获得的化合物(4.20g)在二氯甲烷(168ml)的溶液。2分钟后,在其中加入碳酸氢钠饱和水溶液。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶19)获得标题化合物(2.15g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.00-1.05(2H,m),1.52-1.59(2H,m),3.61(2H,s),3.73(3H,s)。

        [参考例164]

        (4S)-4-[(E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基]-2,2-二甲基-1,3-_唑烷-3-羧酸叔丁酯:

        加热(4R)-4-甲?;?2,2-二甲基-1,3-_唑烷-3-羧酸叔丁酯(11.7g)、(乙氧基羰基亚甲基)三苯基正膦(20.7g)和甲苯(100ml)构成的混合溶液,并在100℃搅拌18小时。反应混合物浓缩,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=8∶1)获得标题化合物(17g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=6.6Hz),1.43-1.56(15H,m),3.80(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),4.09(1H,dd,J=9.0,6.6Hz),4.11-4.23(2H,m),4.30-4.61(1H,m),5.83-6.02(1H,m),6.74-6.89(1H,m)。

        [参考例165]

        (4S)-4-[1-(苄基氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基]-2,2-二甲基-1,3-_唑烷-3-羧酸叔丁酯:

        由参考例164获得的化合物(22.2g)、苄基胺(16g)和乙醇(100ml)组成的混合溶液在回流下加热2天。反应混合物浓缩,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=8∶1)获得标题化合物(26g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=6.6Hz),1.42-1.63(15H,m),2.24-2.33(0.5H,m),2.40-2.50(1H,m),2.63-2.74(0.5H,m),3.41-3.52(1H,m),3.67-3.80(1H,m),3.83(2H,s),3.89-4.00(1H,m),4.03-4.22(4H,m),7.23-7.45(5H,m)。

        [参考例166]

        (4S)-4-(1-氨基-3-乙氧基-3-氧代丙基)-2,2-二甲基-1,3-_唑烷-3-羧酸叔丁酯:

        将10%钯碳(10g)加入参考例165获得的化合物(13.6g)在乙醇(200ml)中溶液,在氢气氛下搅拌该混合物2天。通过硅藻土垫除去不溶物,滤液减压下浓缩获得标题化合物(10.5g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.19(1.5H,t,J=6.6Hz),1.20(1.5H,t,J=6.6Hz),1.32-1.50(15H,m),2.63-2.81(2H,m),3.22-3.34(2H,m),3.93(1H,dd,J=10.0,6.8Hz),4.08(2H,q,J=6.6Hz),4.20-4.30(1H,m)。

        [参考例167]

        (4S)-4-(1-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-乙氧基-3-氧代丙基)-2,2-二甲基-1,3-_唑烷-3-羧酸叔丁酯:

        参考例166获得的化合物(3.0g)悬浮在9%碳酸氢钠水溶液(56ml),冰冷却下,在该悬浮液中滴加N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(2.3g)在二_烷(12ml)的溶液。搅拌产生的混合物3小时,同时该系统温度逐渐上升至室温。反应混合物用乙酸乙酯稀释,并用水、10%柠檬酸水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤,在无水硫酸钠上干燥。然后减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(氯仿)获得标题化合物(3.8g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=6.6Hz),1.48(9H,s),1.56(6H,s),2.40-2.51(2H,m),2.63-2.70(2H,m),3.92-4.04(1H,m),4.06-4.10(2H,m),4.14-4.22(1H,m),5.09(2H,s),7.30-7.43(5H,m)。

        [参考例168]

        (3S,4S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-羟基戊酸乙酯(低极性化合物)和(3R,4S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-羟基戊酸乙酯(高极性化合物):

        ????低极性化合物?????????????????????????????????高极性化合物

        冰冷却下,将三氟乙酸(100ml)滴加到参考例167获得的化合物(30g)在二氯甲烷(100ml)溶液中,搅拌混合物3小时,同时系统的温度逐渐上升至室温。反应混合物减压下浓缩,产生的残留物溶解在二氯甲烷(100ml)中。冰冷却下在该溶液中相继加入三乙胺(20ml)和二碳酸二叔丁酯(19g)在二氯甲烷(100ml)的溶液,搅拌该混合物4小时,碳酸系统温度逐渐上升至室温。反应混合物减压下浓缩,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)获得标题低极性化合物(7.6g)和标题高极性化合物(10g)。

        低极性化合物:

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=6.6Hz),1.42(9H,s),2.63(2H,d,J=4.4Hz),3.30-3.41(1H,m),3.50(1H,t,J=9.7Hz),3.65(1H,t,J=9.7Hz),3.75(1H,d,J=11.7Hz),3.90-4.00(1H,m),4.03-4.23(2H,m),5.12(2H,s),5.13-5.25(1H,m),5.79-6.02(1H,m),7.32-7.41(5H,m)。

        高极性化合物:

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=6.6Hz),1.41(9H,s),2.50-2.70(2H,m),3.20-3.31(1H,m),3.43-3.51(1H,m),3.56-3.70(1H,m),3.74-3.78(1H,m),4.00-4.19(2H,m),4.23-4.30(1H,m),4.78-4.89(1H,m),5.10(2H,s),5.56-5.67(1H,m),7.31-7.40(5H,m)。

        [参考例169]

        (3R,4S)-4-[(甲基磺?;?氧]四氢-3-呋喃基甲磺酸酯:

        将三乙胺(12.0ml)和甲磺酰氯(3.6ml)相继滴加到1,4-脱水赤藓醇(5.0g)在二氯甲烷(50ml)溶液中,冰冷却下搅拌混合物10分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释,用10%盐酸、碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂获得标题化合物(9.2g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:3.15(6H,s),3.99(2H,dd,J=11.2,2.5Hz),4.16(2H,dd,J=11.2,4.6Hz),5.10-5.20(2H,m)。

        [参考例170]

        (3R,4S)-3,4-二叠氮基四氢呋喃:

        参考例169获得的化合物(9.2g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中,加入叠氮化钠(18g),加热产生的混合物,并在100℃搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释,并用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂获得标题化合物(3.8g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:3.83(2H,dd,J=8.6,2.0Hz),3.96-4.12(4H,m)。

        [参考例171]

        (3R,4S)-四氢-3,4-呋喃二胺二氢氯化物:

        参考例170获得的化合物(3.8g)溶解在乙醇(50ml)中,在该溶液中加入10%钯碳(1.0g),氢气氛中搅拌混合物18小时。通过硅藻土垫除去不溶物,滤液减压下浓缩。在产生的残留物中加入1N盐水的乙醇溶液,获得氢氯化物盐。氢氯化物从乙醇和二乙醚的混合溶剂中重结晶,获得标题化合物(2.0g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:3.90(2H,dd,J=9.0,3.7Hz),4.01-4.13(4H,m),8.84(6H,s)。

        [参考例172]

        N-[(3R*,4S*)-4-氨基四氢-3-呋喃基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺:

        将5-氯吲哚-2-羧酸(0.29g)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.2g)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(0.6g)相继加入到参考例171获得的化合物(0.5g)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中,加热混合物,并于50℃搅拌1天。反应混合物浓缩,产生的残留物用氯仿和甲醇(9∶1)组成的混合溶剂稀释,并用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇=95∶5)获得标题化合物(0.2g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.80-1.92(1H,m),3.62(1H,dd,J=9.3,4.2Hz),3.68-3.80(2H,m),4.06(1H,dd,J=9.3,5.6Hz),4.21(1H,dd,J=9.3,6.8Hz),4.36-4.52(2H,m),6.87(1H,s),7.24(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.36(1H,d,J=8.8Hz),7.44-7.56(1H,m),7.62(1H,d,J=2.0Hz),9.41(1H,s)。

        [参考例173]

        (4R)-4-[(E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基]-2,2-二甲基-1,3-_唑烷-3-羧酸叔丁酯:

        按照与参考例164类似的方式,由(4S)-4-甲?;?2,2-二甲基-1,3-_唑烷-3-羧酸叔丁酯获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=6.6Hz),1.40-1.60(15H,m),3.80(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),4.09(1H,dd,J=9.0,6.6Hz),4.11-4.21(2H,m),4.32-4.64(1H,m),5.78-6.01(1H,m),6.67-6.89(1H,m)。

        [参考例174]

        (4R)-4-[1-(苄基氨基)-3-乙氧基-3-氧代丙基]-2,2-二甲基-1,3-_唑烷-3-羧酸叔丁酯:

        按照与参考例165类似的方式由参考例173获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=6.6Hz),1.40-1.61(15H,m),2.21-2.32(0.5H,m),2.40-2.51(1H,m),2.61-2.72(0.5H,m),3.43-3.50(1H,m),3.67-3.80(1H,m),3.83(2H,s),3.90-4.03(1H,m),4.04-4.22(4H,m),7.20-7.40(5H,m)。

        [参考例175]

        (4R)-4-(1-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基-3-氧代丙基)-2,2-二甲基-1,3-_唑烷-3-羧酸叔丁酯:

        按照与参考例166类似的方式通过还原参考例174获得的化合物以脱去苄基,然后按照与参考例172类似的方式与5-氯吲哚-2-羧酸缩合,获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.23(1.5H,t,J=6.6Hz),1.25(1.5H,t,J=6.6Hz),1.50(4.5H,s),1.54(4.5H,s),1.62(6H,s),2.50-2.70(1.5H,m),2.86(0.5H,dd,J=16.4,5.5Hz),3.80-3.90(0.5H,m),4.00-4.31(5H,m),4.41-4.67(0.5H,m),6.85(0.5H,s),6.87(0.5H,s),7.10-7.20(1H,m),7.34(0.5H,d,J=8.8Hz),7.38(0.5H,d,J=8.8Hz),7.57(0.5H,s),7.63(0.5H,s),7.88(0.5H,d,J=7.6Hz),8.54(0.5H,d,J=7.6Hz),9.40(0.5H,s),9.54(0.5H,s)。

        [参考例176]

        (3R,4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-6-氧代四氢-2H-吡喃-3基氨基甲酸叔丁酯(低极性化合物)和(3R,4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-6-氧代四氢-2H-吡喃-3基氨基甲酸叔丁酯(高极性化合物):

        ????????低极性化合物?????????????????????????????????高极性化合物

        将1N氢氧化钠水溶液(4.0ml)加到参考例175获得的化合物(1.0g)在乙醇(20ml)的溶液中,搅拌混合物4小时。在反应混合物中加入柠檬酸,调节其pH至4.0。反应混合物用乙酸乙酯萃取,产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂。产生的残留物溶解在甲醇(50ml),在该溶液中加入甲苯磺酸一水合物(0.1g),搅拌产生的混合物18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂。产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇=99∶1)获得标题低极性化合物(0.3g)和标题高极性化合物(0.3g)。

        低极性化合物:

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.70(1H,dd,J=16.5,4.9Hz),2.85(1H,dd,J=16.5,4.6Hz),3.50-3.61(1H,m),3.71-3.81(2H,m),4.30-4.40(1H,m),5.30(1H,d,J=9.5Hz),6.89(1H,s),7.23(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.62(1H,d,J=2.0Hz),7.93(1H,d,J=9.5Hz),9.30(1H,s)。

        高极性化合物:

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(9H,s),2.75(1H,dd,J=16.5,4.9Hz),2.82(1H,dd,J=16.5,4.6Hz),3.41-3.52(2H,m),3.71-3.82(1H,m),3.85-3.94(1H,m),5.03(1H,d,J=9.3Hz),6.99(1H,s),7.22-7.31(1H,m),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.61(1H,d,J=2.0Hz),7.83(1H,d,J=9.3Hz),9.28(1H,s)。

        [参考例177]

        1,1,3-三氧代六氢-1-硫代吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯:

        N-叔丁氧基羰基-L-甲硫氨酸砜甲基酯(60.2g)在四氢呋喃(900ml)的溶液冷却至-78℃,在该溶液中滴加0.5M二-(三甲基甲硅烷基)胺化钾(甲苯溶液,900ml)于-78℃搅拌混合物2小时,于室温搅拌4.5小时。加入1M氯化铵水溶液,搅拌混合物。反应混合物进行液体分离。产生的有机层用水和氯化钠饱和水溶液洗涤,并在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,过滤收集形成的固体,获得标题化合物(12.4g)。前面分离出的水层用乙酸乙酯萃取两次,合并产生的有机层,用水和氯化钠饱和水溶液洗涤,在无水硫酸镁上干燥。合并洗涤中使用的水层,并再用乙酸乙酯萃取,萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤,并在无水硫酸镁上干燥。合并乙酸乙酯萃取液,干燥并在减压下浓缩,获得标题化合物(27.7g)(标题化合物总量:40.1g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.85-1.96(1H,m),2.76-2.78(1H,m),3.34-3.46(2H,m),4.05(1H,dd,J=13.5,3.7Hz),4.14(1H,d,J=13.5Hz),4.38-4.44(1H,m),5.46(1H,br)。

        MS(ESI)m/z:262(M-H)-。

        [参考例178]

        (3R*,4R*)-3-羟基-1,1-二氧代六氢-1-硫代吡喃-4基氨基甲酸叔丁酯:

        将氢硼化钠(2.17g)加入到参考例177获得的化合物(10.1g)在甲醇(200ml)的悬浮液,混合物于室温搅拌2小时。反应混合物减压下浓缩。在残留物中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液,进行液体分离后,产生的水层用乙酸乙酯萃取两次。合并产生的有机层,在无水硫酸镁上干燥,然后在减压下浓缩,获得标题化合物(9.96g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),2.21-2.36(2H,m),3.03-3.17(2H,m),3.26-3.28(2H,m),3.77-3.80(2H,m),4.26-4.28(1H,m),5.05-5.07(1H,m)。

        MS(ESI)m/z:264(M-H)-。

        [参考例179]

        (3R*,4R*)-3-氨基-1,1-二氧代六氢-1-硫代吡喃-4基氨基甲酸叔丁酯(低极性化合物)和(3R*,4S*)-3-氨基-1,1-二氧代六氢-1-硫代吡喃-4基氨基甲酸叔丁酯(高极性化合物):

        ????低级性化合物??????????高极性化合物

        ????(外消旋体)?????????????(外消旋体)

        将偶氮二羧酸二乙酯(6.96g)加入到参考例178获得的化合物(9.66g)和三苯基膦(10.5g)在四氢呋喃(150ml)溶液中,混合物于室温搅拌4.5小时。反应混合物减压下浓缩,在残留物中加入二乙醚,过滤收集形成的固体。收集的固体通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=7∶3),获得含1,1-二氧代-1,2,3,4-四氢吡喃-4基氨基甲酸叔丁酯的无色固体混合物。母液减压下浓缩,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=7∶3)获得含1,1-二氧代-1,2,3,4-四氢吡喃-4基氨基甲酸叔丁酯的无色固体的混合物(9.18g)(总量:16.4g)?;竦玫幕旌衔锶芙庠诙烷(60ml)中,加入28%氨水溶液(60ml)。产生的混合物在密封管中于60℃搅拌4.5小时。冷却后,反应混合物减压下浓缩。蒸馏除去二_烷,残留物用二氯甲烷萃取五次。合并产生的有机层,并在减压下浓缩。产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=96∶4)获得标题低极性化合物(2.31g)和标题高极性化合物(4.31g)。

        低极性化合物:

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),2.14-2.28(2H,m),3.01-3.08(3H,m),3.23(1H,dd,J=13.8,3.9Hz),3.47-3.49(1H,m),3.71-3.76(1H,m),5.32(1H,d,J=7.3Hz)。

        MS(ESI)m/z:265(M+H+)。

        高极性化合物:

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.94-2.01(1H,m),2.37-2.44(1H,m),2.91(1H,dd,J=11.2,14.1Hz),3.04-3.07(2H,m),3.12-3.19(1H,m),3.26-3.30(1H,m),3.39-3.42(1H,m),4.62(1H,br)。

        MS(ESI)m/z:265(M+H+)。

        [参考例180]

        (2S,3S)-2,3-二(甲氧基甲氧基)-1,4-丁二醇:

        冰冷却下,将氯甲基甲基醚(4.8ml)滴加到混合物L-酒石酸二乙酯(8.6g)、二异丙基乙基胺(40ml)和二氯甲烷(40ml)的混合溶液中,搅拌混合物18小时,同时系统温度逐渐上升至室温。反应混合物浓缩,产生的残留物用乙酸乙酯稀释,用10%盐酸、碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物溶解在四氢呋喃。冰冷却下,将该溶液滴加到氢化铝锂的四氢呋喃悬浮液(2.2g)中,并在冰冷却下搅拌混合物2小时。在冰冷却下,小心加入10%硫酸氢钠水溶液,搅拌混合物1小时,反应混合物用氯化钠饱和水溶液稀释,用乙酸乙酯萃取。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥后,减压蒸馏除去溶剂,获得标题化合物(3.0g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.55-1.64(2H,m),3.44(6H,s),3.70-3.81(6H,m),4.70(2H,d,J=6.9Hz),4.76(2H,d,J=6.9Hz)。

        [参考例181]

        (3S,4S)-3,4-二(甲氧基甲氧基)四氢呋喃:

        偶氮二羧酸二乙酯(2.46ml)滴加到参考例180获得的化合物(3.0g)、三苯基膦(4.5g)、四氢呋喃(10ml)和甲苯(40ml)组成的混合溶液中,混合物于室温搅拌4天。反应混合物减压下浓缩,在产生的混合物中加入己烷和二乙醚(1∶1)的混合溶剂(160ml),搅拌混合物3小时。然后,过滤收集沉积的不溶物。滤液浓缩,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)获得标题化合物(1.95g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:3.38(6H,s),3.80(2H,dd,J=9.2,1.7Hz),4.00(2H,dd,J=9.2,4.4Hz),4.23(2H,dd,J=4.4,1.7Hz),4.67(2H,d,J=6.9Hz),4.71(2H,d,J=6.9Hz)。

        [参考例182]

        (3S,4S)-四氢-3,4-呋喃二醇:

        浓盐酸(2.1ml)加入到参考例181获得的化合物(1.95g)在甲醇(6.0ml)的溶液中,搅拌混合物18小时。反应混合物浓缩后,产生的残留物用氯仿稀释,在碳酸钾上干燥,减压蒸馏除去溶剂,获得标题化合物(0.52g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.77(2H,d,J=4.7Hz),3.73(2H,d,J=10.2Hz),4.08(2H,dd,J=10.2,3.7Hz),4.18-4.34(2H,m)。

        [参考例183]

        (3S,4S)-四氢-3,4-呋喃二胺:

        按照与参考例169-171所述方法类似的方式由参考例182获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.35-1.46(4H,m),3.19(2H,dd,J=5.6,4.1Hz),3.50(2H,dd,J=9.0,4.1Hz),4.09(2H,dd,J=9.0,5.6Hz)。

        [参考例184]

        (2R,3R)-2,3-二(甲氧基甲氧基)-1,4-丁二醇:

        按照与参考例180类似的方式,由D-酒石酸二乙酯获得标题化合物。

        1H-NMR:与参考例180中的对映体相同。

        [参考例185]

        (3R,4R)-3,4-二(甲氧基甲氧基)四氢呋喃:

        按照与参考例181类似的方式由参考例184获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR:与参考例181中的对映体相同。

        [参考例186]

        (3R,4R)-四氢-3,4-呋喃二醇:

        按照与参考例182类似的方式由参考例185获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR:与参考例182中的对映体相同。

        [参考例187]

        (3R,4R)-四氢-3,4-呋喃二胺:

        按照与参考例183类似的方式由参考例186获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:与参考例183中的对映体相同。

        [参考例188]

        (3R,4R)-1-苄基-3,4-二羟基-2,5-吡咯烷二酮:

        L-酒石酸(30g)和苄基胺(22ml)加入到二甲苯(150ml)中,用Dean-Stark阱,混合物在150℃回流下加热3小时。使反应混合物冷却过夜,过滤收集结晶并用丙酮洗涤。产生的粗产物在乙醇中重结晶,获得标题化合物(23.2g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.36-4.40(2H,m),4.55(each?1H,AB?type?d,J=15Hz),6.26-6.30(2H,m),7.25-7.35(5H,m)。

        [参考例189]

        (3S,4S)-1-苄基-3,4-吡咯二醇:

        参考例188获得的化合物(11g)溶解在四氢呋喃(110ml)中,冰冷却下,在该溶液中加入氢化铝锂(5.69g)?;旌衔锛尤?小时至室温,并回流下加热,再加热过夜。使反应混合物冷却后,冰冷却下,以水(5.7ml)、15%氢氧化钠水溶液(5.7ml)和水(17.1ml)的顺序加入,混合物加热至室温并搅拌1小时。通过硅藻土过滤出沉积物后,母液减压下浓缩,产生的残留物在乙酸乙酯重结晶,获得标题化合物(6.35g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.40-2.44(2H,m),2.88-2.92(2H,m),3.58(each?1H,ABtype?d,J=7.8Hz),4.04(2H,t,J=4.2Hz),7.25-7.34(5H,m)。

        [参考例190]

        (3S,4S)-1-苄基-4-[(甲基磺?;?氧]吡咯烷基甲磺酸酯:

        按照与参考例169类似的方式由参考例189获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.76(2H,dd,J=11,4.6Hz),3.08(6H,s),3.64(2H,d,J=2.5Hz),3.68-3.75(2H,m),5.12-5.15(2H,m),7.27-7.35(5H,m)。

        [参考例191]

        (3S,4S)-3,4-二[(甲基磺?;?氧]-1-吡咯烷羧酸叔丁酯:

        参考例190获得的化合物(1.57g)溶解在1,2-二氯乙烷(16ml)中,于室温加入氯甲酸1-氯乙基酯(0.73ml),产生的混合物回流下加热4小时。减压蒸馏除去溶剂后,在产生的残留物中加入甲醇(16ml),产生的混合物回流下加热1小时,使之冷却并浓缩。过滤收集从乙酸乙酯重结晶获得的结晶,获得氢氯化(3S,4S)-3,4-二-[(甲基磺?;?氧]吡咯烷(1.30g)的无色结晶。在获得的氢氯化物和三乙胺(1.40ml)在二氯甲烷(26ml)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.15ml),混合物于室温搅拌过夜。反应混合物浓缩后,残留物用乙酸乙酯稀释,用水和氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶9-1∶1)获得标题化合物(1.40g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),3.12(6H,s),3.70-3.73(2H,m),3.79(1H,d,J=4.5Hz),3.82(1H,d,J=4.5Hz),5.19(2H,br)。

        [参考例192]

        (3R,4R)-3,4-二叠氮基-1-吡咯烷羧酸叔丁酯:

        按照与参考例170类似的方式由参考例191获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),3.37-3.46(2H,m),3.64-3.71(2H,m),3.96(2H,t,J=3.2Hz)。

        [参考例193]

        (3R,4R)-3-氨基-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯:

        按照与参考例171和172类似的方式由参考例192获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.39(9H,s),2.95-3.00(1H,m),3.09-3.13(1H,m),3.52(1H,dd,J=10,6.5Hz),3.68(1H,dd,J=10,7.8Hz),4.04-4.09(2H,m),7.16(1H,s),7.18(1H,s),7.42(1H,d,J=8.5Hz),7.69(1H,d,J=1.5Hz),8.50(1H,d,J=6.5Hz),11.77(1H,br)。

        [参考例194]

        (3S)-5-氧代四氢-3-呋喃基氨基甲酸叔丁酯:

        (3S)-(-)-四氢-5-氧代-3-呋喃基氨基甲酸苄酯(3.3g)在四氢呋喃(20ml)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.1g)和10%钯碳(0.4g),氢气氛中搅拌混合物1天。通过硅藻土垫过滤出不溶物后,滤液减压下浓缩,残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1),获得标题化合物(1.5g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.45(1H,dd,J=17.8,2.7Hz),2.86(1H,dd,J=17.8,7.3Hz),4.12-4.23(1H,m),4.54-4.62(2H,m),4.85-4.95(1H,m)。

        [参考例195]

        (3S,4S)-4-叠氮基-5-氧代四氢-3-呋喃基氨基甲酸叔丁酯:

        -78℃,将1M二(三甲基甲硅烷基)胺化锂(四氢呋喃溶液,8.65ml)滴加到参考例194获得的化合物(0.87g)在四氢呋喃(20ml)的溶液中,搅拌混合物30分钟。然后加入对-甲苯磺酰叠氮化物(1.02g)在四氢呋喃(10ml)的溶液,搅拌混合物5分钟,加入三甲基氯硅烷(1.7ml),搅拌混合物2小时,同时系统温度上升至室温。反应混合物用二乙醚小时,用10%盐酸、5%碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)获得标题化合物(0.62g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),4.09(1H,dt,J=15.3,7.6Hz),4.12-4.23(1H,m),4.37-4.50(1H,m),4.54(1H,dd,J=9.0,7.6Hz),4.81-4.90(1H,m)。

        [参考例196]

        (3S,4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-5-氧代四氢-3-呋喃基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例90和91类似的方式由参考例195获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),4.01-4.13(1H,m),4.20-4.36(1H,m),4.78-4.93(2H,m),6.15(1H,s),6.93(1H,s),7.03-7.11(1H,m),7.20-7.28(1H,m),7.30(1H,d,J=8.8Hz),7.61(1H,s),9.27(1H,s)。

        [参考例197]

        (3S,4S)-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-5-氧代四氢-3-呋喃基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例10类似的方式获得的化合物得到(3S,4S)-4-氨基-5-氧代四氢-3-呋喃基羧酸叔丁酯,然后,使之按照参考例91的条件与参考例10获得的化合物反应,获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),2.52(3H,s),2.83(2H,t,J=5.9Hz),2.79-3.02(2H,m),3.74(2H,s),4.03-4.12(1H,m),4.21-4.36(1H,m),4.80-4.95(2H,m),6.14-6.24(1H,m),7.76-7.85(1H,m)。

        [参考例198]

        2-[((3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-羟基丁?;?氨基]-乙酸乙酯:

        参考例196获得的化合物(0.4g)、氢氯化甘氨酸乙酯(1.0g)和三乙胺(1.0ml)加入到乙醇(20ml)中,加热混合物并于60℃搅拌18小时。反应混合物用氯仿稀释并用10%柠檬酸水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂。产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇=98∶2)获得标题化合物(0.31g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.17(3H,t,J=7.0Hz),1.34(6H,s),1.36(3H,s),3.51-3.63(0.6H,m),3.72-3.80(2H,m),4.06(2H,q,J=7.0Hz),4.11-4.23(1.4H,m),4.67-4.82(1H,m),4.85-4.91(1H,m),6.48(0.4H,d,J=9.5Hz),6.80(0.6H,d,J=9.5Hz),7.10-7.22(2H,m),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.72(0.4H,d,J=2.0Hz),7.73(0.6H,d,J=2.0Hz),8.23-8.31(0.6H,m),8.34-8.41(0.4H,m),8.43-8.50(1H,m),11.83(1H,s)。

        [参考例199]

        2-((4R)-4-氨基-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-2-氧代吡咯烷-1基)乙酸乙酯氢氯化物:

        采用参考例181中所述的反应条件使参考例198获得的化合物制备为吡咯烷酮衍生物,然后按照与参考例69类似的方式除去叔丁氧基羰基,获得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.17(2H,t,J=7.0Hz),1.23(1H,t,J=7.0Hz),3.31-3.40(0.6H,m),3.57(0.4H,d,J=11.2Hz),3.90-4.23(4H,m),4.42(0.6H,dd,J=12.0,6.1Hz),4.50-4.60(0.4H,m),4.62(0.6H,dd,J=12.0,3.9Hz),5.12-5.23(0.4H,m),7.17(0.4H,s),7.20(0.4H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.28(0.6H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.30(0.6H,s),7.44(0.4H,d,J=8.8Hz),7.50(0.6H,d,J=8.8Hz),7.75(1H,d,J=2.0Hz),8.20-8.33(1H,m),8.71-8.94(3.6H,m),9.22-9.35(0.4H,m),11.97(0.4H,s),12.44(0.6H,s)。

        [参考例200]

        (3R,4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-1-甲基-5-氧代吡咯烷-3基氨基甲酸叔丁酯:

        在与参考例181相同的条件下,按照与参考例198类似的方式,通过参考例196获得的化合物与甲胺(40%甲醇溶液)反应获得一化合物,处理该化合物获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),2.90(3H,s),4.26(1H,br.s),4.36(2H,m),4.51-4.52(1H,m),5.35(1H,br.s),6.95-6.99(2H,m),7.22-7.32(3H,m),7.63(1H,s),8.95(1H,br.s)。

        [参考例201]

        N-[(3S,4R)-4-氨基-1-甲基-2氧代吡咯烷-3-基]-5-氯吲哚-2-羰酰胺:

        按照与参考例69类似的方式,处理参考例200获得的化合物,制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.95(3H,d,J=5.1Hz),3.91-3.93(1H,m),4.19(1H,d,J=3.7Hz),4.36(1H,dd,J=11,1.7Hz),4.48(1H,dd,J=11,2.0Hz),6.90-6.97(2H,m),7.21-7.33(2H,m),7.62(1H,d,J=2.0Hz),8.90(1H,s)。

        [参考例202]

        3,6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸叔丁酯:

        二碳酸叔丁酯(6.55g)加入到1,2,3,6-四氢吡啶(2.50g)和10%碳酸钠水溶液(3.0ml)的混合物中,混合物于室温搅拌20小时。在反应混合物中加入水,以用乙酸乙酯进行萃取。产生的有机层以0.5N盐酸、水、碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液的顺序进行洗涤,并在无水硫酸钠上干燥。然后减压蒸馏除去溶剂,获得标题化合物(5.08g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.12(2H,br.s),3.48(2H,t,J=5.6Hz),3.88(2H,br.s),5.60(1H,br.s),5.78-5.90(1H,m)。

        [参考例203]

        (3R*,4S*)-3,4-二羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯:

        参考例202获得的化合物(18.45g)溶解在乙腈(200ml)中,加入水(38ml)、0.039M四氧化锇水溶液(82ml)和N-氧化N-甲基吗啉(23.13g)?;旌衔镉谑椅陆涟?7小时。过量氧化剂用亚硫酸钠饱和水溶液处理,以用乙酸乙酯进行萃取。产生的有机层以水、0.5N盐酸、水、碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液顺序进行洗涤,在无水硫酸钠上干燥,然后减压浓缩。产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶3)获得标题化合物(15.0g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.60-1.73(1H,m),1.77-1.90(1H,m),2.68(1H,br.s),2.80-3.20(1H,br),3.22-3.32(1H,m),3.42(1H,dd,J=14.3,3.4Hz),3.50-3.62(2H,m),3.77(1H,brs),3.81-3.92(1H,m)。

        [参考例204]

        (3R*,4S*)-3,4-二[(甲基磺?;?氧]-1-哌啶羧酸叔丁酯:

        按照与参考例169类似的方式由参考例203获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.85-1.97(1H,m),2.08-2.20(1H,m),3.00-4.20(4H,m),3.12(6H,s),4.85(1H,br.s),4.94(1H,br.s)。

        [参考例205]

        (3R*,4S*)-3,4-二叠氮基-1-哌啶羧酸叔丁酯:

        按照与参考例170类似的方式由参考例204获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.70-1.80(1H,m),1.90-2.00(1H,m),3.05-4.00(6H,m)。

        [参考例206]

        (3R*,4S*)-3,4-二氨基-1-哌啶羧酸叔丁酯:

        按照与参考例171类似的方式由参考例205获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.48-1.60(2H,m),1.80-2.10(4H,br),2.85-2.91(2H,m),2.97(1H,br.s),3.09(1H,dd,J=13.6,2.7Hz),3.74(1H,dd,J=13.6,4.2Hz),3.81(1H,s)。

        [参考例207]

        (3R*,4S*)-3-氨基-4-{[(5-氯吲哚-2-基)-羰基]氨基}-1-哌啶羧酸叔丁酯:

        参考例206获得的化合物(3.23g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中,将三乙胺(2.08ml)和参考例52获得的化合物(3.80g)加入到该溶液中?;旌衔镉谑椅陆涟?天。反应混合物减压下浓缩,在残留物中加入水,以用二氯甲烷萃取。产生的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤,在无水硫酸钠上干燥,然后减压下浓缩。产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1-10∶1)获得标题化合物(2.70g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.40-1.58(3H,m),1.41(9H,s),1.75-1.90(1H,m),2.95(1H,br.s),2.98-3.05(1H,m),3.19-3.28(1H,m),3.74(1H,dd,J=19.5,15.4Hz),3.79(1H,br.s),4.04-4.12(1H,m),7.17(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),7.21(1H,s),7.42(1H,d,J=8.7Hz),7.68(1H,d,J=1.9Hz),8.00(1H,br.d,J=7.6Hz),11.80(1H,s)。

        [参考例208]

        (3R*,4S*)-3-氨基-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-1-哌啶羧酸叔丁酯:

        参考例206获得的化合物(3.23g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中,加入三乙胺(2.08ml)。然后加入参考例149获得的化合物(3.83g),混合物于室温搅拌3天。反应混合物减压下浓缩,在残留物中加入水残留物,用二氯甲烷萃取。产生的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤,并在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=10∶1-5∶1)获得标题化合物(2.27g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-1.62(3H,m),1.47(9H,s),1.78-1.88(1H,m),2.51(3H,s),2.81(2H,t,J=5.9Hz),2.85-2.98(3H,m),3.00-3.15(2H,m),3.71(2H,s),3.80-4.15(3H,m),7.79(1H,br.s)。

        [参考例209]

        (3R*,4S*)-3-氨基-4-{[(5-氟吲哚-2-基)-羰基]氨基}-1-哌啶羧酸叔丁酯:

        按照与参考例1172类似的方式由参考例206获得的化合物和5-氟吲哚-2-羧酸制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.40-1.70(3H,m),1.48(9H,s),2.79-2.92(1H,m),2.99-3.14(1H,m),4.00-4.23(3H,m),6.85(1H,s),7.04(1H,td,J=9.0,2.4Hz),7.07-7.20(1H,br),7.27(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.35(1H,d,J=9.0,4.4Hz),9.25-9.50(1H,br)。

        MS(ESI)m/z:377(M+H)+。

        [参考例210]

        (3S,4R)-5-叠氮基-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]戊酸乙酯:

        冰冷却下,将三乙胺(4.80ml)和甲磺酰氯(1.55ml)相继滴加到参考例168获得的(3S,4S)-化合物(低极性化合物)(7.1g)在二氯甲烷(100ml)的溶液中,冰冷却下搅拌混合物30分钟。反应混合物用氯仿稀释并用10%柠檬酸水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,获得甲磺?;苌?9.20g)?;竦玫募谆酋;苌?、叠氮化钠(5.64g)和N,N-二甲基甲酰胺(100ml)组成的混合物于80℃搅拌20小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和氯化钠饱和水溶液洗涤。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥后,减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(氯仿)获得标题化合物(5.42g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.43(9H,s),2.56-2.68(2H,m),3.48-3.60(2H,m),3.88-3.97(1H,m),4.04-4.20(3H,m),4.88-4.97(1H,br),5.10(2H,s),5.60-5.75(1H,br),7.30-7.40(5H,m)。

        MS(ESI)m/z:436(M+H)+。

        [参考例211]

        (4S,5R)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-哌啶-4-基氨基甲酸苄酯:

        参考例210获得的化合物(5.42g)在乙醇(150ml)和四氢呋喃(10.0ml)混合溶剂的溶液中加入Lindlar催化剂(2.71g),混合物在氢气氛中搅拌3小时,然后在氮气条件下搅拌14小时。通过硅藻土垫除去不溶物后,滤液减压下浓缩,产生的残留物溶解在四氢呋喃(30ml),在其中加入三乙胺(3.0ml)?;旌衔镉谑椅陆涟?.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用10%柠檬酸水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥后,减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇=25∶1)获得标题化合物(2.50g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),2.30-2.50(1H,br),2.65-2.90(1H,br),3.15-3.30(1H,br),3.35-3.65(1H,br),4.00-4.25(2H,br),5.11(2H,s),5.55-5.60(1H,br),5.65-5.90(1H,br),6.25-6.55(1H,br),7.28-7.40(5H,m)。

        MS(ESI)m/z:364(M+H)+。

        [参考例212]

        (3R,4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-4-基氨基甲酸苄酯:

        冰冷却下,将1M硼烷·四氢呋喃配合物(四氢呋喃溶液,34.0ml)滴加到参考例211获得的化合物(2.49g)的四氢呋喃溶液(70μl),搅拌混合物20小时,同时系统温度逐渐上升至室温。在反应混合物中加入甲醇(100ml),减压蒸馏除去溶剂。在残留物中加入乙醇(45ml)、水(5ml)和三乙胺(10ml),混合物回流下加热24小时。反应混合物浓缩,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇∶水=7∶3∶1,下层),获得标题化合物(1.61g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.65-1.72(2H,m),2.67(1H,t,J=12.0Hz),2.82(12H,d,J=12.0Hz),2.90-3.10(1H,br),3.60-3.80(2H,m),3.90-4.00(1H,m),5.00-5.20(2H,m),5.40-5.60(2H,br),7.25-7.74(5H,m)。

        MS(FAB)m/z:350(M+H)+。

        [参考例213]

        (3R,4S)-1-乙?;?4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯:

        通过使参考例212获得的化合物与乙酰氯和三乙胺在二氯甲烷中反应获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.85-2.15(2H,m),2.07(1.5H,s),2.14(1.5H,s),2.75-2.90(1H,m),3.10-3.20(0.5H,m),3.25-3.35(0.5H,br.d,J=14.2Hz),3.65-4.05(3H,m),4.38-4.47(0.5H,br.d,J=13.0Hz),4.5,4-4.63(0.5H,m),4.69-4.83(1H,br),4.98-5.20(2.5H,m),5.90-6.05(0.5H,br),7.30-7.40(5H,m)。

        MS(ESI)m/z:392(M+H)+。

        [参考例214]

        (3R,4S)-1-乙?;?4-{[(5-氯吲哚-2-基)-羰基]氨基}哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯:

        将10%钯碳(532mg)加入到参考例213获得的化合物(745mg)在乙醇(50ml)溶液中,氢气氛中,混合物于室温搅拌16小时。通过硅藻土过滤除去不溶物,滤液减压浓缩。产生的残留物按照与参考例68类似的方式,用5-氯吲哚-2-羧酸(467mg)处理,获得标题化合物(650mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),1.60-1.80(2H,m),2.12(1H,s),2.16(2H,s),2.30-2.45(0.5H,m),2.67-2.82(0.3H,m),2.89(0.7H,d,J=13.7Hz),3.23(0.7H,t,J=12.9Hz),3.37(0.3H,d,J=13.7Hz),3.81-3.95(1H,m),4.05-4.33(2H,m),4.62-4.72(0.3H,br),4.77(0.7H,d,J=13.7Hz),5.10-5.27(1H,m),6.81(0.3H,br.s),6.85(0.7H,s),7.21(1H,br.d,J=8.8Hz),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.57(0.3H,br.s),7.61(0.7H,s),8.55-8.65(0.5H,br),9.43-9.53(0.7H,br),9.60-9.70(0.3H,br)。

        MS(ESI)m/z:435(M+H)+。

        [参考例215]

        (3R,4R)-5-叠氮基-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]戊酸乙酯:

        按照与参考例210类似的方式,由参考例168获得的(3R,4S)-化合物(高极性化合物)制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=6.6Hz),1.42(9H,s),2.51-2.63(2H,m),3.43-3.50(2H,m),3.84-3.92(1H,m),4.03-4.23(3H,m),5.10(2H,s),5.11-5.24(1H,m),5.54-5.60(1H,m),7.32-7.44(5H,m)。

        [参考例216]

        (4R,5R)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氧代-哌啶-4-基氨基甲酸苄酯:

        按照与参考例211类似的方式,处理参考例215获得的化合物,制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.35(9H,s),2.19(1H,dd,J=17.4,9.1Hz),2.41-2.51(1H,m),2.97(1H,t,J=9.1Hz),3.00-3.11(1H,m),3.51-3.64(1H,m),3.67-3.73(1H,m),5.00(2H,s),6.71-6.80(1H,m),7.20-7.30(5H,m),7.44-7.52(1H,m),8.30(1H,s)。

        [参考例217]

        (3R,4R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-4-基氨基甲酸苄酯:

        按照与参考例212类似的方式,由参考例216获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(9H,s),2.05(2H,d,J=12.9Hz),2.40(1H,t,J=11.0Hz),2.63(1H,t,J=12.0Hz),3.09(1H,d,J=12.0Hz),3.31(1H,d,J=11.0Hz),3.42-3.53(2H,m),4.80-4.91(1H,m),5.09(2H,s),5.23-5.32(1H,m),7.34-7.41(5H,m)。

        [参考例218]

        (3R,4R)-1-乙?;?4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例213类似的方式,由参考例217获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.53-1.67(1H,m),1.89-2.00(1H,m),2.09(1.5H,s),2.15(1.5H,s),2.57(1H,t,J=12.0Hz),2.78(1H,t,J=12.0Hz),3.20-3.30(1H,m),3.40-3.56(2H,m),4.23-4.31(1H,m),4.45-4.56(1H,m),5.01-5.08(1H,m),5.10(2H,s),7.32-7.44(5H,m)。

        [参考例219]

        (3R,4R)-1-乙?;?4-{[(5-氯吲哚-2-基)-羰基]氨基}哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例214类似的方式,由参考例218获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),1.42-1.56(2H,m),2.00-2.10(1H,m),2.12(1.5H,s),2.17(1.5H,s),2.31-2.43(1H,m),2.67-3.00(1H,m),3.55-3.63(1H,m),3.78-4.00(1H,m),4.03-4.21(1H,m),4.78-5.24(2H,m),6.91(0.5H,s),6.92(0.5H,s),7.22-7.32(1H,m),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,s),9.45(0.5H,s),9.51(0.5H,s)。

        [参考例220]

        (3R,4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-(2-甲氧基乙?;?哌啶-4-基氨基甲酸苄酯:

        按照与参考例213类似的方式由参考例212获得的化合物和甲氧基乙酰氯制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.70-2.15(2H,m),2.70-2.85(1H,m),2.90-3.30(1H,m),3.35-3.70(1H,m),3.43(3H,s),3.75-3.90(2H,m),3.90-4.25(3H,m),4.40-4.80(1H,m),5.05-5.09(1H,m),5.10(2H,br.s),7.30-7.40(5H,m)。

        MS(ESI)m/z:322(M+H+)。

        [参考例221]

        (3R,4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙?;?哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例214类似的方式由参考例220获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),1.60-1.80(1H,m),2.20-2.40(1H,m),2.70-2.80(0.6H,m),2.90-3.00(0.4H,m),3.15-3.30(0.4H,m),3.32-3.40(0.6H,m),3.46,3.49(总3H,各s),3.85-4.30(5H,m),4.55-4.80(1H,m),5.11(0.4H,br.s),6.05(0.6H,br.s),6.86(1H,s),7.20(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.7Hz),7.61(1H,s),8.40-8.60(1H,m),9.41(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:465(M+H)+。

        [参考例222]

        (3R,4R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-(2-甲氧基-乙?;?哌啶-4-基氨基甲酸苄酯:

        按照与参考例213类似的方式由参考例217获得的化合物和甲氧基乙酰氯制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(9H,s),1.45-1.67(1H,m),2.01-2.14(1H,m),2.63(1H,t,J=12.0Hz),2.75(1H,t,J=12.0Hz),3.20-3.30(1H,m),3.32-3.41(5H,m),3.44-3.56(2H,m),4.21-4.32(1H,m),4.50-4.63(1H,m),5.03-5.08(1H,m),5.09(2H,s),7.32-7.40(5H,m)。

        [参考例223]

        (3R,4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-1-(2-甲氧基乙?;?哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例214类似的方式由参考例222获得的化合物和5-氯吲哚-2-羧酸制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),1.41-1.56(2H,m),2.11-2.23(0.5H,m),2.34-2.50(0.5H,m),2.78-2.89(0.5H,m),3.01-3.12(0.5H,m),3.42(5H,s),3.45-3.56(1H,m),3.78-3.89(1H,m),4.00-4.21(2H,m),4.78-5.21(2H,m),6.91(0.5H,s),6.93(0.5H,s),7.23(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.59(1H,s),9.37(0.5H,s),9.54(0.5H,s)。

        [参考例224]

        (3R,4S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}-戊酸乙酯:

        冰冷却下将三乙胺(0.47ml)、咪唑(0.19g)和叔丁基氯二苯基硅烷(0.7ml)相继加入到参考例168获得的(3R,4S)-化合物(高极性化合物)(0.74g)在N,N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中,搅拌混合物4天,同时系统温度逐渐上升至室温。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用10%柠檬酸水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=8∶1)获得标题化合物(0.85g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.07(9H,s),1.19(3H,t,J=7.4Hz),1.40(9H,s),2.40-2.50(1H,m),2.60(1H,dd,J=15.9,4.5Hz),3.56-3.67(1H,m),3.74(1H,dd,J=11.2,4.5Hz),3.78-3.89(1H,m),4.08(2H,q,J=7.4Hz),4.21-4.30(1H,m),4.99-5.13(3H,m),5.41-5.52(1H,m),7.40-7.53(6H,m),7.60-7.72(4H,m)。

        [参考例225]

        (3R,4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}-3-{[(5-氯吲哚-2-基)-羰基]氨基}戊酸乙酯:

        按照与参考例214类似的方式,通过除去参考例224获得的化合物的苄氧基羰基,并与5-氯吲哚-2-羧酸缩合,获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.10(9H,s),1.20(3H,t,J=7.4Hz),1.32(9H,s),2.40-2.52(1H,m),2.71(1H,dd,J=15.9,4.5Hz),3.67-3.81(2H,m),4.00-4.20(2H,m),4.56-4.74(1H,m),5.00-5.11(1H,m),6.81(1H,s),7.21(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.40-7.50(6H,m),7.58(1H,d,J=8.5Hz),7.63-7.74(5H,m),9.01-9.14(1H,m)。

        [参考例226]

        (3R*,4R*)-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-1,1-二氧代-六氢-1-硫代吡喃-4基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例68类似的方式,由参考例179获得的(3R*,4R*)-化合物(低极性化合物)和参考例10获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),2.30-2.37(2H,m),2.51(3H,s),2.82-2.85(2H,m),2.92-2.95(2H,m),3.17-3.20(4H,m),3.40-3.43(1H,m),3.69-3.77(2H,m),3.97-3.98(1H,m),4.98(1H,br),5.25(1H,br)。

        [参考例227]

        氢氯化N-(3R*,4R*)-4-氨基-1,1-二氧代六氢-1-硫代吡喃-3基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与参考例69类似的方式,由参考例226获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.29-2.33(2H,m),2.93(3H,s),3.16(2H,br),3.40(2H,br),3.52(2H,br),3.69-3.76(3H,m),4.48(1H,br),4.71-4.82(2H,m),8.34(2H,br),8.82(1H,br)。

        MS(ESI)m/z:345(M+H)+。

        [参考例228]

        (3R*,4R*)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-1,1-二氧代六氢-1-硫代吡喃-4基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例68类似的方式,由参考例179获得的(3R*,4R*)-化合物(低极性化合物)和5-氯吲哚-2-羧酸制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.34(9H,s),2.09(2H,br),3.07(1H,d,J=12.6Hz),3.24-3.28(1H,m),3.48(2H,br),4.12(1H,br),4.53(1H,br),7.04(1H,s),7.16-7.18(2H,m),7.44(1H,d,J=8.7Hz),7.67(1H,s),8.37(1H,br),11.81(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:442(M+H)+。

        [参考例229]

        氢氯化N-[(3R*,4R*)-4-氨基-1,1-二氧代六氢-1-硫代吡喃-3基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺:

        按照与参考例69类似的方式,由参考例228获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.24-2.33(2H,m),3.43-3.55(3H,m),3.60-3.66(1H,m),3.77(1H,br),4.75-4.79(1H,m),7.18-7.21(2H,m),7.46(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,d,J=1.7Hz),8.39(2H,br),8.58(1H,d,J=6.8Hz),11.93(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:342(M+H)+。

        [参考例230]

        (3R*,4S*)-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-1,1-二氧代六氢-1-硫代吡喃-4基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例98类似的方式,由参考例179获得的(3R*,4R*)-化合物(低极性化合物)和参考例10获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(9H,s),2.14-2.24(1H,m),2.33-2.38(1H,m),2.50(3H,s),2.78-2.83(2H,m),2.86-2.95(2H,m),3.08-3.14(3H,m),3.55(1H,d,J=13.4Hz),3.68(1H,d,J=15.5Hz),3.72(1H,d,J=15.5Hz),3.86-3.88(1H,m),4.45-4.53(1H,m),4.75(1H,d,J=8.5Hz),7.76(1H,d,J=8.3Hz)。

        MS(ESI)m/z:445(M+H)+。

        [参考例231]

        氢氯化N-[(3R*,4S*)-4-氨基-1,1-二氧代六氢-1-硫代吡喃-3基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与参考例69类似的方式,由参考例230获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.03-2.12(1H,m),2.51(1H,br),2.93(3H,s),3.14(2H,d,J=12.2Hz),3.28(2H,br),3.33(2H,br),3.48(3H,br),3.72(2H,br),4.49(2H,br),4.71-4.74(1H,m),8.38(2H,br),9.21-9.24(1H,m)。

        MS(ESI)m/z:345(M+H)+。

        [参考例232]

        (3R*,4R*)-3-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]-氨基}-1,1-二氧代六氢-1-硫代吡喃-4基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例68类似的方式,由参考例179获得的(3R*,4R*)-化合物(低极性化合物)和5-氯吲哚-2-羧酸制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.37(9H,s),2.10-2.13(2H,m),3.06(1H,br),3.37-3.49(3H,m),4.13(1H,br),4.57(1H,br),6.95-7.01(2H,m),7.14(1H,br),7.30(1H,d,J=8.5Hz),7.41(1H,dd,J=8.8,4.5Hz),8.28(1H,br),11.68(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:426(M+H)+。

        [参考例233]

        氢氯化N-[(3R*,4R*)-4-氨基-1,1-二氧代六氢-1-硫代吡喃-3基]-5-氟吲哚-2-甲酰胺:

        按照与参考例69类似的方式,由参考例232获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.25-2.31(1H,m),2.47(1H,br),3.30(1H,br),3.49-3.53(2H,m),3.60-3.66(1H,m),3.78(1H,br),4.79(1H,br),7.01-7.05(1H,m),7.21(1H,s),7.38(1H,d,J=9.0Hz),7.44(1H,dd,J=8.8,4.4Hz),8.40(2H,br),8.56(1H,br),11.81(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:326(M+H)+。

        [参考例234]

        (3R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氧代戊酸乙酯:

        将三氧化硫-吡啶配合物(1.5g)逐渐加入到由参考例168获得的(3R,4S)-化合物(高极性化合物)(0.5g)、二甲基亚砜(6.8ml)和三乙胺(2.6ml)组成的混合溶剂中,搅拌混合物20分钟。反应混合物倒入水中,用乙酸乙酯萃取。产生的有机层用氯化铵饱和水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)获得标题化合物(0.51g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.4Hz),1.44(9H,s),2.51-2.70(2H,m),4.01-4.23(2H,m),4.45-4.67(1H,m),5.00-5.23(2H,s),5.24-5.42(1H,m),7.23-7.43(5H,m),9.63(0.5H,s),9.67(0.5H,s)。

        [参考例235]

        (4R)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基-2-氧代哌啶-4-基氨基甲酸苄酯:

        冰冷却下,将乙酸(0.27ml)和2M甲胺(四氢呋喃溶液,1.0ml)相继加入到参考例234获得的化合物(0.51g)在乙醇(10ml)的溶液中,混合物搅拌1小时同时系统温度逐渐升高至室温。加入氰基氢硼化钠(Sodiumcyanoborohydride)(0.15g),搅拌混合物18小时。反应混合物用氯仿稀释并用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物溶解在甲苯(20ml)中。在该溶液中加入三乙胺(2ml),混合物回流下加热2小时。反应混合物减压下浓缩,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇=98∶2)获得标题化合物(0.28g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.36(3.6H,s),1.38(5.4H,s),2.22-2.43(1H,m),2.44-2.61(1H,m),2.72(1.2H.s),2.80(1.8H.s),3.10(0.5H,dd,J=12.5,8.3Hz),3.21-3.30(0.5H,m),3.33-3.45(1H,m),3.56-3.82(1H,m),3.89-4.00(1H,m),4.94(1H,d,J=8.1Hz),5.00(1.2H.s),5.01(0.8H,s),6.89-7.02(0.5H,m),7.23-7.44(5.5H,m)。

        [参考例236]

        (4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-甲基-6-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例214类似的方式由参考例235获得的化合物和5-氯吲哚-2-羧酸制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.24(5.4H,s),1.35(3.6H,s),2.43-2.56(2H,m),2.80(3H,s),3.10-3.20(1H,m),3.30-3.52(1H,m),3.83-3.91(0.4H,m),4.02-4.10(0.6H,m),4.20-4.31(0.6H,m),4.43-4.54(0.4H,m),6.94(0.6H,d,J=8.1Hz),7.08(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.0Hz),8.30(0.4H,s),8.36(0.4H,d,J=7.3Hz),8.43(0.6H,d,J=8.3Hz),11.75(0.6H,s),11.78(0.4H,s)。

        [参考例237]

        氢氯化4-(吡啶-4-基)苯甲酸:

        氢氯化4-溴吡啶(11.7g)和4-羧基苯基硼酸(10.0g)溶解在甲苯(250ml)和水(250ml)的混合溶剂中,相继加入四(三苯基膦)钯(0)(5.0g)和无水碳酸钠(25.4g),混合物在120℃回流下加热19小时。反应混合物冷却至室温后,在反应混合物中加入乙酸乙酯,用水进行萃取。在水层加入浓盐酸以酸化。水层用乙酸乙酯洗涤然后浓缩,收集沉积的固体,获得标题化合物(8.37g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.11(2H,d,J=8.8Hz),8.14(2H,dJ=8.8Hz),8.35(2H,d,J=6.6Hz),8.97(2H,d,J=6.6Hz)。

        MS(FAB)m/z:200(M+H)+。

        [参考例238]

        4-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯:

        参考例237获得的化合物(12.4g)溶解在甲醇(200ml)中,于室温加入浓硫酸(5ml),混合物回流下加热3小时。反应完成后,蒸馏除去溶剂,在残留物中加入碳酸氢钠饱和水溶液,用乙酸乙酯萃取。萃取液在无水硫酸钠上干燥。蒸馏除去溶剂,在残留物中加入己烷以进行固化,从而获得标题化合物(9.86g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:3.96(3H,s),7.54(2H,d,J=5.9Hz),7.71(2H,dJ=8.3Hz),8.16(2H,d,J=8.3Hz),8.71(2H,d,J=5.9Hz)。

        [参考例239]

        N-氧化4-[4-(甲氧基羰基)苯基]吡啶:

        参考例238获得的化合物(1.49g)溶解在二氯甲烷(30ml)中,加入70%m-氯过苯甲酸(3.46g),混合物于室温搅拌1小时。加入亚硫酸钠水溶液,进行液体分离。产生的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤然后在无水硫酸钠上干燥。蒸馏除去溶剂,获得标题化合物(1.33g)。

        1H-NMR(DMSO)δ:3.88(3H,s),7.86(2H,d,J=7.2Hz),7.94(2H,d,J=8.3Hz),8.05(2H,d,J=8.3Hz),8.30(2H,d,J=7.2Hz)。

        MS(FAB)m/z:230(M+H)+。

        [参考例240]

        N-氧化4-(4-羧基苯基)吡啶:

        参考例239获得的化合物(802mg)溶解在二_烷(20ml)中,加入1N氢氧化钠水溶液(5ml),混合物回流1小时然后于室温搅拌2小时。加入1N盐酸(5ml)进行中和。再加入水(5ml),过滤收集形成的沉淀物,获得标题化合物(627mg)。

        1H-NMR(DMSO)δ:7.85(2H,d,J=7.2Hz),7.91(2H,d,J=8.3Hz),8.03(2H,d,J=8.3Hz),8.30(2H,d,J=7.2Hz)。

        [参考例241]

        N-氧化2-(4-羧基苯基)-1-吡啶:

        按照与参考例237、238、239和240类似的方式,由2-溴吡啶获得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.41-7.45(2H,m),7.65-7.69(1H,m),7.94(2H,d,J=8.3Hz),8.02(2H,d,J=8.3Hz),8.34-8.38(1H,m),13.09(1H,s).MS(FAB)m/z:216(M+H)+。

        [参考例242]

        2-(4-氯苯胺基)-2-氧代乙酸乙酯:

        将三乙胺(1.52ml)和氯氧代乙酸乙酯(1.11ml)相继滴加到4-氯苯胺(1.16g)在二氯甲烷(26ml)的溶液中,混合物于室温搅拌14小时。在反应混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液,进行液体分离,产生的有机层相继用10%柠檬酸水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤,在无水硫酸钠上干燥。溶剂滤液减压下浓缩后,在残留物中加入己烷以沉积结晶,过滤收集结晶并干燥,获得标题化合物(1.89g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.1Hz),4.42(2H,q,J=7.1Hz),7.34(2H,d,J=8.8Hz),7.60(2H,d,J=8.8Hz),8.86(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:228(M+H)+。

        [参考例243]

        2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸甲酯:

        2-氨基-5-氯吡啶(1.16g)和三乙胺(1.51ml)溶解在二氯甲烷(26ml)中,冰冷却下,在该溶液中加入氯氧代乙酸乙酯(1.10ml),混合物于室温搅拌14小时。在反应混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液,进行液体分离,产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1).将获得的淡黄色固体溶解在甲醇(20ml)中,该溶液于50℃搅拌11小时。反应混合物减压下浓缩,过滤收集沉积的结晶并干燥,获得标题化合物(0.43g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:3.99(3H,s),7.73(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.24(1H,d,J=8.8Hz),8.31(1H,d,J=2.2Hz),9.39(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:215(M+H)+。

        [参考例244]

        (1S)-3-环己烯-1-羧酸:

        将(1S)-3-环己烯-1-羧酸的(R)-(+)-α-甲基苄基胺盐(J.Am.Chem.Soc.,Vol.100,pp.5199-5203,1978)溶液(95.0g)溶解在乙酸乙酯(1.6l)和2N盐酸(1.61)的混合物中。取出有机层,水层用乙酸乙酯(500ml×2次)萃取。合并产生的有机层并用氯化钠饱和水溶(300ml×2)洗涤,取出有机层。水层用乙酸乙酯(200ml)萃取后,产生的有机层用氯化钠饱和水溶液(100ml)洗涤。合并全部有机层并在无水硫酸钠上干燥,然后减压浓缩,获得标题化合物(48.3g)。

        [α]25D=-104°(c=1,氯仿)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.66-1.77(1H,m),2.00-2.20(3H,m),2.20-2.38(2H,m),2.57-2.65(1H,m),5.65-5.75(2H,m)。

        [参考例245]

        (1S,4S,5S)-4-碘-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮:

        在5℃的内部温度下,在参考例244获得的化合物(48.0g)、二氯甲烷(580ml)、碘化钾(82.1g)、碳酸氢钠(42.0g)和水(530ml)的混合物中加入碘(125.4g),产生的混合物于室温搅拌3小时。在反应混合物中加入1N硫代硫酸钠水溶液(800ml),产生的混合物用二氯甲烷(1L,500ml)萃取。产生的有机层用碳酸氢钠水溶液(300ml)、水(500ml)和氯化钠饱和水溶液(300ml)洗涤,在无水硫酸镁上干燥然后浓缩。过滤收集沉积的结晶,用己烷洗涤然后干燥,获得标题化合物(89.5g)。

        Mp.130-131℃

        [α]25D=-41°(c=1,氯仿)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.78-1.96(2H,m),2.12(1H,dd,J=16.5Hz,5.2Hz),2.35-2.50(2H,m),2.65-2.70(1H,m),2.80(1H,d,J=12.2Hz),4.45-4.55(1H,m),4.77-4.87(1H,m)。

        [参考例246]

        (1S,3S,6R)-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸乙酯:

        2N氢氧化钠水溶液(213ml)加入到参考例245获得的化合物(89.3g)的乙醇(810ml)悬浮液中,混合物于室温搅拌3小时。反应混合物在35℃的热浴中减压下浓缩,在残留油中加入水(500ml),用二氯甲烷(500ml?and?300ml)萃取。萃取液用水(300ml)洗涤,并在无水硫酸镁上干燥,然后减压浓缩。产生的油通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=85∶15)获得标题化合物(41.3g)。

        [α]25D=-58°(c=1,氯仿)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.50-1.70(2H,m),1.71-1.82(1H,m),2.08-2.28(4H,m),3.16(2H,s),4.12(2H,q,J=7.2Hz)。

        [参考例247]

        (1S,3R,4R)-3-叠氮基-4-羟基环己烷羧酸乙酯:

        参考例246获得的化合物(41.0g)、N,N-二甲基甲酰胺(300ml)、氯化铵(19.3g)和叠氮化钠(23.5g)的混合物于76℃搅拌13小时。过滤取出不溶物后,滤液减压下浓缩没有固化,前面过滤取出的产物加入到残留物中,混合物溶解于水(500ml)。溶液用乙酸乙酯萃取(500ml和300ml),萃取液用水和氯化钠饱和水溶液洗涤,在无水硫酸镁上干燥,然后浓缩获得标题化合物(51.5g)。

        [α]25D=+8°(c=1,氯仿)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.37-1.64(3H,m),1.86-1.95(1H,m),2.04-2.16(1H,m),2.32-2.41(1H,m),2.44(1H,br.s),2.68-2.78(1H,m),3.45-3.60(2H,m),4.17(2H,q,J=7.1Hz)。

        [参考例248]

        (1S,3R,4R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-羟基环己烷羧酸乙酯:

        在氢气压(7kg/cm2)下,参考例247获得的化合物(51.2g)、二碳酸二叔丁酯(68.1g)、5%钯碳(5.0g)和乙酸乙酯(1000ml)的混合物于室温搅拌过夜。通过过滤反应混合物并浓缩该滤液获得的油通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1→3∶1)。纯化后产物从己烷结晶,获得标题化合物(46.9g)。母液再通过硅胶柱层析(氯仿∶甲醇=100∶1)获得标题化合物(6.74g)。

        [α]25D=+25°(c=1,氯仿)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.38-1.57(3H,m),1.45(9H,s),1.86-1.95(1H,m),2.05-2.17(1H,m),2.29-2.39(1H,m),2.61-2.68(1H,m),3.34(1H,br.s),3.39-3.48(1H,m),3.53-3.64(1H,m),4.10-4.24(2H,m),4.54(1H,br.s)。

        [参考例249]

        (1S,3R,4S)-4-叠氮基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-环己烷羧酸乙酯:

        20分钟内,于-10℃至-15℃,将甲磺酰氯(42ml)滴加到含参考例248获得的化合物(53.5g)、二氯甲烷(500ml)和三乙胺(130ml)的溶液中?;旌衔镌?小时内加热至室温并搅拌2小时。于0℃,在反应混合物中滴加0.5N盐酸(800ml)进行酸化,用二氯甲烷(500ml和300ml)进行萃取。产生的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤,在无水硫酸镁上干燥,然后减压浓缩?;竦玫慕峋芙庠贜,N-二甲基甲酰胺(335ml)中,加入叠氮化钠(60.5g),混合物于67℃至75℃搅拌16小时。过滤反应混合物后,滤液减压下浓缩,蒸馏除去250ml溶剂。该残留物与前面过滤取得的产物合并,将混合物溶解在水(500ml)中。该溶液用乙酸乙酯(1L和300ml)萃取,萃取液用氯化钠饱和水溶液(400ml和200ml)洗涤,在无水硫酸镁上干燥然后浓缩?;竦玫慕峋ü杞褐阄龃炕?己烷∶乙酸乙酯=4∶1)获得标题化合物(18.4g)。

        [α]25D=+62°(c=1,氯仿)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.35-2.00(15H,s),2.60-2.68(1H,m),3.80-3.96(2H,m),4.15(2H,q,J=7.1Hz),4.61(1H,br.s)。

        [参考例250]

        (1S,3R,4S)-4-叠氮基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-环己烷羧酸:

        将氢氧化锂(102mg)和水(5ml)加入到参考例249获得的化合物(1.0g)在四氢呋喃(25ml)的溶液中。搅拌17小时后,再加入氢氧化锂(50mg),搅拌混合物4小时。在反应混合物中加入1N盐酸(6.3ml),用乙酸乙酯进行萃取。产生的有机层干燥,减压蒸馏除去溶剂,获得标题化合物(980mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-2.20(6H,m),1.45(9H,s),2.70-2.80(1H,m),3.94(2H,br.s),4.73(1H,br.s)。

        [参考例251]

        (1R,2S,5S)-2-叠氮基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯:

        参考例250获得的化合物(4.77g)溶解在二氯甲烷(150ml)中,在其中加入氢氯化二甲胺(3.26g)、氢氯化1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(4.60g),1-羟基苯并三唑一水合物(3.24g)和N-甲基吗啉(8.09g),混合物于室温搅拌18小时。在反应混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液进行液体分离。产生的有机层然后干燥,并减压蒸馏除去溶剂。产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷=1∶50)获得标题化合物(4.90g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-1.90(4H,m),1.45(9H,s),1.97-2.18(2H,m),2.75-2.85(1H,m),2.92(3H,s),3.02(3H,s),3.68-3.80(1H,m),4.05-4.20(1H,m),4.55-4.75(1H,m)。

        [参考例252]

        N-{(1R,2S,5S)-2-叠氮基-5-[(二甲基氨基)羰基]-环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺:

        参考例251获得的化合物(9.13g)溶解在二氯甲烷(100ml)中,加入盐酸的乙醇溶液(100ml),混合物于室温搅拌1分钟。反应混合物减压下浓缩,产生的残留物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(200ml)中。在该溶液中加入参考例10获得的化合物(7.75g)、1-羟基苯并三唑一水合物(4.47g)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(11.2g)和三乙胺(2.02ml),该混合物于室温搅拌过夜。再加入参考例10获得的化合物(2.38g)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(5.60g),搅拌混合物3天。反应混合物减压下浓缩,在残留物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂。产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=47∶3)获得标题化合物(7.38g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.72-1.97(4H,m),2.10-2.27(2H,m),2.51(3H,s),2.77-3.05(11H,m),3.68(1H,d,J=15.4Hz),3.74(1H,d,J=15.4Hz),3.86-3.93(1H,m),4.54-4.60(1H,m),7.25(1H,d,J=7.6Hz)。

        [参考例253]

        N-{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]-环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺:

        将10%钯碳(6.0g)加入到参考例252获得的化合物(9.0g)在甲醇(300ml)溶液中,在4个大气压的氢气压下混合物于室温剧烈搅拌11小时。过滤除去催化剂,滤液减压下浓缩获得标题化合物(7.67g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.42-1.54(1H,m),1.66-1.89(5H,m),2.30-2.40(1H,m),2.51(3H,s),2.68-3.05(6H,m),2.92(3H,s),3.00(3H,s),3.10-3.18(1H,m),3.65-3.77(2H,m),4.21-4.28(1H,m),7.52(1H,d,J=6.1Hz)。

        [参考例254]

        2-(4-氟苯胺基)-2-氧代乙酸甲酯:

        按照与参考例242类似的方式,由4-氟苯胺和氯氧乙酸甲酯获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:3.98(3H,s),7.00-7.14(2H,m),7.55-7.68(2H,m),8.85(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:198(M+H)+。

        [参考例255]

        甲基2-(4-溴苯胺基)-2-氧代乙酸酯:

        按照与参考例242类似的方式,由4-溴苯胺和氯氧乙酸甲酯获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:3.98(3H,s),7.49(2H,d,J=9.0Hz),7.55(2H,d,J=9.0Hz),8.85(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:258M+。

        [参考例256]

        2-(4-氯-2-甲基苯胺基)-2-氧代乙酸甲酯:

        按照与参考例242类似的方式,由4-氯-2-甲基苯胺和氯氧乙酸甲酯获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.31(3H,s),3.99(3H,s),7.15-7.30(2H,m),7.98(1H,d,J=8.8Hz),8.77(1H,br)。

        MS(FAB)m/z:228(M+H)+。

        [参考例257]

        2-[(4-氯-3-甲基苯胺基)-2-氧代乙酸甲酯:

        按照与参考例242类似的方式,由4-氯-3-甲基苯胺和氯氧乙酸甲酯获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.39(3H,s),3.98(3H,s),7.33(1H,d,J=12.5Hz),

        7.44(1H,dd,J=12.5,2.5Hz),7.53(1H,d,J=2.5Hz),8.81(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:228(M+H)+。

        [参考例258]

        2-(4-氯-2-氟苯胺基)-2-氧代乙酸甲酯:

        按照与参考例242类似的方式,由4-氯-2-氟苯胺基和氯氧乙酸甲酯获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:3.99(3H,s),7.15-7.24(2H,m),8.33(1H,t,J=8.4Hz),9.05(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:232(M+H)+。

        [参考例259]

        2-(2,4-二氟苯胺基)-2-氧代乙酸甲酯:

        按照与参考例242类似的方式,由2,4-二氟-苯胺和氯氧乙酸甲酯获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:3.99(3H,s),6.87-7.00(2H,m)8.29-8.38(1H,m),8.99(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:215M+。

        [参考例260]

        2-(3,4-二氟苯胺基)-2-氧代乙酸甲酯:

        按照与参考例242类似的方式,由3,4-二氟-苯胺和氯氧乙酸甲酯获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:3.98(3H,s),7.10-7.28(2H,m),7.67-7.78(1H,m),8.83(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:215M+。

        [参考例261]

        2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙酸甲酯:

        按照与参考例242类似的方式,由4-氨基吡啶和氯氧乙酸甲酯获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:3.99(3H,s),7.58(2H,dd,J=4.8,1.6Hz),8.60(2H,dd,J=4.8,1.6Hz),9.04(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:181(M+H)+。

        [参考例262]

        2-[(5-溴吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸甲酯:

        按照与参考例242类似的方式,由2-氨基-5-溴吡啶和氯氧乙酸甲酯获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:3.99(3H,s),7.87(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.19(1H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,d,J=2.4Hz),9.38(1H,br.s)。

        MS??(FAB)m/z:259M+。

        [参考例263]

        2-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]-2-氧代乙酸乙酯:

        5-氨基-2-氯吡啶(386mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(8ml)中,加入2-乙氧基-3-氧代乙酸钾(469mg)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(863mg)和1-羟基苯并三唑一水合物(203mg),混合物于室温搅拌2天。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液进行液体分离,产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。溶剂滤液减压下浓缩后,残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)获得含标题化合物的残留物(200mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.2Hz),4.44(2H,q,J=7.2Hz),7.36(1H,d,J=8.7Hz),8.24(1H,dd,J=8.7,2.7Hz),8.55(1H,d,J=2.7Hz),9.03(1H,br.s)。

        [参考例264]

        2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代乙酸甲酯:

        3-氨基-6-氯哒嗪(516mg)溶解在吡啶(26ml)中,冰冷却下,相继加入三乙胺(665μl)和氯氧乙酸甲酯(441μl),混合物于室温搅拌14小时。在反应混合物中加入水后,反应混合物进行液体分离,产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂获得标题化合物(748mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:4.03(3H,s),7.59(1H,d,J=9.3Hz),8.52(1H,d,J=9.3Hz),9.88(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:215M+。

        [参考例265]

        2-[(5-氯噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙酸甲酯:

        按照与参考例242类似的方式,由2-氨基-5-氯噻唑和氯氧乙酸甲酯获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:4.02(3H,s),7.48(1H,s),11.03(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:221(M+H)+。

        [参考例266]

        2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸锂:

        于室温,在参考例243获得的化合物(1.12g)在四氢呋喃(20ml)溶液中加入水(5.0ml)和氢氧化锂(128mg),搅拌混合物5小时。减压蒸馏除去溶剂,在产生的白色固体中加入己烷(30ml),搅拌混合物30分钟。过滤收集固体然后干燥,获得标题化合物(1.02g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.90(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),8.12(1H,d,J=8.9Hz),8.34(1H,d,J=2.6Hz),10.18(1H,s)。

        [参考例267]

        2-(4-氯苯胺基)乙酸乙酯:

        4-氯苯胺(2.0g)溶解在乙腈(20ml)中,加入溴乙酸乙酯(2.1g)和碳酸钾(2.2g),混合物于60℃搅拌2天。反应混合物通过硅藻土垫过滤,滤液减压下浓缩。产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶氯仿=2∶1)获得标题化合物(2.3g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.3Hz),3.86(2H,s),4.24(2H,q,J=7.3Hz),4.26-4.35(1H,m),6.53(2H,dd,J=6.6,2.2Hz),7.14(2H,dd,J=6.6,2.2Hz)。

        [参考例268]

        2-(4-氯-2-氟苯胺基)乙酸乙酯:

        按照与参考例267类似的方式,由4-氯-2-氟苯胺基和溴乙酸乙酯获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),3.91(2H,s),4.22(2H,q,J=7.3Hz),4.42-4.51(1H,m),6.49(1H,t,J=8.8Hz),6.98(1H,dt,J=8.8,2.5Hz),7.01(1H,dd,J=11.3,2.5Hz)。

        [参考例269]

        2-[((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-羰基]氨基}环己基)氨基]-2-氧代乙酸乙酯:

        参考例253获得的化合物(1.5g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中,加入2-乙氧基-2-氧代乙酸钾(962mg)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(1.18g)和1-羟基苯并三唑一水合物(227mg),混合物于室温搅拌14小时。减压蒸馏除去溶剂后,在残留物中加入碳酸氢钠饱和水溶液和二氯甲烷进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂后,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=47∶3)获得标题化合物(1.13g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.37(3H,t,J=7.1Hz),1.55-2.15(6H,m),2.52(3H,s),2.77-2.89(3H,m),2.94(5H,br.s),3.06(3H,s),3.71(1H,d,J=15.5Hz),3.73(1H,d,J=15.5Hz),4.06-4.13(1H,m),4.32(2H,q,J=7.1Hz),4.60-4.63(1H,m),7.39(1H,d,J=8.3Hz),7.83(1H,d,J=7.6Hz)。

        MS(ESI)m/z:466(M+H)+。

        [参考例270]

        2-[((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-羰基]氨基}环己基)氨基]-2-氧代乙酸锂:

        参考例269获得的化合物(1.13g)溶解在四氢呋喃(20ml)、甲醇(10ml)和水(10ml)中,加入氢氧化锂(58mg),混合物于室温搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂获得标题化合物(1.10g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.41-1.73(4H,m),2.00-2.07(2H,m),2.39(3H,s),2.74-2.99(11H,m),3.67(2H,s),3.82-3.88(1H,m),4.28-4.30(1H,m),8.66-8.70(2H,m)。

        [参考例271]

        N-{(1R,2S,5S)-2-叠氮基-5-[(二甲基氨基)羰基]-环己基}-5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]-噻唑-2-甲酰胺:

        按照与参考例252类似的方式由参考例293获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.73-1.87(4H,m),2.11-2.20(2H,m),2.67(3H,s),2.85-2.90(1H,m),2.93(3H,s),3.00(3H,s),3.90-4.10(5H,m),4.57-4.62(1H,m),7.20-7.22(1H,m)。

        MS(FAB)m/z:378(M+H)+。

        [参考例272]

        N-{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]-环己基}-5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]-噻唑-2-甲酰胺:

        按照与参考例253类似的方式由参考例271获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.67-1.97(6H,m),2.36-2.40(1H,m),2.67(3H,s),2.92(3H,s),3.00(3H,s),3.07-3.18(1H,m),3.92-3.95(2H,m),4.02-4.06(2H,m),4.23-4.26(1H,m),7.50-7.52(1H,m)。

        [参考例273]

        5-氯-4-氟吲哚-2-羧酸甲酯:

        氩气氛下,于0℃,将乙醇(100ml)加到氢化钠(含量:60%,4.7g)中,搅拌混合物10分钟。在反应混合物中加入2-硝基丙烷(11ml)后,搅拌混合物10分钟,加入1-(溴甲基)-3-氯-2-氟苯(10g),产生的混合物于室温搅拌3.5小时。过滤除去沉淀物,滤液减压下浓缩。残留物分配在二乙醚和水中,有机层相继用1N氢氧化钠水溶液、水和氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=3∶7)获得粗3-氯-2-氟苯甲醛(5.5g)的淡黄色油。氩气氛下于0℃,将甲醇(20ml)加到氢化钠(含量:60%,1.6g)中。搅拌混合物10分钟。反应混合物冷却至-20℃,20分钟内加入粗的3-氯-2-氟苯甲醛(5.5g)和2-叠氮基乙酸甲酯(5.0g)的甲醇(10ml)溶液。反应混合物温度升高至0℃,搅拌混合物2.5小时,在其中加入水(40ml)。反应混合物减压下浓缩,残留物用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶剂萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤,并在无水硫酸钠上干燥。蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(甲苯∶己烷=3∶17)获得粗的2-叠氮基-3-[(3-氯-2-氟)苯基]丙烯酸甲酯(2.6g)。将该产物溶解在二甲苯(50ml)中,该溶液于130℃至140℃搅拌3小时。反应混合物浓缩,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷),然后从二乙醚-己烷重结晶获得标题化合物(440mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.08(3H,s),7.20(1H,s),7.31-7.38(2H,m)。

        MS(FAB)m/z:228(M+H)+。

        [参考例274]

        5-氯-4-氟吲哚-2-羧酸:

        参考例273获得的化合物(440mg)溶解在四氢呋喃(10ml)中,加入氢氧化锂(160mg)水溶液(5ml),混合物于室温搅拌3小时。再加入氢氧化锂(240mg)水溶液水溶液(5ml)后,再搅拌混合物1小时,反应混合物减压下浓缩。残留物用1N盐酸中和,用乙酸乙酯萃取三次。合并产生的有机层,用氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂获得标题化合物(390mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:6.79(1H,s),7.16-7.26(2H,m)。

        MS(FAB)m/z:214(M+H)+。

        [参考例275]

        1-苄基-5-氯吲哚-2-羧酸乙酯:

        5-氯吲哚-2-羧酸乙酯(1.4g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30ml),加入碳酸钾(2.9g)和苄基氯(2.4ml)。在控制为100℃的热浴中加热和搅拌混合物1.5小时。反应混合物减压下浓缩,残留物倒入冰水中用乙酸乙酯萃取。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥。蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶19),并从二乙醚-己烷结晶,获得标题化合物(1.6g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,t,J=7.1Hz),4.33(2H,q,J=7.1Hz),5.83(2H,s),7.00-7.02(2H,d),7.20-7.38(6H,m),7.67(1H,d,J=1.7Hz)。

        [参考例276]

        1-苄基-5-氯-3-氟吲哚-2-羧酸乙酯:

        1-氟-2,6-二氯吡啶_三氟甲磺酸盐(4.4g)加入到参考例275获得的化合物(2.2g)的二氯甲烷溶液(30ml)中,混合物回流下加热3天。反应混合物分配在乙酸乙酯和水中,水层用乙酸乙酯萃取。合并产生的有机层,相继用1N盐酸、水和氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥。蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶24)获得粗的标题化合物(2.8g)。将该产物一部分通过硅胶薄层析纯化,获得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),4.29(2H,q,J=7.1Hz),5.77(2H,s),6.97-6.99(2H,m),7.18-7.28(3H,m),7.39(1H,dd,J=9.0,2.1Hz),7.69(1H,dd,J=9.0,2.1Hz),7.78(1H,d,J=2.1Hz)。

        [参考例277]

        5-氯-3-氟吲哚-2-羧酸乙酯:

        参考例276获得的粗化合物(1.4g)溶解在苯甲醚(30ml)中,冰冷却下,该溶液中加入氯化铝(2.9g)。反应混合物于室温搅拌30分钟,再加入氯化铝(2.9g),搅拌混合物18小时。反应混合物中加入氯化铝(8.0g),搅拌混合物5小时,在其中加入水。反应混合物用乙酸乙酯萃取,合并产生的有机层,相继用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷)获得标题化合物(470mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.2Hz),4.45(2H,q,J=7.2Hz),7.25-7.31(2H,m),7.66(1H,d,J=0.73Hz),8.53(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:242(M+H)+。

        [参考例278]

        5-氯-3-氟吲哚-2-羧酸:

        按照与参考例274类似的方式由参考例277获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.31(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.42(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.70(1H,d,J=1.9Hz),11.78(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:214(M+H)+。

        [参考例279]

        (1R,2S,5S)-{[(5-氯-3-氟吲哚-2-基)-羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基-氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例97类似的方式由参考例144获得的化合物和参考例278获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.73-2.11(6H,m),2.65(1H,br.s),2.96(3H,s),3.07(3H,s),4.20(1H,br.s),4.28(1H,br.s),4.78(1H,br),7.23-7.30(3H,m),7.58(1H,s),9.03(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:481(M+H)+。

        [参考例280]

        3-溴-5-氯吲哚-2-羧酸乙酯:

        N-溴琥珀酰亚胺(440mg)加到5-氯吲哚-2-羧酸乙酯(500mg)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。反应混合物于室温搅拌18小时,减压蒸馏除去溶剂。残留物分配在乙酸乙酯和水中,水层用乙酸乙酯萃取。合并产生的有机层,用氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥。蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶9),获得的白色粉末用己烷洗涤,获得标题化合物(680mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.42-1.48(3H,m),4.43-4.49(2H,m),7.30-7.32(2H,m),7.65(1H,d,J=0.74Hz),9.11(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:303(M+H)+。

        [参考例281]

        3-溴-5-氯吲哚-2-羧酸:

        按照与参考例274类似的方式由参考例280获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.35(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.48-7.53(2H,m),12.33(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:275(M+H)+。

        [参考例282]

        (1R,2S,5S)-2-{[(3-溴-5-氯吲哚-2-基)-羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基-氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例97类似的方式由参考例144获得的化合物和参考例281获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.58-2.17(6H,m),2.70(1H,br.s),2.96(3H,s),3.07(3H,s),4.23-4.28(2H,m),4.83(1H,br),7.34-7.41(3H,m),7.52(1H,s),9.76(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:542(M+H)+。

        [参考例283]

        3-氯-5-氟吲哚-2-羧酸乙酯:

        5-氟吲哚-2-羧酸乙酯(2.0g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中,冰冷却下,在该溶液中滴加N-氯琥珀酰亚胺(1.4g)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液?;旌衔镉谑椅陆涟?8小时,反应混合物用乙酸乙酯稀释,相继用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)获得标题化合物(1.9g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(3H,t,J=7.4Hz),4.46(2H,q,J=7.4Hz),7.14(1H,dt,J=8.0,2.7Hz),7.32-7.36(2H,m),8.91(1H,br)。

        [参考例284]

        3-氯-5-氟吲哚-2-羧酸:

        按照与参考例274类似的方式由参考例283获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.20(1H,dt,J=8.8,2.4Hz),7.31(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.46(1H,dd,J=8.8,4.4Hz),12.12(1H,br)。

        [参考例285]

        5-氯-3-甲?;胚?2-羧酸乙酯:

        将氧氯化磷(2.0ml)加到N-甲基甲酰苯胺(2.9g)中,搅拌混合物15分钟,加入1,2-二氯乙烷(50ml)和5-氯吲哚-2-羧酸乙酯(4.0g),产生的混合物回流下加热1小时。冰冷却下,反应混合物倒入乙酸钠(14g)的水溶液(28ml)中。搅拌18小时后,过滤除去不溶物。该产物相继用水和二乙醚洗涤,获得标题化合物(3.56g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.38(3H,t,J=7.1Hz),4.44(2H,q,J=7.1Hz),7.38(1H,dd,J=8.0,1.4Hz),7.56(1H,d,J=8.0Hz),8.19(1H,d,J=1.4Hz),10.53(1H,s)。

        [参考例286]

        5-氯-3-甲?;胚?2-羧酸:

        参考例285获得的化合物(1.0g)溶解在乙醇(10ml),滴加1N氢氧化钠水溶液(10ml),混合物于50℃搅拌2小时。在反应混合物中加入1N盐酸(11ml),搅拌产生的混合物,过滤除去不溶物,获得标题化合物(0.86g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.39(1H,d,J=8.0Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),8.20(1H,s),10.58(1H,s),12.90(1H,br)。

        [参考例287]

        5-氯-2-乙氧基羰基吲哚-3-羧酸:

        参考例286获得的化合物(1.5g)和氨基磺酸(1.7g)溶解在叔丁醇(30ml)-水(30ml)中,加入亚氯酸钠(1.6g),搅拌混合物8小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取,萃取液相继用1N盐酸和氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物从异丙基醚和己烷的混合溶剂中重结晶,获得标题化合物(0.7g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.34(3H,t,J=7.1Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.33(1H,dd,J=8.0,1.4Hz),7.52(1H,d,J=8.0Hz),7.97(1H,d,J=1.4Hz),12.75(1H,br)。

        [参考例288]

        5-氯-3-[(二甲基氨基)羰基]吲哚-2-羧酸乙酯:

        参考例287获得的化合物(0.7g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中,加入氢氯化二甲胺(0.26g)、1-羟基-苯并三唑一水合物(0.43g)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(1.0g),混合物于室温搅拌2天。反应混合物用乙酸乙酯萃取并以1N盐酸、碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液的顺序洗涤,产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物从异丙基醚和己烷混合溶剂中重结晶获得标题化合物(0.6g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.78(3H,s),3.04(3H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),7.31(1H,dd,J=8.0,1.4Hz),7.45(1H,d,J=1.4Hz),7.48(1H,d,J=8.0Hz),12.29(1H,s)。

        [参考例289]

        5-氯-3-[(二甲基氨基)羰基]吲哚-2-羧酸:

        按照与参考例286类似的方式由参考例288获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.91(6H,s),7.29(1H,d,J=8.0Hz),7.44(1H,d,J=8.0Hz),7.47(1H,s),12.16(1H,s)。

        [参考例290]

        5-(苯基磺?;?-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑:

        将苯磺酰胺(638mg)和4,5-二(溴-甲基)噻唑(M.Al.Hariri,O.Galley,F.Pautet,H.Fillion,Eur.J.Org.Chem.,1998,593-594.)(1.10g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中,同时加入氢化钠(60%油中,357mg),混合物于室温搅拌3小时。加入水和二氯甲烷,进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯=9∶1)获得标题化合物(137mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:4.60-4.63(2H,m),4.70-4.73(2H,m),7.52-7.64(3H,m),7.88-7.92(2H,m),8.71(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:267(M+H)+。

        [参考例291]

        二氢溴化5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑:

        参考例290获得的化合物(800mg)、苯酚(800μl)和47%的混合物(5.00ml)回流下加热2小时。反应混合物冷却至室温后,加入乙酸乙酯和水,进行液体分离。产生的水层减压下浓缩。在残留物中加入乙酸乙酯,过滤收集沉淀物,获得标题化合物(521mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.42(2H,br.s),4.56(2H,br.s),9.14(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:127(M+H)+。

        [参考例292]

        5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑:

        按照与参考例9类似的方式由参考例291获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.67(3H,s),3.95-3.99(2H,m),4.01-4.05(2H,m),8.69(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:141(M+H)+。

        [参考例293]

        5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-羧酸锂:

        按照与参考例5类似的方式由参考例292获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.52(3H,s),3.73(2H,t,J=3.2Hz),3.87(2H,t,J=3.2Hz)。

        [参考例294]

        (1R,2S,5S)-2-[(6-氯-2-萘甲?;?氨基]-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例97类似的方式由参考例144获得的化合物和6-氯萘-2-羧酸(Eur.J.Chem-Chim.Ther.,1984,Vol.19,pp.205-214)制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-2.00(15H,m),2.60-2.80(1H,m),2.96(3H,s),3.09(3H,s),4.00-4.20(1H,m),4.20-4.30(1H,m),4.75-4.95(1H,m),7.44(1H,d,J=9.0Hz),7.70-7.95(5H,m),8.31(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:474(M+H)+。

        [参考例295]

        (E)-3-(吗啉-4基)-2-丙烯酸乙酯:

        丙酸乙酯(2.0ml)溶解在二氯甲烷(20ml)中,冰冷却下滴加吗啉(1.70ml)。于室温搅拌1小时后,反应混合物减压下浓缩,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)获得标题化合物(3.72g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),3.21(4H,t,J=5.1Hz),3.71(4H,t,J=5.1Hz),4.14(2H,q,J=7.1Hz),4.70(1H,d,J=13.4Hz),7.36(1H,d,J=13.4Hz)。

        MS(FAB)m/z:186(M+H)+。

        [参考例296]

        四氟硼酸3-氯苯重氮盐:

        3-氯苯胺(2.0g)溶解在水(30ml)和浓盐酸(3.5ml)的混合溶剂中,冰冷却下加入亚硝酸钠(1.30g),搅拌混合物10分钟。冰冷却下在反应混合物中加入浓盐酸(5.3ml)和四氟硼酸钠(6.90g),搅拌混合物30分钟,过滤收集沉淀物并用水、甲醇和二乙醚洗涤,获得标题化合物(2.63g)。该化合物如此可用于下一步反应。

        [参考例297]

        7-氯肉啉-3-羧酸乙酯:

        参考例295获得的化合物(1.45g)溶解在乙腈(100ml)中,加入参考例296获得的化合物(1.73g)。于室温搅拌1小时后,混合物回流下加热7天。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷→二氯甲烷∶乙酸乙酯=10∶1,然后,己烷∶乙酸乙酯=4∶1→1∶1),获得标题化合物(0.25g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.53(3H,t,J=7.1Hz),4.62(2H,q,J=7.1Hz),7.80(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.95(1H,d,J=8.8Hz),8.64(1H,s),8.68(1H,d,J=2.0Hz)。

        [参考例298]

        7-氯肉啉-3-羧酸:

        按照与参考例286类似的方式由参考例297获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.02(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.34(1H,d,J=8.8Hz),8.70(1H,s),8.90(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:209(M+H)+。

        [参考例299]

        (1R,2S,5S)-2-{[(7-氯肉啉-3-基)羰基]-氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例97类似的方式由参考例144获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(9H,s),1.80-2.20(5H,m),2.72(1H,m),2.96(3H,s),3.07(3H,s),3.49(1H,d,J=3.7Hz),4.30-4.45(2H,m),4.87(1H,br),7.77(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.96(1H,d,J=8.8Hz),8.59(2H,br),8.72(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:476(M+H)+。

        [参考例300]

        (1R,2S,5S)-2-{[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基-氨基甲酸叔丁酯:

        将10%钯碳(50mg)加入参考例143获得的化合物(235mg)在四氢呋喃(5.0ml)溶液中,氢气氛下于室温搅拌混合物过夜于。在通过过滤反应混合物并浓缩滤液获得的产物和5-氯苯并咪唑-2-羧酸(Bull.Chem.Soc.Jpn.,Vol.62,p.2668,1989)(165mg)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0ml)的溶液中,于室温加入1-羟基苯并三唑一水合物(100mg)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(171mg),搅拌混合物4天。浓缩反应混合物后,加入二氯甲烷、碳酸氢钠饱和水溶液和水,进行液体分离,产生的水层用二氯甲烷萃取。合并产生的有机层并在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。残留物通过快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)获得标题化合物(250mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.01-2.00(6H,m),1.34(9H,s),2.79(3H,s),2.80-2.95(1H,m),2.98(3H,s),3.89-4.06(2H,m),7.08(1H,d,J=6.6Hz),7.31(1H,d,J=8.5Hz),7.62(2H,br.s),8.47(1H,d,J=8.5Hz),13.46(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:466(M+H)+。

        [参考例301]

        3-(4-氟苯基)-2-{[(4-甲基苯基)磺?;鵠-氨基}丙酸甲酯:

        2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸甲酯(2.01g)、p-甲苯磺酰氯(2.25g)和4-二甲基氨基吡啶(309mg)溶解在氯仿(30ml)中,加入吡啶(3.0ml),混合物回流下加热4.5小时。再加入p-甲苯磺酰氯(2.20g),混合物回流下加热3.5小时。将反应混合物倒入冰和1N盐酸(17ml)中,进行液体分离。产生的有机层相继用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤,并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过快速硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=9∶1→2∶1)获得标题化合物(2.89g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.41(3H,s),2.90-3.10(2H,m),3.51(3H,s),4.10-4.20(1H,m),5.04(1H,d,J=9.0Hz),6.85-6.95(2H,m),7.00-7.10(2H,m),7.20-7.30(2H,m),7.60-7.70(2H,m)。

        MS(ESI)m/z:352(M+H)+。

        [参考例302]

        7-氟-2-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯:

        参考例301获得的化合物(1.50g)和多聚甲醛(207mg)溶解在氯仿(40ml)中,该系统用氩气吹扫。然后加入三氟硼烷-二乙醚配合物(1.20ml),混合物于室温搅拌7.5小时。反应混合物倒入冰和碳酸氢钠饱和水溶液中进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)获得标题化合物(1.45g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.42(3H,s),3.15(2H,d,J=3.9Hz),3.46(3H,s),4.45(1H,d,J=15.9Hz),4.69(1H,d,J=15.9Hz),5.01(1H,t,J=4.4Hz),6.70-6.80(1H,m),6.80-6.90(1H,m),7.00-7.10(1H,m),7.29(2H,d,J=8.1Hz),7.72(2H,d,J=8.3Hz)。

        MS(ESI)m/z:364(M+H)+。

        [参考例303]

        7-氟异喹啉-3-羧酸甲酯:

        参考例302获得的化合物(1.45g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(40ml)中。在该溶液中通入氧气,溶液于100℃搅拌3.5小时。反应混合物减压下浓缩,在残留物中加入碳酸氢钠饱和水溶液和二氯甲烷,进行液体分离,产生的有机层相继用10%柠檬酸水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)获得标题化合物(0.59g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:4.07(3H,s),7.55-7.65(1H,m),7.65-7.75(1H,m),8.00-8.05(1H,m),8.61(1H,s),9.30(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:206(M+H)+。

        [参考例304]

        7-氟异喹啉-3-羧酸氢氯化物:

        参考例303获得的化合物(1.45g)溶解在浓盐酸(18ml),溶液回流下加热2.5小时。反应混合物冷却,过滤收集结晶,用水洗涤然后干燥,获得标题化合物(0.46g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.90-8.00(1H,m),8.15-8.25(1H,m),8.40-8.50(1H,m),8.82(1H,s),9.55(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:192(M+H)+。

        [参考例305]

        7-氯-2H-色烯(chromene)-3-羧酸乙酯:

        4-氯-2-羟基苯甲醛(Acta.Chem.Scand.,Vol.53,p.258,1999)(510mg)溶解在四氢呋喃(40ml)中,加入氢化钠(60%油中,157mg),混合物于室温搅拌2小时。在反应混合物中加入2-二乙基膦?;┧嵋阴?J.Org.Chem.,Vol.43,P.1256,1978)(769mg)的四氢呋喃溶液(10ml),产生的混合物于室温搅拌2小时,然后回流下加热。反应混合物冷却至室温后,加入水和二乙醚,进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥后,减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)获得标题化合物(247mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.33(3H,t,J=7.1Hz),4.27(2H,q,J=7.1Hz),4.99(2H,d,J=1.2Hz),6.85(1H,d,J=1.2Hz),6.89(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),7.04(1H,d,J=8.1Hz),7.38(1H,d,J=1.0Hz)。

        MS(EI)m/z:238(M+)。

        [参考例306]

        7-氯-2H-色烯-3-羧酸:

        按照与参考例274类似的方式由参考例305获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.92(1H,d,J=2.0Hz),6.95(1H,d,J=2.0Hz),7.01(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),7.35(1H,d,J=8.1Hz),7.44(1H,s)。

        MS(EI)m/z:210M+。

        [参考例307]

        (1R,2S,5S)-2-{[(E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯?;鵠氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基-氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例97类似的方式由参考例144获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-1.55(3H,m),1.48(9H,s),1.60-2.30(4H,m),2.57-2.70(1H,m),2.95(3H,s),3.06(3H,s),4.01(1H,br?s),4.10-4.20(1H,m),4.78(1H,br.s),6.30(1H,d,J=15.6Hz),7.02(1H,s),7.31(2H,d,J=8.5Hz),7.40(2H,d,J=8.5Hz),7.52(1H,d,J=15.6Hz)。

        MS(ESI)m/z:450(M+H)+。

        [参考例308]

        6-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-羧酸甲酯:

        乙炔二羧酸二甲酯(13.5ml)加到4-氯苯胺(12.76g)在甲醇(150ml)溶液中,混合物回流下加热8小时。反应混合物减压下浓缩,残留物溶解在二苯基醚(70ml)中,溶液于240℃回流下加热4小时。反应混合物冷却后,加入己烷和二乙醚混合溶剂,过滤收集沉积的结晶并洗涤,获得标题化合物(11.09g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.97(3H,s),7.76(1H,dd,J=9.0,2.5Hz),7.90-8.05(2H,m),12.28(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:238(M+H)+。

        [参考例309]

        6-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-羧酸:

        按照与参考例286类似的方式由参考例308获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:6.90-7.05(1H,m),7.90-8.05(2H,m),10.10-10.30(1H,m),12.13(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:224(M+H)+。

        [参考例310]

        (1R,2S,5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯:

        在参考例97获得的化合物(5.00g)在四氢呋喃(40ml)溶液中加入水(10ml)和氢氧化锂(263mg),于室温搅拌该混合物过夜。过滤反应混合物,滤液浓缩,在室温,产生的残留物和氢氯化二甲胺(1.85g)在N,N-二甲基甲酰胺(100ml)的溶液中加入1-羟基苯并三唑一水合物(1.75g)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(3.32g)和二异丙基乙胺(11.3ml)。搅拌产生的混合物2天。浓缩反应混合物后,加入二氯甲烷、碳酸氢钠饱和水溶液和水,进行液体分离。产生的水层用二氯甲烷萃取。合并有机层并在无水硫酸钠上干燥,然后减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶丙酮=2∶1→1∶1)获得标题化合物(4.59g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-1.76(2H,m),1.73(9H,s),1.76-1.87(1H,m),1.93(1H,br.s),2.14(1H,br.s),2.28(1H,br.s),2.65(1H,br.s),2.95(3H,s),3.05(3H,s),4.01(1H,br.s),4.21(1H,br.s),4.84(1H,br.s),6.81(1H,br.s),7.20(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.36(1H,d,J=8.8Hz),7.59(1H,br.s),8.02(1H,br.s),10.06(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:465(M+H)+。

        [参考例311]

        (1R,2S,5S)-2-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]-氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯:

        1)按照与参考例91类似的方式,由参考例96获得的化合物和5-氟吲哚-2-羧酸获得(1S,3R,4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己烷-羧酸乙酯。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.52(9H,s),1.67-2.41(7H,m),3.97(1H,br.s),4.15(2H,q,J=7.1Hz),4.08-4.22(1H,m),6.83(1H,s),7.00-7.05(1H,m),7.32-7.36(1H,m),8.02(1H,s),9.51(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:448(M+H)+。

        2)按照与参考例310类似的方式,由上述化合物获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),1.57-1.79(2H,m),1.79-2.00(2H,m),2.14(1H,br.s),2.31(1H,br.s),2.65(1H,br.s),2.95(3H,s),3.07(3H,s),4.02(1H,br.s),4.17-4.25(1H,m),4.80(1H,br.s),6.82(1H,br.s),7.02(1H,dt,J=2.3,9.0Hz),7.24(1H,br.s),7.35(1H,dd,J=9.0,4.3Hz),7.91(1H,br.s),9.49(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:447(M+H)+。

        [参考例312]

        2-氨基-6,6-二甲基-6,7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸乙酯:

        在氩气氛下,氰化铜(I)(918mg)悬浮于四氢呋喃(50ml)中,该悬浮液冷却至-20℃,5分钟内滴加正丁基锂(1.56N己烷溶液,6.41ml),混合物于-20℃搅拌30分钟。反应混合物冷却至-50℃,20分钟内滴加氢化二异丁基锂(1.00M己烷溶液),混合物于-50℃搅拌1小时。5分钟内,在反应混合物中滴加2,2-二甲基-5-氧代-5,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸乙酯(Helv.Chim.Acta,Vol.81,p.303,1998)(986mg)的四氢呋喃(5ml)溶液,混合物于-50℃搅拌2小时。反应混合物温度升至-20°后,同时加入溴(4.90ml),混合物于-20℃搅拌30分钟。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯,进行液体分离。产生的有机层用亚硫酸钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中,加入硫脲(760mg),混合物于50℃搅拌过夜。蒸馏除去溶剂后,加入二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液,进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥,蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=4∶1)获得标题化合物(412mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.54(6H,s),2.65-2.67(2H,m),4.09(2H,q,J=7.1Hz),4.44-4.46(2H,m),4.78(2H,br.s)。

        [参考例313]

        2-溴-6,6-二甲基-6,7-二氢噻唑并[4,5-c]-吡啶-5(4H)-羧酸乙酯:

        溴化铜(II)(431mg)悬浮在乙腈(8ml)中,于室温滴加亚硝酸叔丁酯(249mg)。冰冷却下在反应混合物中加入参考例312获得的化合物(412mg)的乙腈溶液(8ml),加热混合物至50℃并搅拌15分钟。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入二乙醚和10%盐酸,进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=6∶1)获得标题化合物(151mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.55(6H,s),2.79-2.81(2H,m),4.10(2H,q,J=7.1Hz),4.65-4.67(2H,m)。

        MS(ESI)m/z:319(M+H)+。

        [参考例314]

        6,6-二甲基-6,7-二氢噻唑并[4,5-c]-吡啶-5(4H)-羧酸乙酯:

        -78℃,正丁基锂(1.56N己烷溶液,1.04ml)加到参考例313获得的化合物(432mg)在二乙醚(5ml)溶液中,混合物-78℃搅拌30分钟。在反应混合物中加入水和二乙醚,进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸镁上干燥,蒸馏除去溶剂,获得标题化合物(307mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.55(6H,s),2.90(2H,s),4.12(2H,q,J=7.1Hz),4.75(2H,m),8.63(1H,s)。

        [参考例315]

        6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶:

        参考例314获得的化合物(307mg)溶解在水(5ml)、乙醇(5ml)和二_烷(5ml)的混合溶剂中,在该反应混合物中加入氢氧化锂(598mg),混合物回流下加热7天。使反应混合物冷却至室温后,加入水和二氯甲烷,进行液体分离。产生的水层用二氯甲烷萃取六次,产生的有机层在无水硫酸钠上干燥,蒸馏除去溶剂获得标题化合物(207mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.23(6H,s),2.71-2.73(2H,m),4.09-4.11(2H,m),8.61(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:168(M+)。

        [参考例316]

        6,6-二甲基-6,7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯:

        参考例315获得的化合物(207mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中,加入二碳酸二叔丁酯(404mg)和4-(N,N-二甲基氨基)-吡啶(151mg),混合物于室温搅拌2小时。再加入二碳酸二叔丁酯(404mg),混合物于室温搅拌过夜。而且,加入二碳酸二叔丁酯(1.00g),搅拌混合物1小时。加入二氯甲烷和10%盐酸,进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)获得标题化合物(95.4mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.52(6H,s),2.87(2H,s),4.69(2H,s),8.62(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:269(M+H)+。

        [参考例317]

        4-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)噻唑-2-羧酸锂:

        2,4-二氯噻唑-5-甲醛亚乙基缩醛(J.Chem.Soc.Perkin?Trans.1,1992,p.973)(2.26g)溶解在四氢呋喃(15ml)中,用干冰-丙酮冷却下加入正丁基锂(1.5N己烷溶液,6.8ml),搅拌混合物20分钟。同一温度下,通入二氧化碳。1.5小时内反应混合物逐渐加热至室温,然后浓缩。在反应混合物中加入己烷使产物粉末化。过滤收集产物并悬浮在乙酸乙酯中,形成的粉末再次通过过滤收集,获得标题化合物(1.65g)。

        [参考例318]

        4-氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)噻唑-2-羧酸乙酯:

        参考例317获得的化合物(242mg)和乙醇(0.2ml)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中,加入1-羟基苯并三唑一水合物(136mg)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(250mg),混合物于室温搅拌一夜。减压蒸馏除去溶剂,加入二乙醚和稀盐酸,分离有机层。有机层用水和碳酸氢钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,获得标题化合物(170mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.3Hz),4.00-4.10(2H,m),4.10-4.20(2H,m),4.48(2H,q,J=7.3Hz),6.15(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:264(M+H)+。

        [参考例319]

        4-氯-5-甲?;邕?2-羧酸乙酯:

        参考例318获得的化合物(132mg)溶解在二乙醚(5ml)中,加入20%盐酸(0.3ml),混合物于室温搅拌7小时。在反应混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液,用二乙醚萃取。萃取液在无水硫酸镁上干燥,减压蒸馏除去溶剂,获得标题化合物(110mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(3H,t,J=7.1Hz),4.52(2H,q,J=7.1Hz),10.12(1H,s)。

        [参考例320]

        4-叠氮基-5-甲?;邕?2-羧酸乙酯:

        参考例319获得的化合物(5.15g)溶解在二甲基亚砜(30ml)中,加入叠氮化钠(1.52g),混合物于室温搅拌2.5小时。在反应混合物中加入冰水,以用二乙醚进行萃取。萃取液用水洗涤两次,然后在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=24∶1),获得标题化合物(1.78g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(3H,t,J=7.1Hz),4.50(2H,q,J=7.1Hz),9.95(1H,s)。

        [参考例321]

        6-甲基-6,7-二氢噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-羧酸乙酯:

        参考例320获得的化合物(1.56g)溶解在二氯甲烷(20ml)中,加入乙酸(2ml)、甲胺(2N四氢呋喃溶液,21ml)和三乙酰氧基氢硼化钠(2.98g),搅拌混合物。1小时后,再加入三乙酰氧基氢硼化钠(2.98g),再连续搅拌4.5小时。反应混合物中加入0.5N氢氧化钠水溶液(100ml)以碱化。反应混合物用二氯甲烷萃取两次,萃取液在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂获得棕色油(1.43g)。该油溶解于乙醇(50ml)中,加入10%钯碳(2.0g),在常温和常压进行加氢。2.5小时后,过滤除去催化剂,滤液浓缩。残留物溶解在二氯甲烷(30ml)中,原甲酸三甲酯(0.7ml)和三氟化硼-二乙醚配合物(0.3ml),混合物于室温搅拌15小时。反应混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液,用二氯甲烷萃取。萃取液在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=97∶3)获得标题化合物(100mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.1Hz),2.95(3H,s),4.44(2H,q,J=7.1Hz),4.87(2H,s),7.06(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:226(M+H)+。

        [参考例322]

        6-甲基-6,7-二氢噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-羧酸锂:

        化合物(463mg)溶解在四氢呋喃(20ml)中,加入氢氧化锂(54.1mg)和水(4ml),混合物于室温搅拌4.5小时。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过真空泵干燥获得标题化合物(460mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.86(3H,s),4.71(2H,s),7.03(1H,s)。

        [参考例323]

        (1R,2S,5S)-2-叠氮基-5-([乙基(甲基)氨基]-羰基}环己基氨基甲酸叔丁酯:

        通过使参考例250获得的化合物与乙基甲胺缩合,获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.08,1.18(total?3H,each?t,J=7.1Hz),1.46(9H,s),1.52-1.80(4H,m),2.04-2.08(2H,m),2.71-2.77(1H,m),2.89,2.98(total3H,each?s),3.32,3.39(total?2H,each?q,J=7.1Hz),3.74-3.76(1H,m),4.09-4.11(1H,m),4.60(1H,br.s)。

        MS(EI)m/z:326(M+H)+。

        [参考例324]

        (1R,2S,5S)-2-{[(7-氯异喹啉-3-基)-羰基]氨基}-5-{[乙基(甲基)氨基]羰基}-环己基氨基甲酸叔丁酯:

        参考例323获得的化合物(1.44g)溶解在甲醇(20ml)中,加入10%钯碳(150mg),氢气氛中搅拌混合物。24小时后,过滤除去催化剂,然后溶剂减压浓缩,获得无色油。该油在下一反应中使用。

        将上面获得的油溶解在二氯甲烷(30ml)中,于室温,加入参考例57获得的化合物(850mg)、氢氯化1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺(1.27g)、1-羟基苯并三唑一水合物(900mg)和N-甲基吗啉(1.34g),于室温搅拌该混合物。17小时后,在反应混合物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液,进行液体分离,产生的有机层在无水硫酸镁上干燥。减压下蒸馏除去溶剂,残留物检修硅胶柱层析(甲醇∶二氯甲烷=1∶50)获得标题化合物(1.61g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.10,1.22(total?3H,each?t,J=7.1Hz),1.43(9H,s),1.84-2.17(6H,m),2.66(1H,br.s),2.92,3.03(total??3H,each?s),3.35-3.44(2H,m),4.20-4.30(2H,m),5.30(1H,br.s),7.70(1H,d,J=8.6Hz),7.92(1H,d,J=8.6Hz),8.00(1H,s),8.40(1H,br.s),8.56(1H,s),9.03(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:489(M+H)+。

        [参考例325]

        N-((1S,2R,4S)-2-氨基-4-[(7-氯异喹啉-3-基)-羰基]-4-{[乙基(甲基)氨基]羰基}环己基)-7-氯异喹啉-3-甲酰胺:

        参考例324获得的化合物(1.60g)溶解在盐酸的乙醇溶液(25ml),该溶液于室温搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入二氯甲烷和1N氢氧化钠水溶液,进行液体分离。产生的水层用二氯甲烷萃取,合并有机层并在碳酸钾上干燥。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入己烷,过滤收集沉淀物,获得标题化合物(1.22g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10,1.23(total?3H,each?t,J=7.1Hz),1.26(2H,br.s),1.69-2.11(6H,m),2.89(1H,br.s),2.93,3.05(total??3H,each??s),3.38-3.45(2H,m),3.52(1H,s),4.18(1H,br.s),7.70(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.94(1H,d,J=8.8Hz),8.02(1H,d,J=2.0Hz),8.50(1H,br.s),8.59(1H,s),9.11(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:389(M+H)+。

        [参考例326]

        (1R*,3S*,4S*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}环己烷羧酸乙酯:

        参考例88获得的化合物(28.0g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(500ml)中,加入氯化叔丁基二苯基甲硅烷(63.5ml)和咪唑(19.9g)?;旌衔镉谑椅陆涟?0小时后,在反应混合物中加入乙酸乙酯和水,进行液体分离。产生的水层用乙酸乙酯萃取,合并有机层,用水洗涤两次,在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂后,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=1∶0→47∶3),获得含0.4摩尔N,N-二甲基甲酰胺的标题化合物(52.5g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.07(9H,s),1.27(3H,t,J=7.1Hz),1.38(9H,s),1.43-1.59(3H,m),1.63-1.67(1H,m),1.92-1.98(1H,m),2.25-2.32(1H,m),2.37-2.42(1H,m),3.66(1H,br.s),3.80(1H,br.s),4.16(2H,q,J=7.1Hz),4.32(1H,d,J=8.1Hz),7.34-7.46(6H,m),7.65-7.73(4H,m)。

        [参考例327]

        (1R*,2R*,5S*)-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-氧}-5-(羟甲基)环己烷氨基甲酸叔丁酯:

        氢化铝锂(7.11g)于0℃悬浮在无水二乙醚(100ml),同时用氩吹扫,在30分钟内滴加参考例326获得的化合物(52.5g)的二乙醚溶液(500ml)。于0℃搅拌30分钟后,在反应混合物中滴加甲醇(100ml)。通过硅藻土过滤除去产生的浆液,滤液浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)获得标题化合物(29.6g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.07(9H,s),1.32-1.74(16H,m),1.87(1H,t,J=10.4Hz),3.35-3.55(2H,m),3.71(1H,br.s),3.79(1H,br.s),4.36(1H,br.s),7.34-7.44(6H,m),7.65-7.72(4H,m)。

        [参考例328]

        ((1R*,3S*,4S*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}环己基)甲基甲磺酸酯:

        参考例327获得的化合物(29.5g)溶解在二氯甲烷(200ml和吡啶(20ml)中,加入甲磺酰氯(9.5ml),混合物于室温搅拌6小时。减压蒸馏除去溶剂,残留物中加入乙酸乙酯和水,进行液体分离。产生的水层用乙酸乙酯萃取,合并有机层,用水洗涤两次,然后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)获得标题化合物(29.8g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.08(9H,s),1.38(9H,s),1.43-1.61(5H,m),1.86-1.89(2H,m),3.02(3H,s),3.77(1H,br.s),3.81(1H,br.s),4.10(2H,d,J=5.4Hz),4.32(1H,br.s),7.35-7.45(6H,m),7.64-7.68(4H,m)。

        MS(ESI)m/z:562(M+H)+。

        [参考例329]

        (1R*,2R*,5S*)-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-氧}-5-(氰基甲基)环己烷氨基甲酸叔丁酯:

        参考例328获得的化合物(29.8g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(400ml)中,加入氰化钠(3.64g),于80℃搅拌混合物11小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液,进行液体分离。产生的水层用乙酸乙酯萃取两次,合并有机层,用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)获得标题化合物(20.6g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.08(9H,s),1.38(9H,s),1.43-1.68(5H,m),1.79-1.85(1H,m),1.88-1.95(1H,m),2.32(2H,d,J=7.1Hz),3.77(1H,br.s),3.82(1H,br.s),4.32(1H,br.d,J=6.8Hz),7.35-7.45(6H,m),7.65-7.71(4H,m)。

        [参考例330]

        (1R*,2R*,5S*)-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-氧}-5-(2-氧代乙基)环己烷氨基甲酸叔丁酯:

        参考例329获得的化合物(2.00g)溶解在无水二氯甲烷(20ml)中,该系统用氩气吹扫,然后冷却至-78℃。在该溶液中滴加氢化二异丁基铝(0.95M己烷溶液,8.55ml)。然后使混合物温度升高至室温并搅拌3小时。反应混合物冷却至0℃,滴加甲醇(10ml)。通过硅藻土过滤萃取产生的浆液,滤液减压下浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=1∶0→49∶1)获得标题化合物(1.45g)。

        1H-NMR(CDCl3):1.07(9H,s),1.38(9H,s),1.43-1.54(5H,m),1.82-1.88(1H,m),2.06(1H,br.s),2.42-2.43(2H,m),3.72(1H,br.s),3.77(1H,br.s),4.38(1H,br.s),7.34-7.44(6H,m),7.65-7.68(4H,m),9.77(1H,t,J=1.7Hz)。

        MS(FAB)m/z:496(M+H)+。

        [参考例331]

        2-((1R*,3S*,4S*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}环己基)乙酸:

        参考例330获得的化合物(8.40g)溶解在水(33ml)和叔丁醇(120ml)混合溶剂中,加入2-甲基-2-丁烯(8.08ml)、磷酸二氢钠二水合物(2.64g)和亚氯酸钠(3.45g),混合物于室温搅拌1.5小时。在反应混合物中加入二氯甲烷和水进行稀释。产生的水层用盐酸调节其pH至约4。进行液体分离,产生的水层用二氯甲烷萃取两次。合并有机层并在无水硫酸镁上干燥,减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1→1∶1)获得标题化合物(7.62g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.07(9H,s),1.22-1.63(15H,m),1.82(1H,br.s),2.17(1H,br.s),2.27-2.33(1H,m),3.69(1H,br.s),3.84(1H,br.s),7.00(1H,br.s),7.33-7.42(6H,m),7.63-7.65(4H,m)。

        MS(ESI)m/z:512(M+H)+。

        [参考例332]

        (1R*,2R*,5S*)-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-氧}-5-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]环己烷氨基甲酸叔丁酯:

        参考例331获得的化合物(7.62g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(150ml)中,加入氢氯化二甲胺(6.07g)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(8.56g)、1-羟基苯并三唑一水合物(1.01g)和三乙胺(10.3ml),混合物于室温搅拌4天。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液,进行液体分离。产生的有机层用二氯甲烷萃取,合并有机层并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)。蒸馏除去溶剂,在残留物中加入己烷,过滤收集形成的白色沉淀物,获得标题化合物(6.42g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.08(9H,s),1.38(9H,br.s),1.43-1.55(5H,m),1.79-1.86(1H,m),2.03(1H,br.s),2.21-2.32(2H,s),2.94(3H,s),3.03(3H,s),3.74(1H,br.s),3.80(1H,br.s),4.49(1H,br.s),7.33-7.44(6H,m),7.64-7.69(4H,m)。

        MS(ESI)m/z:539(M+H)+。

        [参考例333]

        (1R*,2R*,5S*)-5-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-2-羟基环己烷氨基甲酸叔丁酯:

        参考例332获得的化合物(6.36g)溶解在四氢呋喃(50ml)中,加入氟化四丁基铵(1N四氢呋喃溶液,17.85ml),混合物于室温搅拌13小时。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=24∶1),获得标题化合物(3.49g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.46-1.60(4H,m),1.79-1.84(2H,m),2.28-2.35(3H,s),2.82(1H,br.s),2.95(3H,s),3.01(3H,s),3.56(2H,br.s),4.67(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:301(M+H)+。

        [参考例334]

        ((1R*,2R*,4S*)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]环己基甲磺酸酯:

        参考例333获得的化合物(8.05mg)溶解在二氯甲烷(50ml)中,溶液冷却至-78℃,氩气氛中滴加甲磺酰氯(2.70ml)?;旌衔镂露壬咧?℃并搅拌30分钟,于室温搅拌2小时。在反应混合物中加入水,进行液体分离,产生的水层用二氯甲烷萃取。合并有机层,用水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1→0∶1)获得标题化合物(3.63g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.59-1.74(4H,m),1.85-2.30(5H,m),2.95(3H,s),3.00(3H,s),3.10(3H,s),3.79-3.83(1H,m),4.72(1H,br.s),4.91(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:379(M+H)+。

        [参考例335]

        (1R*,2S*,5S*)-2-叠氮基-5-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]环己烷氨基甲酸叔丁酯:

        参考例334获得的化合物(3.62g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中,加入叠氮化钠(3.11g),混合物于75℃搅拌17小时。反应混合物倒入水和乙酸乙酯中进行液体分离。产生的水层用乙酸乙酯萃取两次,合并有机层,用水、碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤,并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯),获得标题化合物(1.30g)。

        1H-NMR(CDCl3):1.14-1.21(1H,m),1.33-1.40(1H,m),1.45(9H,s),1.61-1.71(1H,m),1.78-1.91(3H,m),2.22-2.27(3H,m),2.94(3H,s),3.00(3H,s),3.60-3.62(1H,m),3.97(1H,br.s),4.76(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:326(M+H)+。

        [参考例336]

        氢氯化N-{(1R*,2S*,4R*)-2-氨基-4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-环己基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺:

        按照与参考例69类似的方式,处理按照与参考例324类似的方式使参考例335获得的化合物催化还原得到的产物,然后与5-氯吲哚-2-羧酸缩合,获得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.16-1.19(1H,m),1.51-1.56(1H,m),1.70-1.73(1H,m),1.81-1.91(2H,m),1.99-2.03(1H,m),2.19-2.30(3H,m),2.83(3H,s),2.99(3H,s),3.63(1H,br.s),4.08(1H,br.s),7.19(1H,dd,J=8.7,1.7Hz),7.35(1H,s),7.44(1H,d,J=8.7Hz),7.69(1H,d,J=1.7Hz),8.22(3H,br.s),8.62(1H,d,J=7.1Hz),11.91(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:377(M+H)+。

        [参考例337]

        (1R,2S,5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-5-(羟甲基)环己烷氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例129布置2)类似的方式由参考例97获得的化合物制得标题化合物。

        [参考例338]

        ((1S,3R,4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)甲基甲磺酸酯:

        参考例337获得的化合物(500mg)和三乙胺(329ml)悬浮在四氢呋喃(8ml)-二氯甲烷(8ml)中,该悬浮液冷却至-78℃。在该悬浮液中滴加甲磺酰氯(138ml),悬浮液温度逐渐升至-5℃,在同一温度下搅拌该悬浮液15小时。反应混合物浓缩后,在残留物中加入水,用二氯甲烷萃取三次。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤,并在无水硫酸钠上干燥,然后减压蒸馏除去溶剂,获得标题化合物(654mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.57(9H,s),1.84-2.01(4H,m),2.28-2.31(1H,m),3.04(3H,s),3.68(1H,s),3.74-3.75(1H,m),3.91-3.93(1H,m),4.02-4.12(2H,m),4.18-4.20(1H,m),4.85(1H,br.s),6.81(1H,s),7.21(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,s),8.02(1H,br.s),9.27(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:500(M+H)+。

        [参考例339]

        (1R,2S,5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-5-[(甲基硫烷基)甲基]环己烷氨基甲酸叔丁酯:

        参考例338获得的化合物(654mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(8ml)中,加入15%硫代甲醇钠水溶液(1.8ml),混合物于室温搅拌4小时。反应混合物倒入水中用乙酸乙酯萃取三次。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤,在无水硫酸钠上干燥,然后浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=24∶1)获得标题化合物(492mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),1.87-3.04(13H,m),3.91-3.94(1H,m),4.12-4.15(1H,m),4.95(1H,br.s),6.81(1H,s),7.19(1H,dd,J=8.8,1.2Hz),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.57(1H,s),9.82(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:452(M+H)+。

        [参考例340]

        (1R,2S,5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-5-[(甲基磺?;?甲基]环己烷氨基甲酸叔丁酯:

        参考例339获得的化合物(300mg)溶解在二氯甲烷(10ml)中,于0℃加入m-氯过苯甲酸(70%,400mg)并搅拌,搅拌1小时后,将反应混合物倒入水,并用乙酸乙酯萃取三次。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤,在无水硫酸钠上干燥然后浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=24∶1),用碳酸氢钠饱和水溶液和乙酸乙酯进行液体分离,浓缩产生的有机层,获得标题化合物(254mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.44-2.19(13H,m),2.22-2.30(2H,m),2.89-3.25(7H,m),3.93-4.15(2H,m),4.98(1H,br.s),6.82(1H,s),7.21(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,br.s),9.54(1H,br.s)。

        [参考例341](5-氯噻吩-3-基)甲醇:

        5-氯噻吩-3-羧酸(Monatsh.Chem.,Vol.120,p.53,1989)(6.93g)溶解在四氢呋喃(750ml)中,加入三乙胺(27.3ml)和氯甲酸乙酯(18.7ml),混合物于室温搅拌2.5小时。10分钟内滴加氢硼化钠(19.3g)的水溶液(41ml),混合物于室温搅拌18.5小时。在反应混合物中加入乙酸进行酸化,减压蒸馏除去溶剂。在残留物中加入水和二氯甲烷,进行液体分离。产生的有机层用水和碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。干燥有机层后,减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)获得标题化合物(5.17g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.63(1H,t,J=5.8Hz),4.59(2H,d,J=5.3Hz),6.91(1H,d,J=1.7Hz),6.98-6.99(1H,m)。

        [参考例342]

        5-氯噻吩-3-甲醛:

        参考例341获得的化合物(5.17g)溶解在二氯甲烷(400ml)中,加入二氧化锰(51.3g),混合物于室温搅拌15小时。过滤反应混合物后,减压蒸馏除去溶剂,获得标题化合物(2.84g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:7.35(1H,d,J=1.7Hz),7.88(1H,d,J=1.7Hz),9.75(1H,s)。

        [参考例343]

        2-叠氮基-3-(5-氯噻吩-3-基)丙烯酸乙酯:

        在20%乙醇钠的乙醇溶液(10.7ml)中加入乙醇(15ml),混合物冷却至0℃,30分钟内滴加参考例342获得的化合物(1.01g)和叠氮基乙酸乙酯(3.55g)的混合物,产生的混合物于0℃搅拌3小时。在反应混合物中加入冷却的氯化铵水溶液,用二乙醚萃取三次。合并有机层,减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷=1∶49),获得标题化合物(1.04g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.1Hz),4.34(2H,q,J=7.1Hz),6.75(1H,s),7.39(1H,d,J=1.7Hz),7.54(1H,d,J=1.7Hz)。

        [参考例344]

        2-氯-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯:

        参考例343获得的化合物(0.97g)溶解在二甲苯(20ml)中,该溶液回流下加热30分钟。使反应混合物冷却后,减压蒸馏除去溶剂。在残留物中加入己烷,过滤收集形成的固体,获得标题化合物(0.608g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.0Hz),4.35(2H,q,J=7.0Hz),6.90(1H,s),7.00(1H,d,J=1.9Hz),9.32(1H,br)。

        [参考例345]

        2-氯-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸:

        按照与参考例274类似的方式由参考例344获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CD3OD)δ:3.35(1H,s),6.94(1H,s),6.96(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:200(M-H)-。

        [参考例346]

        1-氯-4-(2,2-二溴乙烯基)苯:

        4-氯苯甲醛(2.81g)溶解在二氯甲烷(300ml)中,加入四氯化碳(13.3g)和三苯基膦(21.0g),混合物于室温搅拌90分钟。过滤除去沉积的不溶物后,滤液减压下浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=20∶1)获得标题化合物(5.54g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:7.33(2H,d,J=8.5Hz),7.43(1H,s),7.47(2H,d,J=8.5Hz)。

        MS(EI)m/z:29(M+)。

        [参考例347]

        3-(4-氯苯基)-2-丙炔酸:

        参考例346获得的化合物(1.0g)溶解在四氢呋喃(30ml)中,氩气氛中于-78℃滴加正丁基锂(1.59N己烷溶液,4.46ml)。使反应混合物温度上升至室温并搅拌1小时。反应混合物再冷却至-78℃,在二氧化碳气氛中搅拌2分钟,然后加热至室温。反应混合物减压下浓缩后,在残留物中加入氯化钠饱和水溶液和乙酸乙酯,进行液体分离。在产生的水层中加入3N盐酸进行酸化,用乙酸乙酯进行萃取。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥,减压浓缩获得标题化合物(453mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.55(2H,d,J=8.5Hz),7.66(2H,d,J=8.5Hz),13.90(1H,br.s)。

        MS(EI)m/z:180(M+)。

        [参考例348]

        6-氯-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯:

        在2-氨基-5-氯苯甲酰胺(2.50g)在吡啶(15ml)溶液中加入氯氧代乙酸乙酯(2.0ml),混合物于室温搅拌18小时。反应混合物减压下浓缩,产生的残留物溶解在乙酸(50ml)中。在该溶液中加入乙酸酐(5.0ml),混合物回流下加热16小时。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入乙醇。过滤收集沉积的结晶并洗涤,获得标题化合物(2.71g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.35(3H,t,J=7.1Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.85(1H,d,J=8.6Hz),7.91(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),8.10(1H,d,J=2.3Hz),12.85(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:253(M+H)+。

        [参考例349]

        6-氯-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-2-羧酸:

        氢氧化锂(263mg)加入到参考例348获得的化合物(1.26g)在水(5ml)和四氢呋喃(15ml)的混合溶剂的溶液中,混合物于室温搅拌18小时。在冰冷却下,反应混合物用1N盐酸(11ml)中和并搅拌1小时。过滤收集沉积的结晶并用水洗涤,获得标题化合物(0.96g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.50-8.20(3H,m),12.44(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:265(M+H+CH3CN)+。

        [参考例350]

        2-氯-N-(4-氯苯基)乙酰胺:

        p-氯苯胺(3.82g)溶解在乙酸乙酯(30ml)中,于室温加入氯乙酰氯(2.39ml),搅拌混合物1小时。加热该反应混合物并于60℃搅拌3.5小时后,过滤收集沉积的结晶,获得标题化合物(4.78g)。滤液浓缩至约1/4,过滤收集沉积的结晶获得标题化合物(1.01g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:4.19(2H,s),7.33(2H,d,J=9.0Hz),7.51(2H,d,J=9.0Hz),8.22(1H,br.s)。

        [参考例351]

        S-[2-(4-氯苯胺基)-2-氧代乙基]硫代硫酸钠:

        参考例350获得的化合物(5.79g)溶解在乙醇(140ml)中,加入硫代硫酸钠五水合物(7.04g)的水溶液(140ml),同时于70℃加热混合物回流1.5小时。反应混合物浓缩至约1/10,过滤收集沉积的结晶,获得标题化合物(8.20g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.73(2H,s),7.35(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz),10.30(1H,s)。

        [参考例352]

        氢氯化2-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)乙酰胺:

        2-氨基-5-氯吡啶(3.85g)溶解在乙酸乙酯(60ml)中,加入氯乙酰氯(2.39ml),于室温搅拌混合物1小时。加热反应混合物并于60℃搅拌30分钟,再加入氯乙酰氯(0.5ml),混合物于60℃再搅拌1小时。过滤收集沉积的粉末,获得标题化合物(6.18g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.36(2H,s),7.94(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.09(1H,d,J=8.8Hz),8.40(1H,d,J=2.7Hz),11.03(1H,s)。

        [参考例353]

        S-{2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}硫代硫酸钠:

        于80℃搅拌下将溶解有硫代硫酸钠五水合物(6.35g)和碳酸氢钠(2.15g)的水溶液加入到参考例352获得的化合物(6.18g)溶解在乙醇(130ml)的溶液中,混合物于110℃回流下加热2小时。反应混合物减压下浓缩至固体,在残留物中加入乙醇(500ml)。加热产生的混合物并萃取两次。萃取液浓缩至约1/20,加入二乙醚。过滤收集沉积的不溶物获得标题化合物(6.65g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.77(2H,s),7.89(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),8.09(1H,d,J=9.0Hz),8.34(1H,d,J=2.7Hz),10.57(1H,s)。

        [参考例354]

        氢氯化N-{(1R,2S,5S)-2-[(2-氯乙?;?氨基]-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        参考例253获得的化合物(100mg)溶解在乙酸乙酯(10ml)中,加入氯乙酰氯(21.6μl),于60℃加热和搅拌混合物30分钟。使反应混合物冷却后,过滤收集不溶物并溶解于二氯甲烷-甲醇中,减压蒸馏除去溶剂获得粗标题化合物(112mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.35-1.50(1H,m),1.55-2.00(5H,m),2.78(3H,s),2.98(3H,s),3.00-3.25(5H,m),3.17(3H,s),3.80-3.90(1H,m),3.96(1H,d,J=12.9Hz),4.00-4.15(1H,m),4.02(1H,d,J=12.9Hz),4.45-4,70(2H,m),7.85-8.00(1H,br),8.12(1H,d,J=7.3Hz),8.35(1H,d,J=8.3Hz)

        MS(ESI)m/z:442(M+H)+。

        [参考例355]

        S-{2-[((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-羰基]氨基}环己基)氨基]-2-氧代乙基}硫代硫酸钠:

        参考例354获得的化合物(106mg)溶解于乙醇(1.5ml)中,90℃搅拌下加入溶解有硫代硫酸钠五水合物(55mg)和碳酸氢钠(18.6mg)的水溶液(1.5ml)。产生的混合物回流下加热1小时。反应混合物减压下浓缩至固体,在残留物中加入乙醇(10ml)。加热并萃取产生的混合物。萃取液浓缩至约1/2,加热异丙基醚(10ml)。过滤收集沉积的不溶物获得标题化合物(72mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.35-1.50(1H,m),1.55-1.90(5H,m),2.40(3H,s),2.78(3H,s),2.80-3.10(5H,m),2.96(3H,s),3.44(1H,d,J=14.2Hz),3.50(1H,d,J=14.2Hz),3.68(2H,s),3.75-3.90(1H,m),4.45-4.50(1H,m),8.01(1H,d,J=7.4Hz),8.15(1H,d,J=8.3Hz)。

        [参考例356]

        2-[(5-氯噻吩-2-基)氨基]-2-氧代乙酸甲酯:

        三乙胺(1.25ml)和二苯基磷?;?1.55ml)加入到5-氯噻吩-2-羧酸(0.99g)在甲苯(20ml)的悬浮液中,混合物于80℃搅拌1小时。反应混合物冷却至室温后,加入叔丁醇(2ml),混合物回流下加热19小时。反应混合物减压下浓缩,在产生的残留物中加入二氯甲烷(200ml)。产生的混合物相继用蒸馏水、10%柠檬酸水溶液、蒸馏水、碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物进行硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)获得5-氯-2-噻吩基氨基甲酸叔丁酯(1.05g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),6.21(1H,d,J=3.1Hz),6.60(1H,d,J=3.1Hz),6.91(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:234(M+H)+。

        将上面获得的产物(1.87g)加入到4N盐酸的二_烷溶液(40ml),混合物于室温搅拌4小时,减压蒸馏除去溶剂。残留物悬浮于四氢呋喃(50ml)中,冰冷却下加入碳酸氢钠(2.02g)和氯氧代乙酸甲酯(0.883ml),混合物于室温搅拌18小时。减压蒸馏除去溶剂后,残留物中加入水和二氯甲烷,进行液体分离,产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥,然后减压下浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1),蒸馏除去溶剂获得标题化合物(1.44g)。

        1H-NMR(CDCl3):3.98(3H,s),6.61(1H,d,J=4.2Hz),6.75(1H,d,J=4.2Hz),9.42(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:220(M+H)+。

        [参考例357]

        2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸甲酯:

        按照与参考例242所述方法类似的方式,由2-氨基-5-氟吡啶和氯氧代乙酸甲酯获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):3.99(3H,s),7.48-7.53(1H,m),8.21(1H,d,J=2.9Hz),8.27-8.31(1H,m),9.41(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:198(M+H)+。

        [参考例358]

        2-[4-氯-2-(三氟甲基)苯胺基]-2-氧代乙酸甲酯:

        按照与参考例242所述方法类似的方式,由4-氯-2-三氟苯胺和氯氧代乙酸甲酯获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):4.01(3H,s),7.58(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.65(1H,d,J=2.2Hz),8.34(1H,d,J=8.8Hz),9.30(1H,br.s)。

        MS(EI)m/z:281(M+H)+。

        [参考例359]

        2-[4-氯-2-(三氟甲基)苯胺基]-2-氧代乙酸:

        氢氧化锂(28mg)加入到参考例358获得的化合物(297mg)在四氢呋喃(7ml)和水(3ml)混合溶剂的溶液中,混合物于室温搅拌2小时。在反应混合物中加入1N盐酸(8ml)和二氯甲烷(20ml),进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,干燥残留物获得标题化合物(291mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:7.61(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.68(1H,d,J=2.5Hz),8.26(1H,d,J=8.8Hz),9.36(1H,br.s)。

        MS(ESI,阴离子)m/z:267(M-H)-

        [参考例360]

        5-氯-N,N-二甲基-2-硝基苯甲酰胺:

        按照与参考例143所述方法类似的方式,通过使5-氯-2-?;郊姿嵊攵装匪鹾?,制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.86(3H,s),3.16(3H,s),7.38(1H,d,J=2.2Hz),7.51(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.15(1H,d,J=8.8Hz)。

        [参考例361]

        2-氨基-5-氯-N,N-二甲基苯甲酰胺:

        氯化铁(III)六水合物(9.93g)和锌粉(8.01g)加到参考例360获得的化合物(2.8g)在N,N-二甲基甲酰胺(80ml)和水(40ml)混合溶剂的溶液中,混合物回流下加热20分钟。反应混合物通过硅藻土545过滤,在滤液中加入乙酸乙酯(200ml),进行液体分离。产生的水层用乙酸乙酯(100ml×2)洗涤,合并有机层,用蒸馏水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物进行硅胶柱层析(二氯甲烷∶己烷=1∶1→1∶0→甲醇∶二氯甲烷=1∶100)获得标题化合物(2.41g)。

        1H-NMR(CDCl3):3.13(6H,s),4.33(2H,br),6.65(1H,d,J=8.5Hz),7.07(1H,d,J=2.2Hz),7.11(1H,dd,J=8.5,2.2Hz)。

        MS(ESI)m/z:240(M+MeCN)+。

        [参考例362]

        2-{4-氯-2-[(二甲基氨基)羰基]苯胺基}-2-氧代乙酸甲酯:

        按照与参考例242所述方法类似的方式,由参考例361化合物和氯氧代乙酸甲酯制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):3.09(6H,br),3.96(3H,s),7.30(1H,d,J=2.4Hz),7.41(1H,d,J=8.8,2.4Hz),8.34(1H,d,J=8.8Hz),10.46(1H,br)。

        MS(ESI)m/z:285(M+H)+。

        [参考例363]

        4-氯-2-甲氧基苯胺:

        按照与参考例361所述方法类似的方式,由5-氯-2-硝基苯甲醚制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):3.65-3.95(2H,br),3.87(3H,s),6.61(1H,d,J=8.8Hz),6.74-6.78(2H,m)。

        MS(ESI)m/z:199(M+MeCN+H)+。

        [参考例364]

        2-(4-氯-2-甲氧基苯胺基)-2-氧代乙酸甲酯:

        按照与参考例242所述方法类似的方式,由参考例363化合物和氯氧代乙酸甲酯制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):3.92(3H,s),3.97(3H,s),6.90(1H,d,J=2.2Hz),6.98(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.35(1H,d,J=8.8Hz),9.33-9.44(1H,br)。

        MS(ESI)m/z:244(M+H)+。

        [参考例365]

        2-(4-氯苯胺基)-2-(羟基亚氨基)-乙酸乙酯:

        按照与文献(Gilchrist,T.L.;Peek,M.E.;Rees,C.W.;J.Chem.Soc.Chem.Commun.,1975,913)所述方法类似的方式,由4-氯苯胺(3.03g)和2-氯-2-羟基亚氨基乙酸乙酯获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.60-1.80(1H,br),4.28(2H,q,J=7.1Hz),6.85(2H,d,J=8.6Hz),7.24(2H,d,J=8.6Hz),8.15-8.45(1H,br)

        MS(ESI)m/z:243(M+H)+。

        [参考例366]

        (1R,2S,5S)-2-{[2-(4-氯苯胺基)-2-(羟基亚氨基)乙?;鵠氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]-环己基氨基甲酸叔丁酯:

        参考例144获得的化合物(597mg)加入到参考例365获得的化合物(350mg)在乙醇(5.0ml)的溶液中,混合物于70℃搅拌3天。反应混合物减压下浓缩后,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)获得标题化合物(180mg)。

        1H-NMR(CD3OD):1.46(9H,s),1.47-1.84(6H,m),1.88-1.95(1H,m),2.90(3H,s),3.08(3H,s),3.90-3.97(1H,m),4.11-4.17(1H,m),6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.18(2H,d,J=8.8Hz)。

        MS(ESI)m/z:504(M+Na)+。

        [参考例367]

        (3R,4S)-4-{[2-(4-氯苯胺基)-2-氧代乙?;鵠氨基}-1-(2-甲氧基乙?;?哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例214所述方法类似的方式,由参考例374化合物和参考例220获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):1.45(9H,s),1.55-1.75(1H,br),1.94-2.07(1H,br),2.70-3.00(1H,m),3.10-3.37(1H,m),3.44(3H,s),3.88-4.22(4H,m),4.55-4.69(1H,br),4.80-4.90(0.5H,br),5.36-5.48(0.5H,br),7.20-7.30(1H,br),7.32(2H,d,J=8.8Hz),7.62(2H,d,J=8.8Hz),8.20-8.40(1H,br),9.15-9.25(1H,br)。

        MS(ESI)m/z:469(M+H)+。

        [参考例368]

        (3R,4S)-4-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙?;鶀氨基)-1-(2-甲氧基乙?;?哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例214所述方法类似的方式,由参考例266获得的化合物和参考例220获得的化合物制得标题化合物266。

        1H-NMR(CDCl3):1.45(9H,s),1.65-2.30(2H,br),2.68-3.02(1H,m),3.10-3.35(1H,m),3.44(3H,s),3.80-4.25(4H,m),4.45-4.70(1H,m),5.05-5.20(0.5H,m),5.80-5.93(0.5H,m),7.30-7.40(1H,br),7.71(1H,br?d,J=8.7Hz),7.95-8.05(0.3H,br),8.19(1H,br??d,J=8.8Hz),8.31(1H,br.s),8.38-8.53(0.7H,br),9.74-9.84(1H,br)。

        MS(ESI)m/z:470(M+H)+。

        [参考例369]

        (3R,4S)-4-({2-[(5-溴吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙?;鶀氨基)-1-(2-甲氧基乙?;?哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例214所述方法类似的方式,由参考例375获得的化合物和参考例220获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.50-1.75(1H,m),1.95-2.13(1H,br),2.70-2.98(1H,m),3.05-3.36(1H,m),3.45(3H,s),3.80-4.24(4H,m),4.57-4.73(1H,br),4.85-4.95(0.25H,br),5.10-5.15(0.25H,br),5.45-5.58(0.5H,br),7.30-7.38(1H,m),7.84(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.16(1H,d,J=8.8Hz),8.30-8.55(1H,br),8.40(1H,d,J=2.2Hz),9.68(1H,br.s)。

        [参考例370]

        3-(4-氯苯胺基)-3-氧代丙酸乙酯:

        于室温,丙二酸乙酯钾(3.2g)、1-羟基-苯并三唑(2.1g)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(4.5g)相继加入到4-氯苯胺(2.0g)在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中,混合物于室温搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释,用碳酸氢钠饱和水溶液、10%柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥后,减压蒸馏除去溶剂获得标题化合物(4.0g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.3Hz),3.47(2H,s),4.26(2H,q,J=7.3Hz),7.29(2H,d,J=8.8Hz),7.51(2H,d,J=8.8Hz),9.32(1H,br.s)。

        [参考例371]

        3-(4-氯苯胺基)-3-氧代丙酸:

        于室温,将1N氢氧化钠水溶液(10ml)滴加到参考例370获得的化合物(1.0g)在乙醇(10ml)溶液中,搅拌混合物2小时。在反应混合物中加入1N盐酸(10ml),搅拌混合物,过滤收集沉积的不溶物获得标题化合物(0.5g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.34(2H,s),7.35(2H,d,J=8.8Hz),7.59(2H,d,J=8.8Hz),10.26(1H,s),12.66(1H,br.s)。

        [参考例372]

        3-(3-氯苯胺基)-3-氧代丙酸乙酯:

        按照与参考例370所述方法类似的方式,通过使3-氯苯胺与丙二酸乙酯钾缩合制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.3Hz),3.47(2H,s),4.26(2H,q,J=7.3Hz),7.09(1H,d,J=8.8Hz),7.22-7.26(1H,m),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),9.35(1H,br.s)。

        [参考例373]

        3-(3-氯苯胺基)-3-氧代丙酸:

        按照与参考例371所述方法类似的方式,由参考例372获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.35(2H,s),7.11(1H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,t,J=8.8Hz),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.78(1H,s),10.31(1H,s),12.67(1H,br.s)。

        [参考例374]

        2-(4-氯苯胺基)-2-氧代乙酸:

        按照与参考例359所述方法类似的方式,由参考例242获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.37(2H,d,J=8.8Hz),7.79(2H,d,J=8.8Hz),10.66(1H,s)。

        [参考例375]

        2-[(5-溴吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸:

        按照与参考例359所述方法类似的方式,由参考例262获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.95-8.00(1H,m),8.08(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.50(1H,d,J=2.0Hz),10.74(1H,s)。

        [参考例376]4-氯-3-氟苯甲酸:

        冰冷却下,亚氯酸钠(17g)加入到由4-氯-3-氟苯甲醛(10g)、氨基磺酸(18g)、叔丁醇(50ml)和水(50ml)组成的溶液中,搅拌混合物4天,同时系统温度逐渐上升至室温。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水、1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物在二异丙基醚和己烷的混合溶剂中重结晶,获得标题化合物(11.2g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.72(1H,dt,J=8.3,1.5Hz),7.77(1H,dt,J=8.3,1.6Hz),7.82(1H,dt,J=9.7,1.5Hz),13.45(1H,s)。

        [参考例377]

        2-(4-氯-3-氟苯胺基)-2-氧代乙酸甲酯:

        使参考例375获得的化合物进行Curtius重排反应,然后按照与参考例356所述方法类似的方式,使该产物与氯氧代乙酸甲酯缩合,制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:3.99(3H,s),7.25-7.27(1H,m),7.39(1H,t,J=8.5Hz),7.72(1H,dd,J=10.4,2.4Hz),8.90(1H,br.s)。

        [参考例378]

        2-(4-氯-3-氟苯胺基)-2-氧代乙酸:

        按照与参考例359所述方法类似的方式,由参考例377获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.52(1H,t,J=8.8Hz),7.63(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.88(1H,dd,J=12.0,2.2Hz),10.83(1H,br.s)。

        [参考例379]

        3-(4-氯苯基)-3-氧代丙酸酯:

        冰冷却下,三乙胺(17ml)和氯化镁(5.5g)加入到丙二酸乙酯钾(8.2g)在乙酸乙酯(100ml)中,搅拌混合物18小时,同时系统温度逐渐上升至室温。另一方面,4-氯苯甲酸(5.0g)、亚硫酰氯(12ml)、N,N-二甲基甲酰胺(一滴)和甲苯(100ml)组成的悬浮液回流下加热1小时,然后浓缩反应混合物。产生的残留物溶解于乙酸乙酯中,冰冷却下将该溶液溶液滴加到前面制备的反应混合物中。搅拌产生的混合物18小时,同时系统温度逐渐上升至室温。在反应混合物中加入10%柠檬酸水溶液,搅拌混合物30分钟,分离产生的有机层。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤然后在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。分离产生的残留物并通过硅胶柱层析纯化(氯仿)获得标题化合物(6.4g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.3Hz),3.96(2H,s),4.21(2H,q,J=7.3Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.89(2H,d,J=8.8Hz)。

        [参考例380]

        3-(4-氯苯基)-3-羟基丙酸乙酯:

        冰冷却下,氢硼化钠(0.2g)分批加入到参考例379获得的化合物(1.0g)在四氢呋喃(10ml)溶液中,搅拌混合物2小时,同时系统温度逐渐上升至室温。在反应混合物中加入10%柠檬酸水溶液,产生的混合物用乙酸乙酯萃取。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤然后在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。分离产生的残留物并通过硅胶柱层析纯化(氯仿)获得标题化合物(0.56g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.70(1H,d,J=7.8Hz),2.71(1H,d,J=3.4Hz),3.37(1H,d,J=3.4Hz),4.18(2H,q,J=7.3Hz),5.09-5.13(1H,m),7.30-7.35(5H,m)。

        [参考例381]

        3-(4-氯苯基)-3-羟基丙酸:

        按照与参考例359所述方法类似的方式,由参考例380获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):3.25-3.32(1H,m),4.89-4.95(1H,m),5.45-5.53(1H,m),7.35-7.36(5H,m),12.11-12.18(1H,m)。

        MS(ESI,阴离子)m/z:198(M-H)-。

        [参考例382]

        (1R,2S,5S)-2-{[3-(4-氯苯基)-3-羟基丙?;鵠氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]-环己基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例91所述方法类似的方式,通过使参考例144获得的混合物与参考例381获得的混合物缩合制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):1.21-1.44(2H,m),1.46(9H,s),1.76-1.92(2H,m),1.95-2.10(2H,m),2.40-2.55(2H,m),2.55-2.68(1H,m),2.94(3H,s),3.05(3H,s),3.82-3.96(1H,m),4.02-4.17(1H,m),4.65-4.80(2H,m),5.03-5.13(1H,m),7.28-7.33(5H,m)。

        MS(ESI)m/z:468(M+H)+。

        [参考例383]

        (1R,2S,5S)-2-{[3-(4-氯苯基)-3-氧代丙?;鵠氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]-环己基氨基甲酸叔丁酯:

        室温下,二氧化锰(0.47g)加入到参考例382获得的化合物(0.5g)在1,4-二_烷(20ml)溶液中,搅拌混合物4天。通过硅藻土垫过滤除去不溶物,产生的滤液减压下浓缩获得标题化合物(0.46g)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.28-1.39(1H,m),1.40(9H,s),1.41-1.63(3H,m),2.25-2.42(2H,m),2.76(3H,s),2.90-2.97(1H,m),2.98(3H,s),3.56(2H,s),3.89-3.97(1H,m),4.88-4.98(1H,m),6.65-6.70(1H,m),7.30-7.35(4H,m),7.33(1H,dd,J=2.9,1.7Hz)。

        MS(ESI,阴离子)m/z:464(M-H)-。

        [参考例384]

        (1S,3R,4R)-4-叠氮基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-环己烷羧酸乙酯:

        按照与参考例239所述方法类似的方式,由参考例248获得的化合物制得标题化合物。

        [α]D25+62°(c=1,氯仿)

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.1Hz),1.46(9H,s),1.61(1H,s),1.61-1.71(2H,m),1.81-1.90(1H,m),1.97-2.03(1H,m),2.22-2.28(1H,m),2.56-2.60(1H,m),3.54(1H,br.s),3.63-3.68(1H,m),4.16(2H,q,J=7.1Hz),4.58(1H,br.s)。

        [参考例385]

        (1R,2R,5S)-2-叠氮基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例250和251类似的方式,由参考例384获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):1.46(9H,s),1.40-2.20(6H,m),2.70-2.80(1H,m),2.93(3H,s),3.03(3H,s),3.60-3.78(1H,m),3.83-3.95(1H,m),4.65(1H,d,J=7.2Hz)。

        [参考例386]

        (1R,2R,5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙?;鶀氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基-氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例90所述方法类似的方式,使参考例385获得的化合物的叠氮基转化为氨基,然后按照与参考例91所述方法类似的方式使该产物与参考例266获得的化合物缩合,制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):1.13-2.25(16H,m),2.94(3H,s),3.03(3H,s),3.60-3.78(1H,m),4.13-4.31(1H,m),4.45-4.65(1H,m),7.80(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.03(1H,br.s),8.21(1H,d,J=8.8Hz),8.29(1H,d,J=2.4Hz),9.71(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:468(M+H)+。

        [参考例387]

        N-{(1R,2R,5S)-2-叠氮基-5-[(二甲基氨基)羰基]-环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺:

        按照与参考例252所述方法类似的方式,由参考例385获得的化合物和参考例10获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):1.75-2.08(6H,m),2.20-2.32(1H,m),2.51(3H,s),2.75-2.97(4H,m),2.95(3H,s),3.04(3H,s),3.65-3.80(3H,m),4.27-4.39(1H,m),7.17-7.28(1H,m)。

        MS(ESI)m/z:392(M+H)+。

        [参考例388]

        4-[(2-甲氧基-2-氧代乙?;?氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯:

        按照与参考例242所述方法类似的方式,由(4-氨基-N-叔丁氧基羰基)哌啶和氯氧代乙酸甲酯获得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.46(9H,s),1.34-1.51(2H,m),1.89-1.98(2H,m),2.82-2.96(2H,m),3.91(3H,s),3.88-4.14(3H,m),6.96-7.07(1H,m)。

        MS(FAB)m/z:287(M+H)+。

        [参考例389]

        4-{[2-({(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)-羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基(carboyl)]环己基}-氨基)-2-氧代乙?;鵠氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯:

        按照与参考例191所述方法类似的方式,由参考例310获得的化合物和参考例388获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.46(9H,s),1.35-2.28(11H,m),2.70-3.18(9H,m),3.80-4.57(4H,m),6.78(1H,s),7.15-8.12(6H,m),9.45(1H,s).

        MS(FAB)m/z:617(M+H)+。

        [参考例390]

        2-[(5-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙酸乙酯:

        按照与参考例242所述方法类似的方式,由5-氯-N-甲基-2-吡啶胺和氯氧代乙酸甲酯获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):3.43(3H,s),3.81(3H,s),7.08(1H,br.s),7.68-7.78(1H,m),8.27(1H?b?r.s)。

        MS(ESI)m/z:229(M+H)+。

        [参考例391]

        2-[(5-氯嘧啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸甲酯:

        按照与参考例242所述方法类似的方式,由2-氨基-5-氯嘧啶和氯氧代乙酸甲酯制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):4.00(3H,s),8.63(2H,s),9.58(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:215(M+H)+。

        [参考例392]

        N-((1R,2S,5S)-2-叠氮基-5-{[乙基(甲基)氨基]羰基}-环己基)-5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]-噻唑-2-甲酰胺:

        按照与参考例252所述方法类似的方式,由参考例323获得的化合物和参考例293获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):1.08,1.15(3H,各t,J=7.1Hz),1.74-1.88(4H,m),2.12-2.22(2H,m),2.67(3H,s),2.81-2.86(1H,m),2.89,2.96(3H,各s),3.28-3.43(2H,m),3.91-4.10(5H,m),4.60-4.62(1H,m),7.21(1H,d,J=7.6Hz)

        MS(ESI)m/z:392(M+H)+。

        [参考例393]

        2-(4-氯-3-甲氧基苯胺基)-2-氧代乙酸甲酯:

        按照与参考例所述方法类似的方式,使2-氯-5-硝基苯甲醚还原为氨基衍生物,然后按照与参考例242所述方法类似的方式,使该氨基衍生物与氯氧代乙酸甲酯缩合制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:3.93(3H,s),3.98(3H,s),7.00(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.33(1H,d,J=8.5Hz),7.57(1H,d,J=2.4Hz),8.89(1H,br.s)。

        [参考例394]

        2-(4-氯-3-甲氧基苯胺基)-2-氧代乙酸:

        按照与参考例359所述方法类似于方式,水解参考例393获得的化合物,制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):3.81(3H,s),7.36(1H,d,J=8.7Hz),7.43(1H,d,J=8.7Hz),7.65(1H,d,J=2.2Hz),10.79(1H,s)。

        MS(ESI,阴离子)m/z:228(M-H)-。

        [参考例395]

        N1-{(1S,2R,4S)-2-氨基-4-[(二甲基氨基)羰基]-环己基}-N2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙二酰胺:

        按照与参考例97所述方法类似的方式,通过使参考例144获得的化合物与参考例394获得的化合物缩合,按照与参考例69所述方法类似的方式用盐酸处理该产物,然后用1N氢氧化钠水溶液中和,制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):1.48-2.00(8H,m),2.84-2.93(1H,m),2.95(3H,s),3.08(3H,s),3.33-3.35(1H,m),3.89-3.94(4H,m),7.06(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.32(1H,d,J=8.5Hz),7.56(1H,d,J=2.2Hz),8.05(1H,d,J=8.5Hz),9.43(1H,br.s)

        MS(ESI)m/z:397(M+)。

        [参考例396]

        2-(4-乙炔基苯胺基)-2-氧代乙酸酯:

        按照与参考例242所述方法类似的方式,由4-乙炔基苯胺和氯氧代乙酸甲酯制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:3.09(1H,s),3.98(3H,s),7.50(2H,d,J=8.4Hz),7.62(2H,d,J=8.4Hz),8.89(1H,br.s)。

        [参考例397]

        2-(4-乙炔基苯胺基)-2-氧代乙酸钠:

        按照与参考例266所述方法类似的方式,水解参考例396获得的化合物,制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.06(1H,s),7.39(2H,d,J=8.4Hz),7.80(2H,d,J=8.4Hz),10.33(1H,br.s)。

        [参考例398]

        2-[(5-氯吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙酸甲酯:

        根据文献(Sato,Nobuhiro?et?al.,J.Heterocycl.Chem.,1982,19(3),673-4)所述方法获合成2-氨基-5-氯吡嗪,按照与参考例242所述方法类似于的方式,由该化合物和氯氧代乙酸甲酯制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):4.02(3H,s),8.35(1H,d,J=1.5Hz),9.37(1H,d,J=1.5Hz),9.41(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:216(M+H)+。

        [参考例399]

        2-[(5-氯吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙酸:

        按照与参考例359所述方法类似的方式,由参考例398获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):8.62(1H,s),9.02(1H,br.s),11.30(1H,s)。

        MS(EI)m/z:201M+。

        [参考例400]

        2-(4-氯-3-硝基苯胺基)-2-氧代乙酸:

        按照与参考例242所述方法类似的方式,通过使4-氯-3-硝基苯胺与氯氧代乙酸甲酯缩合,然后按照与参考例359所述方法类似的方式水解该产物,制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):7.76(1H,dd,J=8.8Hz),8.04(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.55(1H,d,J=2.4Hz),11.24(1H,s)。没有观察到可归于羧酸的蛋白质。

        MS(EI)m/z:244M+。

        [参考例401]

        2-(4-氯-2-硝基苯胺基)-2-氧代乙酸钠:

        按照与参考例242所述方法类似的方式,通过使4-氯-2-硝基苯胺与氯氧代乙酸甲酯缩合,按照与参考例266所述方法类似的方式水解该产物,产生的残留物溶解在甲醇,加入1N氢氧化钠水溶液并过滤收集形成的沉淀物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.84(1H,dd,J=9.0,2.5Hz),8.20(1H,d,J=2.5Hz),8.67(1H,d,J=9.0Hz),11.89(1H,s)。

        [参考例402]

        6-氯-4-甲基-3-吡啶胺:

        2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(173mg)溶解于乙醇(5ml)中,加入催化量的Raney镍催化剂,在氢气氛中混合物于室温搅拌9小时。过滤除去催化剂,减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶2)获得标题化合物(113mg)。

        1H-NMR(CDCl3):2.13(3H,s),3.85(2H,br.s),6.96(1H,s),7.74(1H,s)

        MS(EI)m/z:142M+。

        [参考例403]

        N1-(2-氨基苯基)-N2-(4-氯苯基)乙酰胺:

        按照与参考例59所述方法类似的方式,通过使1,2-苯二胺与参考例374获得的化合物缩合制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):5.00(2H,s),6.59-6.63(1H,m),6.78(1H,dd,J=8.1,1.2Hz),6.96-7.01(1H,m),7.25(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz),7.91(2H,d,J=8.8Hz),10.04(1H,s),10.91(1H,s)。

        MS(FAB):290(M+H)+。

        [参考例404]

        N-((1R,2S,5S)-2-叠氮基-5-{[乙基(甲基)氨基]羰基}-环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺:

        用盐酸处理参考例323获得的化合物,进行脱?;?,然后按照参考例252所述方法类似的方式,使该产物与参考例10获得的化合物缩合,制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.08(1/2?of?3H,t,J=7.2Hz),1.14(1/2?of?3H,t,J=7.2Hz),1.70-1.90(4H,m),2.10-2.25(2H,m),2.52(3H,s),2.78-3.00(8H,m),3.25-3.45(2H,m),3.69(1H,d,J=13.4Hz),3.73(1H,d,J=13.4Hz),3.87-3.95(1H,m),4.55-4.62(1H,m),7.26(1H,d,J=7.6Hz)。

        [参考例405]

        2-(4-氯苯基)-1-肼羧酸苯酯:

        氢氯化(4-氯苯基)肼(3.00g)溶解于四氢呋喃(50ml)、二乙醚(50ml)和碳酸氢钠饱和水溶液。分离有机层,在无水硫酸钠上干燥,然后浓缩,得到为棕色固体的(4-氯苯基)肼。该产物溶解于苯(15ml)中,该溶液回流下加热,在至少30分钟内在该溶液中滴加碳酸二苯酯(5.22g)在苯(8.0ml)中的溶液?;亓?9小时后,反应混合物冷却并浓缩。然后在残留物中加入苯(15ml)?;旌衔锝谐ù?,得到一悬浮液。在该悬浮液中加入己烷(50ml)后,搅拌混合物30分钟,过滤收集不溶物并干燥,获得标题化合物(1.05g)。

        1H-NMR(CDCl3):5.86(1H,br.s),6.83-6.92(3H,m),7.17(1H,br.s),7.20-7.32(4H,m),7.37(2H,t,J=7.7Hz)。

        MS(ESI)m/z:263(M+H)+。

        [参考例406]

        5-叔丁氧基羰基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-羧酸锂:

        按照与参考例10所述方法类似的方式,由参考例33获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.46(9H,s),4.30-4.70(4H,m)。

        [参考例407]

        羟基环丙烷羧酸苄酯:

        三乙胺(1.0ml)和苄基溴(650μl)加入到1-羟基环丙烷-羧酸(409mg)在四氢呋喃(3.0ml)的溶液中,混合物于室温搅拌23小时。在反应混合物中加入二氯甲烷和1N盐酸,将混合物分成两层。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤然后在无水硫酸钠上干燥。粗产物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)获得标题化合物(607mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.16(2H,dd,J=7.9,4.9Hz),1.32(2H,dd,J=7.9,4.9Hz),3.09(0.5H,s),3.11(0.5H,s),5.17(2H,s),7.30-7.39(5H,m)。

        MS(FAB)m/z:192(M+H)+。

        [参考例408]

        1-甲氧基环丙烷羧酸苄酯:

        60%油中氢化钠(345mg)和碘代甲烷(900μl)加入到参考例407获得的化合物(600mg)在四氢呋喃(5.0ml)溶液中,混合物回流下加热28小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯和氯化铵饱和水溶液,将混合物分成两层。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥。粗产物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)获得标题化合物(340mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.16(2H,dd,J=7.9,4.8Hz),1.31(2H,dd,J=7.9,4.8Hz),3.42(3H,s),5.18(2H,s),7.30-7.39(5H,m)。

        MS(FAB)m/z:207(M+H)+。

        [参考例409]

        1-甲氧基环丙烷羧酸:

        按照与参考例152所述方法类似的方式,由参考例408化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.23(2H,dd,J=8.0,4.9Hz),1.38(2H,dd,J=8.0,4.9Hz),3.45(3H,s),8.80-9.00(1H,br)。

        [参考例410]

        (3R,4S)-4-({7-氯异喹啉-3-基}羰基)-氨基}-1-(2-甲氧基乙?;?哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例214所述方法类似的方式,由参考例220化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,br?s),1.62-1.80(1H,m),2.04-2.22(1H,m),2.95-3.32(1H,m),3.38-3.53(1H,m),3.46(3H,s),3.84-3.95(1H,m),4.02-4.27(3H,m),4.30-4.65(2H,m),4.87-4.98(0.5H,br),5.32-5.43(0.5H,br),7.71(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.94(1H,d,J=8.8Hz),8.02(1H,s),8.55-8.66(0.7H,br),8.58(1H,s),8.73-8.85(0.3H,br),9.14(1H,br?s)。

        MS(ESI)m/z:477(M+H)+。

        [参考例411]

        (3R,4S)-4-{[2-(4-氯-3-氟苯胺基)-2-氧代乙?;鵠氨基}-1-(2-甲氧基乙?;?哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例214所述方法类似的方式,通过使参考例220获得的化合物与参考例337获得的化合物缩合制得标题化合物。。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.60-1.75(1H,m),1.92-2.08(1H,m),2.68-2.80(0.5H,m),2.88-3.03(0.5H,m),3.06-3.24(0.5H,m),3.27-3.36(0.5H,m),3.45(3H,s),3.90-4.22(5H,m),4.56-4.71(1H,m),4.80-4.92(0.3H,br),5.44-5.54(0.7H,br),7.24(1H,d,J=12.9Hz),7.35(1H,t,J=8.3Hz),7.72(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),8.20-8.42(1H,br),9.18-9.28(1H,br)。

        MS(ESI)m/z:487(M+H)+。

        [参考例412]

        (3R,4S)-4-({2-[(5-氯-2-噻吩基)氨基]-2-氧代乙?;鶀氨基)-1-(2-甲氧基乙?;?哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例214所述方法类似的方式,水解参考例356获得的化合物制得羧酸锂盐,由参考例220获得的化合物和该锂盐制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.55-1.75(1H,br),1.90-2.10(1H,br),2.68-2.80(0.7H,m),2.90-3.03(0.3H,br),3.07-3.22(0.3H,br),3.25-3.35(0.7H,br),3.45(3H,s),3.83-4.22(5H,m),4.55-4.70(1H,br),4.80-4.90(0.2H,br),5.07-5.14(0.2H,br),5.44-5.55(0.6H,br),6.58-6.64(1H,br),6.73(1H,d,J=3.9Hz),8.05-8.27(1H,br),9.65-9.88(1H,br)。

        MS(FAB)m/z:475(M+H)+。

        [参考例413]

        5-甲基-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-羧酸乙酯:

        1)2-硫代乙酸乙酯(26.75g)加入到3-溴-2-丁酮(26.36g)在乙醇(250ml)溶液中,混合物回流下加热14小时。反应混合物冷却后浓缩,加入乙酸乙酯和氯化钠饱和水溶液,将混合物分成两层。有机层用碳酸氢钠饱和水溶和氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=6∶1),获得4,5-二甲基噻唑-2-羧酸乙酯(19.53g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.1Hz),2.42(3H,s),2.44(3H,s),4.45(2H,q,J=7.1Hz)。

        2)N-溴琥珀酰亚胺(62.42g)和2,2’-偶氮二-异丁腈(227mg)加到上述产物(19.53g)在1,2-二氯乙烷(500ml)溶液中,混合物回流42小时。反应混合物冷却后,加入水和二氯甲烷,将混合物分成两层。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤,然后减压下浓缩,获得深棕色油的粗产物(40.54g)。在该粗产物(8.41g)中加入三乙胺(8.0ml)和2M甲胺的四氢呋喃溶液(11.0ml),混合物于室温搅拌3天。反应混合物减压下浓缩,在残留物中加入二氯甲烷和氯化钠饱和水溶液,将混合物分成两层。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)获得标题化合物(270mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(3H,t,J=7.1Hz),3.91(3H,s),4.48(2H,q,J=7.1Hz),6.73(1H,d,J=1.7Hz),7.30(1H,d,J=1.7Hz)。

        MS(ESI)m/z:211(M+H)+。

        [参考例414]

        6-氯-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸乙酯:

        用氩气吹扫下约60%的油中氢化钠(1.68g)加到乙醇(10ml)中,混合物于室温搅拌10分钟。加入草酸二乙酯(3.36ml)后,滴加5’-氯-2’-羟基苯乙酮(2.82g)的乙醇溶液(20ml)。再加入乙醇(40ml),混合物回流1.5小时,并于50℃搅拌14小时。在反应混合物中加入浓硫酸(1.5ml)和乙醇(10ml),产生的混合物回流4小时。冷却后,溶剂通过减压下浓缩至一半。在浓缩的反应混合物中加入甲苯和1N氢氧化钠水溶液(15ml)。用乙酸乙酯进行萃取,产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=7∶1),产生的固体用己烷洗涤,获得标题化合物(1.20g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(3H,t,J=7.1Hz),4.47(2H,q,J=7.1Hz),7.12(1H,s),7.58(1H,d,J=9.0Hz),7.69(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),8.16(1H,d,J=2.7Hz)。

        MS(ESI)m/z:293(M+MeCN+H)+。

        [参考例415]

        6-氯-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸:

        按照与参考例359所述方法类似的方式,由参考例414化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:7.12(1H,s),7.60(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.15(1H,d,J=2.7Hz)。

        MS(FAB)m/z:225(M+H)+。

        [参考例416]

        (1S,3R,4S)-4-氨基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-环己烷羧酸乙酯:

        按照与参考例90所述方法类似的方式,由参考例249化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.80(4H,m),1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.46(9H,s),1.85-2.00(1H,m),2.10-2.20(1H,m),2.30-2.45(1H,m),2.90-3.00(1H,m),3.84(1H,br?s),4.12(2H,q,J=7.3Hz),4.75(1H,br?s)。

        [参考例417]

        (1R,2S,5S)-2-{[(6-氯-4-氧代-4H-色烯-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基-氨基甲酸叔丁酯:

        N,N-二甲基甲酰胺(0.02ml)加到参考例415获得的化合物(213mg)在亚硫酰氯(2.0ml),混合物回流15分钟。反应混合物减压下浓缩,残留物溶解于四氢呋喃(4.0ml)。在溶液中加入三乙胺(500μl)和参考例144获得的化合物(294mg),混合物于室温搅拌15分钟。加入乙酸乙酯和10%柠檬酸水溶液,反应混合物分成两层。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤,在无水硫酸钠上干燥然后减压下浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)获得标题化合物(230mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.33-1.77(3H,m),1.50(9H,s),1.81-2.34(3H,m),2.63-2.80(1H,m),2.95(3H,s),3.10(3H,s),3.90-4.04(1H,br),4.18-4.31(1H,br),4.93-5.12(1H,br),7.13(1H,s),7.55(1H,d,J=8.8Hz),7.66(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.14(1H,d,J=2.4Hz),8.77-8.92(1H,br)。

        MS(ESI)m/z:492(M+H)+。

        [参考例418]

        (3R,4S)-4-{[(7-氯肉啉-3-基)羰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙?;?哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例214所述方法类似的方式,水解由参考例297获得的酯制得的羧酸锂盐,由参考例220获得的化合物和该锂盐制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(9H,s),1.65-1.90(1H,m),1.90-2.15(1H,m),2.80-3.00(0.6H,m),3.00-3.15(0.4H,m),3.20-3.50(1H,m),3.46(3H,s),3.80-4.70(6H,m),4.87(0.4H,br?s),5.30(0.6H,br?s),7.78(1H,d,J=8.8Hz),7.97(1H,d,J=8.8Hz),8.61(1H,s),8.62-8.90(1H,br),8.73(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:478(M+H)+。

        [参考例419]

        (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙?;鶀氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基-氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例68所述方法类似的方式,通过使参考例144获得的化合物与参考例266获得的化合物缩合,制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.35-1.65(1H,m),1.45(9H,s),1.65-1.89(2H,m),1.90-2.10(3H,m),2.56-2.74(1H,br),2.95(3H,s),3.06(3H,s),3.94-4.01(1H,m),4.18-4.27(1H,m),4.70-4.90(0.7H,br),5.80-6.20(0.3H,br),7.68(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),7.83(1H,br?s),8.14(1H,br?d,J=7.8Hz),8.30(1H,s),9.72(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:468(M+H)+。

        [参考例420]

        氢氯化N1-{(1S,2R,4S)-2-氨基-4-[(二甲基氨基)羰基]-环己基}-N2-(5-氯吡啶-2-基)乙二酰胺:

        按照与参考例69所述方法类似的方式,由参考例419获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.38-1.51(1H,m),1.65-1.85(3H,m),1.96-2.10(2H,m),2.81(3H,s),3.07(3H,s),3.23-3.33(1H,m),3.74(1H,br?s),3.84-3.92(1H,m),8.02(1H,dd,J=9.0,2.5Hz),8.07(1H,d,J=9.0Hz),8.34(3H,brs),8.46(1H,d,J=2.5Hz),8.96(1H,d,J=6.6Hz),10.34(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:368(M+H)+。

        [参考例421]

        2-[({(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙?;鶀氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]-环己基}氨基)羰基]-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]-吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯:

        通过使参考例420获得的化合物与5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-羧酸(WO94/21599)缩合制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),1.73-1.95(3H,m),1.95-2.06(1H,m),2.08-2.20(2H,m),2.82(3H,br?s),2.94(3H,s),3.03(3H,s),3.60-3.80(2H,m),3.96-4.08(1H,m),4.44(2H,br?s),4.66(1H,br?s),6.74(1H,br?s),7.20-7.32(1H,m),7.66(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),8.13(1H,d,J=9.0Hz),8.13-8.25(1H,m),8.28(1H,d,J=2.4Hz),9.75(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:633(M+H)+。

        [参考例422]

        2-氯-N-(4-氟苯基)乙酰胺:

        按照与参考例350所述方法类似的方式,由对-氟苯胺获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:4.19(2H,s),7.05(2H,t,J=8.6Hz),7.51(2H,dd,J=9.1,4.7Hz),8.19(1H,br?s)。

        [参考例423]

        S-[2-(4-氟苯胺基)-2-氧代乙基]硫代硫酸钠:

        按照与参考例351所述方法类似的方式,由参考例422获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.72(2H,s),7.14(2H,t,J=9.0Hz),7.56(2H,dd,J=9.0,5.1Hz),10.21(1H,s)。

        [参考例424]

        (1R,2S,5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[2-(4-氟苯胺基)-2-氧代硫代乙?;鵠氨基}环己基-氨基甲酸叔丁酯:

        参考例144获得的化合物(1.1g)和参考例423获得的化合物(1.2g)溶解于N-甲基吗啉(20ml)中,浴温在15分钟内从室温上升至140℃加热该混合物,并在同一温度下搅拌混合物15分钟。使之冷却后,在反应混合物中加入冰水,过滤收集不溶物。该产物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=200∶1→197∶3)获得标题化合物(1.43g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.70-2.10(5H,m),2.10-2.30(1H,m),2.60-2.80(1H,m),2.96(3H,s),3.07(3H,s),4.30-4.50(2H,m),4.65-4.85(1H,m),7.06(2H,t,J=8.5Hz),7.50-7.70(2H,m),9.75-9.95(1H,m),10.13(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:467(M+H)+。

        [参考例425]

        氢氯化2-氯-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺:

        按照与参考例352所述方法类似的方式,由2-氨基-5-氟吡啶制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.35(2H,s),7.74-7.82(1H,m),8.10(1H,dd,J=9.0,4.2Hz),8.36(1H,d,J=2.9Hz),(1H,br?s)。

        MS(ESI)m/z:188(M+H)+。

        [参考例426]

        S-{2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}硫代硫酸钠:

        按照与参考例353所述方法类似的方式,由参考例425获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.75(2H,s),7.67-7.77(1H,m),8.07(1H,dd,J=9.2,4.2Hz),8.28(1H,d,J=2.9Hz),10.48(1H,s)。

        [参考例427]

        (1R,2S,5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-({2-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]-2-氧代硫代乙?;鶀氨基)-环己基氨基甲酸叔丁酯:

        参考例144获得的化合物(1.20g)的吡啶(70ml)溶液加热至120℃,加入参考例426获得的化合物(2.42g)。搅拌该混合物30分钟后,冷却反应混合物至室温,减压蒸馏除去溶剂。在产生的残留物中加入二氯甲烷(100ml)、碳酸氢钠饱和水溶液(100ml)和水(50ml),进行液体分离。然后用二氯甲烷萃取水层。合并有机层,并在无水硫酸钠上干燥,然后减压蒸馏除去溶剂。产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶四氢呋喃=1∶1)。产生的固体在异丙基醚(40ml)中制浆1小时,过滤收集并干燥,获得标题化合物(920mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.70-2.10(5H,m),2.27(1H,br?s),2.70(1H,br?s),2.96(3H,s),3.08(3H,s),4.34-4.44(2H,m),4.77(1H,br?s),7.44-7.51(1H,m),8.18-8.27(2H,m),9.90(1H,br?s),10.57(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:468(M+H)+。

        [参考例428]

        (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代硫代乙酰}氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]-环己基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例427所述方法类似的方式,由参考例144获得的化合物和参考例353获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.65-2.35(6H,m),2.70(1H,br?s),2.95(3H,s),3.09(3H,s),4.30-4.60(2H,m),4.87(1/2H,br?s),6.92(1/2H,br?s),7.69(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),7.95-8.20(1H,br),8.29(1H,s),9.67(1/2H,br?s),9.93(1/2H,br?s),10.54(1H,br?s)。

        [参考例429]

        2-氯-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-6-基甲酰胺:

        乙酸铵(18.58g)和氰基氰硼化钠(10.68g)加入到2-氯-5-氧代-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑(Helv.Cim.Acta.,1994,Vol.77,p.1256)(4.53g)在甲醇(200ml)的溶液中,混合物回流下加热。19小时后,加入盐酸,分解过量的反应试剂,之后反应混合物减压下浓缩。残留物用1N氢氧化钠水溶液碱化,加入二氯甲烷进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸镁上干燥,减压蒸馏除去溶剂。产生的残留物进行硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇=20∶1),蒸馏除去溶剂获得淡黄色油(2.42g)。该油溶解于二氯甲烷(100ml),加入甲酸(530μl)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(3.68g)、1-羟基苯并三唑(2.60g)和N-甲基吗啉(3.88g),混合物于室温搅拌。20小时后,在反应混合物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液,进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸镁上干燥,然后减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)获得标题化合物(2.21g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.93-2.11(2H,m),2.63-2.69(1H,m),2.83-2.89(2H,m),3.13(1H,dd,J=16.2,4.4Hz),4.46-4.48(1H,m),5.76(1H,br?s),8.17(1H,s)。

        [参考例430]

        N-(2-氯-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-6-基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯:

        1M硼烷-四氢呋喃配合物的四氢呋喃溶液(14.6ml)加入到参考例429获得的化合物(2.11g)的四氢呋喃(50ml)溶液中,混合物回流下加热。15小时后,再加入1M硼烷-四氢呋喃配合物的四氢呋喃溶液(6.0ml),回流下加热该混合物。4小时后,加入乙醇(10ml)和1N盐酸(15ml),回流下加热该混合物。3小时后,反应混合物减压下浓缩。残留物中加入1N氢氧化钠水溶液和二氯甲烷,进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸镁上干燥,减压蒸馏除去溶剂。产生的残留物溶解于二氯甲烷(50ml),加入三乙胺(1.28g)和二碳酸二叔丁酯(2.21g),于室温搅拌该混合物。30分钟后,加入二氯甲烷和1N盐酸,进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸镁上干燥,减压蒸馏除去溶剂。产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)获得标题化合物(2.26g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.96-1.98(2H,m),2.80-2.96(7H,m),4.40-4.50(1H,m)。

        MS(FAB)m/z:303(M+H)+。

        [参考例431]

        N-(2-[({(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙?;鶀氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]-环己基}氨基)羰基]-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-6-基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯:

        参考例430获得的化合物(1.0g)在二乙醚(10ml)-四氢呋喃(5ml)的溶液冷却至-78℃后,加入1.6N叔丁基锂的戊烷溶液(3.1ml),搅拌混合物20分钟。然后通入二氧化碳20分钟。反应混合物加热至室温并减压下浓缩,得到6-[(叔丁氧基羰基)(甲基)-氨基]-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2-羧酸锂。

        将通过上述反应获得的羧酸锂盐(350.2mg)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(287.6mg)、1-羟基苯并三唑(202.7mg)和N-甲基吗啉(0.319ml)加热到参考例420获得的化合物(490.5mg)在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中,混合物于室温搅拌4天。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入水和二氯甲烷,进行液体分离。然后,产生的有机层相继用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥,减压下浓缩并通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=40∶1→20∶1)获得标题化合物(323.9mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.48,1.49(总9H,各s),1.60-1.92(4H,m),1.95-2.20(6H,m),2.78-3.10(3H,m),2.83(3H,s),2.95(3H,s),3.06,3.07(总3H,各s),4.05-4.15(1H,m),4.20-4.60(1H,m),4.63-4.73(1H,m),7.39(1H,d,J=8.6Hz),7.68(1H,dt,J=8.8,2.6Hz),7.95-8.10(1H,m),8.13-8.22(1H,m),8.30-8.35(1H,m),9.72(1H,brs)。

        MS(ESI)m/z:662(M+H)+。

        [参考例432]

        氢氯化N-{(1S,2R,4S)-2-氨基-4-[(二甲基氨基)羰基]-环己基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺:

        按照与参考例69所述方法类似的方式,使参考例310获得的化合物脱?;?,制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.43-1.56(0.5H,m),1.72-1.97(4.5H,m),2.82(3H,s),3.06(3H,s),3.11-3.26(1H,m),3.75-3.84(1H,m),4.07-4.14(1H,m),4.22-4.41(1H,m),7.19(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.29(1H,d,J=2.0Hz),7.45(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,s),8.07(3H,br),8.47(1H,m),11.85(1H,br)。

        [参考例433]

        2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸锂:

        于0℃,氯氧代乙酸甲酯(78.7ml)滴加到2-氨基-5-氯吡啶(100g)和碳酸氢钠(78.4g)在四氢呋喃(2000ml)的悬浮液中,混合物于室温搅拌2小时。反应混合物加入到二乙醚(2000ml)、氯化铵(62.4g)和水(1000ml)的混合物中,进行液体分离。产生的水层用二氯甲烷萃取。合并有机层并在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,获得2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸甲酯(162g)。在该酯(160g)于四氢呋喃(1800ml)的溶液中加入水(450ml)和氢氧化锂(18.2g)?;旌衔镉谑椅陆涟?小时,减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入己烷(3000ml),搅拌混合物3小时。过滤收集固体并干燥。在固体(190g)中加入乙腈(1000ml),搅拌混合物1小时。过滤收集形成的固体,用二乙醚(500ml)洗涤然后干燥,获得标题化合物(158g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.92(1H,dd,J=9.1,2.7Hz),8.13(1H,dd,J=9.1,0.5Hz),8.36(1H,dd,J=2.7,0.5Hz),10.19(1H,s)。

        [参考例434]

        (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙?;鶀氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基-氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例91所述方法类似的方式,由参考例144获得的化合物和参考例433获得的化合物,制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-1.55(1H,m),1.45(9H,s),1.60-2.15(5H,m),2.56-2.74(1H,br),2.95(3H,s),3.06(3H,s),3.90-4.01(1H,m),4.18-4.27(1H,m),4.70-4.85(0.7H,br),5.70-6.00(0.3H,br),7.70(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.75-8.00(1H,br),8.16(1H,br?d,J=8.8Hz),8.30(1H,d,J=2.4Hz),9.73(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:468(M+H)+。

        [参考例435]

        氢氯化N1-{(1S,2R,4S)-2-氨基-4-[(二甲基氨基)羰基]-环己基}-N2-(5-氯吡啶-2-基)乙二酰胺:

        按照与参考例69所述方法类似的方式,由参考例434化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.38-1.51(1H,m),1.65-1.85(3H,m),1.92-2.09(2H,m),2.80(3H,s),3.06(3H,s),3.20-3.32(1H,m),3.55-4.40(2H,br),8.02(1H,dd,J=9.1,2.5Hz),8.07(1H,d,J=9.1Hz),8.15-8.40(3H,br),8.45(1H,d,J=2.5Hz),8.96(1H,d,J=6.6Hz),10.33(1H,s)。

        [参考例436]

        (1S,2R,4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸苄酯:

        按照与参考例143类似的方式,由参考例142获得的化合物和二甲胺盐酸盐制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.39(9H,s),1.40-1.61(4H,m),1.63-1.73(1H,m),1.75-1.85(1H,m),2.23-2.48(1H,m),2.53(3H,d,J=4.6Hz),3.48(1H,br.s),3.80-3.91(1H,m),5.01(1H,1/2ABq,J=12.1Hz),5.03(1H,1/2ABq,J=12.1Hz),6.28-6.40(1H,m),6.82-6.98(1H,m),7.25-7.40(5H,m),7.50-7.60(1H,m)。

        MS(FAB)m/z:406(M+H)+。

        [参考例437]

        (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙?;鶀氨基)-5-[(甲基氨基)羰基]环己基-氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例144所述方法类似的方式,使参考例436获得的化合物脱?;?,并按照与参考例91所述方法类似的方式,使产生的胺与参考例433获得的化合物缩合,制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.35-1.75(3H,m),1.39(9H,s),1.75-1.86(2H,m),1.87-1.95(1H,m),2.30-2.40(1H,m),2.55(3H,d,J=4.6Hz),3.79-3.90(2H,m),6.73-6.90(1H,m),7.58-7.70(1H,m),8.00-8.13(2H,m),8.46(1H,dd,J=2.2,1.0Hz),8.67(1H,d,J=7.6Hz),10.26(1H,s)。

        MS(ESI:负)m/z:452[(M-H)-,Cl35],454[(M-H)-,Cl37]。

        [参考例438]

        氢氯化2-氯-N-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺:

        按照与参考例425所述方法类似的方式,由2-氨基-5-甲基吡啶获得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.30(3H,s),4.40(2H,s),7.83(1H,d,J=8.8Hz),7.91(1H,d,J=8.5Hz),8.21(1H,s),11.40(1H,s)。

        [参考例439]

        S-{2-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}硫代硫酸钠:

        按照与参考例353所述方法类似的方式,由参考例438获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.24(3H,s),3.74(2H,s),7.59(1H,d,J=8.5Hz),7.94(1H,d,J=8.3Hz),8.12(1H,s),10.26(1H,s)。

        [参考例440]

        (1R,2S,5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-({2-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙烷硫羰?;?oxoethanethioyl)}氨基)-环己基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例427所述方法类似的方式,由参考例144获得的化合物和参考例439获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.60-2.10(5H,m),2.15-2.35(1H,m),2.31(3H,s),2.60-2.80(1H,m),2.95(3H,s),3.07(3H,s),4.30-4.45(2H,m),4.65-4.85(1H,m),7.54(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),8.06(1H,br.d),8.18(1H,s),9.70-9.90(1H,m),10.48(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:464(M+H)+。

        [参考例441]

        (3R,4S)-4-{[2-(4-氯苯胺基)-2-氧代乙烷硫羰?;鵠氨基}-1-(2-甲氧基乙?;?哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例214所述方法类似的方式,通过催化还原参考例220获得的化合物,并按照与参考例427所述方法类似的方式,使产生的胺与参考例351获得的化合物缩合,制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.59-1.84(1H,m),2.10-2.33(1H,m),2.68-2.81(0.7H,m),2.94-2.04(0.3H,m),3.15-3.40(1H,m),3.44(3H,s),3.91-4.32(4H,m),4.45-4.58(1H,m),4.60-4.77(1H,m),5.15-5.30(0.3H,br),5.84-5.94(0.7H,m),7.32(2H,d,J=8.6Hz),7.61(2H,d,J=8.6Hz),10.12(1H,s),10.19-10.33(1H,br)。

        MS(FAB)m/z:485[(M+H)+,Cl35],487[(M+H)+,Cl37]。

        [参考例442]

        (1S,2R,4S)-2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯:

        将参考例144获得的化合物(856mg)溶解在丙酮(10ml)中,在该溶液中加入五氟苯基氨基甲酸9-芴基甲酯(1.34g)和碳酸氢钠(302mg),混合物于室温搅拌2.5小时。再加入五氟苯基氨基甲酸9-芴基甲酯(609mg)和碳酸氢钠(151mg),产生的混合物加热回流30分钟。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过快速硅胶柱层析纯化(SI-40B,二氯甲烷∶甲醇=93∶7)获得标题化合物(1.47g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.30-2.05(6H,m),2.63(1H,br.s),2.94(3H,s),3.04(3H,s),3.69(1H,br.s),4.15(1H,br.s),4.21(1H,br.s),4.37(2H,br.s),4.73(1H,br.s),5.41(1H,br.s),7.29(2H,t,J=7.3Hz),7.39(2H,t,J=7.3Hz),7.57(2H,d,J=7.3Hz),7.75(2H,d,J=7.3Hz)。

        MS(ESI)m/z:508(M+H)+。

        [参考例443]

        (1S,2R,4S)-2-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-4-[(二甲基氨基)硫代羰基]环己基氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯:

        参考例442获得的化合物(1.26g)溶解于甲苯(50ml)中,在该溶液中加入Lawesson试剂(1.00g),混合物60℃搅拌1小时。过滤除去不溶物,减压蒸馏除去溶剂。残留物溶解于乙醇(50ml),溶液中加入二碳酸二叔丁酯(541mg)和碳酸氢钠(208mg)。产生的混合物室温搅拌1小时,减压蒸馏除去溶剂,残留物通过快速硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1→二氯甲烷∶甲醇=9∶1),获得为白色固体的标题化合物(609mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.43-2.10(6H,m),2.92(1H,br.s),3.31(3H,s),3.47(3H,s),3.74(1H,br.s),4.09-4.19(2H,m),4.38(2H,br.s),4.75(1H,br),5.29(1H,br.s),7.29(2H,t,J=7.3Hz),7.38(2H,t,J=7.3Hz),7.55(2H,br.s),7.75(2H,d,J=7.3Hz)。

        [参考例444]

        (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙?;鶀氨基)-5-[(二甲基氨基)硫代羰基]-环己基氨基甲酸叔丁酯:

        参考例443获得的化合物(1.11g)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30ml),该溶液中加入哌嗪(3.0ml),混合物室温搅拌15分钟。减压蒸馏除去溶剂,残留物中加入乙酸乙酯和水,进行液体分离。产生的水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层,在无水硫酸钠上干燥,并减压蒸馏除去溶剂。残留物与参考例433获得的化合物按照与参考例91所述的相同方式进行缩合,获得标题化合物(629mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.48-2.23(6H,m),2.98(1H,br.s),3.36(3H,s),3.49(3H,s),3.98-4.04(1H,m),4.22-4.25(1H,m),4.75(1H,br.s),7.70(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.85(1H,br.s),8.16(1H,d,J=8.8Hz),8.30(1H,d,J=2.7Hz),9.73(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:484[(M+H)+,Cl35],486[(M+H)+,Cl37]。

        [参考例445]

        二氢氯化N1-{(1S,2R,4S)-2-氨基-4-[(二甲基氨基)硫代羰基]-环己基}-N2-(5-氯吡啶-2-基)乙二酰胺:

        按照与参考例69类似的方式,由参考例444获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.66-2.11(6H,m),3.38(3H,s),3.42(3H,s),3.52(1H,br.s),3.75(1H,br.s),3.88(1H,br.s),8.03-8.09(2H,m),8.21(3H,br.s),8.48(1H,d,J=2.2Hz),9.06(1H,d,J=6.8Hz),10.34(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:384[(M+H)+,Cl35],386[(M+H)+,Cl35]。

        [参考例446]

        (3R,4S)-3-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-1-(2-甲氧基乙?;?哌啶-4-基氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯:

        按照与参考例214所述方法类似的方式,使参考例220获得的化合物脱?;?,并按照与参考例442所述方法类似的方式处理产生的胺,制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),1.55-1.80(1H,m),1.92-2.20(1H,m),2.70-3.35(2H,m),3.44(3H,s),3.77-4.90(10H,m),5.29-5.45(0.6H,br),5.75-5.90(0.4H,br),7.26-7.34(2H,m),7.39(2H,t,J=7.6Hz),7.55-7.65(2H,m),7.76(2H,d,J=7.6Hz)。

        MS(FAB)m/z:510(M+H)+。

        [参考例447]

        (3R,4S)-3-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-1-(2-甲氧基乙烷硫羰?;?ethanethioyl))哌啶-4-基氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯:

        按照与参考例443类似的方式,由参考例446获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),1.50-1.80(1H,m),2.07-2.23(1H,m),3.04-3.18(0.5H,m),3.25-3.37(0.5H,m),3.44(1.5H,s),3.47(1.5H,s),3.88-4.75(9H,m),5.00-5.70(2H,br),5.98-6.23(1H,br),7.26-7.29(2H,m),7.39(2H,t,J=7.3Hz),7.55-7.68(2H,m),7.77(2H,d,J=7.3Hz)。

        MS(FAB)m/z:526(M+H)+。

        [参考例448]

        (3R,4S)-4-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙?;鶀氨基)-1-(2-甲氧基乙烷硫羰?;?哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯:

        按照类似于参考例444所述的方式,用二乙胺处理参考例447获得的化合物进行脱?;?,然后,产生的化合物与参考例433获得的化合物缩合,制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.73-1.88(1H,m),2.07-2.22(1H,m),3.05-3.15(1H,m),3.27-3.42(1H,m),3.45(1H,s),3.48(2H,s),4.10-4.54(5H,m),5.12-5.21(0.3H,br),5.48-5.56(0.7H,br),5.61-5.74(1H,br),7.70(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),8.21(1H,d,J=8.5Hz),8.31(1H,d,J=2.0Hz),8.42-8.60(1H,br),9.72(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:486[(M+H)+,Cl35],488[(M+H)+,Cl37]。

        [参考例449]

        (1S,3R,4S)-4-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯:

        在参考例141获得的化合物(10.0g)在四氢呋喃(40ml)和乙醇(40ml)的混合溶剂的溶液中,加入10%钯碳催化剂(10.2g),混合物于氢气氛中室温搅拌63小时。过滤除去催化剂后,产生的滤液减压下浓缩。将产生的无色油溶解于四氢呋喃(25ml),室温下在该溶液中加入吡啶(2.3ml),于0℃滴加氯甲酸烯丙酯(2.70ml),搅拌混合物20分钟。在反应混合物中加入冰和乙酸乙酯后,搅拌该混合物5分钟,加入10%柠檬酸水溶液以酸化该混合物。产生的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤洗涤,在无水硫酸钠上干燥然后减压下浓缩。产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=40∶1)?;竦帽晏饣衔?6.03g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.31-1.40(1H,m),1.45(9H,s),1.51-1.65(1H,m),1.72-1.86(1H,m),1.89-2.10(3H,m),2.25-2.50(1H,br),3.63-3.72(1H,m),4.03-4.15(1H,br),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.49-4.59(2H,m),4.60-4.75(1H,m),5.20(1H,d,J=10.5Hz),5.22-5.32(1H,br),5.29(1H,dd,J=17.1,1.7Hz),5.85-5.97(1H,m)。

        MS(ESI)m/z:371(M+H)+。

        [参考例450]

        (1S,3R,4S)-4-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸:

        按照与参考例142类似的方式,由参考例449获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.35-2.15(6H,br),1.45(9H,s),2.35-2.65(1H,br),3.65-3.75(1H,m),4.00-4.15(1H,br),4.48-4.63(2H,m),4.63-4.80(1H,br),5.03-5.33(1H,br),5.21(1H,d,J=10.3Hz),5.29(1H,dd,J=17.1,1.5Hz),5.86-5.97(1H,m)。

        MS(ESI)m/z:343(M+H)+。

        [参考例451]

        (1S,3R,4S)-4-{[(烯丙氧基)羰基]-氨基}-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷-羧酸2,2,2-三氯乙酯:

        氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(4.99g),1-羟基苯并三唑(2.81g),2,2,2-三氯乙醇(4.15ml)和4-二甲基氨基吡啶(4.15g)加入到参考例450获得的化合物(5.93g)的N,N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中,混合物室温搅拌1.5小时。反应混合物减压下浓缩之后,在残留物中加入乙酸乙酯和水。产生的水层用乙酸乙酯萃取,合并有机层,用10%柠檬酸水溶液,碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤,在无水硫酸钠上干燥,然后减压下浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=40∶1)获得标题化合物(8.88g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.35-1.50(1H,m),1.46(9H,s),1.55-1.73(1H,m),1.77-2.22(4H,m),2.50-2.65(1H,br),3.66-3.75(1H,m),4.05-4.20(1H,m),4.50-4.60(2H,m),4.60-4.80(1H,br),4.71(1H,d,J=11.8Hz),4.77(1H,d,J=11.8Hz),5.18-5.34(1H,br),5.20(1H,d,J=10.5Hz),5.30(1H,dd,J=17.4,1.0Hz),5.86-5.97(1H,m)。

        MS(ESI)m/z:473[(M+H)+,3xCl35],475[(M+H)+,2xCl35,Cl37],477[(M+H)+,Cl35,2xCl37]。

        [参考例452]

        (1S,3R,4S)-4-氨基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸2,2,2-三氯乙酯:

        参考例451获得的化合物(8.83g)的四氢呋喃(35ml)溶液中加入二乙胺(20ml)和四(三苯膦)合钯(719mg),混合物于氩气中室温搅拌2.5小时。在反应混合物中加入10%柠檬酸水溶液(250ml),酸化该反应混合物,在其中加入二乙醚。产生的水层用二乙醚洗涤,在水层中加入碳酸钠以碱化,水层用二氯甲烷萃取。产生的二氯甲烷层用氯化钠饱和水溶液洗涤,在无水硫酸钠上干燥,然后减压下浓缩获得标题化合物(4.35g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.50(3H,m),1.46(9H,s),1.58-1.69(1H,m),1.70-1.81(2H,m),1.98-2.07(1H,m),2.22-2.31(1H,m),2.55-2.66(1H,m),2.97-3.04(1H,m),3.79-3.93(1H,br),4.70(1H,d,J=12.0Hz),4.75-4.85(1H,br),4.78(1H,d,J=12.0Hz)。

        MS(ESI)m/z:389[(M+H)+,3xCl35],391[(M+H)+,2xCl35,Cl37],393[(M+H)+,Cl35,2xCl37]。

        [参考例453]

        (1S,3R,4S)-3-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-4-({2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙?;鶀-氨基)环己烷羧酸2,2,2-三氯乙酯:

        按照与参考例91类似的方式,使参考例452获得的化合物与参考例433获得的化合物缩合,制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):1.46(9H,s),1.50-1.63(1H,m),1.65-1.79(2H,m),1.87-2.08(2H,m),2.10-2.22(2H,m),2.50-2.70(1H,br),3.94-4.02(1H,m),4.17-4.30(1H,br),4.73(1H,d,J=12.0Hz),4.78(1H,d,J=12.0Hz),7.70(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.90-8.07(1H,br),8.18(1H,d,J=8.8Hz),8.31(1H,d,J=2.4Hz),9.72(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:571[(M+H)+,3xCl35],573[(M+H)+,2xCl35,Cl37],575[(M+H)+,Cl35,2xCl37]。

        [参考例454]

        2-[((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)氨基]-2-(甲氧基亚氨基)-乙酸甲酯:

        将参考例144获得的化合物(435mg)和2-(甲氧基亚氨基)-2-(甲磺?;?乙酸甲酯(WO99/67209)(233mg)溶解在四氢呋喃(5ml)中,该溶液中加入三乙胺(332μl),混合物70℃搅拌过夜。反应混合物减压下浓缩,在残留物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液,进行液体分离。产生的油层在无水硫酸钠上干燥。浓缩油层后,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=91∶9)获得标题化合物(111mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.42-2.10(6H,m),2.52(3H,s),2.70-3.10(11H,m),3.71(2H,br.s),3.83(3H,s),3.84(3H,s),4.22-4.35(1H,m),4.55-4.65(1H,m),5.16(1H,d,J=8.8Hz),7.25-7.30(1H,m)。

        MS(ESI)m/z:481(M+H)+。

        [参考例455]

        N1-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)硫代羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并l[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-N2-{5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}乙二酰胺:

        参考例204获得的化合物(658mg)溶解于四氢呋喃(10ml),N,N-二甲基甲酰胺(10ml)和三乙胺(20ml),在溶液中加入三苯膦(87mg),三甲基甲硅烷基乙炔(471μl),乙酸钯(50mg)。产生的混合物于氩气氛中80℃搅拌14小时。反应混合物通过硅藻土过滤,滤液用二氯甲烷充分洗涤。在滤液中加入水进行液体分离,产生的有机层用活性炭(约3g)脱色,并在无水硫酸钠上干燥。过滤后,减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=93∶7)获得标题化合物(360mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:0.25(9H,s),1.66-2.13(6H,m),2.52(3H,s),2.78-2.96(8H,m),3.05(3H,s),3.70(1H,d,J=15.4Hz),3.73(1H,d,J=15.4Hz),4.08-4.15(1H,m),4.66-4.69(1H,m),7.42(1H,d,J=8.4Hz),7.77(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),8.03(1H,d,J=8.1Hz),8.13(1H,d,J=8.8Hz),8.43(1H,d,J=2.1Hz),9.74(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:610(M+H)+。

        [参考例456]

        5-甲基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-羧酸甲酯:

        4,5-二(氯甲基)-2-噻吩羧酸甲酯(D.J.Zwanenburg和Hans?Wynberg,J.Org.Chem.,34,333-340,(1969))(520mg)溶解于乙腈(600ml),溶液中加入甲胺(40%甲醇溶液,722μl),混合物室温搅拌3天。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=1∶0→19∶1)获得标题化合物(176mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.63(3H,s),3.82-3.83(2H,m),3.86(3H,s),3.97-3.99(2H,m),7.51(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:198(M+H)+。

        [参考例457]

        2-氯-N-(6-氯哒嗪-3-基)乙酰胺:

        3-氨基-6-氯哒嗪(10.4g)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(200ml)中,溶液中加入氯乙酰氯(7.48ml),混合物室温搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液。过滤收集固体沉积物,用乙酸乙酯洗涤,水获得标题化合物(9.39g)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:4.30(2H,s),7.56(1H,d,J=9.3Hz),8.51(1H,d,J=9.3Hz),9.68(1H,br.s)。

        [参考例458]

        S-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代乙基}硫代硫酸钠:

        按照与参考例353类似的方式,由参考例457获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.84(2H,s),7.87(1H,d,J=9.4Hz),8.36(1H,d,J=9.4Hz),11.21(1H,br.s)。

        [参考例459]

        叔丁基(1R,2S,5S)-2-({2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代乙烷硫羰?;鶀氨基)-5-[(二甲基氨基)-硫代羰基]环己基氨基甲酸酯:

        按照与参考例427类似的方式,由参考例458获得的化合物和参考例144获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.35-1.58(10H,m),1.71-1.80(1H,m),1.86-1.94(2H,m),2.09(1H,br.s),2.30(1H,br.s),2.96(3H,s),3.08(3H,s),4.36(2H,br.s),4.79(1H,br.s),5.30(1H,br.s),7.54(1H,d,J=9.0Hz),8.47(1H,d,J=9.0Hz),10.03(1H,br.s),11.03(1H,s)。

        [参考例460]

        氢氯化(1S,3R,4S)-3-氨基-4-({2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]-2-氧代乙烷硫羰?;鶀氨基)-N,N-二甲基环己烷-甲酰胺:

        按照与参考例69类似的方式,由参考例459获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.45-1.53(1H,m),1.73-1.85(3H,m),2.03-2.07(1H,m),2.15-2.24(1H,m),2.82(3H,s),3.08(3H,s),3.32-3.37(1H,m),4.06(1H,br.s),4.39(1H,br.s),8.01(1H,d,J=9.3Hz),8.37(1H,d,J=9.3Hz),8.43(3H,br.s),11.11(1H,d,J=6.6Hz),11.37(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:385[(M+H)+,Cl35],387[(M+H)+,Cl37]。

        [参考例461]

        2-氯-N-(6-氯吡啶-3-基)乙酰胺:

        按照与参考例457类似的方式,由5-氨基-2-氯吡啶制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:4.22(2H,s),7.34(1H,d,J=8.5Hz),8.14(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),8.30(1H,br.s),8.45(1H,d,J=2.7Hz)。

        [参考例462]

        S-{2-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-硫代硫酸钠:

        按照与参考例353类似的方式,由参考例461获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.77(2H,s),7.47(1H,d,J=8.8Hz),8.04(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.57(1H,d,J=2.7Hz),10.51(1H,s)。

        [参考例463]

        (1R,2S,5S)-2-({2-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]-2-氧代乙烷硫羰?;鶀氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]-环己基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与参考例427类似的方式,由参考例462获得的化合物和参考例144获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,br.s),1.60-2.23(6H,m),2.68(1H,br.s),2.96(3H,s),3.08(3H,s),4.34-4.38(2H,m),4.78(1H,m),7.33(1H,d,J=8.5Hz),8.09(1H,br.s),8.63(1H,s),9.91(1H,br.s),10.24(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:506[(M+Na)+,Cl35],508[(M+Na)+,Cl37]。

        [参考例464]

        氢氯化(1S,3R,4S)-3-氨基-4-({2-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]-2-氧代乙烷硫羰?;鶀氨基)-N,N-二甲基环己烷-甲酰胺:

        按照与参考例69类似的方式,由参考例463获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.46-1.49(1H,m),1.79-1.81(3H,m),1.99-2.03(1H,m),2.14-2.16(1H,m),2.82(3H,s),3.06(3H,s),3.25-3.28(1H,m),3.99(1H,br.s),4.30-4.60(1H,br),7.55(1H,d,J=8.7Hz),8.26(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),8.38(3H,br.s),8.85(1H,d,J=2.4Hz),10.90(1H,d,J=6.8Hz),11.07(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:384[(M+H)+,Cl35],386[(M+H)+,Cl37]。

        [参考例465]

        2’-氨基磺?;?1,1’-联苯-4-羧酸:

        2-溴苯磺酰胺(800mg)和4-羧基苯基硼酸(563mg)悬浮与甲苯(5ml)和水(5ml)的混合溶剂中。该悬浮液中相继加入四(三苯膦)合钯(392mg)和无水碳酸钠(1.08g),混合物回流加热过夜。反应混合物冷却至室温后,加入二乙醚和水进行液体分离。产生的有机层用水萃取两次。产生的水层合并,该溶液中加入12N盐酸进行酸化。溶液减压下浓缩至约20ml。过滤收集沉积的无色粉末并减压下干燥,获得标题化合物(539mg)。

        MS(EI)m/z:277M+。

        [实施例1]

        氢氯化N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环丙基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        于室温,将1-羟基苯并三唑一水合物(71mg)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(100mg)加入到参考例59获得的化合物(108mg)和参考例10获得的化合物(124mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3ml),搅拌混合物8天。使用真空泵,减压下浓缩反应混合物减压下,在残留物中加入水(50ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(50ml),用二氯甲烷萃取。合并产生的有机层并在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,残留物通过制备性硅胶薄层层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)。在获得的无定形物质中加入1N盐酸、二氯甲烷和甲醇后,混合物浓缩获得标题化合物(72mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)3:1.15-1.35(2H,m),2.88(3H,s),2.95-3.25(4H,m),3.35-3.75(2H,m),4.32-4.45(1H,m),4.68(1H,br,J=15.4Hz),7.08(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.70(1H,s),8.50(1H,br,J=11.0Hz),8.56(1H,br.s),11.56(1H,br,J=19.3Hz),11.86(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:430(M+H)+。

        [实施例2]

        氢氯化N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环丁基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺:

        参考例10获得的化合物(136mg)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(255mg)和1-羟基苯并三唑一水合物(90mg)加入到参考例60获得的化合物(117mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中,混合物于室温搅拌过夜。使用真空泵减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液,进行液体分离。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷=7∶93)。将乙酸乙酯和1N盐酸的乙醇溶液加入到获得的化合物中进行酸化,减压蒸馏除去溶剂。再加入乙酸乙酯,过滤收集形成的沉淀物并干燥,获得标题化合物(56mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.00-2.35(4H,m),2.88(3H,m),3.10(2H,br.s),3.20-3.75(3H,m),4.20-4.85(3H,m),7.09(1H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,s),8.63(1H,d,J=8.3Hz),8.85(1H,d,J=8.6Hz),10.85-11.20(1H,br),11.81(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:444(M+H)+。

        [实施例3]

        氢氯化N-((1R*,2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环戊基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺:

        5-氯吲哚-2-羧酸(80mg)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(98mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(23mg)和三乙胺(141μl)加入到参考例62获得的化合物(120mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中,混合物于室温搅拌3天。减压蒸馏除去溶剂,加入二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液,进行液体分离。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=93∶7)。在获得的淡黄色固体中加入二氯甲烷(5ml)和1N盐酸的乙醇溶液(282μl),加入乙酸乙酯,过滤收集形成的沉淀物,获得标题化合物(109mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.64-1.74(4H,m),1.98-2.02(2H,m),2.89(3H,s),3.14(2H,br.s),3.47-3.65(2H,m),4.29-4.63(4H,m),7.10(1H,d,J=1.5Hz),7.14(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.38(1H,d,J=8.5Hz),7.68(1H,d,J=2.0Hz),8.55(1H,d,J=8.5Hz),8.91(1H,d,J=8.5Hz),11.49(1H,br.s),11.76(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:458(M+H)+。

        [实施例4]

        氢氯化N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)磺?;鵠氨基}-环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺:

        参考例67获得的化合物(400mg)悬浮于二氯甲烷(10ml)中,加入三乙胺(0.514ml)和5-氯-1-苯基磺?;胚?2-磺酰氯(日本专利申请公报No.2000-119253)(319mg),混合物于室温搅拌15分钟。在反应混合物中加入水,进行液体分离,产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=100∶3),获得淡黄色发泡物质。该物质溶解于四氢呋喃(3ml),加入甲醇(2ml)和1N氢氧化钠水溶液(1.5ml),混合物回流下加热2小时。反应混合物减压下浓缩,在残留物中加入二氯甲烷和1N盐酸,进行液体分离。产生的有机层无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=100∶3)。在产物的产物中加入1N盐酸(1ml),混合物减压下浓缩获得标题化合物(108mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.20-1.78(8H,m),2.94(3H,s),3.13(2H,br.s),3.22-3.40(1H,m),3.44-3.70(3H,m),3.83-3.95(1H,m),4.20-4.70(1H,m),6.78(1H,s),7.18-7.30(2H,m),7.44(1H,s),7.69(1H,br.s),8.09(1H,br.s),11.92(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:508(M+H)+。

        [实施例5]

        氢氯化N-((1R*,2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺:

        将5-氯吲哚-2-羧酸(109mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(9mg)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(321mg)和三乙胺(0.232ml)加入到参考例65获得的化合物(300mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中,混合物于室温搅拌过夜。使用真空泵,反应混合物减压下浓缩,在残留物中加入二氯甲烷和水,进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=25∶1),获得无色发泡物质。将该物质悬浮于1N盐酸(1ml)中,该悬浮液减压下浓缩获得标题化合物(203mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.25-1.40(2H,m),1.46-1.81(4H,m),1.88-1.98(2H,m),2.89(3H,s),3.00-3.76(5H,m),3.86-3.97(1H,m),4.00-4.10(1H,m),4.25-4.72(1H,m),7.03(1H,s),7.12(1H,dd,J=8.5,1.2Hz),7.38(1H,d,J=8.5Hz),7.64(1H,s),8.28(1H,d,J=8.5Hz),8.54(1H,d,J=8.5Hz),11.70(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:472(M+H)+。

        [实施例6]

        氢氯化N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例5类似的方式,由参考例67获得的化合物和5-氯吲哚-2-羧酸制得标题化合物1。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.35-1.70(6H,m),1.80-2.06(2H,m),2.89(3H,s),3.00-3.27(2H,m),3.35-3.51(1H,m),3.57-3.82(1H,m),4.15-4.30(2H,m),4.32-4.48(1H,m),4.60-4.74(1H,m),7.15(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.70(1H,d,J=2.0Hz),8.14(1H,br.s),8.36-8.48(1H,m),11.51(1H,br.s),11.86(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:472(M+H)+。

        [实施例7]

        氢氯化N-{(1R*,2S*)-2-[(6-氯-2-萘甲?;?氨基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例5类似的方式,通过将参考例67获得的化合物(275mg)、6-氯萘-2-羧酸(Eur.J.Chem.Chim.Ther.,1984,Vol.19,pp.205-214)(148mg)、三乙胺(0.298ml)和1-羟基苯并三唑一水合物(11mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中,使氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(412mg)反应获得标题化合物(186mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.40-1.56(2H,m),1.57-1.77(4H,m),1.90-2.10(2H,m),2.90(3H,s),3.13(2H,br.s),3.28-3.74(2H,m),4.26(2H,br.s),4.30-4.74(2H,m),7.59(1H,d,J=8.6Hz),7.90(1H,d,J=8.6Hz),7.98(1H,d,J=8.3Hz),8.03-8.11(2H,m),8.25-8.58(3H,m),11.52(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:483(M+H)+。

        [实施例8]

        氢氯化N-((1R*,2R*)-2-{[(6-氯-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例5类似的方式,通过将参考例65获得的化合物(255mg)、6-氯苯并[b]噻吩-2-羧酸(日本专利公报No.2000-119253)(141mg)、三乙胺(0.276ml)和1-羟基苯并三唑一水合物(10mg)in?N,N-二甲基甲酰胺(20ml),使氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(382mg)反应获得标题化合物(186mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.20-1.98(8H,m),2.88(3H,s),3.00-3.72(4H,m),3.84-4.09(2H,m),4.20-4.75(2H,m),7.41(1H,dd,J=8.6,1.7Hz),7.91(1H,d,J=8.6Hz),7.99(1H,s),8.12(1H,s),8.54-8.67(2H,m),11.53(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:489(M+H)+。

        [实施例9]

        氢氯化N-((1R*,2R*)-2-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例5类似的方式,由参考例65获得的化合物和5-氟吲哚-2-羧酸制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.20-1.38(2H,m),1.40-1.57(1H,m),1.54-1.68(1H,m),1.71(2H,d,J=7.3Hz),1.88(2H,d,J=12.0Hz),2.86(3H,s),2.95-3.24(2H,m),3.40(1H,br.s),3.63(1H,br.s),3.90(1H,br.s),3.97-4.10(1H,m),4.20-4.44(1H,m),4.53-4.70(1H,m),6.98(1H,dd,J=9.2,2.3Hz),7.01(1H,s),7.31-7.39(2H,m),8.26(1H,d,J=8.6Hz),8.59(1H,d,J=8.4Hz),11.21(1/2H,br.s),11.42(1/2H,br.s),11.60(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:456(M+H)+。

        [实施例10]

        氢氯化N-((1R*,2R*)-2-{[(5-氯-6-氟吲哚-2-基)羰基]-氨基}环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例5所述方法类似的方式,由参考例65获得的化合物和参考例23获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.20-1.40(2H,m),1.40-1.80(4H,m),1.80-2.00(2H,m),2.87(3H,s),3.01(2H,br.s),3.30-3.80(2H,m),3.81-3.97(2H,m),4.20-4.80(2H,m),7.06(1H,s),7.28(1H,d,J=10.0Hz),7.86(1H,d,J=7.3Hz),8.32(1H,d,J=8.5Hz),8.59(1H,d,J=8.5Hz),11.77(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:490(M+H)+。

        [实施例11]

        氢氯化N-((1R*,2S*)-2-{[(5-溴吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例5所述方法类似的方式,由参考例67获得的化合物和5-溴吲哚-2-羧酸制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.43(2H,br.s),1.61(4H,br.s),1.80-2.10(2H,m),2.88(3H,s),3.00-3.26(2H,m),3.40(1H,br.s),3.65(1H,br.s),4.22(1H,br.s),4.26(1H,br.s),4.41(1H,br.s),4.67(1H,d,J=15.6Hz),7.14(1H,s),7.28(1H,d,J=8.7Hz),7.37(1H,d,J=8.7Hz),7.84(1H,s),8.13(1H,br.s),8.33-8.52(1H,m),11.51(1H,br.s),11.86(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:515(M+)。

        [实施例12]

        氢氯化N-((1R*,2S*)-2-{[(5-乙炔基吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺:

        于室温,将三乙胺(6ml)、N,N-二甲基甲酰胺(5ml)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.250ml)和乙酸钯(20mg)加入到实施例11获得的化合物(300mg)和三苯基膦(70mg)的四氢呋喃溶液(2ml)中。于90℃搅拌2小时后,反应混合物冷却至室温,加入二氯甲烷(20ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(30ml),进行液体分离。产生的水层用二氯甲烷(3×10ml)萃取,合并有机层并在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,获得残留物。产生的残留物通过硅胶薄层层析纯化(二氯甲烷∶丙酮∶甲醇=10∶10∶1),获得无色固体。将该产物溶解于甲醇(6ml)中,碳酸钾(120mg),搅拌混合物1小时。在反应混合物中加入二氯甲烷(20ml)和水(20ml),进行液体分离。产生的水层用二氯甲烷(2×15ml)萃取,合并有机层并在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶薄层层析纯化(二氯甲烷∶丙酮∶甲醇=10∶10∶1)并溶解于水-甲醇-二氯甲烷中。产生的溶液然后浓缩,获得标题化合物(72mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-2.25(8H,m),2.53(3H,s),2.85(2H,br.s),2.93(2H,br.s),3.01(1H,s),3.74(1H,d,J=14.1Hz),3.77(1H,d,J=14.1Hz),4.21(1H,br.s),4.45(1H,br.s),6.91(1H,s),7.25-7.42(2H,m),7.61(1H,br.s),7.80-7.97(2H,m),9.72(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:462(M+H)+。

        [实施例13]

        氢氯化N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)-5,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-d]哒嗪-2-甲酰胺:

        按照与实施例2类似的方式,由参考例71获得的化合物和参考例51获得的混合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.35-1.50(2H,m),1.50-1.75(4H,m),1.80-2.10(2H,m),2.70(3H,br.s),2.79(3H,br.s),4.10-4.70(6H,m),7.10-7.27(2H,m),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),8.12(1H,d,J=6.8Hz),8.47(1H,d,J=7.6Hz),11.85(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:487(M+H)+。

        [实施例14]

        N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)-6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-甲酰胺:

        按照与实施例2所述方法类似的方式,由参考例71获得的化合物和参考例26获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.36-1.72(6H,m),1.90-2.10(2H,m),2.80-2.87(2H,m),3.93(2H,t,J=5.6Hz),4.20-4.32(2H,m),4.81(2H,s),7.12(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,d,J=1.7Hz),8.11(1H,d,J=6.6Hz),8.36(1H,d,J=8.3Hz),11.78(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:459(M+H)+。

        [实施例15]

        氢氯化N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]-吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例2所述方法类似的方式,由参考例71获得的化合物和参考例29获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.32-1.74(6H,m),1.82-2.10(2H,m),2.92(3H,s),3.12-3.50(3H,m),3.69(1H,br.s),4.13-4.39(3H,m),4.51(1H,br.s),7.10-7.19(2H,m),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.68(1H,s),8.10(1H,br.s),8.40(1H,br.s),11.41(1H,br.s),11.87(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:472(M+H)+。

        [实施例16]

        氢氯化N-((1R*,2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢_唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例2所述方法类似的方式,由参考例69获得的化合物和参考例21获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.23-1.39(2H,m),1.40-1.81(4H,m),1.82-1.98(2H,m),2.60-3.00(5H,m),3.20-3.70(2H,m),3.87-3.96(1H,m),3.98-4.10(1H,m),4.12-4.70(2H,m),7.04(1H,d,J=1.5Hz),7.12(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,d,J=2.0Hz),8.33(1H,d,J=8.6Hz),8.72(1H,d,J=8.6Hz),11.61(1H,br.s),11.72(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:456(M+H)+。

        [实施例17]

        氢氯化N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例2类似的方式,通过使参考例71获得的化合物与5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]-吡啶-2-羧酸(WO94/21599)缩合制得标题化合物。。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.42(2H,br.s),1.56-1.76(4H,m),1.98-2.11(2H,m),3.04(2H,br.s),3.32-3.45(2H,m),4.15(3H,br.s),4.26(1H,br.s),7.14(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.23(1H,s),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.62(1H,s),7.77(1H,s),8.18-8.30(2H,m),9.42(2H,br.s),11.92(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:457(M+H)+。

        [实施例18]

        氢氯化N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]-吡啶-2-甲酰胺:

        实施例17获得的化合物(171mg)悬浮于二氯甲烷(10ml)中,加入三乙胺(0.104ml),混合物于室温搅拌10分钟。在反应混合物中加入乙酸(0.059ml)后,加入35%甲醛水溶液(0.070ml)和三乙酰氧基氢硼化钠(118mg),混合物于室温搅拌30分钟。在反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(3ml),加入水进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=50∶3),获得无色发泡物质。该物质悬浮于1N盐酸,悬浮液减压下浓缩获得标题化合物(85mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.40(2H,br.s),1.50-1.71(4H,m),1.97-2.05(2H,m),2.87(3H,s),2.98-3.20(1H,m),3.30-3.38(2H,m),3.54-3.70(1H,m),4.05-4.42(4H,m),7.14(1H,d,J=8.6Hz),7.23(1H,s),7.40(1H,d,J=8.6Hz),7.63(1H,s),7.77(1H,s),8.17-8.27(2H,m),10.83(1H,br.s),11.92(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:471(M+H)+。

        [实施例19]

        氢氯化N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)-6-(二甲基氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2-甲酰胺:

        按照与实施例2类似的方式,由参考例71获得的化合物和参考例31获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.44(2H,br.s),1.52-1.68(4H,m),1.87-2.08(3H,m),2.30-2.40(1H,m),2.65-2.75(1H,m),2.77(6H,s),2.95-3.17(2H,m),3.30-3.70(2H,m),4.15-4.30(2H,m),7.10-7.20(2H,m),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.69(1H,s),8.11(1H,d,J=5.1Hz),8.34(1H,d,J=8.1Hz),10.95(1H,br.s),11.83(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:500(M+H)+。

        [实施例20]

        氢氯化N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)-5-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        于-78℃,正丁基锂(1.60N己烷溶液,0.704ml)滴加到参考例24获得的化合物(204mg)在四氢呋喃(3ml)溶液中,混合物于0℃搅拌30分钟。反应混合物再次冷却至-78℃后,20分钟内加热至室温同时吹入二氧化碳,反应混合物减压下浓缩。室温下,参考例71获得的化合物(400mg)、1-羟基-苯并三唑一水合物(254mg)、氢氯化1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳化二亚胺(360mg)和异丙胺(0.491ml)加热到产生的残留物在N,N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中。搅拌3天,反应混合物减压下浓缩,残留物中加热二氯甲烷(30ml)、碳酸氢钠饱和水溶液(100ml)和水(100ml)进行液体分离。产生的水层用二氯甲烷(4×15ml)萃取,合并有机层并在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1→10∶1)并溶解于1N盐酸-甲醇-二氯甲烷中。然后浓缩产生的溶液,获得标题化合物(245mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.42(2H,br.s),1.60(4H,br.s),1.84-1.94(1H,m),1.94-2.08(1H,m),2.97(2H,br.s),3.97-4.13(2H,m),4.19(1H,br.s),4.27(1H,br.s),5.03(2H,s),7.13(1H,br.s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.32(2H,br.s),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,d,J=2.0Hz),8.15(1H,br,J=7.3Hz),8.31(2H,d,J=5.9Hz),8.39(1H,d,J=8.1Hz),11.90(1H,s),14.03(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:535(M+H)+。

        [实施例21]

        氢氯化N-((1R*,2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环庚基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例2所述方法类似的方式,由参考例74获得的化合物和参考例10获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.51-1.55(4H,m),1.75-1.80(6H,m),2.88(3H,s),3.12(1H,br.s),3.35-3.63(4H,m),4.10-4.13(1H,m),4.29-4.61(2H,m),7.06(1H,s),7.14(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,d,J=2.0Hz),8.46(1H,d,J=8.3Hz),8.77(1H,d,J=8.3Hz),11.21-11.35(1H,m),11.71(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:486(M+H)+。

        [实施例22]

        氢氯化N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环辛基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例2所述方法类似的方式,由参考例78获得的化合物和参考例10获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.61-2.06(12H,m),2.90(3H,s),3.08-3.17(2H,m),3.43-3.45(1H,br.s),3.67(1H,br.s),4.43(3H,br.s),4.67(1H,br.s),7.16-7.18(2H,m),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),8.24(1H,br.s),8.58(1H,d,J=8.3Hz),11.43,11.63(1H,各br.s),11.80(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:500(M+H)+。

        [实施例23]

        氢氯化N-((1R*,2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环戊基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例2类似的方式,用盐酸处理参考例63获得的化合物与参考例34获得的化合物的反应产物,制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.60-1.82(4H,m),1.91-2.15(2H,m),3.08(2H,s),3.37-3.49(2H,m),4.28-4.56(4H,m),7.13(1H,s),7.15(1H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.61(1H,d,J=8.3Hz),8.88(1H,d,J=8.3Hz),10.05(2H,br.s),11.82(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:444(M+H)+。

        [实施例24]

        氢氯化N-((1R*,2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环戊基)-5-异丙基-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        实施例23获得的化合物(30mg)悬浮于二氯甲烷(20ml)中,加入三乙胺(260μl),混合物于室温搅拌15分钟。在反应混合物中加入乙酸(179μl)和丙酮(920μl),产生的混合物于室温搅拌2分钟。反应混合物中加入三乙酰氧基氢硼化钠(796mg),并于室温搅拌5小时。在反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(10ml),进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=100∶3),获得无色发泡物质。该产物溶解于二氯甲烷中,加入1N盐酸的乙醇溶液(1ml)。溶液减压下浓缩获得标题化合物(205mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.27-1.39(6H,m),1.58-1.80(4H,m),1.95-2.10(2H,m),3.00-3.12(1H,m),3.25-3.45(2H,m),3.59-3.77(2H,m),4.25-4.39(1H,m),4.40-4.55(2H,m),4.57-4.65(1H,m),7.10(1H,s),7.14(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,s),8.56(1H,d,J=8.8Hz),8.90(1H,d,J=8.8Hz),11.39(1H,br.s),11.76(0.5H,s),11.80(0.5H,s)。

        MS(FAB)m/z:486(M+H)+。

        [实施例25]

        氢氯化N-((1R*,2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环戊基)-5-乙基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺:

        实施例23获得的化合物(500mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中,加入三乙胺(576μl)和碘化乙烷(329μl),混合物于室温搅拌过夜。反应混合物减压下浓缩,在残留物中加入水,过滤收集不溶物。该产物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=100∶3),获得淡棕色发泡物质。该物质悬浮于1N盐酸中,悬浮液减压下浓缩获得标题化合物(180mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.60-1.80(4H,m),1.96-2.10(2H,m),3.20-3.39(5H,m),3.70-3.80(1H,m),4.26-4.58(3H,m),4.68-4.79(1H,m),7.11(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=1.5Hz),8.55(1H,d,J=8.5Hz),8.92(1H,d,J=8.5Hz),11.38(1H,br.s),11.70-11.80(1H,m)。

        MS(FAB)m/z:472(M+H)+。

        [实施例26]

        氢氯化N-((1R*,2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环戊基)-5-(1-甲基环丙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例2所述方法类似的方式,由参考例63获得的化合物和参考例39获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.81(2H,br.s),1.20-1.55(5H,br),1.55-1.80(4H,m),1.95-2.12(2H,m),3.05-3.40(2H,br),3.60-3.80(2H,br),4.25-4.80(4H,m),7.10(1H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.53(1H,d,J=8.6Hz),8.85-8.95(1H,m),10.60-10.90(1H,br),11.73(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:498(M+H)+。

        [实施例27]

        氢氯化N-((1R*,2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-甲氧基环戊基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(立体异构体A和立体异构体B):

        按照与实施例2类似的方式,使参考例82获得的化合物(4-位立体异构体的混合物)(268mg)与参考例10获得的混合物缩合,合成标题化合物的混合物,即立体异构体A和立体异构体B。通过硅胶柱层析分离异构体,然后转化为氢氯化物,获得标题化合物[立体异构体A(75mg)和立体异构体B(70mg)]。

        立体异构体A:

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.70-2.15(4H,m),2.90(3H,s),3.00-3.90(8H,m),4.10-4.80(4H,m),7.08(1H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.56(1H,d,J=8.8Hz),8.88(1H,d,J=8.3Hz),10.96(1H,br.s),11.75(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:488(M+H)+。

        立体异构体B:

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.60-2.10(4H,m),2.89(3H,s),3.00-3.70(7H,m),3.70-3.90(1H,m),4.20-4.80(4H,m),7.05-7.20(2H,m),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,s),8.59(1H,d,J=8.3Hz),8.90(1H,d,J=8.5Hz),11.26(1H,br.s),11.74(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:488(M+H)+。

        [实施例28]

        氢氯化N-[(1R*,2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-(羟甲基)环戊基]-5-(1,1-二甲基-2-羟乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(立体异构体A):

        1)按照与实施例2类似的方式,由参考例85获得的化合物和参考例42获得的化合物,制得N-((1R*,2R*)-4-[(苄氧基)甲基]-2-{(5-氯吲哚-2-基)羰基}氨基)环戊基)-5-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}-1,1-二甲基乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺的立体异构体A和B。

        立体异构体A:

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(9H,s),1.168,1.171(6H,各s),1.53-1.61(1H,m),1.76-1.88(1H,m),2.30-2.37(2H,m),2.78-2.79(2H,m),2.87-2.90(1H,m),2.96-3.00(1H,m),3.37-3.47(2H,m),3.58(2H,s),3.96(1H,q,J=13.1Hz),4.41-4.45(1H,m),4.51-4.57(2H,m),6.88(1H,d,J=1.5Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.23-7.43(12H,m),7.52(1H,d,J=7.6Hz),9.37(1H,br.s)。

        立体异构体B:

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(9H,s),1.17(6H,s),1.43-1.47(1H,m),1.85-1.88(1H,m),2.09-2.14(1H,m),2.58-2.63(1H,m),2.78-2.79(2H,m),2.86-2.90(1H,m),2.96-3.00(1H,m),3.38-3.46(2H,m),3.59(2H,s),3.95(1H,q,J=13.3Hz),4.15-4.20(1H,m),4.45-4.56(3H,m),6.74(1H,d,J=2.0Hz),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.27-7.43(12H,m),7.57(1H,d,J=2.0Hz),9.48(1H,br.s)。

        2)将上面的立体异构体A(288mg)悬浮于二氯甲烷(20ml)中,加入甲硫醚(1.15ml)和无水氯化铝(350mg),混合物于室温搅拌1小时。在反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(10ml),混合物用二氯甲烷萃取。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=9∶1),获得5-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}-1,1-二甲基乙基)-N-[(1R*,2R*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-(羟甲基)环戊基]-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(立体异构体A)(184mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.04(9H,s),1.15(6H,s),1.54-1.62(1H,m),1.73-1.81(1H,m),1.99-2.25(2H,m),2.34-2.38(2H,m),2.67-2.85(3H,m),2.92-2.97(1H,m),3.48-3.62(4H,m),3.93(1H,q,J=15.6Hz),4.20-4.28(1H,m),4.47-4.56(1H,m),6.89(1H,s),7.11-7.18(1H,m),7.24-7.27(1H,m),7.32-7.43(6H,m),7.54(1H,d,J=1.7Hz),7.63(4H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.90-7.92(2H,m),10.13(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:784(M+H)+。

        3)将上述步骤2)获得的立体异构体A(180mg)溶解于1N氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(2ml)中,溶液于室温搅拌过夜。在反应混合物中加入二氯甲烷、1N氢氧化钠水溶液和氯化钠,进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=19∶1)。将获得的粉末溶解于甲醇,加入1N盐酸的乙醇溶液(229μl),在其中加入乙酸乙酯。溶剂减压下浓缩,获得标题化合物(63mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.33-1.50(8H,m),1.70-1.91(2H,m),2.07-2.14(1H,m),2.23-2.24(1H,m),3.04-3.10(1H,m),3.27-3.44(4H,m),3.57-3.70(2H,m),3.92-3.95(1H,m),4.29-4.72(4H,m),5.81(1H,br.s),7.11(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.39(1H,d,J=8.6Hz),7.68(1H,d,J=2.0Hz),8.53-8.56(1H,m),8.83(1H,d,J=8.3Hz),10.36(1H,br.s),11.75,11.77(1H,各s)。

        MS(ESI)m/z:546(M+H)+。

        [实施例29]

        氢氯化N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)-4,7,8,10-四氢-6H-吡唑并[1,2-a]-噻唑并[4,5-d]哒嗪-2-甲酰胺:

        按照与实施例2所述方法类似的方式,由参考例71获得的化合物和参考例44获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.35-1.50(2H,m),1.61(4H,br.s),1.80-2.00(2H,m),2.27(2H,br.s),2.80-4.80(10H,m),7.14(1H,d,J=1.5Hz),7.17(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.5Hz),7.70(1H,d,J=2.0Hz),8.09(1H,d,J=7.3Hz),8.44(1H,br.s),11.81(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:499(M+H)+。

        [实施例30]

        氢氯化N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)-4,6,7,8,9,11-六氢哒嗪并[1,2-a]-噻唑并[4,5-d]哒嗪-2-甲酰胺:

        按照与实施例2所述方法类似的方式,由参考例46获得的化合物和参考例71获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.35-1.55(2H,m),1.55-2.10(10H,m),2.80-4.80(10H,m),7.10-7.25(2H,m),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,d,J=1.7Hz),8.12(1H,br.s),8.41(1H,br.s),11.83(1H,br.s).。

        MS(FAB)m/z:513(M+H)+。

        [实施例31]

        氢氯化5-氯-N-{(1R*,2S*)-2-[(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]-噻唑-2-基羰基)氨基]环己基}吲哚-2-甲酰胺:

        氩气氛中,将参考例33获得的化合物(171mg)溶解于二乙醚(5ml),溶液冷却至-78℃,该溶液中滴加正丁基锂(1.60N己烷溶液,385μl)。反应混合物于-78℃搅拌10分钟,反应混合物中吹入二氧化碳20分钟,加热至室温。反应混合物减压下浓缩,残留物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)。在该溶液中加入参考例71获得的化合物(184mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(76mg)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(215mg)。搅拌产生的混合物3天。反应混合物浓缩,在残留物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液,分离有机层。有机层在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷=3∶97)。在获得的产物中加入盐酸的乙醇溶液(5ml),混合物于室温搅拌1小时,反应混合物浓缩。残留物中加入乙酸乙酯,固化残留物。过滤收集产生的粉末,获得标题化合物(31mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.35-1.52(2H,m),1.55-1.80(4H,m),1.82-2.05(2H,m),4.22(1H,br.s),4.28(1H,br.s),4.38(2H,s),4.56(2H,s),7.14-7.20(2H,m),7.42(1H,d,J=8.6Hz),7.71(1H,d,J=1.7Hz),8.10(1H,d,J=7.1Hz),8.45(1H,d,J=7.8Hz),10.10-10.50(2H,br),11.83(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:444(M+H)+。

        [实施例32]

        2-{[((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)氨基]羰基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸叔丁酯:

        按照与实施例2类似的方式,用氢氧化锂水解参考例501获得的化合物,与参考例71获得化合物反应,获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),1.55-2.30(8H,m),4.23(1H,br.s),4.53(1H,br.s),4.74-4.83(4H,m),6.99(1H,d,J=1.5Hz),7.19(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.62(1H,d,J=2.1Hz),8.11(1H,br.s),8.48-8.53(1H,br),8.70-8.76(1H,br),9.60-9.70(1H,br)。

        MS(ESI)m/z:539(M+H)+。

        [实施例33]

        氢氯化N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]-嘧啶-2-甲酰胺:

        于室温,三氟乙酸(1ml)加入到实施例32获得的化合物(34.0mg)溶解于二氯甲烷(1ml)的溶液中,搅拌混合物1小时。反应混合物减压下浓缩,残留物溶解于二氯甲烷(1ml),室温下在其中加入三乙胺(17.6μl)、乙酸(7.21μl)、35%福尔马林(8.13μl)和三乙酰氧基氢硼化钠(20.1mg)。搅拌产生的混合物1小时。在反应混合物中加入二氯甲烷(10ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(10ml),分离有机层。有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷=7∶93)。在获得的产物中加入1N盐酸的乙醇溶液和乙酸乙酯,固化该产物,过滤收集产生的固体,获得标题化合物(8.0mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.40-1.55(2H,m),1.55-1.75(4H,m),1.80-2.05(2H,m),2.98(3H,br.s),4.28(2H,br.s),4.65(4H,br.s),7.14-7.20(2H,m),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.0Hz),8.17(1H,d,J=6.9Hz),8.65(1H,d,J=8.3Hz),8.93(1H,s),11.73(1H,br.s),11.82(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:453(M+H)+。

        [实施例34]

        氢氯化N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例2类似的方式,用盐酸处理由参考例71获得的化合物和参考例34获得的化合物的反应产物,制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.39-1.52(2H,m),1.62(4H,br.s),1.86-2.09(2H,m),3.03(2H,br.s),3.40-3.47(2H,m),4.17-4.32(2H,m),4.44(2H,s),7.15(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.71(1H,s),8.10-8.15(1H,m),8.40-8.47(1H,m),9.69(2H,br.s),11.85(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:458(M+H)+。

        [实施例35]

        氢氯化N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)-5-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例25类似的方式,由实施例34获得的化合物和溴化2-甲氧基乙烷,制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.44(2H,br.s),1.62(4H,br.s),1.85-2.10(2H,m),2.76-3.21(6H,m),3.28(3H,s),3.64(2H,br.s),4.00-4.52(4H,m),7.14(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,d,J=2.0Hz),8.08-8.20(1H,m),8.36-8.48(1H,m),11.84(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:516(M+H)+。

        [实施例36]

        氢氯化2-[2-{[((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)-羰基]氨基}环己基)氨基]羰基}-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基]乙酸甲酯:

        按照与实施例25类似的方式,由实施例34获得的化合物和溴乙酸甲酯制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.52-1.98(7H,m),2.17(1H,br.s),2.87-3.10(4H,m),3.49(2H,s),3.76(3H,s),3.93(1H,d,J=15.4Hz),3.99(1H,d,J=15.4Hz),4.22(1H,br.s),4.45(1H,br.s),6.86(1H,d,J=1.2Hz),7.18(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.58-7.63(2H,m),7.87(1H,br.s),9.88(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:530(M+H)+。

        [实施例37]

        氢氯化N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)-5-异丙基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例24类似的方式,由实施例34获得的化合物和丙酮制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.18-1.73(8H,m),1.81-2.10(2H,m),2.97-3.16(1H,m),3.20-3.41(2H,m),3.52-3.80(2H,m),4.19-4.31(2H,m),4.34-4.77(2H,m),7.17(1H,s),7.18(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=2.0Hz),8.15(1H,br.s),8.28-8.51(1H,m),11.31(1H,br.s),11.86(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:500(M+H)+。

        [实施例38]

        氢氯化N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例24类似的方式,由实施例34获得的化合物和四氢-4H-吡喃-4-酮制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.30-3.56(19H,m),3.70-4.01(3H,m),4.17-4.30(2H,m),4.32-4.80(1H,m),7.15(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.71(1H,d,J=2.0Hz),8.14(1H,br.s),8.39(1H,br.s),11.84(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:542(M+H)+。

        [实施例39]

        2-[2-{[((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)氨基]羰基}-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基]乙基氨基甲酸叔丁酯:

        按照与实施例24类似的方式,由实施例34获得的化合物和N-(叔丁氧基羰基)氨基乙醛(J.Org.Chem.,1988,Vol.53,p.3457)制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.54-1.98(7H,m),2.10-2.20(1H,m),2.74(2H,br.s),2.92(4H,br.s),3.34(2H,br.s),3.84(2H,br.s),4.21(1H,br.s),4.45(1H,br.s),6.86(1H,s),7.19(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.57-7.63(2H,m),7.81(1H,br.s),9.66(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:601(M+H)+。

        [实施例40]

        氢氯化5-(2-氨基乙基)-N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)-羰基]氨基}环己基)-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        实施例39获得的化合物(450mg)溶解于二氯甲烷(5ml)中,加入盐酸的饱和乙醇溶液(30ml),混合物于室温搅拌1分钟。反应混合物减压下浓缩,在残留物中加入乙酸乙酯,过滤收集沉积的固体,获得标题化合物(367mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.38-1.50(2H,m),1.61(4H,br.s),1.85-2.08(2H,m),3.00-4.62(12H,m),7.14(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.0Hz),8.12(1H,d,J=6.6Hz),8.15-8.68(4H,m),11.85(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:501(M+)+。

        [实施例41]

        氢氯化N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)-5-{2-[(甲基磺?;?氨基]乙基}-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        实施例40获得的化合物(110mg)溶解于吡啶(3ml)中,加入甲磺酰氯(30μl),混合物于室温搅拌过夜。反应混合物减压下浓缩,加入二氯甲烷和甲醇的85∶15的混合溶剂,加入水进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=100∶3),获得淡黄色发泡物质。将该物质悬浮于1N盐酸(0.3ml)中,悬浮液减压下浓缩获得标题化合物(63mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.38-1.50(2H,m),1.55-1.70(4H,m),1.86-2.05(2H,m),2.97(3H,s),3.02-3.25(2H,m),3.30-3.60(5H,m),3.78(1H,br.s),4.18-4.30(2H,m),4.45-4.86(2H,m),7.14(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,br.s),7.69(1H,d,J=2.0Hz),8.09(1H,br.s),8.43(1H,br.s),11.18(1H,br.s),11.82(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:579(M+H)+。

        [实施例42]

        氢氯化2-[2-{[((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)氨基]羰基}-6,7-二氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基]乙基氨基甲酸甲酯:

        实施例40获得的化合物(144mg)溶解于吡啶(3ml)中,加入三乙胺(138μl),混合物于室温搅拌5分钟。在含甲醇(20μl)的四氢呋喃(1ml)溶液中加入三光气(49mg)制得一溶液,将该溶液滴加到上述混合物中。搅拌1小时后,反应混合物减压下浓缩,残留物溶解于二氯甲烷和甲醇的9∶1混合溶剂中。在该溶液中加入水,进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=100∶3),获得无色发泡物质。将该产物悬浮于1N盐酸(0.2ml),悬浮液减压下浓缩获得标题化合物(60mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.38-1.50(2H,m),1.61(4H,br.s),1.85-2.04(2H,m),2.80-3.49(8H,m),3.52(3H,s),3.62-4.91(4H,m),7.14(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.37(1H,br.s),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),8.11(1H,d,J=6.8Hz),8.40(1H,br.s),11.05(1H,br.s),11.82(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:559(M+H)+。

        [实施例43]

        氢氯化5-[2-(乙?;被?乙基]-N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        实施例40获得的化合物(90mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中,加入三乙胺(65μl)和乙酸酐(22μl),混合物于室温搅拌过夜。反应混合物减压下浓缩,在残留物中加入二氯甲烷和0.3N氢氧化钠水溶液,进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=100∶3),获得无色发泡物质。将该产物悬浮于1N盐酸(0.3ml)中,悬浮液减压下浓缩获得标题化合物(73mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.39-1.52(2H,m),1.54-1.70(4H,m),1.83(3H,s),1.84-2.06(2H,m),3.02-3.87(8H,m),4.16-4.32(2H,m),4.40-4.52(1H,m),4.78-4.88(1H,m),7.14(1H,s),7.16(1H,d,J=8.6Hz),7.40(1H,d,J=8.6Hz),7.70(1H,s),8.07-8.17(1H,m),8.22-8.30(1H,m),8.38-8.52(1H,m),11.14(1H,br.s),11.83(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:543(MH)+。

        [实施例44]

        N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-(2-羟乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例25类似的方式,由实施例34获得的化合物和2-溴乙醇制得标题化合物。

        1H-NMR(DMS0-d6)δ:1.37-1.69(6H,m),1.86-2.03(2H,m),2.54-2.61(2H,m),2.75-2.86(4H,m),3.52-3.59(2H,m),3.75(2H,s),4.47(1H,t,J=5.4Hz),7.12(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),8.05-8.13(1H,m),8.28-8.35(1H,m),11.78(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:502(M+H)+。

        [实施例45]

        氢氯化5-丁基-N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}环己基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例25类似的方式,由实施例34获得的化合物和正溴丁烷制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.88(3H,t,J=7.2Hz),1.20-1.70(10H,m),1.87-2.05(2H,m),2.55-3.40(8H,m),4.16-4.30(2H,m),7.13(1H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.05-8.14(1H,m),8.35(1H,br.s),11.81(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:514(M+H)+。

        [实施例46]

        5-乙?;?N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}环己基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺:

        实施例34获得的化合物(100mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中,加入三乙胺(84μl)和乙酸酐(29μl),混合物于室温搅拌3小时。反应混合物减压下浓缩,残留物中加入二氯甲烷和1N盐酸,进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=100∶3)获得标题化合物(86mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.52-1.85(5H,m),1.91(2H,br.s),2.10-2.28(4H,m),2.77-3.00(2H,m),3.70-4.00(2H,m),4.19-4.38(1H,m),4.45(1H,br.s),4.68-4.99(2H,m),6.85(1H,s),7.17-7.22(1H,m),7.30-7.39(1H,m),7.50-7.84(3H,m),9.72-10.05(1H,m)。

        MS(FAB)m/z:500(M+H)+。

        [实施例47]

        N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)-5-(甲磺?;?-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        实施例34获得的化合物(100mg)溶解于吡啶(3ml)中,加入三乙胺(168μl)和甲磺酰氯(48μl),混合物于室温搅拌过夜。反应混合物减压下浓缩,残留物中加入二氯甲烷和1N盐酸,分离有机层。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=100∶1)获得标题化合物(79mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-1.82(5H,m),1.90(2H,br.s),2.13(1H,br.s),2.89(3H,s),2.91-2.98(2H,m),3.60-3.70(2H,m),4.30(1H,br.s),4.44(1H,br.s),4.58(2H,s),6.87(1H,s),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.61(3H,br.s),9.91(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:536(M+H)+。

        [实施例48]

        氢氯化5-甲基-N-((1R*,2S*)-2-{[(5-甲基吲哚-2-基)羰基]-氨基}环己基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例5类似的方式,由参考例67获得的化合物和5-甲基吲哚-2-羧酸制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.35-1.50(2H,m),1.50-1.80(4H,m),1.85-2.07(2H,m),2.36(3H,s),2.88(3H,s),3.12(2H,br.s),3.53(2H,br.s),4.15-4.30(2H,m),4.30-4.80(2H,br),7.00(1H,dd,J=8.4,1.5Hz),7.05(1H,d,J=1.5Hz),7.30(1H,d,J=8.4Hz),7.38(1H,s),8.00(1H,d,J=7.3Hz),8.43(1H,br.s),11.45(1H,br.s),11.49(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:452(M+H)+。

        [实施例49]

        (1R*,3S*,4R*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸乙酯:

        参考例91获得的化合物(1.40g)悬浮于乙醇(8ml)中,于室温加入饱和的盐酸乙醇溶液(10ml),搅拌混合物12小时。减压蒸馏除去溶剂,获得氢氯化(1R*,3S*,4R*)-3-氨基-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸乙酯(1.25g)。

        按照与实施例2类似的方式,由上述产物和参考例10获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.52-1.80(2H,m),2.03-2.37(4H,m),2.53(3H,s),2.57-2.71(1H,m),3.73和3.78(总1H,各d,J=14.4Hz),4.08-4.17(1H,m),4.18(2H,q,J=7.2Hz),4.55-4.65(1H,m),6.85(1H,br.s),7.21(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.48(1H,d,J=7.6Hz),7.63(1H,d,J=2.0Hz),7.98(1H,d,J=7.6Hz),9.30(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:544(M+H)+。

        [实施例50]

        (1S,3R,4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸乙酯:

        参考例97获得的化合物(4.2g)悬浮于乙醇(25ml)中,加入饱和的盐酸乙醇溶液(55ml),于室温搅拌混合物11小时。减压蒸馏除去溶剂,获得无色固体(4.15g)。

        将该产物(4.15g)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(40ml)中,在该溶液中加入参考例10获得的化合物(2.86g)、1-羟基苯并三唑一水合物(1.72g)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(2.15g),于室温搅拌混合物39小时。反应混合物减压下浓缩,残留物中加入水,用氯仿萃取。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤并无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇=100∶1)获得标题化合物(1.71g)。

        〔α〕D-94°(C=1.0,氯仿)。

        [实施例51]

        (1R*,3R*,4S*)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯:

        按照与实施例49类似的方式,用盐酸的乙醇溶液处理参考例107获得的化合物,然后使该化合物与参考例10获得的化合物缩合,制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.55-1.80(3H,m),1.80-2.20(3H,m),2.60-2.75(1H,m),2.92(3H,s),3.15-3.30(1H,m),3.30-3.50(4H,m),3.57(3H,s),3.55-3.70(1H,m),4.20-4.30(1H,m),4.30-4.40(1H,m),7.02(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.5Hz),7.71(1H,s),8.20-8.35(1H,m),8.35-8.45(1H,m),11.82(1H,br)。

        MS(FAB)m/z:530(M+H)+。

        [实施例52]

        (1R*,3S*,4R*)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸乙酯:

        按照与实施例49类似的方式,用饱和的盐酸乙醇溶液处理参考例98获得的化合物,然后使该化合物与5-氯吲哚-2-羧酸缩合,制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.82-2.30(6H,m),2.49(3H,s),2.62-2.73(1H,m),3.74-3.85(2H,m),3.85-3.93(2H,m),3.71(2H,s),4.12-4.29(3H,m),4.49-4.59(1H,m),6.89(1H,br.s),7.21(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,br.s),7.41(1H,br.s),7.62(1H,br.s),9.37(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:544(M+H)。

        [实施例53]

        (1R*,3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯:

        按照与实施例49类似的方式,用4N盐酸的二_烷溶液处理参考例106获得的化合物,然后使该化合物与5-氯吲哚-2-羧酸缩合,制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.65-1.80(3H,m),1.80-2.10(2H,m),2.15-2.25(1H,m),2.55-2.70(1H,m),2.89(3H,s),3.05-3.20(1H,m),3.30-3.50(4H,m),3.55-3.65(1H,m),3.62(3H,s),4.20-4.30(1H,m),4.35-4.45(1H,m),7.19(1H,dd,J=8.8,1.2Hz),7.23(1H,s),7.43(1H,d,J=8.8Hz),7.73(1H,s),8.03(1H,d,J=6.8Hz),8.73(1H,d,J=8.5Hz),11.15-11.38(1H,br),11.85(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:530(M+H)+。

        [实施例54]

        (1R,3R,4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯:

        按照与实施例49类似的方式,用4N盐酸的二_烷溶液处理参考例112获得的化合物,然后使该化合物与5-氯吲哚-2-羧酸缩合,制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.67-1.76(3H,m),1.88-1.91(1H,m),2.01(1H,br.s),2.13-2.22(1H,m),2.52-2.67(4H,m),2.86(2H,br.s),3.04(2H,br.s),3.33-3.41(1H,m),3.61(3H,s),4.22-4.36(3H,m),7.17-7.22(2H,m),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,s),8.00(1H,d,J=6.9Hz),8.68(1H,d,J=8.6Hz),11.80(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:530(M+H)+。

        [实施例55]

        N-((1R*,2S*,5S*)-5-(氨基羰基)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        用4N盐酸的二_烷溶液处理参考例113获得的化合物,然后使该化合物与参考例10获得的化合物缩合,制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:0.78-2.40(7H,m),2.53(3H,s),2.80-2.89(1H,m),2.91-3.00(1H,m),3.68-3.76(2H,m),4.08-4.19(1H,m),4.54-4.65(1H,m),6.80(1H,br.s),7.21(1H,dd,J=8.4,1.6Hz),7.33(1H,d,J=8.4Hz),7.38-7.43(1H,m),7.49-7.55(1H,m),7.63(1H,br.s),9.14(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:515(M+H)+。

        [实施例56]

        (1R*,3S*,4R*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸:

        实施例49获得的化合物(916mg)悬浮于乙醇(10ml)和四氢呋喃(8ml)的混合溶剂中,于室温加入1N氢氧化钠水溶液(3.3ml),在同一温度下搅拌混合物12小时。加入1N盐酸(3.3ml)后,减压蒸馏除去溶剂,残留物用水和二乙醚洗涤,获得标题化合物(712mg)。

        [实施例57]

        氢氯化N-{(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        将三乙胺(0.25ml)、氢氯化二甲胺(133mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(53mg)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(75mg)加到实施例56获得的化合物(168mg)的氯仿悬浮液(10ml)中,搅拌混合物72小时。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入水,用氯仿萃取。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=93∶7)。将获得的无色固体(135mg)悬浮于乙醇(5ml)中,在其中加入1N盐酸的乙醇溶液(0.5ml)。搅拌混合物2小时,蒸馏除去溶剂获得标题化合物(112mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.42-2.07(6H,m),2.73-3.70(10H,m),2.88(3H,s),2.97(3H,s),4.03-4.20(1H,m),4.51-4.67(1H,m),7.04(1H,br.s),7.16(1H,br,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,br.s),8.32-8.47(2H,m),10.76(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:543(M+H)+。

        [实施例58]

        (1S,3R,4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸:

        实施例50获得的化合物(1.6g)悬浮于乙醇(20ml)和四氢呋喃(15ml)的混合溶剂中,于室温加入1N氢氧化钠水溶液(5.9ml),在同一温度下搅拌混合物12小时。加入1N盐酸(5.9ml)后,减压蒸馏除去溶剂,残留物用水和二乙醚洗涤,获得标题化合物(1.19g)。

        熔点:234-236℃。

        [α]D-57°(C=1.0,甲醇)。

        [实施例59]

        氢氯化N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(环丙基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例57类似的方式,由实施例58获得的化合物和环丙胺制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.32-0.40(2H,m),0.53-0.63(2H,m),1.50-2.10(6H,m),2.25-2.40(1H,m),2.45-2.70(2H,m),2.91(3H,s),3.05-3.80(3H,m),4.05-4.17(1H,m),4.30-4.55(2H,m),4.55-4.80(1H,m),7.03(1H,d,J=1.5Hz),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,d,J=2.0Hz),7.86(1H,br,J=3.4Hz),8.06(1H,br.s),8.40(1H,br,J=7.6Hz),11.20-11.60(1H,br),11.79(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:555(M+H)+。

        [实施例60]

        氢氯化N-[(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-(吡咯烷-1-基羰基)环己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例57类似的方式,由实施例58获得的化合物和吡咯烷制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.45-2.10(10H,m),2.75-2.90(2H,m),2.90(3H,s),3.10-3.70(H,m),4.05-4.20(1H,m),4.25-4.80(3H,m),7.05(1H,s),7.17(1H,d,J=8.7Hz),7.41(1H,d,J=8.7Hz),7.69(1H,s),8.32(1H,br,J=7.6Hz),8.38(1H,br,J=7.1Hz),11.22(1H,br.s),11.78(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:569(M+H)+。

        [实施例61]

        氢氯化N-[(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-(4-吗啉基羰基)环己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例57类似的方式,由实施例56获得的化合物和吗啉制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.40-2.05(6H,m),2.75-3.70(18H,m),4.02-4.17(1H,m),4.55-4.69(1H,m),7.05(1H,br.s),7.17(1H,br,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,br.s),8.35(1H,d,J=7.6Hz),8.40(1H,d,J=7.6Hz),10.79(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:585(M+H)+。

        [实施例62]

        氢氯化N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(乙基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        实施例58获得的化合物(150mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3ml),在其中加入氢氯化N-乙胺(119mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(79mg)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(112mg)和三乙胺(326μl),混合物于室温搅拌4天。减压蒸馏除去溶剂,残留物中加入碳酸氢钠饱和水溶液,用二氯甲烷萃取。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=47∶3)?;竦玫墓烫迦芙庥诙燃淄?,在其中加入1N盐酸的乙醇溶液(171μl)。减压蒸馏除去溶剂,残留物中加入甲醇和二乙醚,过滤收集形成的沉淀物,从而获得标题化合物(74mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.99(3H,t,J=7.2Hz),1.57-2.02(6H,m),2.33-2.38(1H,m),2.92(3H,s),3.01-3.08(2H,m),3.17-3.20(2H,s),3.45-3.70(2H,m),4.10-4.17(1H,m),4.40-4.69(3H,m),7.04(1H,d,J=2.0Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.0Hz),7.78-7.81(1H,m),8.08-8.12(1H,m),8.40(1H,d,J=8.1Hz),11.23(1H,br.s),11.79(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:543(M+H)+。

        [实施例63]

        氢氯化N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        实施例58获得的化合物(900mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中,在其中加入氢氯化二甲胺(304mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(262mg)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(369mg)和二异丙基乙胺(1.83ml),混合物于室温搅拌12小时。减压蒸馏除去溶剂,残留物中加入碳酸氢钠饱和水溶液,用二氯甲烷萃取。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=47∶3)?;竦玫陌咨烫迦芙庥诙燃淄?,在其中加入1N盐酸的乙醇溶液(1.49ml)。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入甲醇和二乙醚,过滤收集形成的沉淀物,从而获得标题化合物(777mg)。

        [α]D=-53.9°(18℃,c=0.505,甲醇)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.45-1.60(1H,m),1.70-1.85(3H,m),1.90-2.05(2H,m),2.80(3H,s),2.91(3H,s),2.95-3.10(1H,m),2.97(3H,s),3.10-3.75(4H,m),4.05-4.15(1H,m),4.35-4.75(3H,m),7.05(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.67(1H,s),8.30-8.45(2H,m),11.63(1H,br),11.78(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:543(M+H)+。

        [实施例64]

        氢氯化N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]羰基}环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例57类似的方式,由实施例58获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.50-1.99(6H,m),2.80,3.01(3H,各s),2.91(3H,s),3.03(1H,br.s),3.16(2H,s),3.23(3H,s),3.35-3.67(6H,m),4.09-4.16(1H,m),4.43-4.67(3H,m),7.04-7.06(1H,m),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,br.s),8.29-8.41(2H,m),11.59(1H,br.s),11.80(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:587(M+H)+。

        [实施例65]

        氢氯化N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]羰基}环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例57类似的方式,由实施例58获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.50-1.55(1H,m),1.74-1.84(3H,m),1.94-1.97(2H,m),2.67,3.02(3H,各s),2.91(3H,s),3.10-3.68(9H,m),4.11-4.13(1H,m),4.43-4.66(4H,m),7.05(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.7Hz),7.68(1H,s),8.34-8.40(2H,m),11.47(1H,br.s),11.79(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:573(M+H)+。

        [实施例66]

        氢氯化N-((1R,2S,5S)-5-(1-氮杂环丁基(azetidinyl)羰基)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例57类似的方式,由实施例58获得的化合物和氢氯化氮杂环丁烷制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.47-1.55(1H,m),1.65-1.82(3H,m),1.88-2.01(2H,m),2.16(2H,quint.,J=7.6Hz),3.17-3.67(5H,m),3.82(2H,t,J=7.6Hz),4.02-4.14(3H,m),4.43-4.67(3H,m),7.06(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.7,1.7Hz),7.41(1H,d,J=8.7Hz),7.69(1H,br.s),8.31(1H,d,J=7.6Hz),8.38(1H,d,J=7.6Hz),11.41(1H,br.s),11.80(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:555(M+H)+。

        [实施例67]

        氢氯化N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷基]羰基}环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶甲酰胺:

        按照与实施例57类似的方式,由实施例58获得的化合物和(S)-3-氟吡咯烷(Synlett.,1995,p.55)制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.23-3.77(22H,m),4.11-4.16(1H,m),4.58-4.51(1H,m),5.23-5.42(1H,m),7.05(1H,s),7.16(1H,d,J=8.3Hz),7.42(1H,d,J=8.3Hz),7.68(1H,s),8.34-8.37(2H,m),11.78(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:587(M+H)+。

        [实施例68]

        (1R*,3R*,4S*)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸锂:

        实施例51获得的化合物(1.20g)溶解于四氢呋喃(32ml)中,冰冷却下相继加入氢氧化锂(60.8mg)和水(4ml),混合物于室温搅拌14小时。减压蒸馏除去溶剂获得标题化合物(1.12g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.55-1.70(2H,m),1.70-2.05(4H,m),2.10-2.20(1H,m),2.25-2.40(4H,m),2.50-2.80(4H,m),3.45-3.65(3H,m),4.10-4.30(2H,m),7.00-7.20(2H,m),7.50-7.65(2H,m)。

        [实施例69]

        氢氯化N-{(1R*,2S*,4S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例57类似的方式,由实施例68获得的化合物和二甲胺制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.40-1.60(2H,m),1.65-1.80(2H,m),1.95-2.10(2H,m),2.84(3H,s),2.90-3.05(1H,m),2.92(3H,s),3.06(3H,s),3.15-3.75(4H,m),4.25-4.75(4H,m),7.02(1H,d,J=1.5Hz),7.15(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.1Hz),8.05(1H,d,J=7.7Hz),8.63(1H,d,J=7.7Hz),11.20(1H,br),11.79(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:543(M+H)+。

        [实施例70]

        氢氯化N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-{[(3R)-3-羟基吡咯烷基]羰基}环己基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        1)参考例58获得的化合物(1.18g)溶解于甲醇(12ml),加入1N盐酸(240μl)和氢氧化钯(221mg),通入氢,在室温和常压下进行催化还原反应4.5小时。过滤除去催化剂,滤液减压下浓缩至固体,获得粗的氢氯化(3R)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}吡咯烷(984mg)。

        将获得的产物(249mg)、实施例58获得的产物、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(126mg)和1-羟基苯并三唑一水合物(87mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中。冰冷却下,在该溶液中滴加二异丙基乙胺(450μl),混合物于室温搅拌12小时。减压蒸馏除去溶剂,残留物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液,进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。残留物进行硅胶柱层析(甲醇∶二氯甲烷=3∶97),获得N-((1R,2S,5S)-5-[((3R)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}-吡咯烷基)羰基]-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(248mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.06(9H,s),1.50-1.60(1H,m),1.75-2.10(5H,m),2.20-2.50(2H,m),2.54(3H,d,J=2.8Hz),2.60-3.00(5H,m),3.30-3.80(6H,m),4.10-4.20(1H,m),4.40-4.70(2H,m),6.85(1H,s),7.15-7.25(1H,m),7.30-7.50(8H,m),7.60-7.70(5H,m),7.90-8.00(1H,m),9.38(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:823(M+H)+。

        2)上面的产物(240mg)溶解于吡啶(10ml)中,冰冷却下滴加氟化氢-吡啶配合物(3.0ml),混合物于0℃搅拌4.5小时。冰冷却下反应混合物中加入乙酸乙酯(80ml)进行稀释。将稀释的反应混合物倒入冰中。该溶液中加入碳酸氢钠进行碱化后,进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。溶剂减压下蒸馏,残留物通过硅胶柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷=1∶19→1∶9)。将产生的粗的纯化产物溶解于二氯甲烷和甲醇,在其中加入1N盐酸的乙醇溶液(225μl),立刻干燥。残留物中加入甲醇和二乙醚,以固化之,从而获得标题化合物(114mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.50-1.60(1H,m),1.70-2.10(6H,m),2.75-2.85(1H,m),2.92(3H,s),3.10-3.80(8H,m),4.10-5.10(6H,m),7.05(1H,d,J=1.7Hz),7.16(1H,dd,J=8.8,1.7Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,s),8.30-8.45(2H,m),11.10-11.40(1H,m),11.78(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:585(M+H)+。

        [实施例71]

        N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5,5-di甲氧基环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺或N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4,4-di甲氧基环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例2类似的方式,由参考例118获得的化合物和参考例10获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:2.11-2.15(1H,m),2.21-2.25(1H,m),2.41-2.43(1H,m),2.46(3H,s),2.70-2.75(1H,m),2.81-2.88(1H,m),3.21(3H,s),3.24(3H,s),3.49(1H,s),3.58(1H,d,J=15.6Hz),3.71(1H,d,J=15.6Hz),3.87-3.93(1H,m),4.26-4.29(1H,m),6.85(1H,d,J=2.0Hz),7.19(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.30(1H,d,J=8.5Hz),7.62(1H,s),9.21(1H,s)。

        [实施例72]

        N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-氧代环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺或N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-氧代环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        实施例71获得的化合物(100mg)溶解于氯仿(2ml)中,加入三氟乙酸(0.5ml)和水(0.5ml),混合物于室温搅拌3.5小时。反应混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液,用乙酸乙酯萃取。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物通过硅胶薄层层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=19∶1)。将获得的白色固体溶解于甲醇(4ml)中,加入1N盐酸的乙醇溶液(0.38ml)。减压蒸馏除去溶剂获得标题化合物(35mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.83-1.90(1H,m),2.08-2.10(1H,m),2.28-2.32(1H,m),2.50-2.59(1H,m),2.87(3H,s),2.96(1H,t,J=13.0Hz),3.06-3.10(2H,m),3.33-3.36(3H,m),4.02-4.04(2H,m),4.55-4.57(2H,m),7.03(1H,s),7.15(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.43(1H,d,J=8.8Hz),8.91(1H,d,J=8.8Hz),11.75(1H,s)。

        [实施例73]

        N-[(1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-(羟基亚氨基)环己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺或N-[(1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-(羟基亚氨基)-环己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        实施例72获得的化合物(133mg)溶解于吡啶(8ml)和甲醇(8ml)的混合溶剂,加入氢氯化羟胺(30mg),混合物于室温搅拌3天。反应混合物浓缩,残留物中加入水,用乙酸乙酯萃取。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=97∶3→17∶3)获得标题化合物(131mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.43-1.86(3H,m),1.98-2.03(1H,m),2.26-2.30(1H,m),2.45(3H,s),2.47-2.51(1H,m),2.67-2.71(1H,m),2.78-2.86(3H,m),3.86-3.43(2H,m),4.16-4.24(2H,m),6.85(1H,s),7.13-7.16(1H,m),7.20-7.24(1H,m),7.46,7.50(总1H,s),7.56-7.64(2H,m),9.59,9.62(总1H,s)。

        [实施例74]

        N-((7R*,8S*)-8-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺或N-((7R*,8S*)-7-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1,4-二氧杂螺-[4.5]癸-8-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例2似的方式,由参考例120获得的化合物和参考例10获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.69-1.87(6H,m),2.14-2.17(1H,m)2.30-2.32(1H,m),2.47(3H,s),2.70-2.75(1H,m),2.81-2.89(2H,m),3.58(1H,d,J=15.4Hz),3.72(1H,d,J=15.4Hz),3.89-3.91(1H,m),3.99(4H,s),4.37-4.40(1H,m),6.86(1H,d,J=2.0Hz),7.19(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.30(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=7.3Hz),7.62(1H,d,J=2.0Hz),9.15(1H,s)。

        [实施例75]

        N-[(1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-(甲氧基亚氨基)环己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺或N-[(1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-(甲氧基亚氨基)-环己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺:

        1)参考例124获得的化合物(2.21g)溶解于二氯甲烷(30ml),加入三氟乙酸(6ml),混合物于室温搅拌1.5小时。反应混合物用真空泵浓缩和干燥,然后溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中,在其中加入5-氯吲哚-2-羧酸(500mg)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(593mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(473mg)和N-甲基吗啉(2.8ml)?;旌衔镉谑椅陆涟?0小时。此外,加入5-氯吲哚-2-羧酸(242mg)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(237mg)和1-羟基苯并三唑一水合物(189mg),搅拌混合物4小时。反应混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液,用乙酸乙酯以及乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂萃取。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤并在在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=97∶3→4∶1),以获得N-[(1R*,2S*)-2-氨基-5-(甲氧基亚氨基)环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺(368mg)和N-[(1R*,2S*)-2-氨基-4-(甲氧基亚氨基)-环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺(300mg)。

        2)按照与实施例2类似的方式,由上面获得的N-[(1R*,2S*)-2-氨基-5-(甲氧基亚氨基)-环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺或N-[(1R*,2S*)-2-氨基-4-(甲氧基亚氨基)环己基]-5-氯吲哚-2-甲酰胺以及参考例10获得的化合物制得标题化合物(甲氧基亚氨基上的顺式异构体和反式异构体的混合物)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.84-2.00(3H,m),2.26-2.56(3H,m),2.46(3H,s),2.80-2.83(4H,m),3.57(1H,q,J=15.4Hz),3.70(1H,q,J=15.4Hz),3.84,3.85(总3H,s),4.08-4.14(1H,m),4.26-4.30(1H,m),6.84(1H,s),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.27(1H,d,J=8.8Hz),7.46-7.48(2H,m),7.56(1H,m),9.42,9.55(总1H,s)。

        [实施例76]

        N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-羟基环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(立体异构体A)或N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-羟基环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(立体异构体A):

        1)按照与实施例75的步骤1),使参考例125获得((1R*,2S*)-型脱(叔丁氧基羰基化),使形成的产物与5-氯吲哚-2-羧酸反应获得N-((1R*,2S*)-2-氨基-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}环己基)-5-氯吲哚-2-甲酰胺(立体异构体A)和N-((1R*,2S*)-2-氨基-5-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}环己基)-5-氯吲哚-2-甲酰胺(立体异构体A)。

        2)按照与实施例2类似的方式,由上面反应获得的产物和参考例10获得的化合物制得N-((1R*,2S*)-5-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(立体异构体A)或N-((1R*,2S*)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基-5)-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(立体异构体A)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.06(9H,s),1.55-1.61(1H,m),1.85-1.90(1H,m),2.18-2.25(1H,m),2.46(3H,s),2.51(2H,d,J=7.6Hz),2.72(1H,m),3.56(1H,s),3.57(1H,d,J=15.3Hz),3.72(1H,d,J=15.3Hz),3.71-3.81(1H,m),3.88-3.95(1H,m),6.78(1H,s),7.17(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.37-7.44(7H,m),7.59(1H,s),7.65-7.68(6H,m),9.30(1H,s)。

        3)按照与实施例28的步骤3)相同的方式,由上述反应获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.25-1.30(2H,m),1.45-1.64(2H,m),1.86(1H,d,J=9.0Hz),1.98-2.03(1H,m),2.66-2.73(3H,s),2.69(2H,m),2.75-2.79(2H,m),3.54(1H,d,J=15.6Hz),3.62(1H,d,J=15.6Hz),3.96-4.02(2H,m),4.78(1H,d,J=4.2Hz),7.00(1H,s),7.14(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.66(1H,s),8.20(1H,d,J=7.8Hz),8.54(1H,d,J=7.8Hz),11.69(1H,s)。

        [实施例77]

        N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-羟基-5-甲基环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(立体异构体A1)或N-((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-羟基-4-甲基环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(立体异构体A2):

        按照与实施例2类似的方式,使参考例128获得的化合物与参考例10获得的化合物反应,制得标题化合物。

        立体异构体A1:

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.24(3H,s),1.33-1.82(4H,m),2.34(3H,s),2.67-3.64(8H,m),4.02-4.10(2H,m),4.67(1H,br.s),7.02(1H,s),7.13(1H,d,J=8.6Hz),7.38(1H,d,J=8.6Hz),7.66(1H,d,J=2.0Hz),8.21-8.26(1H,br),8.59(1H,d,J=8.1Hz),11.73(1H,br.s)

        MS(FAB)m/z:502(M+H)+。

        立体异构体A2:

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.25(3H,s),1.33-1.79(4H,m),2.33(3H,s),2.65-3.63(8H,m),3.88-3.94(1H,m),4.20-4.25(1H,m),4.59(1H,br),7.01(1H,s),7.13(1H,d,J=7.8Hz),7.38(1H,d,J=8.6Hz),7.67(1H,s),8.29(1H,br),8.43(1H,d,J=9.3Hz),11.67(1H,br)

        MS(FAB)m/z:502(M+H)+。

        [实施例78]

        N-[(1R*,2R*,5S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-(羟甲基)环己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例49类似的方式,用盐酸的乙醇溶液处理参考例129获得的化合物,然后使该化合物与参考例10获得的化合物缩合,制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.42-1.90(5H,m),2.07-2.26(3H,m),2.46(3H,s),2.67-2.95(4H,m),3.55-3.80(4H,m),3.80-3.95(1H,m),4.13-4.25(1H,m),6.84(1H,br.s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.23-7.35(2H,m),7.43(1H,d,J=7.2Hz),7.58(1H,br.s),9.29(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:502(M+H)+。

        [实施例79]

        N-[(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-(甲氧基甲基)环己基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例49类似的方式,用盐酸的乙醇溶液处理参考例135获得的化合物,然后使该化合物与参考例10获得的化合物缩合,制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.38(1H,m),1.50-1.67(2H,m),1.88-2.03(2H,m),2.03-2.14(1H,m),2.21-2.32(1H,m),2.53(3H,s),2.75-2.95(2H,m),3.20-3.35(2H,m),3.37(3H,s),3.73(1H,d,J=16.0Hz),3.76(1H,d,J=16.0Hz),4.04-4.13(1H,m),4.53-4.62(1H,m),6.85(1H,d,J=2.0Hz),7.19(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.54(1H,d,J=7.2Hz),7.63(1H,d,J=2.0Hz),8.07(1H,d,J=5.6Hz),9.49(1H,br.s)。

        [实施例80]

        N-((1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-{[(甲磺?;?氨基]甲基}环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        1)参考例137获得的化合物(437mg)溶解于乙醇(5ml),于室温加入4N盐酸的二_烷溶液(5ml),搅拌混合物13小时。蒸馏除去溶剂,残留物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10ml),在其中加入三乙胺(0.7ml)、参考例10获得的化合物(300mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(162mg)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(230mg)。搅拌混合物13小时,反应混合物中加入水,用氯仿萃取。产生的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=97∶3),获得N-((1R*,2S*,5S*)-5-(叠氮基甲基)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(330mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15-2.08(7H,m),2.33(3H,s),2.34-2.95(6H,m),3.64(2H,s),4.05-4.17(1H,m),4.36-4.47(1H,m),7.02(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,d,J=2.0Hz),8.02(1H,d,J=7.6Hz),8.44(1H,d,J=7.6Hz),11.8(1H,s)。

        2)将上面反应获得化合物(300mg)溶解于乙醇(8ml),加入催化量的10%钯碳,氢气氛中混合物于室温搅拌168小时。过滤不溶物,蒸馏除去溶剂?;竦么諲-((1R*,2S*,5S*)-5-(氨基甲基)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(150mg)溶解于氯仿(6ml),加入三乙胺(0.2ml)和甲磺酰氯(0.035ml),搅拌混合物13小时。减压蒸馏除去溶剂,残留物中加入水,用氯仿萃取。产生的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=24∶1)获得标题化合物(56mg)。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.18-1.34(2H,m),1.50-1.75(4H,m),1.90-2.30(4H,m),2.53(3H,s),2.78-2.90(2H,m),2.90-3.05(6H,m),3.20-3.30(1H,m),3.68-3.81(2H,m),3.98-4.08(1H,m),4.54-4.62(1H,m),6.10-6.19(1H,m),6.86(1H,s),7.19(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.52(1H,d,J=7.6Hz),7.62(1H,d,J=2.0Hz),8.21(1H,d,J=5.6Hz),9.89(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:579(M+H)+。

        [实施例81]

        N-{(1R*,2S*,5S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)甲基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐:

        按照与实施例24类似的方式,由实施例80的步骤2)获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15-2.22(7H,m),2.40-2.65(2H,m),2.68-2.85(6H,m),2.92-3.08(5H,m),3.10-3.18(2H,m),4.08-4.20(1H,m),4.35-4.51(2H,m),7.04(1H,s),7.14-7.20(1H,m),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,s),8.25-8.42(2H,m),9.11(1H,br.s),9.89(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:529(M+H)+。

        [实施例82]

        (3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯(异构体B)和(3R*,4S*)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯(异构体B):

        参考例140获得的化合物(立体异构体B)(1.79g)溶解于四氢呋喃(36ml),加入10%钯碳(0.40g),氢气氛中混合物于室温搅拌20小时。过滤除去催化剂后,滤液减压下浓缩,残留物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(36ml),在其中加入对-硝基苯基5-氯吲哚-2-羧酸酯(2.02g),搅拌混合物16小时。反应混合物减压下浓缩,残留物中加入乙酸乙酯和水,过滤收集不溶物。产物用乙酸乙酯洗涤获得粗的(3R*,4S*)-3-氨基-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯(或(3R*,4S*)-4-氨基-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯)(异构体B1)(1.49g)。滤液的有机层用水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=30∶1→10∶1),获得(3R*,4S*)-4-氨基-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基氨基甲酸叔丁酯(或(3R*,4S*)-3-氨基-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯)(异构体B2)(0.37g)。

        按照与实施例2类似的方式,由异构体B1和参考例10获得的化合物制得标题化合物之一。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.25-1.50(1H,m),1.37(9H,s),1.50-1.65(1H,m),1.75-2.20(4H,m),2.37(3H,s),2.70-3.00(4H,m),3.60-3.80(3H,m),4.13(1H,br.s),4.43(1H,br.s),6.92(1H,d,J=7.1Hz),7.05(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.15(1H,d,J=7.8Hz),8.37(1H,d,J=7.1Hz),11.78(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:587(M+H)+。

        按照同样的方式,由异构体B2获得另一标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15-1.30(1H,m),1.35(9H,s),1.45-1.60(1H,m),1.65-1.75(1H,m),1.85-1.95(1H,m),2.05-2.20(2H,m),2.34(3H,s),2.65-2.85(4H,m),3.55-3.70(3H,m),4.05-4.14(1H,m),4.40(1H,br.s),6.80(1H,d,J=7.3Hz),7.15-7.25(2H,m),7.43(1H,d,J=8.8Hz),7.73(1H,d,J=2.0Hz),8.05(1H,d,J=6.6Hz),8.51(1H,d,J=8.8Hz),11.82(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:587(M+H)+。

        [实施例83]

        氢氯化N-((1R*,2S*)-5-氨基-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(或N-((1R*,2S*)-4-氨基-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)(立体异构体B):

        将实施例82中异构体B1合成的化合物(立体异构体B)(1.11g)悬浮于二氯甲烷(20ml),加入盐酸的乙醇溶液(20ml),混合物于室温搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过凝胶过滤纯化(Sephadex?LH-20,甲醇)获得标题化合物(1.05g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.55-1.65(1H,m),1.75-1.90(2H,m),1.95-2.20(2H,m),2.20-2.40(1H,m),2.90(3H,s),3.10-3.20(1H,m),3.20-3.50(3H,m),3.65-3.75(1H,m),4.10-4.20(1H,m),4.35-4.50(1H,m),4.55-4.65(1H,m),4.65-4.75(1H,m),7.07(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.05-8.30(3H,br),8.40-8.50(2H,m),11.70-11.90(2H,m)。

        MS(FAB)m/z:487(M+H)+。

        [实施例84]

        N-{(1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(甲磺?;?氨基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺或N-{(1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-[(甲磺?;?氨基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(立体异构体B):

        实施例83获得的化合物(0.20g)悬浮于二氯甲烷(7ml),加入三乙胺(0.16ml)和甲磺酰氯(28μl),混合物于室温搅拌20小时。反应混合物用二氯甲烷稀释后,用氢氧化钠水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=30∶1→15∶1)获得标题化合物(67.9mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.40-1.55(1H,m),1.65-1.85(2H,m),1.90-2.05(2H,m),2.15-2.25(1H,m),2.41(3H,s),2.75-2.95(4H,m),2.92(3H,s),3.55-3.80(3H,m),4.10-4.20(1H,m),4.45-4.55(1H,m),7.08(1H,s),7.15-7.20(2H,m),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.27(1H,d,J=7.3Hz),8.33(1H,d,J=8.1Hz),11.77(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:565(M+H)+。

        [实施例85]

        N-((1R*,2S*)-5-(乙?;被?-2-{[(5-氯吲哚-2-基)-羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺或N-((1R*,2S*)-4-(乙?;被?-2-{[(5-氯吲哚-2-基)-羰基]氨基}环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(立体异构体B):

        实施例83获得的化合物(立体异构体B)(0.20g)悬浮于二氯甲烷(7ml),加入三乙胺(0.16ml)和乙酸酐(34μl),混合物于室温搅拌20小时。反应混合物中加入二氯甲烷和氢氧化钠水溶液,过滤分离不溶物。分离滤液的有机层并在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=15∶1→10∶1)获得标题化合物(0.12g)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.35-1.50(1H,m),1.55-1.70(1H,m),1.80(3H,s),1.80-2.05(3H,m),2.05-2.20(1H,m),2.47(3H,s),2.80-3.00(4H,m),3.75-4.00(3H,m),4.15-4.30(1H,m),4.45-4.55(1H,m),7.07(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,1.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),7.89(1H,d,J=7.3Hz),8.24(1H,d,J=8.1Hz),8.31(1H,d,J=7.3Hz),11.77(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:528(M+H)+。

        [实施例86]

        氢氯化N-((1R,2S,5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        实施例58获得的化合物(250mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5ml),加入氢氯化N,O-二甲基羟胺(142mg)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(111mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(89mg)和N-甲基吗啉(213ml),混合物于室温搅拌19小时。反应混合物浓缩后,残留物中加入碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯萃取。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=47∶3→23∶2),获得无色无定形固体(179mg)。该产物溶解于甲醇-四氢呋喃,加入1N盐酸的乙醇溶液(960ml),获得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.57-1.91(4H,m),1.96-2.00(1H,m),2.10-2.21(1H,m),2.92(3H,s),2.93-3.03(2H,m),3.08(3H,s),3.10-3.28(2H,m),4.16-4.19(1H,m),4.50-4.52(1H,m),4.69(1H,br.s),7.06(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),8.33(1H,br.s),8.41(1H,d,J=7.8Hz),11.81(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:559(M+H)+。

        [实施例87]

        氢氯化N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(2,2-二甲基肼基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例57类似的方式,由实施例57获得的化合物和N,N-二甲基肼制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.49-1.54(1H,m),1.76-1.81(2H,m),1.89-1.93(2H,m),2.07-2.17(1H,m),2.33-3.60(14H,m),4.15-4.19(1H,m),4.40-4.47(2H,m),4.70-4.72(1H,m),7.04(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.5Hz),7.70(1H,s),8.17-8.22(1H,m),8.41-8.43(1H,m),11.80(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:558(M+H)+。

        [实施例88]

        氢氯化6-氯-N-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-2-喹啉甲酰胺:

        按照与实施例49类似的方式,用盐酸的乙醇溶液处理参考例145获得的化合物,然后使该化合物与参考例10获得的化合物缩合,制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.45-1.60(1H,m),1.75-1.90(3H,m),1.90-2.00(1H,m),2.00-2.20(1H,m),2.80(3H,s),2.90(3H,s),2.99(3H,s),3.10-3.30(5H,m),3.56(1H,br),4.10-4.20(1H,m),4.40-4.70(2H,m),7.88(2H,s),8.15(1H,d,J=8.6Hz),8.22(1H,s),8.52(1H,d,J=8.6Hz),8.72(1H,d,J=8.3Hz),8.89(1H,d,J=8.3Hz)。

        MS(FAB)m/z:555(M+H)+。

        [实施例89]

        氢氯化N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯-4-氟吲哚-2-基)羰基]-氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与参考例91类似的方式,通过使参考例144获得的化合物与参考例274获得的化合物缩合,用4N盐酸的二_烷溶液处理产生的化合物,然后与参考例10获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.24-1.98(6H,m),2.33-3.33(6H,m),2.81(3H,s),2.90(3H,s),2.99(3H,s),4.12(1H,br.s),4.30-4.70(1H,m),4.60(1H,br.s),7.21(1H,s),7.27(2H,br.s),8.37(1H,d,J=8.1Hz),8.43(1H,d,J=7.6Hz),12.11(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:561(M+H)+。

        [实施例90]

        氢氯化7-氯-N-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-羰基]氨基}环己基)异喹啉-3-甲酰胺:

        按照与实施例49类似的方式,用盐酸的乙醇溶液处理参考例146获得的化合物,然后使该化合物与参考例10获得的化合物缩合,制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.45-1.65(1H,m),1.70-1.85(3H,m),1.95-2.10(1H,m),2.10-2.20(1H,m),2.80(3H,s),2.92(3H,s),2.96(3H,s),2.95-3.10(1H,m),3.10-3.40(3H,m),3.70-3.80(1H,m),4.20-4.30(1H,m),4.40-4.60(2H,m),4.65-4.80(1H,m),7.83-7.93(1H,m),8.26(1H,d,J=8.8Hz),8.38(1H,s),8.60(1H,s),8.85-9.00(2H,m),9.30-9.40(1H,m)。

        MS(FAB)m/z:555(M+H)+。

        [实施例91]

        氢氯化N-((3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-四氢呋喃-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        参考例10获得的化合物(0.1g)、1-羟基苯并三唑一水合物(78mg)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(0.2g)相继加入到参考例172获得的化合物(0.12g)在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中,混合物于室温搅拌1天。反应混合物浓缩,产生的残留物用氯仿-甲醇(9∶1)稀释并用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤,产生的有机层在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇=95∶5),获得标题化合物的游离碱。该产物用盐酸的乙醇溶液处理获得标题化合物(0.1g)。

        1H-NMR(CDCl3):2.50(3H,s),2.70-2.90(4H,m),3.67(1H,s),3.70(1H,s),3.86(1H,dd,J=9.2,6.3Hz),3.97(1H,dd,J=9.7,4.1Hz),4.15(1H,dd,J=9.7,5.8Hz),4.24(1H,dd,J=9.2,7.0Hz),4.75-4.89(1H,m),4.92-5.03(1H,m),6.88(1H,s),7.20(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.35-7.43(1H,m),7.58(1H,d,J=2.0Hz),7.64(1H,d,J=7.1Hz),9.38(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:460(M+H+)。

        [实施例92]

        N-((3S,4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-四氢呋喃-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照参考例172和实施例91所述方法,由参考例193获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):2.51(3H,s),2.83(2H,t,J=5.3Hz),2.93(2H,t,J=5.3Hz),3.72(2H,s),3.78-3.89(2H,m),4.31(1H,dd,J=9.2,7.3Hz),4.41-4.56(2H,m),4.63-4.75(1H,m),6.88(1H,s),7.22(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.35-7.46(1H,m),7.55(1H,d,J=7.1Hz),7.60(1H,d,J=2.0Hz),9.38(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:460(M+H+)。

        [实施例93]

        氢氯化N-((3R,4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-四氢呋喃-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与参考例172和实施例91所述方法,由参考例187获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR和MS(FAB):和实施例92的对映体相同。

        [实施例94]

        (3R,4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯:

        按照实施例91所述方法,由参考例193获得的化合物和参考例10获得的化合物制得标题化合物。

        熔点:190-192℃.

        1H-NMR(CDCl3):1.45(9H,s),2.46(3H,s),2.74-2.81(4H,m),3.24-3.37(2H,m),3.54-3.70(2H,m),3.96-4.00(1H,m),4.15-4.23(1H,m),4.50-4.65(1H,m),4.77-4.82(1H,m),6.79,6.87(总1H,各s),7.12-7.95(5H,m),9.91,9.97(总1H,各s)。

        MS(FAB)m/z:559(M+H+)。

        [实施例95]

        氢氯化N-((3R,4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-吡咯烷-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        实施例94获得的化合物(170mg)溶解于二氯甲烷(3ml),加入三氟乙酸(2ml),于室温搅拌混合物1小时。浓缩反应混合物后,加入氯仿和碳酸氢钠饱和水溶液。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。产生的残留物通过硅胶薄层层析纯化(氯仿∶甲醇∶水=7∶3∶1层下)。在产生的目标产物中加入盐酸的甲醇溶液获得为氢氯化物的标题化合物(90mg)(NMR以游离碱形式进行测定)。

        熔点:248-250℃(分解).

        1H-NMR(CDCl3):2.44(3H,s),2.70-2.80(4H,m),2.97-3.05(2H,m),3.46-3.68(4H,m),4.49-4.52(1H,m),4.60-4.65(1H,m),6.86(1H,s),7.05-7.08(1H,m),7.20(1H,d,J=8.5Hz),7.44(1H,s),7.89(2H,br),10.51(1H,br)。

        MS(FAB)m/z:459(M+H+)。

        [实施例96]

        氢氯化N-((3S,4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-氧代四氢呋喃-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与参考例69类似的方式,脱除参考例196获得的化合物的叔丁氧基羰基,使产物与参考例10获得的化合物反应,制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):2.90(3H,s),3.02-3.17(2H,m),3.23-3.34(4H,m),4.20(1H,t,J=8.6Hz),4.61(1H,t,J=8.6Hz),4.92-5.01(1H,m),5.14-5.26(1H,m),7.09(1H,s),7.19(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.73(1H,d,J=2.0Hz),9.27(1H,d,J=6.8Hz),9.35(1H,d,J=6.8Hz),11.22-11.33(1H,m),11.89(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:474(M+H+)。

        [实施例97]

        氢氯化N-((3S,4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-2-氧代四氢呋喃-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与参考例91类似的方式,脱除参考例197获得的化合物的叔丁氧基羰基,使产物与5-氯吲哚-2-羧酸反应,制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):2.52(3H,s),2.83(2H,t,J=5.9Hz),2.91-3.00(2H,m),3.73(2H,s),4.23(1H,t,J=8.6Hz),4.40-4.53(1H,m),4.96(1H,dd,J=10.8,5.2Hz),5.16(1H,dd,J=9.2,7.3Hz),7.01(1H,s),7.25(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.52(1H,d,J=2.0Hz),8.01(1H,d,J=5.4Hz),8.51-8.63(1H,m),9.22(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:474(M+H+)。

        [实施例98]

        氢氯化(3S,4R)-2-(3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸酯:

        按照与实施例91类似的方式,由参考例199获得的化合物和参考例10获得的化合物制得标题化合物。NMR以其游离碱形式测定。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.19(3H,t,J=7.1Hz),2.35(3H,s),2.71-2.84(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.40(1H,d,J=10.3Hz),3.61(2H,d,J=10.8Hz),3.84(1H,dd,J=10.3,5.6Hz),4.01-4.23(4H,m),4.80-4.94(1H,m),5.04(1H,t,J=8.6Hz),7.01(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.0Hz),8.73(1H,d,J=8.6Hz),8.90(1H,d,J=8.8Hz),11.86(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:559(M+H+)。

        [实施例99]

        N-((3R,4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例91类似的方式,由参考例201获得的化合物和参考例10获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):2.49(3H,s),2.77-2.82(2H,m),2.86-2.91(5H,m),3.69(2H,d,J=1.2Hz),4.39-4.54(3H,m),4.93-4.98(1H,m),6.98(1H,d,J=1.2Hz),7.05-7.34(3H,m),7.63(1H,d,J=2.0Hz),8.11(1H,d,J=7.8Hz),9.00(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:487(M+H+)。

        [实施例100]

        2-[((3R,4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)-磺?;鵠乙酸甲酯:

        实施例95获得的化合物(230mg)和三乙胺(0.10ml)溶解于二氯甲烷(6.9ml)中,混合物用冰冷却。加入甲氧基羰基甲磺酰氯(Synthesis,p.321,1975)(105mg),产生的混合物加热至室温并搅拌过夜。反应混合物用氯仿形式,用水和氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。产生的残留物通过硅胶薄层层析纯化(氯仿∶甲醇=20∶1)并用甲醇-水粉化,获得标题化合物(150mg)。

        1H-NMR(CDCl3):2.48(3H,s),2.76-2.86(4H,m),3.49-3.73(4H,m),3.87(3H,s),3.94-3.98(1H,m),4.08-4.11(1H,m),4.13(2H,s),4.69-4.72(1H,m),4.88-4.91(1H,m),6.89(1H,s),7.12-7.15(1H,m),7.27-7.28(1H,m),7.50(1H,s),7.81-7.86(2H,m),9.92(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:595(M+H+)。

        [实施例101]

        2-[((3R,4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)磺?;鵠乙酸:

        实施例100获得化合物(100mg)溶解于四氢呋喃(4ml)-水(1ml)中,混合物用冰冷却。加入氢氧化锂一水合物(7.8mg),产生的混合物加热至室温并搅拌4小时。反应混合物用1N盐酸中和后浓缩。过滤收集沉积物,用水和50%乙醇洗涤,并在50℃减压下干燥,获得标题化合物(87mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6):2.50(3H,s),2.92(4H,s),3.34-3.43(4H,m),3.76-3.85(2H,m),4.27(各1H,AB型d,J=14.5Hz),4.65-4.71(1H,m),4.78-4.84(1H,m),7.14(1H,s),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,s),8.87(1H,d,J=7.8Hz),9.12(1H,d,J=8.2Hz),11.83(1H,s)。

        [实施例102]

        2-((3R,4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)乙酸甲酯:

        实施例95化合物(230mg)和碳酸钾(90mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4.6ml),混合物用冰冷却。加入溴乙酸甲酯(0.062ml),搅拌产生的混合物45分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水和氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。产生的残留物通过硅胶薄层层析纯化(氯仿∶甲醇=10∶1),并用甲醇-水固化,获得标题化合物(190mg)。

        1H-NMR(CDCl3):2.35(2H,s),2.48(3H,s),2.73-2.95(4H,m),3.34-3.42(2H,m),3.46(2H,q,J=6.5Hz),3.67(2H,q,J=6.5Hz),3.75(3H,s),4.57-4.71(2H,m),6.91(1H,s),7.10-7.13(1H,m),7.31(1H,d,J=9.0Hz),7.53(1H,s),7.77(1H,d,J=8.0Hz),7.87(1H,d,J=6.8Hz),10.22(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:531(M+H+)。

        [实施例103]

        2-((3R,4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)乙酸:

        按照与实施例101类似的方式,由实施例102获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):2.42(3H,s),2.69-2.87(6H,m),3.13(1H,t,J=9.0Hz),3.22(1H,t,J=9.0Hz),3.33(各1H,AB型d,J=6.8Hz),3.72(2H,s),4.53-4.60(1H,m),4.65-4.72(1H,m),7.16-7.20(2H,m),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),8.85(1H,d,J=7.5Hz),9.00(1H,d,J=8.3Hz),11.79(1H,s)。

        [实施例104]

        3-((3R,4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)丙酸甲酯:

        按照与实施例102类似的方式,由实施例95获得的化合物和3-溴丙酸甲酯制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):1.96-2.20(2H,m),2.49(3H,s),2.61-2.96(8H,m),3.17-3.21(2H,m),3.62-3.72(2H,m),3.69(3H,s),4.46-4.49(1H,m),4.56-4.61(1H,m),6.87(1H,s),7.05-7.14(1H,m),7.32(1H,d,J=9.2Hz),7.53(1H,s),7.65-7.71(2H,m),10.02(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:545(M+H+)。

        [实施例105]

        3-((3R,4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)丙酸:

        按照与实施例101类似的方式,由实施例104获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):2.38(3H,s),2.39-2.84(10H,m),2.93(1H,t,J=8.8Hz),3.05(1H,t,J=8.8Hz),3.65(2H,s),4.51-4.56(1H,m),4.63-4.68(1H,m),7.16-7.19(2H,m),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.81(1H,d,J=7.8Hz),8.97(1H,d,J=8.3Hz),11.75(1H,s)。

        [实施例106]

        3-((3R,4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)-3-氧代丙酸乙酯:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例95获得的化合物和乙基丙二酰氯制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.20(3H,t,J=7.0Hz),2.37(3H,s),2.73-2.75(2H,m),2.82-2.84(2H,m),3.35-3.38(2H,m),3.64(2H,s),3.68-3.83(2H,m),3.91-4.00(2H,m),4.10(2H,q,J=7.0Hz),4.61-4.84(2H,m),7.13(1H,s),7.18(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.5Hz),7.72(1H,s),8.73(1H,t,J=9.0Hz),9.10(1H,d,J=9.0Hz),11.79(1H,s)。

        [实施例107]

        3-((3R,4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)-3-氧代丙酸:

        按照与实施例101类似的方式,由实施例106获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):2.39(3H,s),2.77(2H,s),2.85(2H,s),3.29-3.55(4H,m),3.68(2H,s),3.82-4.01(2H,m),4.62-4.68(1H,m),4.77-4.86(1H,m),7.14(1H,s),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,s),8.75(1H,t,J=8.8Hz),9.12(1H,d,J=7.8Hz),11.81(1H,s)。

        [实施例108]

        1-[((3R,4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)甲基]-环丙烷羧酸甲酯:

        按照与实施例102类似的方式,由实施例95获得的化合物和1-(溴甲基)-环丙烷羧酸甲酯制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):0.78-0.79(2H,m),1.24-1.26(2H,m),2.49(3H,s),2.62-2.88(6H,m),3.20-3.28(2H,m),3.66(3H,s),3.61-3.75(4H,m),4.45-4.62(2H,m),6.86(1H,s),7.12-7.15(1H,m),7.24-7.28(1H,m),7.52(1H,d,J=8.5Hz),7.54(1H,s),7.69(1H,d,J=8.0Hz),10.00(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:571(M+H+)。

        [实施例109]

        1-[((3R,4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)甲基]-环丙烷羧酸:

        按照与实施例101类似的方式,由实施例108获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):0.73-0.78(2H,m),1.04-1.07(2H,m),2.37(3H,s),2.65-2.84(6H,m),3.11-3.20(4H,m),3.64(2H,s),4.59-4.74(2H,m),7.16(1H,s),7.17(1H,d,J=8.5Hz),7.40(1H,d,J=8.5Hz),7.70(1H,s),8.84(1H,d,J=7.5Hz),9.12(1H,d,J=7.5Hz),11.77(1H,s)。

        [实施例110]

        (3R,4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-4-{[(5-异丙基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯:

        按照与实施例91类似的方式,由参考例193获得的化合物和参考例148获得的化合物和制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):1.12(6H,d,J=6.6Hz),1.47(9H,s),2.83-2.88(4H,m),2.94-2.99(1H,m),3.20-3.29(1H,m),3.31-3.42(1H,m),3.75-3.81(2H,m),3.98(1H,t,J=8.5Hz),4.15-4.35(2H,m),4.50-4.65(1H,m),6.85,6.91(总1H,各s),7.15-7.90(5H,m),9.41,9.50(总1H,各s)。

        [实施例111]

        N-((3R,4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-3-基)-5-异丙基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例95类似的方式,由实施例110获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):1.13(6H,d,J=6.3Hz),2.85(4H,br.s),2.96-3.05(3H,m),4.51-4.52(1H,m),4.76-4.80(2H,m),5.36-5.39(2H,m),5.53-5.58(1H,m),7.17-7.19(1H,m),7.27-7.31(2H,m),7.57(1H,s),7.64(2H,br),9.82(1H,br)。

        [实施例112]

        3-((3R,4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-异丙基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)丙酸乙酯:

        按照与实施例102类似的方式,由实施例111获得的化合物和3-溴丙酸乙酯制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):1.14(6H,d,J=6.5Hz),1.26(3H,t,J=7.0Hz),2.51(3H,t,J=7.0Hz),2.63(1H,dd,J=9.5,6.5Hz),2.73-2.91(6H,m),2.95-3.02(1H,m),3.22(2H,q,J=7.0Hz),3.81(各1H,AB型d,J=14.5Hz),4.16(2H,q,J=7.0Hz),4.40-4.45(1H,m),4.52-4.59(1H,m),6.88(1H,d,J=2.0Hz),7.17-7.19(1H,m),7.30-7.32(2H,m),7.59(1H,s),7.62(1H,s),9.56(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:587(M+H+)。

        [实施例113]

        3-((3R,4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-异丙基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基)丙酸:

        按照与实施例101类似的方式,由实施例112获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.04(6H,d,J=6.6Hz),2.40(2H,q,J=7.0Hz),2.50(4H,s),2.60-2.74(4H,m),2.90-2.94(2H,m),3.02-3.06(1H,m),3.20-3.35(2H,m),4.50-4.53(1H,m),4.61-4.65(1H,m),7.15-7.18(2H,m),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,s),8.78(1H,d,J=7.5Hz),8.90(1H,d,J=8.0Hz),11.73(1H,s)。

        [实施例114]

        氢氯化N-((3R,4R)-1-乙?;?4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}吡咯烷-3-基)-5-异丙基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例111获得的化合物和乙酸酐制得标题化合物。

        熔点:254-258℃(分解).

        1H-NMR(DMSO-d6):1.34-1.37(6H,m),1.96(3H,s),3.30-3.55(5H,m),3.66-3.82(3H,m),3.95(1H,q,J=8.3Hz),4.45-4.82(4H,m),7.15(1H,s),7.18(1H,d,J=9.0Hz),7.41(1H,d,J=9.0Hz),7.71(1H,s),8.75-8.81(1H,m),9.21(1H,d,J=8.0Hz),11.32(1H,br),11.83(1H,d,J=7.3Hz)。

        MS(FAB)m/z:529(M+H+)。

        [实施例115]

        氢氯化N-[(3R,4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(甲基磺?;?吡咯烷-3-基]-5-异丙基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例111获得的化合物和甲磺酰氯制得标题化合物。

        熔点:230-235℃(分解).

        1H-NMR(DMSO-d6):1.32-1.36(6H,m),3.32(3H,s),3.43-3.46(5H,m),3.68-3.75(4H,m),4.48(1H,m),4.62-4.72(2H,m),4.83(1H,t,J=5.5Hz),7.14(1H,s),7.18(1H,d,J=8.6Hz),7.40(1H,d,J=8.6Hz),7.72(1H,s),8.82(1H,br),9.20(1H,d,J=8.3Hz),11.30(1H,br),11.86(1H,d,J=7.5Hz)。

        MS(FAB)m/z:565(M+H+)。

        [实施例116]

        氢氯化(3R,4R)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-异丙基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-羧酸乙酯:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例111获得的化合物和氯甲酸乙酯制得标题化合物。

        熔点:225-228℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.20(3H,t,J=7.0Hz),1.31-1.37(6H,m),3.33-3.45(5H,m),3.66-3.75(4H,m),4.05(2H,q,J=7.0Hz),4.45-4.77(4H,m),7.15(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=2.0Hz),8.77(1H,d,J=7.0Hz),9.20(1H,d,J=8.0Hz),11.30(1H,br),11.83(1H,d,J=7.5Hz)。

        MS(FAB)m/z:559(M+H+)。

        [实施例117]

        (3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯:

        按照与实施例91类似的方式,由参考例207获得的化合物和参考例10获得的化合物制得标题化合物。

        熔点:152-154℃(分解).

        1H-NMR(CDCl3):1.53(9H,s),1.62-1.80(1H,m),2.23-2.30(1H,m),2.52(3H,s),2.75-3.05(5H,m),3.10-3.25(1H,m),3.68-3.82(2H,m),4.15-4.45(4H,m),6.89(1H,s),7.19(1H,dd,J=8.8,1.8Hz),7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.92(1H,d,J=1.8Hz),7.75(1H,br.s),8.21(1H,br.s),9.39(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:573(M+H)+。

        [实施例118]

        二氢氯化N-((3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-哌啶-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例95类似的方式,由实施例117获得的化合物制得标题化合物。

        熔点:240-258℃(分解).

        1H-NMR(DMSO-d6):1.85-2.00(1H,m),2.05-2.20(2H,m),2.93(3H,s),3.05-3.60(7H,m),3.65-3.75(1H,m),4.10-4.52(2H,m),4.60-4.75(2H,m),7.10-7.21(2H,m),7.43(1H,d,J=8.6Hz),7.70(1H,s),8.50(1H,br.d,J=7.8Hz),8.90-9.05(2H,m),9.27(1H,br.s),11.9(1H,br.d,J=13.4Hz)。

        MS(ESI)m/z:473(M+H)+。

        [实施例119]

        (3R*,4S*)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯:

        按照与实施例91类似的方式,由参考例208获得的化合物和5-氯吲哚-2-羧酸制得标题化合物。

        熔点:187-189℃(分解)。

        1H-NMR(CDCl3):1.48(9H,s),1.72-1.90(1H,m),2.00(1H,br.s),2.00-2.10(1H,m),2.45(3H,s),2.60-2.70(2H,m),2.70-2.80(2H,m),3.23(1H,t,J=10.8Hz),3.35-3.50(1H,m),3.50-3.72(2H,m),3.90-4.20(2H,m),4.30-4.40(1H,m),4.45-4.55(1H,m),6.85(1H,d,J=1.5Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.20-7.30(1H,m),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,d,J=1.9Hz),10.17(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:573(M+H+)。

        [实施例120]

        二氢氯化N-((3R*,4S*)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-哌啶-4-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例95类似的方式,由实施例119获得的化合物制得标题化合物。

        熔点:276-278℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.77-1.88(1H,m),2.40-2.50(2H,m),2.89(3H,s),2.90-3.20(4H,m),3.30-3.50(2H,m),3.63(1H,br.s),4.33-4.47(2H,m),4.62-4.75(2H,m),7.18(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.48(1H,br.s),7.71(1H,d,J=1.9Hz),8.66(1H,br.s),8.95(1H,d,J=8.1Hz),9.20-9.30(1H,m),9.45-9.70(1H,m),11.61(1H,s),11.90(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:473(M+H)+。

        [实施例121]

        (3R*,4S*)-4-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]-氨基}-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯:

        按照与实施例91类似的方式,由参考例209获得的化合物和参考例10获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):1.53(9H,s),1.65-1.78(1H,m),2.23-2.32(1H,br),2.52(3H,s),2.78-3.03(5H,m),3.15-3.24(1H,br),3.68-3.82(2H,br),4.16-4.45(4H,br),6.91(1H,s),7.02(1H,td,J=9.0,2.7Hz),7.30(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.34(1H,dd,J=9.0,4.4Hz),7.65-7.90(1H,br),8.10-8.40(1H,br),9.31-9.41(1H,br)。

        MS(ESI)m/z:557(M+H+)。

        [实施例122]

        二氢氯化N-((3R*,4S*)-4-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-哌啶-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例95类似的方式,由实施例121获得的化合物制得标题化合物。

        熔点:236-245℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.85-1.98(1H,br),2.06-2.18(1H,br),2.89(3H,s),3.05-3.75(8H,s),4.34-4.54(2H,br),4.60-4.75(2H,br),7.04(1H,td,J=9.3,2.4Hz),7.15(1H,br.s),7.37-7.44(2H,m),8.46(1H,d,J=7.8Hz),8.88-9.00(1H,br),9.09-9.27(2H,br),11.55-11.75(1H,br),11.76-11.84(1H,br)。

        MS(FAB)m/z:457(M+H+)。

        [实施例123]

        氢氯化N-((3R*,4S*)-1-乙?;?4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}哌啶-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例118获得的化合物和乙酸酐制得标题化合物。

        熔点:215-225℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.65-1.85(1H,m),1.88,2.06(总3H,各s),1.90-2.10(1H,m),2.91(3H,s),3.00-3.30(2H,m),3.30-3.55(2H,m),3.60-3.90(3H,m),3.98-4.50(4H,m),4.65-4.75(1H,m),7.09(1H,d,J=15.6Hz),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,s),8.23-8.53(2H,m),11.20-11.55(1H,m),11.85(1H,br.d,J=5.4Hz)。

        MS(ESI)m/z:515(M+H+)。

        [实施例124]

        氢氯化N-((3R*,4S*)-1-乙?;?3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}哌啶-4-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例120获得的化合物和乙酸酐制得标题化合物。

        熔点:225-250℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.65-1.80(1H,m),1.81,2.05(总3H,各s),2.00-2.20(1H,m),2.70-2.85(1H,m),2.89(3H,s),3.00-3.20(2H,m),3.20-3.50(2H,m),3.64(1H,br.s),3.78-4.30(2H,m),4.30-4.50(3H,m),4.55-4.75(1H,m),7.05-7.23(2H,m),7.38-7.48(1H,m),7.70-7.80(1H,m),7.79,8.12(总1H,各d,J=6.8Hz),8.73,8.83(总1H,各d,J=8.3Hz),11.20-11.50(1H,m),11.89,11.92(总1H,各s)。

        MS(FAB)m/z:515(M+H+)。

        [实施例125]

        氢氯化N-((3R*,4S*)-1-乙?;?4-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]-氨基}哌啶-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例122获得的化合物和乙酸酐制得标题化合物。

        熔点:202℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.67-1.85(1H,m),1.87(1.5H,s),1.87-2.10(1H,m),2.06(1.5H,s),2.88-2.96(3H,br.s),3.05-3.30(2H,m),3.32-3.83(5H,br),3.97-4.33(2H,m),4.35-4.50(2H,br),4.67-4.78(1H,br),7.01-7.14(2H,m),7.38-7.44(2H,m),8.25-8.50(2H,m),10.85-11.15(1H,br),11.72-11.80(1H,br)。

        MS(FAB)m/z:499(M+H+)。

        [实施例126]

        氢氯化N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(甲磺?;?哌啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例118获得的化合物和甲磺酰氯制得标题化合物。

        熔点:225-230℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.80-1.90(1H,m),2.05-2.15(1H,m),2.30-2.80(5H,m),2.85-3.80(9H,m),4.20-4.90(4H,m),7.08(1H,d,J=1.7Hz),7.18(1H,dd,J=8.7,1.7Hz),7.42(1H,d,J=8.7Hz),7.77(1H,s),8.02-8.20(1H,m),8.40-8.50(1H,m),11.00-11.60(1H,m),11.87(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:551(M+H+)。

        [实施例127]

        氢氯化N-[(3R*,4S*)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(甲基磺?;?哌啶-4-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例120获得的化合物和甲磺酰氯制得标题化合物。

        熔点:228-245℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.75-1.85(1H,m),2.25-2.40(1H,m),2.40-2.60(2H,m),2.76(3H,br.s),2.90(3H,s),2.93-3.05(3H,m),3.12(1H,d,J=10.6Hz),3.55-3.80(2H,m),4.25-4.40(4H,m),7.17(1H,d,J=1.7Hz),7.19(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.43(1H,d,J=8.7Hz),7.74(1H,d,J=2.0Hz),8.03(1H,d,J=6.6Hz),8.78(1H,d,J=7.4Hz),10.90-11.20(1H,br.s),11.89(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:551(M+H+)。

        [实施例128]

        氢氯化N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(甲磺?;?哌嗪-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例122获得的化合物和甲磺酰氯制得标题化合物。

        熔点:216-250℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.80-1.90(1H,m),2.01-2.12(1H,m),2.92(3H,s),2.94(3H,s),3.00-3.80(8H,m),4.28-4.53(3H,m),4.60-4.80(1H,br),7.01-7.12(2H,m),7.37-7.44(2H,m),8.00-8.18(1H,br),8.39-8.50(1H,br),11.00-11.60(1H,br),11.72-11.80(1H,br)。

        MS(FAB)m/z:535(M+H+)。

        [实施例129]

        氢氯化(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸甲酯:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例118获得的化合物和氯甲酸甲酯制得标题化合物。

        熔点:248-253℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.65-1.78(1H,m),1.88-2.03(1H,m),2.90(3H,s),3.00-3.80(9H,m),3.80-3.90(1H,m),3.95-4.08(1H,m),4.20-4.70(4H,m),7.10(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,1.8Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=1.8Hz),8.29(1H,br.s),8.41(1H,d,J=8.1Hz),11.29(1H,br.s),11.85(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:531(M+H+)。

        [实施例130]

        氢氯化(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸乙酯:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例118获得的化合物和氯甲酸乙酯制得标题化合物。

        熔点:215-225℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):0.85-1.30(3H,m),1.65-1.78(1H,m),1.90-2.03(1H,m),2.90(3H,s),3.10-3.40(4H,m),3.48(1H,br.s),3.65(1H,br.s),3.75-4.15(4H,m),4.25(1H,br.s),4.32-4.50(2H,m),4.66(1H,br.s),7.09(1H,s),7.18(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=2.0Hz),8.23(1H,br.s),8.45(1H,br.d,J=8.1Hz),11.50(1H,br.s),11.86(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:545(M+H+)。

        [实施例131]

        氢氯化(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)-羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸2-甲氧基乙酯:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例118获得的化合物和氯甲酸2-甲氧基乙酯制得标题化合物。

        熔点:224-226℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.68-1.78(1H,m),1.90-2.03(1H,m),2.89(3H,s),3.00-3.75(11H,m),3.80-3.90(1H,m),3.95-4.18(3H,m),4.20-4.70(4H,m),7.10(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=2.0Hz),8.26(1H,br.s),8.42(1H,d,J=7.8Hz),11.30(1H,br.s),11.86(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:575(M+H+)。

        [实施例132]

        氢氯化(3R*,4S*)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸乙酯:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例120获得的化合物和氯甲酸乙酯制得标题化合物。

        熔点:213-225℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):0.75-1.30(3H,m),1.60-1.72(1H,m),2.12-2.25(1H,m),2.89(3H,s),2.95-3.20(4H,m),3.40-3.88(4H,m),3.90-4.10(2H,m),4.10-4.30(2H,m),4.30-4.40(1H,m),4.40-4.80(1H,m),7.10(1H,s),7.18(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.43(1H,d,J=8.8Hz),7.74(1H,s),8.03(1H,d,J=5.6Hz),8.79(1H,s),11.37(1H,s),11.88(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:545(M+H+)。

        [实施例133]

        氢氯化N-((3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-丙?;哙?3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例118获得的化合物和丙酰氯制得标题化合物。

        熔点:214-228℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):0.88-1.10(3H,m),1.70-2.05(2H,m),2.06-2.60(2H,m),2.91(3H,s),3.14(2H,br.s),3.20-3.90(5H,m),3.95-4.80(5H,m),7.09(1H,d,J=11.0Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,1.2Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,s),8.20-8.50(2H,m),11.00-11.40(1H,m),11.86(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:529(M+H+)。

        [实施例134]

        氢氯化N-((3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-异丁?;哙?3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例118获得的化合物和异丁酰氯制得标题化合物。

        熔点:266-272℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):0.80-1.15(6H,m),1.70-2.05(2H,m),2.65-2.80(1H,m),2.90(3H,s),2.90-4.80(12H,m),7.09(1H,d,J=11.0Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,s),8.00-8.30(1H,m),8.30-8.50(1H,m),10.95-11.50(1H,m),11.86(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:543(M+H+)。

        [实施例135]

        氢氯化N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2,2-二甲基丙?;?哌啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例118获得的化合物和新戊酰氯制得标题化合物。

        熔点:250-255℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.20(9H,s),1.70-1.81(1H,m),1.90-2.00(1H,m),2.88(3H,s),3.10(2H,br.s),3.20-3.70(4H,m),3.95-4.08(1H,m),4.10-4.20(1H,m),4.25-4.35(1H,m),4.35-4.80(3H,m),7.10(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=1.9Hz),8.06(1H,br.s),8.38(1H,d,J=7.8Hz),11.31(1H,br.s),11.84(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:557(M+H+)。

        [实施例136]

        氢氯化氢氯化N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(3,3-二甲基丁?;?哌啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例118获得的化合物和叔丁基乙酰氯制得标题化合物。

        熔点:260-265℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):0.91,1.04(总9H,各s),1.68-1.82(1H,m),1.93-2.40(3H,m),2.91(3H,s),3.00-3.20(2H,m),3.20-4.80(10H,m),7.08(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.7,1.2Hz),7.41(1H,d,J=8.7Hz),7.69(1H,d,J=7.6Hz),7.93-8.18(1H,m),8.38-8.45(1H,m),10.95-11.30(1H,m),11.80-11.90(1H,m)。

        MS(ESI)m/z:571(M+H+)。

        [实施例137]

        氢氯化N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2,2,2-三氟乙?;?哌啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例118获得的化合物和三氟乙酸酐制得标题化合物。

        熔点:262-267℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.82-1.98(1H,m),2.05-2.21(1H,m),2.89(3H,s),3.05-3.20(2H,m),3.40-3.75(4H,m),3.85-3.95(1H,m),4.00-4.07(1H,m),4.20-4.70(4H,m),7.10(1H,s),7.18(1H,dd,J=8.6,1.9Hz),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.72(1H,s),8.47(1H,dd,J=22.4,7.9Hz),8.60(1H,br),11.08(1H,br.s),11.87(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:569(M+H+)。

        [实施例138]

        氢氯化N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(环丙基羰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例118获得的化合物和环丙烷羰基氯制得标题化合物。

        熔点:280-286℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):0.25-0.80(4H,m),1.65-2.15(4H,m),2.91(3H,s),2.90-3.20(3H,m),3.35-3.70(2H,m),4.00-4.80(6H,m),7.06(1H,s),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.42(1H,d,J=8.7Hz),7.71(1H,s),8.18(1H,br.s),8.40,8.48(总1H,各br.s),11.11(1H,br.s),11.85(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:542(M+H+)。

        [实施例139]

        氢氯化N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(环丁基羰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例118获得的化合物和环丁烷羰基氯制得标题化合物。

        熔点:271-275℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.60-2.30(8H,m),2.89(3H,s),3.12(2H,br.s),3.20-3.75(6H,m),3.75-3.90(1H,m),4.05-4.80(4H,m),7.08(1H,s),7.15(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),7.39(1H,d,J=9.0Hz),7.68(1H,d,J=2.0Hz),8.15(1H,br.s),8.39(1H,br),11.19(1H,br.s),11.84(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:555(M+H+)。

        [实施例140]

        氢氯化N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(环戊基羰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例118获得的化合物和环戊烷羰基氯制得标题化合物。

        熔点:254-260℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.30-2.10(10H,m),2.90(3H,s),3.00-3.20(2H,m),3.20-3.75(5H,m),3.80-4.80(6H,m),7.09(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.7Hz),7.71(1H,s),7.95-8.30(1H,m),8.35-8.50(1H,m),11.23(1H,br.s),11.85(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:569(M+H+)。

        [实施例141]

        2-((3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基乙酸酯:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例118获得的化合物和乙酰氧基乙酰氯制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):1.70-2.00(1H,m),2.05-2.48(3H,m),2.51(3H,s),2.70-3.05(4H,m),3.05-4.10(5H,m),4.20-4.48(1H,m),4.50-5.10(4H,m),6.87(1H,br.s),7.10-7.82(4H,m),7.32(1H,d,J=8.8Hz),8.35(1H,br.s),9.34,9.45(总1H,各br.s)。

        MS(ESI)m/z:573(M+H+)。

        [实施例142]

        氢氯化N-((3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-乙醇酰哌啶-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        实施例141获得的化合物(301.8mg)溶解于四氢呋喃(10ml),加入1N氢氧化钠水溶液(0.53ml),混合物于室温搅拌18小时。反应混合物中加入水,用二氯甲烷萃取。产生的有机层相继用水和氯化钠饱和水溶液洗涤,在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1-10∶1),减压蒸馏除去溶剂。将获得的纯化产物溶解于乙醇(3ml)和二氯甲烷(2ml),加入1N盐酸的乙醇溶液,搅拌混合物30分钟。减压蒸馏除去溶剂,残留物用二乙醚固化,获得标题化合物(195mg)。

        熔点:216-230℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.70-1.80(1H,m),1.88-2.10(2H,m),2.68(3H,s),3.18(2H,s),3.08-3.70(5H,m),3.80-3.95(1H,m),4.00-4.25(3H,m),4.25-4.50(2H,m),4.50-4.65(1H,m),7.09(1H,d,J=11.0Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,s),8.33(1H,br.s),8.35-8.50(1H,m),10.80-11.30(1H,br.s),11.84(1H,br.s)。

        [实施例143]

        氢氯化N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙?;?哌啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例118获得的化合物制得标题化合物。

        熔点:214-228℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.70-1.80(1H,m),1.85-2.05(1H,m),2.90(3H,s),3.00-3.20(2H,m),3.16(3H,s),3.22-3.82(7H,m),3.88-4.80(5H,m),7.09(1H,d,J=9.0Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,d,J=1.9Hz),8.29(1H,br.s),8.40-8.50(1H,m),11.34(1H,br.s),11.86(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:545(M+H)+。

        [实施例144]

        氢氯化N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙?;?哌啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例122获得的化合物和甲氧基乙酰氯制得标题化合物。

        熔点:190-208℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.70-1.83(1H,br),1.85-2.10(1H,m),2.91(3H,s),3.00-3.55(10H,m),3.62-3.85(1H,m),3.90-4.50(6H,m),4.63-4.78(1H,br),7.04(1H,td,J=9.4,2.4Hz),7.07-7.13(1H,br),7.37-7.44(1H,m),8.16-8.49(2H,m),11.30-11.70(1H,br),11.72-11.80(1H,br)。

        MS(FAB)m/z:529(M+H+)。

        [实施例145]

        N-((3R*,4S*)-1-(3-{叔丁基(二苯基)甲硅烷基}氧)-2,2-二甲基丙?;?-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}哌啶-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        在参考例158获得的化合物(261mg)在氯仿(10ml)的溶液中加入亚硫酰氯(3.0ml)和催化量的二甲基甲酰胺,混合物于60℃搅拌过夜。反应混合物减压下浓缩,得到淡黄色油。按照与实施例100类似的方式由该产物和实施例118获得的化合物(200mg)制得标题化合物。

        熔点:153℃。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.07(9H,s),1.39(6H,d,J=3.9Hz),1.57(1H,br.s),2.26(1H,d,J=10.7Hz),2.57(3H,s),2.86(4H,s),2.97-3.01(2H,m),3.78(4H,s),4.20(1H,br.s),4.33(1H,d,J=13Hz),4.42(1H,br.s),4.67(1H,d,J=13Hz),6.88(1H,s),7.20-7.23(1H,m),7.32-7.46(7H,m),7.64-7.65(6H,m),7.86(1H,d,J=6.8Hz),8.23(1H,s),9.10(1H,s)。

        [实施例146]

        N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(3-羟基-2,2-二甲基丙?;?哌啶-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        冰冷却下,氟化四丁基铵(1M四氢呋喃溶液,0.594ml)加到实施例145获得的化合物(241mg)在四氢呋喃(30ml),混合物于室温搅拌过夜。反应混合物减压下浓缩,产生的残留物溶解在二氯甲烷。该溶液用水和氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂。产生的残留物通过硅胶柱薄层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=9∶1)获得标题化合物(116mg)。

        熔点:220℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.17(6H,d,J=8.3Hz),1.79(1H,br.s),1.91-1.97(1H,m),2.49(3H,s),2.87(4H,s),3.35-3.50(4H,m),3.81(1H,br.s),3.97(1H,m),4.10-4.15(1H,m),4.32(1H,br.s),4.42(1H,br.s),4.52(1H,t,J=5.7Hz),7.10(1H,s),7.16-7.19(1H,m),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.11(1H,d,J=8.8Hz),8.37(1H,d,J=7.3Hz),11.8(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:573(M+H+)。

        [实施例147]

        N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙?;?哌啶-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例145类似的方式,由实施例118获得的化合物和参考例160获得的化合物制得标题化合物。

        熔点:240℃(分解)。

        1H-NMR(CDCl3):1.34(3H,s),1.37(3H,s),1.65-1.77(1H,m),2.33-2.37(1H,m),2.53(3H,s),2.82-3.29(6H,m),3.34(3H,s),3.41(1H,d,J=9.3Hz),3.56(1H,d,J=9.3Hz),3.76(2H,d,J=5.9Hz),4.26(1H,m),4.44-4.53(2H,m),4.82(1H,d,J=13.7Hz),6.88(1H,d,J=1.5Hz),7.20-7.23(1H,m),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.64(1H,d,J=1.5Hz),7.90(1H,d,J=7.1Hz),8.22(1H,d,J=5.1Hz),9.18(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:587(M+H+)。

        [实施例148]

        2-((3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-1,1-二甲基-2-氧代乙基乙酸酯:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例118获得的化合物和2-乙酸基异丁酰氯制得标题化合物。

        熔点:190℃(分解)。

        1H-NMR(CDCl3):1.56-1.67(8H,m),2.08(3H,s),2.35(1H,d,J=10.5Hz),2.52(3H,s),2.82-2.84(2H,m),2.90-2.96(2H,m),3.14(1H,br.s),3.75(2H,s),4.25(1H,br.s),4.40-4.47(1H,m),4.54(1H,br.s),4.80(1H,br.s),6.86(1H,s),7.20-7.33(3H,m),7.64(1H,d,J=1.7Hz),7.76(1H,d,J=7.3Hz),9.11(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:601(M+H+)。

        [实施例149]

        N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2-羟基-2-甲基丙?;?哌啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        甲醇钠(76.8mg)加入到实施例148获得的化合物(190mg)在甲醇(50ml)的溶液中,混合物于室温搅拌过夜。反应混合物减压下浓缩,产生的残留物通过制备性硅胶薄层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=9∶1)获得标题化合物(130mg)。

        熔点:190℃(分解)。

        1H-NMR(CDCl3):1.53(3H,s),1.56-1.78(5H,m),2.34(1H,d,J=10.5Hz),2.53(3H,s),2.83-2.86(2H,m),2.91-2.93(2H,m),3.30(1H,d,J=12.5Hz),3.75(2H,s),4.28(1H,d,J=5.6Hz),4.43(1H,s),4.65(1H,d,J=13.5Hz),4.95(1H,d,J=13.5Hz),6.92(1H,d,J=1.5Hz),7.20-7.23(1H,m),7.33(1H,d,J=8.6Hz),7.65(1H,d,J=2.0Hz),8.43(1H,d,J=5.6Hz),9.14(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:559(M+H+)。

        [实施例150]

        氢氯化N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-[(3-羟基环丁基)羰基]哌啶-3-基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        将实施例118获得的化合物(306mg)、N-甲基吗啉(200μl)、1-羟基苯并三唑一水合物(87mg)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(197mg)加到参考例152获得的化合物(117mg)在四氢呋喃(20ml)、二氯甲烷(3.0ml)和N,N-二甲基甲酰胺(2.0ml)混合溶剂的溶液中,混合物于室温搅拌3天。反应混合物用二氯甲烷稀释,加入碳酸氢钠饱和水溶液,将混合物分成两层。产生的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤,在无水硫酸钠上干燥,然后减压浓缩。产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=10∶1),获得标题化合物的游离碱(207mg)。游离碱用1N盐酸的乙醇溶液洗涤,获得标题化合物。

        熔点:200℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.78-2.10(4H,m),2.24-2.68(3H,m),2.75-5.20(14H,m),2.91(3H,s),7.08(0.5H,s),7.09(0.5H,s),7.18(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,d,J=2.0Hz),8.05-8.28(1H,br),8.38(0.5H,br.d,J=7.3Hz),8.43(0.5H,br.d,J=8.3Hz),10.80-11.25(1H,br),11.84(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:571(M+H+)。

        [实施例151]

        氢氯化N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-[(甲氧基环丁基)羰基]哌啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例150类似的方式,由实施例118获得的化合物和参考例154获得的化合物制得标题化合物。

        熔点:191℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.69-2.23(4H,m),2.25-2.40(1H,m),2.71-2.84(0.5H,m),2.89-3.93(9.5H,m),2.91(3H,s),3.01(1H,s),3.14(2H,s),4.05-4.80(5H,m),7.09(1H,s),7.18(1H,d,J=8.4Hz),7.42(1H,d,J=8.4Hz),7.70(1H,s),8.00-8.30(1H,br),8.36-8.53(1H,m),11.25-11.75(1H,br),11.85(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:585(M+H+)。

        [实施例152]

        氢氯化N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-[3-甲氧基-2-(甲氧基甲基)丙?;鵠哌啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例150类似的方式,通过使合成参考例155获得的化合物与实施例18获得的化合物缩合,制得标题化合物。

        熔点:178-184℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.69-1.82(1H,m),1.84-2.04(1H,m),2.91(3H,s),3.00-3.75(17H,m),3.95-4.55(5H,m),4.60-4.80(1H,m),7.10(1H,br.s),7.18(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.69(0.5H,br.s),7.71(1H,br.s),8.18-8.28(1H,br),8.35-8.50(1H,br),11.83(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:603(M+H+)。

        [实施例153]

        氢氯化N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)哌啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例150类似的方式,由实施例118获得的化合物和参考例156获得的化合物制得标题化合物。

        熔点:225-248℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.55-1.68(4H,m),1.70-1.85(1H,m),1.85-2.05(1H,m),2.60-2.95(1H,m),2.89(3H,s),2.95-3.20(3H,m),3.20-4.00(9H,m),4.00-4.80(4H,m),7.08(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,s),8.00-8.30(1H,m),8.35-8.50(1H,m),11.16(1H,br.s),11.85(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:585(M+H+)。

        [实施例154]

        氢氯化N-((3R*,4S*)-1-苯甲?;?4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}哌啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例118获得的化合物和苯甲酰氯制得标题化合物。

        熔点:215-225℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.75-1.90(1H,m),1.90-2.20(1H,m),2.93(3H,s),3.10-4.00(8H,m),4.05-4.80(4H,m),7.00-7.60(5H,m),7.08(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,1.6Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=1.6Hz),8.31(1H,br.s),8.46(1H,br.s),11.39(1H,br.s),11.86(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:577(M+H+)。

        [实施例155]

        (3R*,4S*)-3-({[5-(2-{[叔丁基(二苯基)-甲硅烷基]氧}-1,1-二甲基乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-基]羰基}氨基)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯:

        按照与实施例91类似的方式,由实施例207获得的化合物和参考例42获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.00(9H,s),1.12(6H,s),1.15-1.50(9H,m),1.63-1.75(1H,m),1.82-2.00(1H,m),2.60-2.80(3H,m),2.83-2.95(2H,m),3.12-3.30(1H,m),3.30(2H,s),3.58(2H,s),3.85-4.10(2H,m),4.19(1H,br.s),4.37(1H,br.s),7.04(1H,s),7.16(1H,d,J=9.0Hz),7.30-7.50(7H,m),7.50-7.65(4H,m),7.70(1H,s),7.99(1H,d,J=6.8Hz),8.45(1H,br.s),11.82(1H,s)

        MS(ESI)m/z:869(M+H)+

        [实施例156]

        二氢氯化5-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}-1,1-二甲基乙基)-N-((3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-哌啶-3-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例95类似的方式,处理实施例155获得的化合物,制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.04(9H,s),1.43,1.48(总6H,各s),1.85-2.00(1H,m),2.05-2.20(1H,m),2.95-3.20(2H,m),3.25-3.60(6H,m),3.80-3.90(1H,m),3.95-4.05(1H,m),4.45-4.55(1H,m),4.60-4.85(3H,m),7.10-7.20(2H,m),7.35-7.55(7H,m),7.55-7.75(5H,m),8.52(1H,dd,J=14.4,7.8Hz),8.93(1H,br),9.20-9.40(2H,m),11.30-11.50(1H,m),11.87,11.92(总1H,各s)。

        MS(ESI)m/z:769(M+H+)。

        [实施例157]

        5-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]oxy}-1,1-二甲基乙基)-N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙?;?哌啶-3-基]-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例156获得的化合物和甲氧基乙酰氯制得标题化合物。

        H-NMR(CDCl3):1.07(9H,s),1.20(6H,s),1.60-1.85(1H,m),2.25-2.40(1H,m),2.36(2H,s),2.70-3.20(4H,m),3.20-3.55(4H,m),3.55-3.70(2H,m),3.95-4.10(3H,m),4.10-4.90(4H,m),6.90(1H,d,J=1.5Hz),7.15-7.30(2H,m),7.30-7.50(6H,m),7.60-7.70(5H,m),8.15-8.22(1H,m),8.46(1H,d,J=5.1Hz),9.28(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:842(M+H+)。

        [实施例158]

        氢氯化N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙?;?哌啶-3-基]-5-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例146类似的方式,由实施例157获得的化合物制得标题化合物。

        熔点:221-232℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.32(3H,s),1.40(3H,s),1.70-1.85(1H,m),1.85-2.10(1H,m),2.60-3.35(8H,m),3.40-3.82(3H,m),3.85-4.05(3H,m),4.05-4.35(2H,m),4.50-4.60(1H,m),4.55-4.80(2H,m),5.75-5.85(1H,m),7.08(1H,br.s),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,s),8.20-8.35(1H,m),8.40-8.55(1H,m),10.00-10.35(1H,m),11.87(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:603(M+H+)。

        [实施例159]

        (3R*,4S*)-4-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]-氨基}-3-{[(5-异丙基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯:

        按照与实施例91类似的方式,由参考例209获得的化合物和参考例148获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):1.16(6H,d,J=6.6Hz),1.53(9H,s),1.65-1.80(1H,m),2.23-2.32(1H,m),2.80-3.10(6H,m),3.10-3.25(1H,m),3.80-3.90(2H,m),4.00-4.50(4H,m),6.91(1H,s),6.95-7.05(1H,m),7.25-7.40(2H,m),7.74(1H,br.s),8.21(1H,br.s),9.30(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:585(M+H+)。

        [实施例160]

        二氢氯化N-((3R*,4S*)-4-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-哌啶-3-基)-5-异丙基-4,5,6,7-四氢噻唑并-[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例95类似的方式,通过处理实施例159获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.28-1.40(6H,m),1.85-2.00(1H,m),2.05-2.20(1H,m),2.40-2.60(1H,m),2.95-3.90(8H,m),4.40-4.55(2H,m),4.60-4.75(2H,m),7.00-7.20(2H,m),7.30-7.50(2H,m),8.45-8.60(1H,m),8.85-9.05(1H,m),9.05-9.50(2H,m),11.60-11.90(2H,m).

        MS(ESI)m/z:485(M+H+)。

        [实施例161]

        氢氯化N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙?;?哌啶-3-基]-5-异丙基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例160获得的化合物和和甲氧基乙酰氯制得标题化合物。

        熔点:214-228℃(解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.25-1.40(6H,m),1.68-1.82(1H,m),1.85-2.10(1H,m),2.90-3.60(8H,m),3.60-3.85(2H,m),3.85-4.40(5H,m),4.40-4.55(2H,m),4.60-4.75(1H,m),7.00-7.15(2H,m),7.35-7.50(2H,m),8.15-8.50(2H,m),10.80-11.30(1H,m),1.73(1H,d,J=6.6Hz)。

        MS(ESI)m/z:557(M+H+)。

        [实施例162]

        氢氯化N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-[(二甲基氨基)羰基]哌啶-3-基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例118获得的化合物和N,N-二甲基氨基甲酰氯制得标题化合物。

        熔点:267-270℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.65-1.78(1H,m),1.97-2.10(1H,m),2.70(6H,s),2.90(3H,s),2.95-3.80(8H,m),4.25-4.80(4H,m),7.08(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,1.8Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),8.31(1H,br.s),8.40(1H,d,J=7.3Hz),11.15-11.60(1H,m),11.82(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:544(M+H+)。

        [实施例163]

        氢氯化N-{(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-[(乙基氨基)羰基]哌啶-3-基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例118获得的化合物和异氰酸乙酯制得标题化合物。

        熔点:221-235℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):0.98(3H,t,J=7.1Hz),1.60-1.70(1H,m),1.80-1.95(1H,m),2.90(3H,s),2.95-3.40(6H,m),3.40-4.00(4H,m),4.25-4.80(4H,m),6.60-6.80(1H,m),7.09(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,d,J=1.9Hz),8.02(1H,br.s),8.35(1H,d,J=7.1Hz),11.20-11.70(1H,m),11.82(1H,s).

        MS(FAB)m/z:544(M+H+)。

        [实施例164]

        氢氯化N-((3R*,4S*)-1-[(叔丁基氨基)羰基]-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}哌啶-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例100类似的方式,由实施例118获得的化合物和异氰酸叔丁酯制得标题化合物。

        熔点:236-238℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.21(9H,s),1.60-1.70(1H,m),1.80-1.90(1H,m),2.87(3H,s),3.00-3.40(6H,m),3.49(1H,br.s),3.80-3.90(1H,m),3.90-4.00(1H,m),4.20-4.35(2H,m),4.47(1H,br.s),5.90(1H,s),7.06(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,d,J=1.9Hz),8.04(1H,d,J=6.8Hz),8.34(1H,d,J=7.3Hz),11.22(1H,br.s),11.79(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:572(M+H+)。

        [实施例165]

        二氢氯化2-((3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-3-基)乙酸甲酯:

        按照与实施例102类似的方式,由实施例118获得的化合物和溴乙酸甲酯制得标题化合物。

        熔点:253-255℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6,80℃):1.95-2.10(1H,m),2.10-2.25(1H,m),2.88(3H,s),3.00-3.73(8H,m),3.75(3H,s),3.97-4.15(2H,m),4.30-4.80(4H,m),7.08-7.20(2H,m),7.44(1H,d,J=8.6Hz),7.63(1H,d,J=2.0Hz),8.42(1H,d,J=7.3Hz),8.62(1H,br.s),11.82(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:545(M+H+)。

        [实施例166]

        氢氯化2-((3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-3-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}哌啶-3-基)乙酸:

        按照与实施例101类似的方式,通过处理实施例165得到的化合物制得标题化合物。

        熔点:234-240℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.75-1.95(1H,m),2.05-2.20(1H,m),2.88(3H,s),2.95-3.90(10H,m),4.20-4.70(4H,m),7.11(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.66(1H,d,J=2.0Hz),8.46(1H,br.d,J=7.8Hz),8.65(1H,br.s),11.60-12.70(2H,br.s),11.91(1H,br.s)。

        [实施例167]

        二氢氯化N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例102类似的方式,由实施例118获得的化合物和2-溴乙基甲基醚制得标题化合物(以游离碱形式进行NMR测定)。

        熔点:238-242℃(分解)。

        1H-NMR(CDCl3):1.75-1.83(2H,m),2.27-2.39(2H,m),2.52(3H,s),2.60-2.66(1H,m),2.69-2.75(1H,m),2.81-2.90(2H,m),2.96-3.07(2H,m),3.41(3H,s),3.53-3.60(2H,m),3.75(各1H,AB型d,J=15.5Hz),4.02-4.05(1H,m),4.40(1H,br),6.88(1H,d,J=1.5Hz),7.18-7.21(1H,m),7.31-7.33(1H,m),7.63(1H,d,J=1.5Hz),8.17(1H,d,J=5.0Hz),8.26(1H,d,J=7.0Hz),9.30(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:531(M+H+)。

        [实施例168]

        二氢氯化N-[(3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2-氟乙基)哌啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例102类似的方式,由实施例118获得的化合物和2-氟乙基溴制得标题化合物(以游离碱形式进行NMR测定)。

        熔点:228-233℃(分解)。

        1H-NMR(CDCl3):1.77(2H,dq,J=12.5,4.0Hz),2.28-2.32(1H,m),2.41(1H,t,J=12.5Hz),2.52(3H,s),2.65(1H,d,J=10.5Hz),2.76-2.81(1H,m),2.83-2.86(3H,m),2.98-3.05(3H,m),3.75(各1H,AB型d,J=15.5Hz),4.02-4.08(1H,m),4.45(1H,br),4.54-4.59(1H,m),4.64-4.70(1H,m),6.87(1H,d,J=1.5Hz),7.19-7.22(1H,m),7.32(1H,d,J=8.5Hz),7.64(1H,d,J=2.0Hz),8.11(1H,d,J=5.5Hz),8.20(1H,d,J=7.3Hz),9.30(1H,br)。

        MS(FAB)m/z:519(M+H+)。

        [实施例169]

        氢氯化N-((3R,4S)-1-乙?;?4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}哌啶-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        将4N盐酸二_烷溶液(7.0ml)加到参考例214获得的化合物(630mg)的二_烷溶液(15ml)中,混合物于室温搅拌1小时。反应混合物减压下浓缩。按照与实施例91类似的方式,获得的黄色固体(590mg)和参考例10获得的化合物(379mg)用于获得标题化合物的游离碱(330mg)。这种游离碱用盐酸的乙醇溶液处理,获得标题化合物(以游离碱形式进行NMR测定)。

        熔点:202-222℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.65-1.85(1H,m),1.87,2.06(总3H,各s),1.88-2.10(1H,m),2.37(3H,s),2.65-2.77(2H,m),2.79-2.89(2H,m),2.99-3.09(0.5H,m),3.30-3.52(2H,m),3.64(2H,s),3.70-3.80(0.5H,m),3.96-4.21(2H,m),4.27(1H,br.s),4.35-4.48(1H,m),7.07,7.11(总1H,各s),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,s),8.16-8.22(1H,m),8.37,8.46(总1H,各d,J=7.8Hz),11.81,11.83(总1H,各s)。

        MS(ESI)m/z:515(M+H+)。

        [α]25D=-56.0°(c=0.50,甲醇)。

        [实施例170]

        氢氯化N-((3R,4R)-1-乙?;?4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}哌啶-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例169类似的方式,由参考例219获得的化合物和参考例10获得的化合物制得标题化合物。

        熔点:221-238℃。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.45-1.56(0.5H,m),1.60-1.70(0.5H,m),1.89-2.01(1H,m),2.05(3H,s),2.51-2.67(1H,m),2.88(3H,s),3.00-3.22(3H,m),3.31-3.40(3H,m),3.56-3.67(0.5H,m),3.78-4.02(1.5H,m),4.22-4.44(2H,m),4.56-4.72(1H,m),7.02(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,d,J=2.0Hz),8.42(1H,d,J=9.8Hz),8.67-8.78(1H,m),11.02-11.14(1H,m),11.72(0.5H,s),11.74(0.5H,s)。

        MS(FAB)m/z:515(M+H+)。

        [α]25D=-105.4°(c=0.58,甲醇)。

        [实施例171]

        氢氯化N-[(3R,4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙?;?哌啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例169类似的方式,由参考例221获得的化合物制得标题化合物。

        熔点:207-220℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.70-1.80(1H,m),1.85-2.05(1H,m),2.90(3H,s),3.00-3.20(2H,m),3.16(3H,s),3.22-3.82(7H,m),3.88-4.80(5H,m),7.09(1H,d,J=9.0Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,d,J=1.9Hz),8.29(1H,br.s),8.40-8.50(1H,m),11.20-11.50(1H,m),11.85(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:545(M+H+)。

        [α]25D=-53.4°(c=0.52,甲醇)。

        [实施例172]

        氢氯化N-[(3R,4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-(2-甲氧基乙?;?哌啶-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例169类似的方式,由参考例223获得的化合物制得标题化合物。

        熔点:213-230℃。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.45-1.56(0.5H,m),1.61-1.70(0.5H,m),1.89-2.00(1H,m),2.05(3H,s),2.45-2.67(1H,m),2.88(3H,s),3.00-3.21(4H,m),3.32-3.56(7H,m),3.78-3.89(2H,m),4.00-4.24(2H,m),4.26-4.43(2H,m),7.02(1H,s),7.13(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,d,J=2.0Hz),8.41(1H,d,J=9.8Hz),8.74(1H,d,J=9.8Hz),10.80-10.90(1H,m),11.72(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:545(M+H+)。

        []25D=-100.3°(c=0.51,甲醇)。

        [实施例173]

        氢氯化N-((3R,4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-6-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例169类似的方式,由参考例176获得的低极性化合物和参考例10获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):2.41-2.56(2H,m),2.91(3H,s),3.01-3.23(1H,m),3.24-3.56(5H,m),3.62-3.67(1H,m),4.21-4.44(1H,m),4.56-4.78(2H,m),7.11(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.22(1H,d,J=8.5Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=2.0Hz),8.40-8.50(1H,m),11.34-11.56(1H,m),11.82(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:488(M+H+)。

        [实施例174]

        氢氯化N-((3R,4S)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-6-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例169类似的方式,由参考例176获得的高极性化合物和参考例10获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):2.41-2.56(2H,m),2.91(3H,s),3.23-3.41(2H,m),3.43-3.50(2H,m),3.56-3.67(2H,m),4.37(1H,dd,J=13.9,7.1Hz),4.40-4.50(1H,m),4.56-4.78(2H,m),7.12(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=8.5Hz),8.15(1H,d,J=8.5Hz),11.42-11.53(1H,m),11.79(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:488(M+H+)。

        [实施例175]

        (3R,4S)-5-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-戊酸乙酯:

        按照与实施例169类似的方式,由参考例225获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):1.09(9H,s),1.21(3H,t,J=7.4Hz),2.49(3H,s),2.65(1H,dd,J=15.9,5.4Hz),2.67-2.90(5H,m),3.60(1H,d,J=14.9Hz),3.72(1H,d,J=14.9Hz),3.78-3.91(2H,m),4.00-4.21(2H,m),4.43-4.50(1H,m),4.78-4.89(1H,m),6.81(1H,s),7.20(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.32-7.52(m,7H),7.63-7.74(6H,m),7.89-8.01(1H,m),9.18(1H,s)。

        [实施例176]

        (3R,4S)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-羟基-4-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}戊酸乙酯:

        冰冷却下,将氟化氢·吡啶(0.4ml)滴加到实施例175获得的化合物(0.54g)、吡啶(4.0ml)和四氢呋喃(10ml)的混合溶液中,搅拌反应混合物18小时,同时温度逐渐上升至室温。反应混合物浓缩,产生的残留物通过硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇=9∶1)获得标题化合物(0.31g)。

        1H-NMR(CDCl3):1.20(3H,t,J=7.4Hz),2.49(3H,s),2.67-2.90(6H,m),3.62-3.74(3H,m),3.78-3.94(1H,m),4.00-4.20(2H,m),4.30-4.40(1H,m),4.80-4.89(1H,m),6.93(1H,s),7.23(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,d,J=8.5Hz),7.61(1H,d,J=2.0Hz),7.88(1H,d,J=8.5Hz),9.29(1H,s)。

        [实施例177]

        氢氯化N-((3S,4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-6-氧代四氢-2H-吡喃-3-基]-5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        将4N盐酸的二_烷溶液(20ml)加入到实施例176获得的化合物(0.31g)中,混合物回流下加热4小时。反应混合物浓缩,产生的残留物在二乙醚中重结晶,获得标题化合物(0.23g)。

        熔点:221-238℃(分解)。

        1H-NMR?and?MS(FAB):与实施例174的对映体相同。

        [实施例178]

        氢氯化N-((3R*,4R*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1,1-二氧代六氢-1-噻喃-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例91类似的方式,由参考例227获得的化合物和5-氯吲哚-2-羧酸获得标题混合物的游离碱。该游离碱用盐酸的乙醇溶液处理,获得标题化合物。

        熔点:241-244℃。

        1H-NMR(DMSO-d6):2.14(1H,br),2.30-2.34(1H,m),2.92(3H,s),3.10-3.18(2H,m),3.41(4H,br),3.68(2H,br),4.44(1H,br),4.63-4.78(3H,m),7.16-7.18(1H,m),7.21(1H,s),7.43(1H,d,J=8.5Hz),7.67(1H,d,J=4.6Hz),8.39(1H,br),8.94(1H,br),11.82(1H,br)。

        MS(ESI)m/z:522(M+H+)。

        [实施例179]

        氢氯化N-((3R*,4R*)-4-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-1,1-二氧代六氢-1-噻喃-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例91类似的方式,由参考例227获得的化合物和5-氟吲哚-2-羧酸制得标题混合物的游离碱。该游离碱用盐酸的乙醇溶液处理,获得标题化合物。

        熔点:243-245℃。

        1H-NMR(DMSO-d6):2.14(1H,br),2.30-2.33(1H,m),2.92(3H,s),3.13(2H,br),3.51(4H,br),3.63(2H,br),4.63(3H,br),4.78(1H,br),7.01-7.05(1H,m),7.21(1H,s),7.37-7.44(2H,m),8.36(1H,br),8.93(1H,d,J=6.8Hz),11.72(1H,br)。

        MS(ESI)m/z:506(M+H+)。

        [实施例180]

        氢氯化N-((3R*,4R*)-3-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1,1-二氧代六氢-1-噻喃-4-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例91类似的方式,由参考例229获得的化合物和参考例10获得的化合物制得标题化合物的游离碱。该游离碱用盐酸的乙醇溶液处理,获得标题化合物。

        熔点:242-247℃。

        1H-NMR(DMSO-d6):2.16(1H,br),2.45(1H,br),2.93(3H,s),3.13(2H,br),3.26(4H,br),3.69(2H,br),4.45(1H,br),4.65-4.77(3H,m),7.01(1H,s),7.17(1H,dd,J=8.7,1.4Hz),7.43(1H,d,J=8.5Hz),7.69(1H,s),8.35-8.40(1H,m),9.04(1H,br),11.86(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:522(M+H+)。

        [实施例181]

        氢氯化N-((3R*,4S*)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1,1-二氧代六氢-1-噻喃-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例91类似的方式,由参考例231获得的化合物和5-氯吲哚-2-羧酸制得标题混合物的游离碱。该游离碱用盐酸的乙醇溶液处理,获得标题化合物。

        熔点:244-249℃。

        1H-NMR(DMSO-d6):2.17-2.27(2H,m),2.90(3H,s),3.09(1H,br),3.18-3.21(2H,m),3.31-3.34(2H,m),3.60-3.67(3H,m),4.41-4.49(2H,m),4.54-4.59(2H,m),7.04(1H,s),7.09-7.13(1H,m),7.39(1H,d,J=8.5Hz),7.61(1H,d,J=9.9Hz),8.52-8.56(1H,m),8.83-8.85(1H,m),11.65(1H,d,J=11.9Hz)。

        MS(ESI)m/z:522(M+H+)。

        [实施例182]

        氢氯化N-((3R*,4S*)-4-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-1,1-二氧代六氢-1-噻喃-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例91类似的方式,由参考例231获得的化合物和5-氟吲哚-2-羧酸制得标题混合物的游离碱。该游离碱用盐酸的乙醇溶液处理,获得标题化合物。

        熔点:236-241℃。

        1H-NMR(DMSO-d6):2.20-2.24(2H,m),2.89(3H,s),3.07(1H,br),3.19-3.22(2H,m),3.60-3.66(4H,m),4.43-4.58(5H,m),6.95-7.00(1H,m),7.04(1H,s),7.32-7.38(2H,m),8.50(1H,d,J=8.5Hz),8.83(1H,d,J=8.5Hz),11.59(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:506(M+H+)。

        [实施例183]

        氢氯化N-((3R*,4R*)-3-{[(5-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-1,1-二氧代六氢-1-噻喃-4-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例91类似的方式,由参考例233获得的化合物和参考例10获得的化合物制得标题化合物的游离碱。该游离碱用盐酸的乙醇溶液处理,获得标题化合物。

        熔点:244-249℃。

        1H-NMR(DMSO-d6):2.12-2.18(1H,m),2.50(1H,br),2.92(3H,s),3.17(3H,br),3.50-3.61(5H,m),4.45(1H,br),4.62-4.78(3H,m),6.98-7.03(2H,m),7.36-7.42(2H,m),8.30(1H,br),9.00(1H,d,J=8.0Hz),11.74(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:506(M+H+)。

        [实施例184]

        N-((3S,4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(低极性化合物)和N-((3R,4R)-4-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺(高极性化合物):

        ?????????????????低極性化合物?????????????????????????????????????高極性化合物

        ???????????????????低极性化合物???????????????????????????????????????????高极化合物

        按照与实施例169类似的方式,由参考例236获得的化合物和参考例10获得的化合物制得标题化合物。

        低极性化合物:

        Melting?poing:189-203℃(分解)。

        1H-NMR(CDCl3):2.52(3H,s),2.59(1H,q,J=8.8Hz),2.71-2.78(2H,m),2.89-3.00(2H,m),3.03(3H,s),3.12(1H,dd,J=17.6,5.4Hz),3.43(1H,dd,J=12.7,5.1Hz),3.70(1H,d,J=15.2Hz),3.77(1H,d,J=15.2Hz),3.83(1H,dd,J=12.7,3.9Hz),4.55-4.67(2H,m),6.99(1H,s),7.23(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,d,J=2.0Hz),8.07(1H,d,J=5.1Hz),8.16(1H,d,J=5.4Hz),9.43(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:501(M+H+)。

        高极性化合物:

        熔点:183-195℃(分解)。

        1H-NMR(DMSO-d6):2.33(3H,s),2.41-2.50(1H,m),2.62-2.73(3H,m),2.75-2.81(1H,m),2.82(3H,s),3.21-3.32(2H,m),3.34-3.50(2H,m),3.55(1H,d,J=15.4Hz),3.63(1H,d,J=15.4Hz),4.30-4.40(0.5H,m),4.50-4.60(0.5H,m),7.04(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,d,J=2.0Hz),8.49(1H,d,J=8.5Hz),8.71(1H,d,J=8.5Hz),11.74(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:501(M+H+)。

        [实施例185]

        氢氯化5-氯-N-((1R*,2S*)-2-{[4-(吡啶-4-基)苯甲?;鵠-氨基}环己基)吲哚-2-甲酰胺:

        按照与实施例2所述方法类似的方式,由参考例71获得的化合物和参考例237获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.40-1.52(2H,m),1.60-1.80(4H,m),1.96-2.10(2H,m),4.24-4.39(2H,m),7.15(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.21(1H,s),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.64(1H,d,J=2.0Hz),8.06(4H,s),8.18(1H,J=7.3Hz),8.34-8.42(3H,m),8.94(2H,d,J=6.9Hz),11.91(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:473(M+H)+。

        [实施例186]

        N-氧化4-(4-{[((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)氨基]羰基}苯基)吡啶:

        按照与实施例2类似的方式,由参考例71获得的化合物和参考例240获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.40-1.52(2H,m),1.60-1.80(4H,m),1.88-2.00(2H,m),4.21-4.36(2H,m),7.12-7.18(2H,m),7.41(1H,d,J=8.6Hz),7.66(1H,s),7.80-7.87(4H,m),7.91(2H,d,J=8.3Hz),8.01(1H,d,J=7.6Hz),8.09(1H,d,J=7.3Hz),8.27(2H,d,J=6.6Hz),11.79(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:489(M+H)+。

        [实施例187]

        氢氯化5-氯-N-((1R*,2S*)-2-{[4-(吡啶-2-基)苯甲?;鵠-氨基}环己基)吲哚-2-甲酰胺:

        按照与实施例2类似的方式,由参考例71获得的化合物和4-(2-吡啶基)苯甲酸(日本专利公报No.2000-119253)制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.39-1.51(2H,m),1.60-1.80(4H,m),1.89-2.00(2H,m),4.24-4.38(2H,m),7.12-7.16(2H,m),7.36-7.39(1H,m),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.66(1H,d,J=2.0Hz),7.87-7.90(1H,m),7.92(2H,d,J=8.3Hz),7.98-8.11(3H,m),8.15(2H,d,J=8.3Hz),8.69(1H,d,J=4.6Hz),11.80(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:473(M+H)+。

        [实施例188]

        N-氧化2-(4-{[((1R*,2S*)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-环己基)氨基]羰基}苯基)吡啶:

        按照与实施例2类似的方式,由参考例71获得的化合物和参考例241获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.39-1.51(2H,m),1.60-1.79(4H,m),1.89-2.00(2H,m),4.23-4.37(2H,m),7.12-7.17(2H,m),7.39-7.43(3H,m),7.61-7.64(1H,m),7.67(1H,d,J=2.0Hz),7.89(4H,s),8.00-8.06(1H.m),8.08-8.02(1H,m),8.32-8.35(1H,m),11.79(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:489(M+H)+。

        [实施例189]

        氢氯化5-氯-N-[(1R*,2R*)-2-({[5-(4-吡啶-2-基)噻唑-2-基]羰基}氨基)环己基]吲哚-2-甲酰胺:

        按照与实施例2类似的方式,由参考例69获得的化合物和5-(4-吡啶基)噻唑-2-羧酸锂(日本专利公报No.2000-143623)制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.44(2H,br.s),1.65(4H,br.s),1.85-2.06(2H,m),4.23(1H,br.s),4.30(1H,br.s),7.14-7.23(2H,m),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),8.04-8.13(2H,m),8.13(1H,d,J=8.8Hz),8.59(1H,d,J=8.0Hz),8.75-8.87(3H,m),11.83(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:480(M+H)+。

        [实施例190]

        氢氯化5-氯-N-[(1R*,2S*)-2-({[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]羰基}氨基)环己基]吲哚-2-甲酰胺:

        将1-(4-吡啶基)哌啶-4-羧酸(Tetrahedron,1998,Vol.44,p.7095)(206mg)悬浮于二氯甲烷(50ml)中,冰冷却下,加入亚硫酰氯(144μl),搅拌混合物30分钟。在反应混合物中加入三乙胺(969μl后,加入参考例71获得的化合物(328mg),混合物于室温搅拌30分钟。反应混合物减压下浓缩,在残留物中加入水,混合物减压下浓缩,过滤收集沉积的沉淀物,获得标题化合物(310mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.30-2.00(10H,m),2.74(1H,br.s),3.18(2H,q,J=12.3Hz),4.03(1H,br.s),4.10-4.25(3H,m),7.15-7.55(4H,m),7.42(1H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,s),7.91(1H,d,J=8.8Hz),8.20-8.35(3H,m),11.91(1H,s),13.47(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:480(M+H)+。

        [实施例191]

        氢氯化N1-(4-氯苯基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)-羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺:

        参考例242获得的化合物(288mg)溶解在四氢呋喃(8.0ml)中,相继加入氢氧化锂(46mg)和水(1.0ml),混合物于室温搅拌2小时。反应混合物减压下浓缩,获得2-(4-氯苯胺基)-2-氧代乙酸锂的无色固体的粗产物(292mg)。将该粗产物和参考例253获得的混合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中,加入1-羟基苯并三唑一水合物(164mg)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(251mg),混合物于室温搅拌64.5小时。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入碳酸氢钠饱和水溶液和二氯甲烷,进行液体分离,产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂后,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=47∶3)。将获得的淡黄色固体溶解在二氯甲烷中,加入1N盐酸的乙醇(0.52ml),减压蒸馏除去溶剂。在残留物中加入甲醇和二乙醚,过滤收集形成的沉淀物,获得标题化合物(245mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.45-1.55(1H,m),1.60-1.80(3H,m),1.95-2.10(2H,m),2.79(3H,s),2.80-3.00(1H,m),2.92(3H,s),2.94(3H,s),3.10-3.40(2H,m),3.40-3.80(2H,m),3.95-4.05(1H,m),4.40-4.80(3H,m),7.40(2H,d,J=8.8Hz),7.83(2H,d,J=8.8Hz),8.75(1H,d,J=7.1Hz),9.00-9.10(1H,br),10.81(1H,s),11.45-11.75(1H,m)。

        MS(FAB)m/z:547(M+H)+。

        [实施例192]

        氢氯化N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]-氨基}环己基)乙二酰胺:

        参考例243获得的化合物(240mg)溶解在四氢呋喃(8.0ml)中,在该溶液中相继加入氢氧化锂(41mg)和水(1.0ml),混合物于室温搅拌2.5小时。反应混合物减压下浓缩,获得2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸锂(249mg)。

        另一方面,在参考例252获得的化合物(293mg)在甲醇(10ml)的溶液中加入10%钯碳(200mg),在氢气氛下于室温搅拌混合物18小时。过滤除去钯碳,滤液减压下浓缩,获得N-{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]-环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺的粗产物(259mg)。

        将该粗产物(259mg)和上面制得的锂盐(249mg)加入到N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中,加入1-羟基苯并三唑一水合物(166mg)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(235mg),混合物于室温搅拌63.5小时。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入碳酸氢钠饱和水溶液和二氯甲烷,进行液体分离,产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂后,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=93∶7)。将获得的淡黄色固体溶解在二氯甲烷,在该溶液中加入1N盐酸的乙醇溶液(0.855ml),减压蒸馏除去溶剂。在残留物中加入甲醇和二乙醚,过滤收集形成的沉淀物,获得标题化合物(209mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.40-1.57(1H,m),1.60-1.80(3H,m),1.95-2.13(2H,m),2.79(3H,s),2.80-3.00(1H,m),2.92(3H,s),2.94(3H,s),3.10-3.40(2H,m),3.40-3.80(2H,m),3.95-4.05(1H,m),4.37-4.80(3H,m),7.90-8.10(2H,m),8.45(1H,d,J=2.2Hz),8.71(1H,d,J=7.6Hz),9.10-9.30(1H,br),10.26(1H,s),11.30-11.60(1H,br)。

        MS(FAB)m/z:548(M+H)+。

        [实施例193]

        氢氯化N1-(3-氯苯基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)-羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺:

        参考例270获得的化合物(222mg)和3-氯苯胺(63μl)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中,加入1-羟基苯并三唑一水合物(68mg)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(144mg),混合物于室温搅拌40小时。减压蒸馏除去溶剂在残留物中加入碳酸氢钠饱和水溶液和二氯甲烷,进行液体分离,产生的有机层在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂后,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)?;竦玫牡粕烫迦芙庠诙燃淄?,加入1N盐酸的乙醇溶液(0.50ml),减压蒸馏除去溶剂。在残留物中加入二乙醚,过滤收集形成的沉淀物,获得标题化合物(174mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.45-1.62(1H,m),1.65-1.90(3H,m),1.98-2.20(2H,m),2.79(3H,s),2.88-3.10(1H,m),2.93(3H,s),2.94(3H,s),3.15-3.40(2H,m),3.40-3.90(2H,m),3.95-4.10(1H,m),4.40-4.80(3H,m),7.19(1H,dd,J=9.3,2.0Hz),7.37(1H,d,J=8.2Hz),7.77(1H,d,J=8.3Hz),7.92-8.05(1H,m),8.75(1H,d,J=7.3Hz),8.95-9.20(1H,br),10.87(1H,s),11.25-11.45(1H,br)。

        [实施例194]

        氢氯化N1-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-N2-(4-氟苯基)-乙二酰胺:

        按照与实施例191类似的方式,水解参考例254获得的化合物,水解产物与参考例253获得的化合物缩合,并用盐酸处理该缩合产物,获得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.40-2.13(6H,m),2.77(3H,s),2.93(3H,s),2.97(3H,s),3.12-3.82(7H,m),3.93-4.04(1H,m),4.38-4.46(1H,m),4.35-4.75(1H,m),7.11-7.21(2H,m),7.72-7.84(2H,m),8.73(1H,d,J=7.6Hz),8.93-9.02(1H,m),10.70(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:531(M+H)+。

        [实施例195]

        氢氯化N1-(4-溴苯基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)-羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺:

        参考例255获得的化合物(152mg)溶解在四氢呋喃(5.0ml)中,相继加入1N氢氧化钠水溶液(1.20ml)和甲醇(5.0ml),混合物于室温搅拌2.5小时。反应混合物减压下浓缩,在残留物中加入二氯甲烷(10ml)和1N盐酸(2.0ml),进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,获得2-(4-溴苯胺基)-2-氧代乙酸的无色固体的粗产物(280mg)。将该粗产物和参考例253获得的化合物(280mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中,加入1-羟基苯并三唑一水合物(90mg)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(226mg),混合物于室温搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入碳酸氢钠饱和水溶液和二氯甲烷,进行液体分离,产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=97∶3)。将获得的淡黄色固体溶解在二氯甲烷,加入1N盐酸的乙醇溶液(191μl),减压蒸馏除去溶剂。在残留物中加入甲醇和二乙醚,过滤收集形成的沉淀物,获得标题化合物(103mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.43-1.57(1H,m),1.59-1.80(3H,m),1.97-2.10(2H,m),2.79(3H,s),2.84-2.98(7H,m),3.18(2H,br.s),3.39-3.72(2H,m),3.95-4.05(1H,m),4.20-4.80(3H,m),7.53(2H,d,J=8.8Hz),7.77(2H,d,J=8.8Hz),8.75(1H,d,J=7.3Hz),8.97-9.09(1H,m),10.82(1H,s),11.11(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:591(M+H)+。

        [实施例196]

        氢氯化N1-(4-氯-2-甲基苯基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]-氨基}环己基)乙二酰胺:

        按照与实施例191类似的方式,水解参考例256获得的化合物,使该水解产物与参考例253获得的化合物缩合,然后用盐酸处理该缩合产物,获得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.45-1.55(1H,m),1.60-1.80(3H,m),2.00-2.10(2H,m),2.19(3H,s),2.79(3H,s),2.80-3.00(7H,m),3.31(2H,br.s),3.40-3.70(2H,br),3.95-4.05(1H,m),4.35-4.70(3H,m),7.20-7.30(1H,m),7.35(1H,d,J=2.5Hz),7.43(1H,d,J=8.6Hz),8.76(1H,d,J=6.6Hz),9.00-9.15(1H,br),10.19(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:561(M+H)+。

        [实施例197]

        氢氯化N1-(4-氯-3-甲基苯基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]-氨基}环己基)乙二酰胺:

        按照与实施例191所述方法类似的方式,水解参考例257获得的化合物,使该水解产物与参考例253获得的化合物缩合,并用盐酸处理该缩合产物,获得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.47-1.53(1H,m),1.68-1.80(3H,m),1.98-2.09(2H,m),2.29(3H,s),2.79(3H,s),2.80-3.00(1H,m),2.95(6H,s),3.17-3.19(3H,m),3.40-3.80(1H,m),3.93-4.02(1H,m),4.44-4.56(3H,m),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,d,J=8.8Hz),7.74(1H,s),8.75(1H,d,J=7.8Hz),8.96(1H,d,J=8.0Hz),10.69(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:561(M+H)+。

        [实施例198]

        氢氯化N1-(4-氯-2-氟苯基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]-氨基}环己基)乙二酰胺:

        按照与实施例191所述方法类似的方式,水解参考例258获得的化合物,使该水解产物与参考例253获得的化合物缩合,然后用盐酸处理该缩合产物,获得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.40-1.55(1H,m),1.58-1.80(3H,m),1.95-2.12(2H,m),2.77(3H,s),2.80-3.00(1H,m),2.91(3H,s),2.92(3H,s),3.10-3.40(2H,m),3.40-3.80(2H,m),3.95-4.05(1H,m),4.30-4.80(3H,m),7.29(1H,d,J=8.5Hz),7.52(1H,dd,J=10.3,2.0Hz),7.61(1H,t,J=8.4Hz),8.72(1H,d,J=6.8Hz),9.00-9.20(1H,br),10.38(1H,s),11.20-11.45(1H,br)。

        MS(FAB)m/z:565(M+H)+。

        [实施例199]

        氢氯化N1-(2,4-Di氯苯基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)-羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺:

        参考例270获得的化合物(300mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中,加入2,4-二氯苯胺(165mg)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(260mg)和1-羟基苯并三唑一水合物(91mg),混合物于室温搅拌2天。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入碳酸氢钠饱和水溶液和二氯甲烷,进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=47∶3),获得标题化合物的游离碱。将该产物溶解在二氯甲烷中,加入1N盐酸的乙醇溶液(108μl),减压蒸馏除去溶剂。在残留物中加入少量甲醇,辐照超声波的同时滴加二乙醚,过滤收集形成的沉淀物。该产物用二乙醚洗涤,获得标题化合物(60mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.45-1.77(4H,m),2.03-2.12(2H,m),2.79(3H,s),2.92-2.96(7H,m),3.25(2H,br.s),3.49(1H,br.s),3.69(1H,br.s),3.98-4.04(1H,m),4.40-4.43(1H,m),4.45(1H,br.s),4.69(1H,br.s),7.48(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.75(1H,d,J=2.4Hz),7.89(1H,d,J=8.5Hz),8.75(1H,d,J=6.8Hz),9.21(1H,br.s),10.25(1H,s),11.55(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:581(M+H)+。

        [实施例200]

        N1-(3,4-二氯苯基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)-羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺:

        3,4-二氯苯胺(1.62g)溶解在二氯甲烷(20ml)中,冰冷却下相继加入三乙胺(1.67ml)和氯氧代乙酸甲酯(1.01ml),混合物于室温搅拌21小时。在反应混合物中加入水和二氯甲烷,进行液体分离。产生的水层用二氯甲烷萃取。合并有机层,并在在无水硫酸镁上干燥,减压蒸馏除去溶剂。产生的残留物溶解在乙醇(50ml)中,相继加入水(25ml)和氢氧化锂一水合物(629mg),混合物于室温搅拌12.5小时。再加入氢氧化锂一水合物(629mg),混合物于室温再搅拌5.5小时。反应混合物减压下浓缩至固态。在残留物中加入水和二乙醚,进行液体分离。在产生的水层中加入盐酸进行酸化。过滤收集形成的固体,获得2-(3,4-二氯苯胺基)-2-氧代乙酸的无色固体的粗产物(1.62g)。将该粗产物(191mg)和参考例253获得的化合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中,加入1-羟基苯并三唑一水合物(110mg)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(157mg),混合物于室温搅拌67小时。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入碳酸氢钠饱和水溶液乙酸乙酯进行液体分离,产生的水层用二氯甲烷萃取三次,合并有机层并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=95∶5)获得标题化合物(154mg)。

        1H-NMR(CDCl3):1.77-1.88(1H,m),1.91-1.95(1H,m),2.05-2.10(3H,m),2.51(3H,s),2.77-2.99(6H,m),2.95(3H,s),3.05(3H,s),3.68(1H,d,J=15.5Hz),3.74(1H,d,J=15.5Hz),4.08-4.13(1H,m),4.69-4.72(1H,m),7.40(2H,s),7.41(1H,d,J=7.7Hz),7.90(1H,s),8.01(1H,d,J=7.7Hz),9.27(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:581(M+H)+。

        [实施例201]

        N1-(2,4-二氟苯基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)-羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺:

        按照与实施例191所述方法类似的方式,水解参考例259获得的化合物,使该水解产物与参考例253获得的化合物缩合,然后用盐酸处理该缩合产物,获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.55-1.62(1H,m),1.67-1.98(2H,m),2.01-2.18(4H,m),2.52(3H,s),2.77-3.00(4H,m),2.95(3H,s),2.99(3H,s),3.65-3.78(2H,m),4.06-4.15(1H,m),4.66-4.73(1H,m),6.85-6.94(2H,m),7.38(1H,d,J=8.5Hz),7.96(1H,d,J=7.3Hz),8.22-8.29(1H,m),9.36(1H,br)。

        [实施例202]

        N1-(3,4-二氟苯基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)-羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺:

        按照与实施例191所述方法类似的方式,水解参考例260获得的化合物,使该水解产物与参考例253获得的化合物缩合,然后用盐酸处理该缩合产物,获得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3)δ:1.56-1.73(1H,m),1.77-1.99(2H,m),2.00-2.18(4H,m),2.52(3H,s),2.75-3.00(4H,m),2.95(3H,s),3.06(3H,s),3.64-3.79(2H,m),4.05-4.14(1H,m),4.68-4.75(1H,m),7.09-7.21(2H,m),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,ddd,J=12.0,7.1,2.6Hz),7.95(1H,d,J=7.8Hz),9.22(1H,br)。

        [实施例203]

        氢氯化N1-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]-氨基}环己基)-N2-(吡啶-4-基)乙二酰胺:

        按照与实施例191所述方法类似的方式,水解参考例261获得的化合物,使该水解产物与参考例253获得的化合物缩合,然后用盐酸处理该缩合产物,获得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.40-2.10(6H,m),2.77(3H,s),2.927(3H,s),2.933(3H,s),3.05-4.20(8H,m),4.40-4.55(1H,m),8.27(2H,d,J=6.8Hz),8.67(1H,d,J=8.0Hz),8.71(2H,d,J=6.8Hz),9.10-9.30(1H,br),11.81(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:514(M+H)+。

        [实施例204]

        氢氯化N1-(5-溴吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)-羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺:

        按照与实施例195所述方法类似的方式,水解参考例262获得的化合物,使该水解产物与参考例253获得的化合物缩合,然后用盐酸处理该缩合产物,获得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.43-1.57(1H,m),1.61-1.81(3H,m),1.98-2.15(2H,m),2.79(3H,s),2.86(3H,s),2.89-3.01(4H,m),3.18(2H,br.s),3.50(2H,br.s),3.95-4.05(1H,m),4.35-4.62(3H,m),7.97(1H,d,J=9.0Hz),8.12(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),8.52(1H,d,J=2.4Hz),8.70(1H,d,J=7.5Hz),9.18(1H,d,J=7.5Hz),10.25(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:592(M+H)+。

        [实施例205]

        氢氯化N1-(6-氯吡啶-3-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}-环己基)乙二酰胺:

        参考例263获得的化合物(200mg)是一粗产物,将其溶解在甲醇(10ml)中,加热该溶液至50℃,加入1N氢氧化钠水溶液(3ml),搅拌混合物5分钟。在该混合物中加入1N盐酸,调节其pH至弱酸性。减压蒸馏除去溶剂,获得含2-[(2-氯吡啶-5-基)氨基]-2-氧代乙酸的残留物。将该残留物和参考例253获得的化合物(250mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中,加入氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(328mg)和1-羟基苯并三唑一水合物(46mg),混合物于室温搅拌3天。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入碳酸氢钠饱和水溶液和二氯甲烷,进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=47∶3),获得标题化合物的游离碱的淡黄色固体。该产物溶解在二氯甲烷,加入1N盐酸的乙醇溶液(862μl),减压蒸馏除去溶剂。在残留物中加入少量甲醇,滴加乙酸乙酯和二乙醚同时辐照超声波,过滤收集形成的沉淀物。该产物用二乙醚洗涤,获得标题化合物(229mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.46-1.75(4H,m),1.99-2.09(2H,m),2.79(3H,s),2.92-2.95(7H,m),3.12-3.53(3H,m),3.70(1H,br.s),3.99-4.06(1H,m),4.44(2H,br.s),4.69,4.73(1H,各s),7.53(1H,d,J=8.5Hz),8.23-8.25(1H,m),8.72-8.77(1H,m),8.85(1H,s),9.07,9.16(1H,各d,J=8.1Hz),11.09(1H,d,J=8.1Hz),11.78(1H,br.s)。

        MS(FAB)m/z:548(M+H)+。

        [实施例206]

        氢氯化N1-(6-氯哒嗪-3-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]-氨基}环己基)乙二酰胺:

        按照与实施例191所述方法类似的方式,水解参考例264获得的化合物,使该水解产物与参考例253获得的化合物缩合,然后用盐酸处理该缩合产物,获得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.44-1.57(1H,m),1.62-1.80(3H,m),2.00-2.10(2H,m),2.79(3H,s),2.86(3H,br.s),2.94(3H,s),2.95-3.01(1H,m),3.14-3.23(2H,m),3.45-3.63(2H,m),3.96-4.08(1H,m),4.40-4.60(3H,m),7.97(1H,d,J=9.3Hz),8.26(1H,d,J=9.3Hz),8.69(1H,d,J=7.6Hz),9.20(1H,d,J=7.6Hz),11.06(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:549(M+H)+。

        [实施例207]

        氢氯化N1-(5-氯噻唑-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]-氨基}环己基)乙二酰胺:

        按照与实施例191所述方法类似的方式,水解参考例265获得的化合物,使该水解产物与参考例253获得的化合物缩合,然后用盐酸处理该缩合产物,获得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.35-2.10(6H,m),2.77(3H,s),2.92(3H,s),2.93(3H,s),3.05-4.23(8H,m),4.32-4.80(2H,m),7.59(1H,s),8.63(1H,d,J=7.6Hz),9.14(1H,d,J=7.6Hz)。

        MS(FAB)m/z:554(M+H)+。

        [实施例208]

        氢氯化N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺:

        参考例266获得的化合物(210mg)和参考例272获得的化合物(350mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中,加入1-羟基苯并三唑一水合物(205mg)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(290mg),混合物于室温搅拌20小时。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入碳酸氢钠饱和水溶液和二氯甲烷,进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥,减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)?;竦玫牡粕烫迦芙庠诙燃淄橹?,加入1N盐酸的乙醇溶液(0.46ml),减压蒸馏除去溶剂。在残留物中加入甲醇和二乙醚,过滤收集形成的沉淀物,获得标题化合物(248mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.47-1.50(1H,m),1.69-1.76(3H,m),1.98-2.06(2H,m),2.79(3H,s),2.95(3H,s),2.98-3.05(1H,m),3.10(3H,s),3.49-4.62(6H,m),7.98-8.03(2H,m),8.45(1H,s),8.73(1H,d,J=7.6Hz),9.10(1H,d,J=8.0Hz),10.30(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:534(M+H)+。

        [实施例209]

        氢氯化N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-氯苯胺基)乙?;鵠氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        参考例267获得的化合物(2.3g)溶解在乙醇(10ml),加入1N氢氧化钠水溶液(20ml),混合物于室温搅拌2小时。在反应混合物中加入1N盐酸(20ml),混合物用水稀释,并搅拌30分钟。过滤收集沉积的不溶物,获得2-(4-氯苯胺基)乙酸(1.05g)的无色固体。将该固体和参考例253获得的化合物(0.25g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中,加入1-羟基苯并三唑一水合物(0.11g)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.23g),混合物于室温搅拌4天。反应混合物用氯仿稀释并用碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤后,产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇=97∶3)?;竦玫牡粕烫迦芙庠谝掖?,加入1N盐酸的乙醇溶液,减压蒸馏除去溶剂。在残留物中加入甲醇和二乙醚,过滤收集形成的沉淀物,获得标题化合物(0.15g)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.35-1.41(1H,m),1.59-1.80(3H,m),1.82-1.95(2H,m),2.76(3H,s),2.93(3H,s),2.94(3H,s),2.99-3.10(1H,m),3.10-3.22(2H,m),3.42-3.60(2H,m),3.60-3.77(2H,m),3.80-3.90(1H,m),4.35-4.48(2H,m),4.68-4.80(1H,m),6.40(1H,d,J=6.7Hz),6.44(1H,d,J=6.7Hz),6.90(1H,d,J=6.7Hz),7.00(1H,d,J=6.7Hz),7.70-7.89(1H,m),8.35-8.42(1H,m),11.05-11.38(1H,m)。

        [实施例210]

        氢氯化N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-氯-2-氟苯胺基)-乙?;鵠氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例209所述方法类似的方式,水解参考例268获得的化合物,使该水解产物与参考例253获得的化合物缩合,然后用盐酸处理该缩合产物,获得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.35-1.42(1H,m),1.55-1.78(3H,m),1.80-2.00(2H,m),2.76(3H,s),2.92(3H,s),2.94(3H,s),2.99-3.10(1H,m),3.10-3.22(2H,m),3.42-3.60(2H,m),3.60-3.77(2H,m),3.85-4.00(1H,m),4.33-4.48(2H,m),4.65-4.80(1H,m),6.41(1H,t,J=8.8Hz),6.73(1H,dt,J=8.8,1.2Hz),7.08(1H,dd,J=11.7,1.2Hz),7.78-7.92(1H,m),8.35-8.42(1H,m),11.18-11.50(1H,m)。

        [实施例211]

        氢氯化N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例2所述方法类似的方式,使参考例432获得的化合物与参考例34获得的化合物缩合,然后用盐酸处理该缩合产物,获得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.45-1.60(1H,m),1.70-2.15(6H,m),2.80(3H,s),2.97(3H,s),2.95-3.15(2H,m),3.35-3.55(2H,m),4.05-4.20(1H,m),4.46(2H,s),4.50-4.65(1H,m),7.05(1H,s),7.16(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,s),8.30-8.45(1H,br),9.30-9.50(1H,br),11.78(1H,s)。

        MS(ESI)m/z:529(M+H)+。

        [实施例212]

        N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-(4,5-二氢_唑-2-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        实施例211获得的化合物(250mg)悬浮在二氯甲烷中,加入碳酸氢钠饱和水溶液,充分搅拌混合物。分离产生的有机层,并在无水硫酸镁上干燥。然后加入三乙胺(0.5ml)和异氰酸溴乙酯(43μl),混合物于室温搅拌20小时。在反应混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液,分离有机层。有机层在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=22∶3)获得标题化合物(227mg)。

        1H-NMR(CDCl3):1.50-2.15(4H,m),2.15-2.40(2H,m),2.80-3.00(1H,m),2.97(3H,s),3.11(3H,s),3.70-3.95(4H,m),4.10-4.30(1H,m),4.30-4.50(2H,m),4.60-4.70(1H,m),4.74(2H,s),6.85(1H,s),7.21(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.50(1H,br.s),7.62(1H,s),7.87(1H,br.s),9.48(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:598(M+H)+。

        [实施例213]

        氢氯化N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯-4-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        参考例144获得的化合物(140mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10ml),加入参考例274获得的化合物(100mg)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(140mg)和1-羟基苯并三唑一水合物(110mg),混合物于室温搅拌18小时。减压蒸馏除去溶剂,残留物分配在水-乙酸乙酯,中,水层用乙酸乙酯萃取。合并产生的有机层,用氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷=1∶19),给出(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯-4-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基氨基甲酸叔丁酯(260mg)。

        将获得的粉末溶解在二氯甲烷(5ml)中,加入4N盐酸的二_烷溶液(1.2ml)。反应混合物于室温搅拌3.5小时,减压蒸馏除去溶剂。在残留物中加入二氯甲烷(10ml),混合物浓缩。该过程重复三次,残留物减压下干燥,获得粗的N-{(1S,2R,4S)-2-氨基-4-[(二甲基氨基)羰基]-环己基}-5-氯-4-氟吲哚-2-甲酰胺。该产物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中,加入参考例10获得的化合物(150mg)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(140mg)和1-羟基苯并三唑一水合物(110mg),混合物于室温搅拌18小时。减压蒸馏除去溶剂,残留物片在水-乙酸乙酯-四氢呋喃的混合溶剂中,水层用乙酸乙酯萃取。合并产生的有机层,用氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷=1∶19)获得标题化合物的游离碱(270mg)。该产物溶解在二氯甲烷(10ml)中,加入1N盐酸的乙醇溶液(0.72ml),混合物于室温搅拌30分钟。过滤收集沉积的结晶,获得标题化合物(200mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.24-1.98(6H,m),2.33-3.33(6H,m),2.81(3H,s),2.90(3H,s),2.99(3H,s),4.12(1H,br.s),4.30-4.70(1H,m),4.60(1H,br.s),7.21(1H,s),7.27(2H,br.s),8.37(1H,d,J=8.1Hz),8.43(1H,d,J=7.6Hz),12.11(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:561(M+H)+。

        [实施例214]

        氢氯化N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯-3-氟吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        参考例279获得的化合物(250mg)溶解在二氯甲烷(60ml)中,加入4N盐酸的二_烷溶液(1.3ml)。反应混合物于室温搅拌5.5小时,再加入4N盐酸的二_烷溶液(0.65ml),混合物于室温搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂,在残留物中加入二氯甲烷(10ml),混合物浓缩。该过程重复三次。残留物减压下蒸馏,将获得的粗产物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(50ml),加入参考例10获得的化合物(160mg)、氢氯化1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺(150mg)和1-羟基苯并三唑一水合物(120mg),混合物于室温搅拌18小时。减压蒸馏除去溶剂,将残留物分配在水-乙酸乙酯混合溶剂中,水层用乙酸乙酯萃取。合并产生的有机层,用氯化钠饱和水溶液洗涤,然后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化两层(甲醇∶二氯甲烷=2∶23→1∶9),获得标题化合物的游离碱(260mg)。该产物溶解在二氯甲烷,加入1N盐酸的乙醇溶液(0.69ml),混合物于室温搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂。残留物溶解在甲醇中,加入二乙醚和己烷。过滤收集获得的结晶,获得标题化合物(230mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.50-1.56(1H,m),1.73-1.78(3H,m),1.94-2.02(2H,m),2.33-3.55(6H,m),2.80(3H,s),2.92(3H,s),2.98(3H,s),4.17(1H,br.s),4.30-4.80(1H,br),4.62(1H,br.s),7.25(1H,d,J=8.8,1.7Hz),7.40(1H,d,J=8.8,1.7Hz),7.65(1H,d,J=1.7Hz),7.72(1H,d,J=5.9Hz),8.74(1H,d,J=8.0Hz),10.85-11.35(1H,br),11.71(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:561(M+H)+。

        [实施例215]

        氢氯化N-{(1R,2S,5S)-2-{[(3-溴-5-氯吲哚-2-基)羰基]-氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例214所述方法类似的方式,用4N盐酸的二_烷溶液处理参考例282获得的化合物,然后使该处理的化合物与参考例10获得的化合物缩合,制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.51-2.01(6H,m),2.33-3.29(7H,m),2.81(3H,s),2.88(3H,s),3.01(3H,s),4.20(1H,br.s),4.48(1H,br),4.70-4.73(1H,m),7.29(1H,dd,J=8.9,1.8Hz),7.45-7.49(2H,m),7.80(1H,d,J=7.6Hz),8.76(1H,d,J=8.8Hz),12.31(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:622(M+H)+。

        [实施例216]

        氢氯化N-{(1R,2S,5S)-2-{[(3-氯-5-氟吲哚-2-基)羰基]-氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例5所述方法类似的方式,由参考例253获得的化合物和参考例284获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.40-1.51(1H,m),1.75-2.00(5H,m),2.79(3H,s),2.92(3H,s),2.99(3H,s),3.10-3.21(3H,m),3.29-3.41(4H,m),4.11-4.21(1H,m),4.62-4.75(1H,m),7.14(1H,dt,J=8.8,2.4Hz),7.24(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.45(1H,dd,J=8.8,4.4Hz),7.69(1H,d,J=2.5Hz),8.79(1H,d,J=2.5Hz),12.10(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:561(M+H)+。

        [实施例217]

        氢氯化N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯-3-甲?;胚?2-基)羰基]-氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例5类似的方式,由参考例253获得的化合物和参考例286获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.40-1.51(1H,m),1.75-1.89(4H,m),1.90-2.01(1H,m),2.80(3H,s),2.91(3H,s),3.03(3H,s),3.05-3.33(3H,m),3.60-3.71(1H,m),4.11-4.21(1H,m),4.32-4.44(1H,m),4.62-4.75(2H,m),7.35(1H,dd,J=8.0,1.4Hz),7.56(1H,d,J=8.0Hz),8.21(1H,d,J=1.4Hz),8.65(1H,t,J=7.4Hz),9.92(1H,d,J=6.8Hz),10.15(1H,t,J=9.1Hz),13.00(1H,dt,J=6.4)。

        MS(FAB)m/z:571(M+H)+。

        [实施例218]

        氢氯化5-氯-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基-N3,N3-二甲基吲哚-2,3-二甲酰胺:

        按照与实施例5类似的方式,由参考例253获得的化合物和参考例289获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.40-1.51(1H,m),1.75-2.01(5H,m),2.78(9H,s),2.93(3H,s),3.01(3H,s),3.10-3.33(3H,m),3.40-3.50(1H,m),3.65-3.75(1H,m),4.01-4.09(1H,m),4.32-4.44(1H,m),4.62-4.75(2H,m),7.25(1H,d,J=8.0Hz),7.40-7.50(2H,m),8.62(1H,br),9.08(1H,br),12.28(1H,br)。

        MS(FAB)m/z:614(M+H)+。

        [实施例219]

        氢氯化N-{(1R,2S,5S)-2-[(6-氯-2-萘甲?;?氨基]-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        参考例294获得的化合物(270mg)溶解在二氯甲烷(10ml)中,加入1N盐酸的乙醇溶液(10ml,搅拌混合物90分钟。减压蒸馏除去溶剂,产生的残留物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(7ml)。加入参考例10获得的化合物(110mg)、氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(100mg)和1-羟基苯并三唑一水合物(70mg),混合物于室温搅拌23小时。反应混合物减压下浓缩,加入加入水,用乙酸乙酯萃取。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化两层(二氯甲烷∶甲醇=20∶1→10∶1)?;竦玫挠卫爰钊芙庠诩状贾?,加入1N盐酸的乙醇溶液(0.30ml)。残留物用乙酸乙酯洗涤,获得标题化合物(130mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.45-1.60(1H,m),1.70-1.90(3H,m),1.90-2.10(2H,m),2.81(3H,s),2.91(3H,s),3.00(3H,s),3.00-3.22(3H,m),3.53(2H,br),4.10-4.20(1H,m),4.30-4.70(3H,m),7.59(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.87(1H,d,J=8.5Hz),7.96(1H,d,J=8.5Hz),8.02(1H,d,J=8.8Hz),8.10(1H,d,J=2.2Hz),8.33(1H,s),8.43(1H,d,J=8.1Hz),8.52(1H,d,J=7.3Hz)。

        MS(FAB)m/z:554(M+H)+。

        [实施例220]

        氢氯化7-氯-N-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-羰基]氨基}环己基)肉啉-3-甲酰胺:

        按照与实施例219所述方法类似的方式,用盐酸的乙醇溶液处理参考例299获得的化合物,然后使其与参考例10获得的化合物缩合,制得标题化合物。

        1H-NMR(CDCl3):1.50-1.65(1H,m),1.70-1.90(3H,m),2.05-2.15(1H,m),2.15-2.30(1H,m),2.81(3H,s),2.85-3.05(8H,m),3.15-3.25(2H,m),3.40-3.80(1H,m),4.25-4.80(4H,m),8.02(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.38(1H,d,J=8.8Hz),8.66(1H,s),8.91(1H,s),8.96(1H,d,J=7.3Hz),9.53(1H,br)。

        MS(FAB)m/z:556(M+H)+。

        [实施例221]

        氢氯化N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯苯并咪唑-2-基)羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例219所述方法类似的方式,用盐酸的乙醇溶液处理参考例300获得的化合物,然后使其与参考例10获得的化合物缩合,制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.45-1.60(1H,m),1.60-1.83(3H,m),2.00-2.20(2H,m),2.78(3H,s),2.92(6H,s),3.00-3.30(3H,m),3.47(2H,br.s),4.10-4.75(4H,m),7.30(1H,d,J=8.8Hz),7.62(1H,d,J=12.5Hz),7.63(1H,s),8.75-8.87(1H,m),9.09(1H,dd,J=12.5,8.8Hz),11.20-11.40(1H,m)。

        MS(FAB)m/z:546(M+H)+。

        [实施例222]

        氢氯化N-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)-7-氟异喹啉-3-甲酰胺:

        按照与实施例5类似的方式,由参考例253获得的化合物和参考例304获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.50-1.60(1H,m),1.70-1.85(3H,m),1.95-2.05(1H,m),2.10-2.20(1H,m),2.80(3H,s),2.90-3.90(5H,m),2.93(3H,s),2.96(3H,s),4.10-4.75(4H,m),7.75-7.85(1H,m),8.00-8.05(1H,m),8.30-8.35(1H,m),8.61(1H,s),8.93(2H,d,J=7.3Hz),9.31(1H,s)。

        MS(FAB)m/z:539(M+H)+。

        [实施例223]

        氢氯化氢氯化N-{(1R,2S,5S)-2-{[(7-氯-2H-色烯-3-基)羰基]-氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        参考例252获得的化合物(220mg)溶解在甲醇(10ml)中,在氢气氛中,加入10%钯碳(180mg),混合物于室温搅拌4小时。过滤反应混合物,滤液减压下浓缩,残留物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中。加入参考例306获得的化合物(108mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(78mg)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(196mg),混合物于室温搅拌过夜。反应混合物减压下浓缩,在残留物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液,进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇=100∶3),获得淡黄色发泡物质。将该发泡物质溶解在二氯甲烷(2ml)中,加入1N盐酸的乙醇溶液(363μl),减压蒸馏除去溶剂。在残留物中加入二乙醚。过滤收集形成的沉淀物,获得标题化合物(175mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.40-1.52(1H,m),1.55-1.96(5H,m),2.78(3H,s),2.90(3H,s),2.98(3H,s),3.01-3.12(1H,m),3.13-3.28(2H,m),3.40-3.85(2H,m),3.92-4.00(1H,m),4.35-4.80(3H,m),4.84(1H,d,J=14.5Hz),4.89(1H,d,J=14.5Hz),6.92(1H,s),6.98(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.08(1H,s),7.17(1H,d,J=8.3Hz),8.12(1H,d,J=8.1Hz),8.34(1H,d,J=8.1Hz)。

        MS(FAB)m/z:558(M+H)+。

        [实施例224]

        氢氯化N-{(1R,2S,5S)-2-{[(E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯?;鵠-氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺:

        按照与实施例219所述方法类似的方式,用盐酸的乙醇溶液处理参考例307获得的化合物,然后使其与参考例10获得的化合物缩合,制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.35-1.55(1H,m),1.55-1.90(4H,m),2.79(3H,s),2.92(3H,s),2.99(3H,s),3.05-3.30(3H,m),3.40-3.55(1H,m),3.60-3.75(1H,m),3.93-4.03(2H,m),4.35-4.50(1H,m),4.50-4.60(1H,m),4.60-4.75(1H,m),6.65(1H,d,J=15.7Hz),7.35(1H,d,J=15.7Hz),7.44(1H,d,J=8.6Hz),7.55(1H,d,J=8.6Hz),8.03(1H,d,J=8.1Hz),8.34(1H,br.s),11.25-11.70(1H,br)。

        MS(ESI)m/z:530(M+H)+。

        [实施例225]

        氢氯化6-氯-N-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-羰基]氨基}环己基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-甲酰胺:

        按照与实施例5类似的方式,由参考例253获得的化合物和参考例309获得的化合物制得标题化合物。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.43-1.60(1H,m),1.65-2.10(3H,m),2.79(3H,s),2.92(3H,s),2.99(3H,s),3.05-3.20(2H,m),3.20-3.80(5H,m),4.08-4.20(1H,m),4.35-4.50(1H,m),4.60-4.70(1H,m),4.70(1H,d,J=15.6Hz),6.77(1H,br.s),7.73(1H,d,J=8.9Hz),7.94(1H,d,J=8.9Hz),7.97(1H,d,J=2.2Hz),8.54(1H,br.s),8.80-9.00(1H,m),11.18-11.42(1H,br),11.70-12.50(1H,br)。

        MS(ESI)m/z:571(M+H)+。

        [实施例226]

        2-[({(1R,2S,5S)-2-{[(5-氯吲哚-2-基)-羰基]氨基}-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-氨基)羰基]-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-羧酸叔丁酯:

        1)参考例310获得的化合物(1.46g)溶解在二氯甲烷(10ml),加入盐酸的乙醇溶液(10ml),于室温搅拌混合物1小时。反应完成后,蒸馏除去溶剂,加入乙醇,混合物浓缩,在残留物中加入二异丙基醚,以固化。过滤收集产生的固体,获得氢氯化N-{(1S,2R,4S)-2-氨基-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基}-5-氯吲哚-2-甲酰胺。

        2)该产物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中,加入参考例406获得的化合物(1.31g)、1-羟基苯并三唑一水合物(640mg)和氢氯化1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.36g),混合物于室温搅拌3天。反应混合物浓缩,残留物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液,进行液体分离。产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷=1∶19)获得标题化合物(1.22g)。

        1H-NMR(CDCl3):1.53(9H,s),1.70-2.40(6H,m),2.80-3.20(7H,m),4.15-4.25(1H,m),4.55-4.80(5H,m),6.83(1H,d,J=1.5Hz),7.20(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.40-7.50(1H,m),7.61(1H,br.s),7.72-7.80(1H,m),9.41(1H,br.s)。

        MS(ESI)m/z:615(M+H)+。

        [实施例227]

        氢氯化5-氯-N-{(1S,2R,4S)-2-[[(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]-噻唑-2-基)羰基]氨基]-4-[(二甲基氨基)羰基]-环己基}吲哚-2-甲酰胺:

        参考例226获得的化合物(1.22g)溶解在二氯甲烷(5ml)中,加入盐酸的乙醇溶液(10ml),搅拌混合物1小时。反应混合物浓缩后,加入碳酸氢钠饱和水溶液和二氯甲烷,进行液体分离,产生的有机层在无水硫酸钠上干燥。蒸馏除去溶剂,残留物通过硅胶柱层析纯化(甲醇∶二氯甲烷=1∶9)获得标题化合物的游离碱(636mg),为无色玻璃态固体。该游离碱(200mg)溶解在1N盐酸的乙醇溶液(1ml)。溶液浓缩后,加入乙酸乙酯以固化残留物。过滤收集获得的无色粉末,获得标题化合物(195mg)。

        1H-NMR(DMSO-d6):1.45-1.60(1H,m),1.70-1.90(3H,m),1.90-2.05(2H,m),2.80(3H,s),2.98(3H,s),2.98-3.15(1H,m),4.05-4.20(1H,m),4.44(2H