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    制备 氟化 喹啉 新方法
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    摘要
    申请专利号:

    CN200480033757.5

    申请日:

    2004.11.15

    公开号:

    CN1894216A

    公开日:

    2007.01.10

    当前法律状态:

    终止

    有效性:

    无权

    法律详情: 未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 215/18申请日:20041115授权公告日:20090909终止日期:20111115|||授权|||实质审查的生效|||公开
    IPC分类号: C07D215/18(2006.01); C07D215/38(2006.01) 主分类号: C07D215/18
    申请人: 诺韦克塞尔;
    发明人: 尤瑟夫·埃尔·艾哈迈德; 让·皮埃尔·勒孔特; 若埃尔·马尔帕; 塞尔日·米尼亚尼; 斯特凡娜·穆蒂; 米歇尔·塔巴尔
    地址: 法国罗曼维尔
    优先权: 2003.11.17 FR 0313384
    专利代理机构: 北京中誉威圣知识产权代理有限公司 代理人: 丛芳;彭晓玲
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    法律状态
    申请(专利)号:

    CN200480033757.5

    授权公告号:

    |||100537540||||||

    法律状态公告日:

    2013.01.16|||2009.09.09|||2007.03.07|||2007.01.10

    法律状态类型:

    专利权的终止|||授权|||实质审查的生效|||公开

    摘要

    本发明涉及一种制备具有通式(I)的3-氟化喹啉的新方法。本发明的特征在于对具有通式(IV)的化合物进行霍夫曼降解以制备具有通式(III)的化合物,将该化合物在能形成具有通式(II)的重氮盐的条件下进行处理,式(II)化合物依次又在惰性有机溶剂中加热。

    权利要求书

    1: 一种制备式(I)的3-氟喹啉的方法: 其中 R 1 、R 2 、R 3 和R 4 可以是相同或不同的,代表: -氟原子; -直链、支链或环状烷基,该烷基任选被一至三个氟原子取代,任选 被OR 5 基团取代,其中R 5 代表直链或支链烷基、氢原子或羟基?;せ?, 或任选被基团NR’R”取代,其中的R’和R”可以是相同或不同的,代表直 链或支链烷基、氢原子或氨基?;せ?; -基团OR 6 ,其中R 6 代表氢原子、酚基?;せ蛑绷椿蛑Я赐榛?, 所述烷基任选被一至三个氟原子、如上定义的OR 5 或N?R’R”取代; -基团NR’ 1 R” 1 ,其中R’ 1 和R” 1 与R’或R”同义,或代表被一至三 个氟原子、如上定义的基团OR 5 或如上定义的基团NR’R”取代的直链或 支链烷基; -基团CO 2 R a ,其中R a 代表氢原子、直链或支链烷基或羧基?;せ?; -苯基或杂芳基,任选被一或多个上述取代基取代, 其中: 对式(IV)化合物进行霍夫曼降解: 其中R 1 、R 2 、R 3 和R 4 如上文定义,降解以便获得通式(III)化合物 其中R 1 、R 2 、R 3 和R 4 如上文定义,对通式(III)化合物在能形成通式 (II)的重氮盐的条件下进行处理, 其中R 1 、R 2 、R 3 和R 4 如上文定义; 将式(II)化合物在惰性有机溶剂中加热。
    2: 如权利要求1所述的方法,其中的重氮盐是通过亚硝酸碱金属盐或 烷基酯和氟硼酸或者三氟化硼-乙醚复合物的作用来制备的。
    3: 如权利要求1所述的方法,其中的式(IV)化合物是通过式(V)化合物 而获得的: 其中R 1 、R 2 、R 3 和R 4 如权利要求1定义,X代表氯原子或溴原子, alk代表含1-6个碳原子的烷基,将式(V)化合物与氢解试剂相作用,然 后用氨水处理,以便依次得到式(VI)化合物: 该化合物可以分离或不分离,然后得到式(IV)化合物。
    4: 如权利要求1所述的方法,其中的式(IV)化合物的获得是通过用氨 水作用于如权利要求3所定义的式(V)化合物,以获得式(VII)化合物: 其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 和X如权利要求1定义,对该化合物用氢解试 剂作用以便获得预期的化合物。
    5: 如权利要求3或4所述的方法,其中的式(V)化合物是通过用三氯 氧化磷或三溴氧化磷作用于式(VIII)化合物而获得的: 其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 和alk如权利要求1定义。
    6: 如权利要求1所述的方法,其中的式(IV)化合物的获得是通过用碱 处理如权利要求5所述的式(VIII)化合物,以便获得式(IX)的相应的酸: 其中R 1 、R 2 、R 3 和R 4 如权利要求1定义,用三氯氧化磷或三溴氧化 磷作用于该化合物以便获得式(X)化合物: 其中R 1 、R 2 、R 3 和R 4 保持上述定义,X如权利要求3定义,用氨作 用于该化合物以便获得如权利要求4所述的式(VII)化合物。
    7: 如权利要求1或6所述的方法,其中开始时使用的式(IV)或(IX)化 合物中可能敏感的取代基已被?;?。
    8: 如权利要求1-7中任一项所述的方法,其中所使用的化合物中R 1 、 R 2 、R 3 和R 4 可相同或不同,代表氢原子、氟原子、如权利要求1所定义 的任选取代的直链或支链烷基或如权利要求1所定义的基团OR 6 。
    9: 如权利要求8所述的方法,其中所使用的化合物中R 1 、R 2 、R 3 和 R 4 可相同或不同,代表氢原子、氟原子或含1-10个碳原子的直链或支链 烷氧基。
    10: 一种如权利要求1定义的式(II)化合物。

    说明书


    制备3-氟化喹啉的新方法

        本发明涉及制备通式(I)的3-氟化喹啉的新方法:

        其中R1、R2、R3和R4可以是相同或不同的,代表:

        -氟原子;

        -直链、支链或环状烷基,该烷基任选被一至三个氟原子取代,任选被OR5基团取代,其中R5代表直链或支链烷基、氢原子或羟基?;せ?,或任选被基团NR’R”取代,其中的R’和R”可以是相同或不同的,代表直链或支链烷基、氢原子或氨基?;せ?;

        -基团OR6,其中R6代表氢原子、酚基?;せ蛑绷椿蛑Я赐榛?,所述烷基任选被一至三个氟原子、如上定义的OR5或NR’R”取代;

        -基团NR’1R”1,其中R’1和R”1与R’或R”同值,或代表被一至三个氟原子、如上定义的基团OR5或如上定义的基团NR’R”取代的直链或支链烷基;

        -基团CO2Ra,其中Ra代表氢原子、直链或支链烷基或羧基?;せ?;

        -苯基或杂芳基,任选被一或多个上述取代基取代。

        在上述通式中,烷基在直链或支链中含有1-10个碳原子,环烷基含有3-6个碳原子。

        当化合物带有一个杂芳基取代基时,后者含有5-10个环原子并且可以是单环或双环的,并且选自(以非限制性方式)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、二氮杂萘基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并恶唑基和苯并咪唑基,上述基团可任选被上述取代基取代。

        根据本发明,通式(I)的产物是通过对通式(IV)的化合物进行霍夫曼降解而得到的

        其中R1、R2、R3和R4如上文定义,以便获得通式(III)化合物

        其中R1、R2、R3和R4如上文定义,对通式(III)化合物在能形成通式(II)的重氮盐的条件下进行处理,

        其中R1、R2、R3和R4如上文定义,在惰性有机溶剂中将式(II)化合物加热至35-120℃的温度。

        霍夫曼降解是用溴和氢氧化钠,以及吡啶,在水中,在大约60℃的温度下进行的。

        用于制备重氮盐的条件是在例如亚硝酸的碱金属盐或酯特别是亚硝酸钠或亚硝酸钾或亚硝酸叔丁酯或异丁酯,和氟硼酸,或三氟化硼-乙醚复合物的存在下,在适宜的溶剂特别是THF、水或醇中,在+15-+20℃的温度下进行处理。

        为了将式(II)的化合物转化成式(I)的化合物,该过程优选在溶剂如甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、氟化溶剂如全氟己烷中,或氯化溶剂如单-或二氯代苯、氯丁烷或二氯甲烷中进行。

        加热温度优选60-100℃,并且当然取决于所用的溶剂。

        本发明的一个主题是上述方法,其中通式(IV)化合物是通过氢解试剂继之以氨水作用于式(V)的化合物

        其中R1、R2、R3和R4如上文定义,X代表氯原子或溴原子,alk代表含1-6个碳原子的烷基,通过氢解试剂及氨水作用后依次获得式(VI)化合物,然后是式(IV)化合物

        化合物(VI)可分离或不分离。

        根据本发明,上述两个反应可以反顺序进行,立即形成化合物,该化合物可分离或不分离,然后成为化合物(VII)。

        氢解反应是在醇特别是乙醇或甲醇中,在三乙基胺和催化剂如炭载钯的存在下,通过将氢气喷入反应介质中进行。

        还可以在二甲基甲酰胺中,在甲酸钠和四(三苯基膦)钯的存在下进行该过程。

        本发明的一个主题也是上述方法,其中化合物(V)是通过三氯氧化磷或三溴氧化磷作用于式(VIII)化合物而获得的

        其中R1、R2、R3、R4和alk如上文定义。

        该方法优选在无溶剂、大约100℃的温度下进行。

        本发明的一个主题同样也是上述方法,其中式(IV)化合物是通过用碱处理如上定义的式(VIII)化合物以获得式(IX)的相应的酸

        其中R1、R2、R3和R4如上文定义,将三氯氧化磷或三溴氧化磷作用于此化合物以获得式(X)化合物

        其中R1、R2、R3、R4和X如上文定义,将氨作用于此化合物以获得如上定义的式(VII)化合物,将氢解试剂作用于式(VII)化合物。

        皂化反应是在本领域技术人员已知的常规条件下进行的,特别是通过氢氧化钠或氢氧化钾在水介质中在回流温度下反应。

        三氯氧化磷或三溴氧化磷的反应优选在其回流温度下无溶剂条件下进行。

        氢解试剂是上述物质之一。

        本发明的一个主题也是上述方法,其中式(IV)化合物是通过在五氧化二磷的存在下加热式(XI)化合物先获得如上定义的式(IX)化合物,

        其中R1、R2、R3、R4和alk如上文定义,得到式(IX)后继续如上所述的合成反应而获得式(IV)化合物。

        五氧化二磷与式(XI)化合物的反应优选在溶剂如硝基苯中、在大约120-130℃的温度下进行。

        式(V)化合物还可通过将三氯氧化磷或三溴氧化磷作用于如上定义的式(XI)化合物而获得。

        该方法优选在无溶剂、大约100℃的温度下进行,由式(XI)化合物开始反应,该化合物的R1、R2、R3和R4上的敏感基团预先被?;て鹄?。

        式(VIII)化合物可通过在具有高沸点的溶剂中加热如上定义的式(XI)化合物而获得。

        式(XI)化合物的环化优选在二苯基醚中、在回流温度下或在与二苯基醚的回流相似的温度下进行。

        通式(XI)化合物是通过通式(XII)化合物进行反应而获得的

        其中R1、R2、R3和R4如上文定义,该反应是与通式(XIII)化合物进行的

        其中alk如上文定义并且alk1代表与alk相同或不同的直链或支链烷基。

        在优选的条件下,在不添加溶剂的条件下通过加热至大约80℃至大约120℃进行反应。

        根据R1、R2、R3和R4的定义,理想的或甚至是必要的是根据所涉及的反应的类型,使用其中取代基被?;さ幕衔?。特别是被OR5或NR’R”、OR6、NR’1R”1和CO2Ra取代的烷基取代基。

        本发明的一个主题特别是如上定义的具体过程,其中在由式(IX)化合物制备式(X)化合物的过程中以及由式(IV)化合物制备式(III)化合物的霍夫曼降解过程中使用了可能敏感的取代基被?;さ幕衔?。根据本发明,所涉及的化合物或者是自合成开始时被?;せ蛘呤墙鲈诮泄丶街枨氨槐;?。

        可用的?;せ捌溆τ檬潜玖煊蚣际跞嗽币阎牟⑶冶焕鏣.W.Greene和P.G.M.Nuts在“有机合成过程中的?;せ?John?Wiley?&?Sons,inc.)中有记述。

        本发明的一个主题特别是上述的方法,使用了化合物,其中R1、R2、R3和R4可相同或不同,代表氢原子、氟原子、如上定义的任选取代的直链或支链烷基或如上定义的基团OR6。

        本发明的主题更特别是其中使用了化合物,其中R1、R2、R3和R4可相同或不同,代表氢原子、氟原子或如上定义的基团OR6特别是烷氧基。

        最后,本发明的主题是如上定义的式(II)化合物。

        式(I)化合物是中间体化合物,特别是可用于制备具有抗菌活性的化合物的中间体化合物,记述于例如申请WO02/72572和WO02/40474中。

        下面的实施例举例说明了本发明,但并非对其限制。

        实施例1:3-氟-6-甲氧喹啉的制备二

        将分散于9L甲苯中的1007g?6-甲氧基-3-喹啉氟硼酸重氮的悬浮液在85分钟内加热至60℃。在60℃观察到气体释出。然后将反应介质进一步加热90分钟,逐渐加热至70-72℃。在72℃保持90分钟后,然后将介质再逐渐加热至85℃。冷却和搅拌过夜后,向悬浮液中加入4L冰冷的水。搅拌15分钟后,添加2.5L乙酸乙酯。搅拌45分钟后,通过添加47%氢氧化钠(250ml),将pH调节至pH=7-7.5。将介质搅拌30分钟,然后通过沉析1小时进行分离。下部的水相用乙酸乙酯重提。将有机相合并并用水洗。将溶液过滤,然后减压浓缩,得到655g粗3-氟-6-甲氧喹啉。粗产物减压蒸馏。将含有预期产物的馏分(1mbar下的沸点103-110℃)合并。如此获得498.9g白色固体状的3-氟-6-甲氧喹啉(76%),其熔点51-53℃。

        微量分析:C10H8FNO计算得出C?67.79;H?4.55;F?10.72;N?7.91;O?9.03,分析得出C?67.98;H?4.54;N?7.97。

        NMR谱:1H(300MHz,(CD3)2SO?d6,δ以ppm为单位):3.92(s:3H);7.40(mt:2H);7.97(d,J=10Hz:1H);8.13(dd,J=10和3Hz:1H);8.76(d,J=3Hz:1H)。

        质谱:

        m=177

        EI????m/z=17???????7M+基峰

        ??????m/z=134??????[M-COCH3]+

        DCI???m/z=178??????MH+基峰

        3-氟硼酸重氮-6-甲氧喹啉:

        将3-氨基-6-甲氧喹啉(10g)悬浮于50mlTHF中,并在将其冷却至-15℃之前先在20℃搅拌15分钟。然后添加11.6g?BF3-醚合物。使反应物料的温度达到-15℃。在此温度下15分钟后,在10分钟内加入7.5g?90%的亚硝酸叔丁酯在25mlTHF中的溶液。在将悬浮液在1小时的时间内达到+15℃之前,先在-15℃搅拌1小时。滤去沉淀,用己烷洗涤,然后在15-20℃恒压干燥,直至达到恒重?;竦?4.8g(94.3%)黄色固体状3-氟硼酸重氮-6-甲氧喹啉。

        分解温度:82℃。

        3-氨基-6-甲氧喹啉:

        将104kg?32%的氢氧化钠溶液加入341kg水中。将溶液冷却至0℃并在1.5小时内输入22.0kg溴,同时保持温度在0℃。将溶液在此温度下搅拌1小时,然后在3小时内在0℃下加入409kg吡啶。然后在0℃下50分钟内添加26.5kg?6-甲氧喹啉-3-甲酰胺。将反应介质在此温度下保持2小时,然后在1小时内逐渐加热至60℃。在60℃温度下保持6小时后,将反应物料冷却至20℃,并通过沉析分离。水相(172kg)用吡啶(60L)洗涤。集中有机相(820kg)并在最高84℃的温度下减压(100-150mbar)浓缩至干。然后用425L水和43L乙醇吸收残余物。所得悬浮液回流1小时,然后冷却。产物在65℃下开始沉淀。然后将介质冷却至0-5℃,并在此温度下保持2小时。滤出沉淀物,用冷水洗,然后在50-55℃减压干燥?;竦?6.5kg(72.3%)棕色固体状3-氨基-6-甲氧喹啉(HPLC滴定度=99.1%),其熔点为108-110℃。由母液中获得第二批产物3.7kg(13.1%)(HPLC滴定度=98%)。

        NMR谱:1H(300MHz,(CD3)2SO?d6,δ以ppm为单位):3.84(s:3H);5.65(s:2H);6.97(dd,J=9和3Hz:1H);7.01(d,J=3Hz:1H);7.08(d,J=2.5Hz:1H);7.67(d,J=9Hz:1H);8.29(d,J=2.5Hz:1H)。

        红外光谱:(KBr)

        3454;3312;3204;1630;1619;1607;1504;1383;1251;1239;1216;1167;1027;872;827;627和479cm-1。

        质谱:m=174

        EI?m/z=174(M+)-基峰???m/z=131???[M-COCH3]+。

        6-甲氧喹啉-3-甲酰胺:

        将380L乙醇添加到49.2kg?4-氯-3-乙氧羰基-6-甲氧喹啉中。将悬浮液在45℃加热30分钟,然后冷却至20℃。在氮气氛下添加18.65kg三乙基胺,继之以1.91kg?5%的炭载钯(60%含水量)。在0.5-0.8bar压力下在33℃通过氢气48小时。此时,HPLC1对照显示反应完成。然后用氮气对反应器通风,然后将反应介质过滤以除去催化剂。之后将过滤器用乙醇冲洗。将滤液倾倒在750kg氨水中。然后将反应介质在25℃搅拌4天。然后在不超过40-45℃的温度下通过减压蒸馏除去乙醇。将如此获得的悬浮液冷却至0-5℃并在此温度下搅拌3小时。滤出沉淀,用冷水洗,然后在60-65℃减压干燥直至达到恒重?;竦?6.5kg(71%)白色固体状6-甲氧喹啉-3-甲酰胺,其熔点为93.7-95.7℃(HPLC%NIS=98.3%)。

        NMR谱:1H(300MHz,(CD3)2SO?d6,δ以ppm为单位):3.94(s:3H);7.45(d,J=3Hz:1H);7.52(dd,J=9和3Hz:1H);7.67(bs:1H);8.00(d,J=9Hz:1H);8.29(bs:1H);8.74(d,J=2Hz:1H);9.15(d,J=2Hz:1H)。

        红外光谱:(KBr)

        3408;3330;3211;1697;1626;1511;1386;1321;1240;1023;935;826和693cm-1。

        质谱:m=202

        EI?m/z=202???(M+)-基峰

        ???m/z=186???[M-NH2]+

        ???m/z=158???[186-CO]+

        4-氯-3-乙氧羰基-6-甲氧喹啉:

        在25℃下,将132g磷酰氯添加到50g?2-[(4-甲氧苯基氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯中。将反应介质在此温度下搅拌15分钟,在45分钟内加热至95-100℃,然后在此温度下保持4小时。然后通过在125℃加热大约2小时以除去过量的磷酰氯。然后将混合物冷却至25℃,添加125ml二氯甲烷。然后将介质在25℃搅拌1小时,然后在30分钟内注入900ml水中,同时保持温度低于30℃。然后通过添加172g?47%的氢氧化钠溶液将pH调节至7.5-8,同时保持温度在20-25℃。将两相分离,水相用二氯甲烷萃取。集中有机相并用水洗。将二氯甲烷半浓缩并添加190ml乙醇。继续浓缩,直至反应物料的温度达到82℃,并且蒸汽温度达到78℃。将反应物料冷却至0-5℃,然后在此温度下保持2小时。滤出沉淀,用冷乙醇洗,然后在50℃减压干燥?;竦?7.7g(61%)黄色固体状4-氯-3-乙氧羰基-6-甲氧喹啉,其熔点为93.7-95.7℃。

        滴定度(HPLC):98.0%。

        2-[(4-甲氧苯基氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯:

        在85分钟内且不冷却反应物料的条件下,将3.5kg对-甲氧基苯胺添加到14℃的6.25kg??氧基亚甲基丙二酸二乙酯中。加料结束时,温度达到59℃。将温度在59℃下保持30分钟,然后将反应介质加热至90-95℃并保持此温度1小时。然后通过在常压下和之后在250mbar压力下蒸馏除去形成的乙醇。冷却至45℃后,回收到8.4kg棕色粘性油状2-[(4-甲氧苯基氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯,具有定量的产率。

        滴定度(HPLC):98.3%

        参考:

        1/分析条件的说明:

        方法:????????????HPLC

        柱:??????????????Hichrom?100?RP18?5μm(250×4.6mm)

        流速:????????????1ml/min

        波长:????????????210nm

        注入体积:????????20μl

        洗脱液:??????????400ml?乙腈

        ??????????????????600ml?0.01M磷酸二氢钠(pH2.3)

        ??????????????????2.88g/l十二烷基硫酸钠。

        注射:????????????20μl?0.1mg/ml溶液。

        保留时间:

        对-甲氧基苯胺?????????????????????????????12.16分钟

        2-[(4-甲氧苯基氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯????25.0分钟

        3-乙氧羰基-6-甲氧基-4(1H)-喹啉酮??????????4.15分钟

        4-氯-6-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯??????????????24.1分钟

        6-甲氧喹啉-3-羧酸乙酯???????????????????16.5分钟

        6-甲氧喹啉-3-甲酰胺?????????????????????6.0分钟

        3-氨基-6-甲氧喹啉???????????????????????16.2分钟

        3-氟-6-甲氧喹啉?????????????????????????10.0分钟

        实施例2:3,7-二氟-6-甲氧喹啉

        在大约-5℃,搅拌条件下将6.1g?3-氨基-7-氟-6-甲氧喹啉添加到40%氟硼酸水溶液中,然后在20分钟内添加2.6g亚硝酸钠在5.2cm3水中形成的溶液。在大约+3℃温度下将反应混合物搅拌40分钟,然后过滤。固体用-5℃的40%氟硼酸水溶液洗涤,然后用-5℃的异丙醇和40%氟硼酸水溶液的混合物洗涤,然后用乙醚洗涤,旋转过滤至干并减压干燥。如此获得9.95g固体,将其溶解于80cm3的无水甲苯中,剧烈搅拌使此溶液达到92℃,保持1小时。冷却至室温后,添加50cm3的甲苯,继之以80cm3的碳酸氢钠饱和水溶液。通过沉析分离反应介质,水相用甲苯洗,集中有机相,用氯化钠的饱和水溶液洗涤,然后过硫酸钠干燥。过滤,然后减压蒸发甲苯至干燥,残余物在硅胶柱上层析(100g,粒径20-46μm,洗脱液:二氯甲烷)。将含预期产物的部分减压干燥?;竦?.28g白色固体状3,7-二氟-6-甲氧喹啉,其熔点为98℃。

        3-氨基-7-氟-6-甲氧喹啉:

        在30分钟内将2.4cm3的溴滴加到冷却至0℃的133cm32N氢氧化钠水溶液中,接着添加111cm3吡啶。然后仍在0℃,向此溶液中添加10.1g7-氟-6-甲氧喹啉-3-甲酰胺,将混合物在0℃搅拌2小时30分钟。然后令反应混合物升温至室温,然后在搅拌下加热至60℃,保持18小时。然后再令其降温至室温,然后添加100cm3的水,继之以100cm3的乙酸乙酯。通过沉析分离反应介质,水相用乙酸乙酯萃取,将水相集中,用水洗,然后过硫酸钠干燥并减压蒸发干燥?;竦?.25g固体残余物,将残余物在150cm3异丙醚中研制并过滤。固体用异丙醚洗涤,然后用戊烷洗涤。干燥后,获得6.20g浅棕色固体状3-氨基-7-氟-6-甲氧喹啉,其熔点为153℃。

        7-氟-6-甲氧喹啉-3-甲酰胺:

        将5.58g甲酸钠和3.16g四(三苯基膦)钯添加到13.9g4-氯-7-氟-6-甲氧喹啉-3-甲酰胺在278cm3二甲基甲酰胺中形成的溶液中,在氩气氛下将此溶液在100℃加热5小时。待冷却至室温后,过滤反应介质。滤液减压浓缩以获得200cm3的溶液,向其中添加600cm3的水。将形成的沉淀滤出,用水洗,然后在50℃减压干燥?;竦玫墓烫逵眉妆较吹?,然后用乙醚洗两次,之后用戊烷洗涤?;竦?0.7g米色固体状7-氟-6-甲氧喹啉-3-甲酰胺,其熔点为231℃。

        4-氯-7-氟-6-甲氧喹啉-3-甲酰胺:

        使15.83g?7-氟-4-羟基-6-甲氧喹啉-3-羧酸在40cm3的磷酰氯中搅拌形成的溶液达到100℃,保持3小时。待冷却至室温后,在大气压下蒸馏反应介质以除去磷酰氯。将残余物溶解于70cm3的二氯甲烷中,然后向此溶液中喷入氨气,保持在25℃,搅拌5小时。然后过滤反应介质,所得固体用二氯甲烷洗涤,然后在50℃减压干燥?;竦?4.05g乳白色固体状4-氯-7-氟-6-甲氧喹啉-3-甲酰胺,其熔点为228℃。

        7-氟-4-羟基-6-甲氧喹啉-3-羧酸:

        使23.57g?7-氟-4-羟基-6-甲氧-3-羧酸乙酯在71cm3的5N氢氧化钠水溶液中搅拌形成的溶液达到100℃,保持3小时。待冷却至室温后,通过添加32.5cm3的37%盐酸水溶液将反应介质酸化。待加入150cm3的水后,将所得沉淀滤出,固体用水洗涤。在空气中干燥后,获得22g奶油色固体状7-氟-4-羟基-6-甲氧喹啉-3-羧酸,其熔点为275℃。

        7-氟-4-羟基-6-甲氧喹啉-3-羧酸乙酯:

        使37.75g?2-[(3-氟-4-甲氧苯基氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯在170cm3的二苯醚中搅拌形成的溶液达到245℃,保持3.5小时。待冷却至室温后,添加220cm3环己烷,将如此获得的沉淀滤出,并用环己烷洗涤,然后用戊烷洗涤,旋转过滤至干燥?;竦霉烫遄?-氟-4-羟基-6-甲氧喹啉-3-羧酸乙酯,其熔点为280℃。

        2-[(3-氟-4-甲氧苯基氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯:

        使15.61g?3-氟-4-甲氧苯胺和24.25g乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的搅拌后的混合物达到100℃并保持2.5小时。待冷却至室温后,在50℃减压蒸发干燥,获得35g米色固体状2-[(3-氟-4-甲氧苯基氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯,其熔点为63℃。

        实施例3:3,8-二氟-6-甲氧喹啉:

        依如实施例2所述的步骤进行反应,但使用2.35g?3-氨基-8-氟-6-甲氧喹啉,获得1.35g白色固体状3,8-二氟-6-甲氧喹啉,其熔点为122℃。

        合成中间体的特征:

        3-氨基-8-氟-6-甲氧喹啉:棕色固体,其熔点为135℃。

        8-氟-6-甲氧喹啉-3-甲酰胺:米色固体,其熔点为248℃。

        4-氯-8-氟-6-甲氧喹啉-3-甲酰胺:浅棕色固体,其熔点为220℃。

        8-氟-4-羟基-6-甲氧喹啉-3-羧酸:米色固体,其熔点为280℃。

        8-氟-4-羟基-6-甲氧喹啉-3-羧酸乙酯:浅棕色固体,其熔点为221℃。

        2-[(2-氟-4-甲氧苯基氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯:质谱EIm/z=311(M+)。

        2-氟-4-甲氧苯胺用作起始物。

        实施例4:3,6-二氟喹啉

        依如实施例2所述的步骤进行反应,但使用3-氨基-6-氟喹啉,获得3,6-二氟喹啉,质谱EI?m/z=165(M+)。

        合成中间体的特征:

        3-氨基-6-氟喹啉:质谱EI?m/z=162(M+)。

        6-氟喹啉-3-甲酰胺:质谱EI?m/z=190(M+)。

        4-氯-6-氟喹啉-3-甲酰胺:质谱EI?m/z=224(M+)。

        4-羟基-6-氟喹啉-3-羧酸:质谱EI?m/z=207(M+)。

        4-羟基-6-氟喹啉-3-羧酸乙酯:质谱EI?m/z=235(M+)。

        2-[(2-氟-4-甲氧苯基氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯:质谱EI

        m/z=281(M+)。

        4-氟苯胺用作起始物。

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